生物实验技术

　　在位于西航港的华神生物实验室里，摆放着一些蓝盖透明小瓶，这看似平凡无奇的注射剂，有着一串长长的名字碘[131I]美妥昔单抗注射液，它还有一个“小名”叫利卡汀。利卡汀是一用于导向放射治疗肝癌的碘131I标记的新型单抗。美妥昔单抗—HAb18  F(ab")2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，将其荷载的放射性碘131I输送到部位，从而产生抗肿瘤作用。



　　“就是这支注射剂，是全球首支被批准上市、用于治疗中晚期原发性肝细胞肝癌的放射免疫靶向药物。”提及自己手把手参与推进的项目，成都华神生物技术有限责任公司常务副总经理、女博士徐燕华神情并不轻松，这支被业界誉为人类对抗肝癌“生物导弹”的国家一类新药，从最初研发到最终获批产业化，一路走来，可谓艰辛，前后后经历了20余年。



　　一次很偶然机会，华神集团得知第四军医大陈志南院士所在的实验室，从上世纪80年代就启动了抗肝癌药物研发。1999年，华神集团将创新类药物研制方向锁定为生物制药板块，但新药研发周期动辄几年甚至十年，企业与高校联合开发的产学研合作就显得尤为重要。“当时，我们进行了药物市场评估，全球每年新患肝癌55%发生在中国，全国每年约有10万人死于肝癌，  如果这项技术能在中国产业化，意义将非比寻常。”最初参与产学研项目对接的成都华神生物技术有限责任公司副总经理沈斌博士回忆，“双方可以说是一拍即合，成都的产业优势加上企业自身的研发实力，让此次合作很快敲定。”沈斌还记得，项目双方签约时，集团高层和科研团队浩浩荡荡的一大支队伍，坐火车前往西安，把这个尚处于实验室的项目“搬”到了成都。



　　2005年，由于研发所需，利卡汀项目单独成立了项目科研小组，徐燕华承担起项目关键产业化技术攻坚实验。实验室的新药成果要最终进入生产线，是一个非常严谨的过程，必须将实验室里的各种工艺和技术参数在生产条件下重现并能稳定放大，“技术攻坚的那段日子，科研小组经常吃、住在实验室里，盯着每一个工艺参数的变化。”几千次的反复试验、取样监测、数据分析，新药终于在2006年“修成正果”。



　　这年7月，徐燕华的团队攻坚完成利卡汀规模化生产工艺的研究，当年10月获得“利卡汀”生产文号，并在次年获得药品生产的GMP证书。2007年7月，这个来自成都的对抗肝癌的“生物导弹”正式面世。



　　奇药其效



　　体内安放“核反应堆”



　　定向制导歼灭癌细胞



　　一小瓶看似没啥特别的液体，如何能与“诡计端”的肝癌细胞玩“猫捉老鼠”？原来，这枚“导弹”竟有自动导航系统，能锁定目标击溃癌细胞。



　　徐燕华做了个形象的比方，原发性肝癌的癌细胞上，有一个区别于正常肝细胞的HAb18G/CD147分子，利卡汀能识别这个分子并定向对准肝癌细胞，再通过美妥昔单抗和核素碘[131I]的“双重火力”，杀死肝癌细胞，同时保护健康细胞不受伤害，还能阻止潜在癌细胞的逃窜扩散。



　　“癌症患者多会接受化疗，但化疗对身体的损伤，就在于它在杀死癌细胞的同时，也一并杀死了健康细胞，所以，利卡汀的定向靶点药理就显得非常关键。”  徐燕华告诉记者，利卡汀可以通过静脉或介入给药，“利卡汀的定向制导作用，相当于在病灶位置安放一个对准病源细胞的核反应堆，发射的β射线能持续内放射，最终造成肿瘤细胞死亡。”



　　据悉，原发性肝癌的发病率、死亡率都非常高，肝癌患者自确诊后能够存活6个月的平均不足50%，而且病人手术后的复发率非常高。利卡汀的临床疗效没让人失望。经利卡汀治疗后，患者的生存质量得到有效改善，生存时间也得到延长，中位生存期达到19个月，追踪到的21个月的患者生存率可以达到44%。



　　同时，记者了解到，癌细胞以及其生长方式仍然不可预测，而且在某些情况下十分神秘，肝癌患者即使接受了看似有效的治疗，狡猾的癌细胞也能够暂时躲藏，日后再“卷土重来”，从而导致癌症复发，而利卡汀已证实其降低肝癌复发与减轻患者病症疼痛的疗效。



　　目前，利卡汀已在第二军医大学附属东方肝胆外科医院、首都医科大学附属北京佑安医院进行了长达4年的临床应用。由于利卡汀属于放射性药物，必须在具备资质与核防护条件的医院进行治疗，目前在成都川大华西医院和成都军区总医院都可用“利卡汀”，省医院正在进行相关手续审批办理，不久后也将具备相关资质，将利卡汀引入原发性肝癌治疗。



　　创新故事汇



　　数据是不是出错了？



　　美妥昔单抗杂交瘤细胞液抗体含量表达值，从每升100多毫克，达到了500多毫克！2005年深冬，徐燕华站在QC检测室外，拿着一张刚刚出炉的QC单，看着检测数值参数，培养细胞表达量显示的是每升500多毫克的数值，吃惊得两分钟没反应过来。



　　利卡汀属于生物医药，必须经过细胞培养、纯化、等主要环节，而其中，细胞培养是重中之重，按照产业化要求，每升细胞表达量必须达到500—700毫克才具备产业化可能性，而在此前，数千次实验里，单位细胞表达量几乎在200毫克以下徘徊。



　　“QC是不是出错了？”拿着检验单，徐燕华甚至不敢相信自己的眼睛，虽然为了这个结果已经等待了几年，但突如其来之时，还是难免显得意外，“当时，我们四个人共同的感觉，是吃惊，而不是喜悦。”



　　在与第四军医大合作之初，美妥昔单抗杂交瘤细胞刚送来时，每升细胞培养液的抗体含量只有80毫克左右，远远达不到量产的要求，每批生产出来的产品连检验都不够。



　　几年时间里，循环于细胞培养的单一环节，徐燕华早已成“淡定姐”，“让QC再测试一次，再仔细一些，比对各项数据参数。”面对突如其来的质的跨越，徐燕华第一反应不是拍案欢呼，而是重新再做一次QC数据测试全程。



　　在等待结果出炉的间隙，徐燕华回到实验室，仔细回溯此次细胞数值“裂变”的蛛丝马迹，温度、PH值、溶氧、营养摄入……如同福尔摩斯破译作案现场一般，徐燕华仔细地回溯着可能存在变量的每个细节。



　　此时，QC检测中心传来信息：没错，是500多毫克的表达量。细胞培养一个流程下来大约需要18、19天，紧接着的时间里，徐燕华和她的团队几乎是公司实验室大门不出、家门不入，没日没夜地“照顾”实验罐里的细胞，如同看护刚刚出生的婴儿，一次次地从成百上千的细胞门类中抽取实验细胞，观察细胞活跃度、成长量，给予它们成长喜好的温度、营养……



　　几个细胞培养流程下来，曾经“昙花一现”的500多毫克表达量的数值，变成了一区间恒定数值，历时20多年的研发，难以用数据的精力投入，变成了可以实际运作的数值。利卡汀的产业化，走过了转折点，与产业化的距离，渐行渐近。