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来自中国科学院大连化学物理研究所、美国肯塔基大学等处的研究人员获得了细胞色素P450催化尼古丁反应机理研究的新进展

文章的通讯作者是韩克利研究员和美国肯塔基大学的湛昌国教授，其中韩克利研究员早年毕业于山东大学，曾先后在美国加州大学、Emory大学和纽约大学的博士后和访问教授。主要研究方向是分子反应动力学的实验和理论研究，并注重理论与实验相结合。研究方向涉及化学、物理、生物、以及材料科学等多领域的前沿和热点。目前正在开展的研究工作包括光化学与光生物学中的氢键效应等。



细胞色素P450是一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。在这篇文章中，研究人员利用分子对接、分子动力学模拟、QM/MM计算等方法，研究了尼古丁与CYP2A6的结合方式、CYP2A6催化的尼古丁5\'-羟基化反应的机理以及5\'-羟基化反应的立体选择性。



这一结果表明，虽然尼古丁在溶液中主要以质子化的形式存在，但是它主要以非质子化的形式结合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁复合物中，CYP2A6的活性中心Compound  I（Cpd  I）的O能够提取尼古丁的trans-5\'-H或者cis-5\'-H，发生5\'-羟基化反应。CYP2A6催化的尼古丁5\'-羟基化反应由两步组成：第一步是尼古丁的5\'-H传递到Cpd  I的O上（氢传递）；第二步是OH再与尼古丁的5\'-位置的C结合，形成5\'-羟基尼古丁（氧反弹）。其中，氢传递是决速步骤。计算结果显示，CYP2A6催化的尼古丁5\'-羟基化反应容易发生在trans-5\'-H上，反应的立体选择性为97%,与实验报导的立体选择性相符。