定量构效关系(QSAR)是药物设计的一种方法,通过建立可靠的QSAR模型来探索化合物的活性与其结构之间的关系,可以用于设计新的候选药物,进行化合物筛选,预测不可用化合物和未测试化合物的生物活性等。化合物筛选是医药研发的关键,对于医药研发至关重要,目前医药研发的科研投入也成为了科创板的重点支持方向,目前大多数的医药公司也在申请科创板,例如美迪西。
对于医药研发来说,一旦建立了可靠的定量构效关系模型,有助于从分子水平上理解分子的微观结构同其宏观活性之间的关系,推论呈现化合物某些性质的影响因素,为设计、筛选或者预测具有人们期望的性质的化合物提供帮助,还可以用它来预测新的或未合成出来的化合物的各种性质。
在化合物的生物活性的预测上,选择合适的、预测性能好的、被验证过的QSAR模型,可以去预测未知化合物的某种生物活性,有助于化合物筛选。如分别有研究者使用QSAR进行喜树碱衍生物的生物活性预测、黄酮类神经氨酸酶抑制剂的生物活性研究和取代喹啉类化合物对金黄色葡萄球菌抑菌活性研究等方面。(QSAR)/定量构效关系研究属于计算生物学和分子模型构建研究的内容,美迪西的结构生物实验室配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台,支持基于结构基础的药物开发,从新靶点的确认到最终的结构确认。美迪西结构生物学平台是中国较早建立的结构生物平台之一。
1、QSAR可预测喜树碱衍生物的生物活性
有研究者利用密度泛函理论(DFT)在杂化泛函B3LYP和基组6-311G(d,p)水平下对7,10-位双取代喜树碱衍生物(CPTs)进行了构型优化,计算出分子的电子结构描述符,利用Chemoffice 8.0软件计算出几个相关的物化描述符;采用逐步多元回归法对该组化合物的抗癌活性与分子描述符之间建立了定量结构-活性关系(QSAR)模型。结果表明所得QSAR模型具有良好的预测能力,而且影响药物活性的主要因素有化合物分子的结构、最高占据和最低空分子轨道能量差及13-位碳原子的净电荷。
2、QSAR可以用于黄酮类神经氨酸酶抑制剂的生物活性研究
HQSAR、CoMFA和CoMSIA用于研究38个黄酮类神经氨酸酶抑制剂(NIs)的定量-结构活性关系(QSAR),控制其抑制神经氨酸酶(NA)的生物活性,为新药设计提供理论依据和参考信息.HQSAR建模获得R2、Q2、R2test和Q2ext分别为0.881、0.834、0.918和0.831。基于药效团叠合,进行CoMFA和CoMSIA建模分析,得到模型的R2、Q2、R2test和Q2ext分别为0.988和0.978,0.741和0.802,0.697和0.643,0.604和0.580。而且,氢键对活性的贡献最大,其次是疏水、静电和立体因素.HQSAR结果与CoMFA和CoMSIA结果一致。
3、QSAR在取代喹啉类化合物的抑菌活性上的研究
也有研究者通过比较分子力场分析方法研究取代喹啉类化合物对金黄色葡萄球菌抑菌活性(p M)的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR)。研究者对12个化合物建立了预测模型,7个化合物作为验证集(含模板分子)。进行分子设计,获得了3个在理论上具有较高抑菌活性的新的取代喹啉衍生物,期待实验的验证。
除了上述研究之外,研究者利用定量构效关系的研究方法,建立了许多的化合物的相关数学模型,通过这些模型,不仅有助于对已知化合物的相关性质与结构关系的深入理解,还有助于对未知化合物的理化性质、活性或者是相关的环境行为的预测及评价。