生物实验技术

近日，刊登了国际杂志Nature Reviews Cancer上的一篇论文指出，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤中所具有的甲基化基因的一个特定亚种可能得益于低剂量的DNA甲基转移酶抑制剂和一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACI）的联合治疗。

DNA甲基转移酶抑制剂的使用在临床中并不新鲜：阿扎胞苷和地西他滨此类药物被准许用于治疗脊髓发育不良的病人。最初，这些药物被按照它们最大的耐受剂量加以使用，它们具有一种细胞毒素作用，但在实体瘤患者中的副作用被认为对于观察到的最小功效而言过于严重了。然而，由这些抑制剂对DNA甲基化的调整在更低剂量下是有效的，至关重要的是对脊髓发育不良的患者保持了功效。HDACI在临床中也有使用，并且临床数据表明，一种DNA甲基转移酶抑制剂和一种HDACI的联合使用能够导致DNA甲基化基因的再表达。

这些发现提示Rosalyn Juergens和同事再次研究了DNA甲基转移酶抑制剂在具有实体瘤的病人中的应用。10位进行了大量预处理且难治愈的NSCLC患者最初参与了第一阶段临床试验，旨在确定阿扎胞苷的剂量，其中的7位病人以及另外35位类似的病人还参加了第二阶段的临床试验，接受了40毫克每平方米每天阿扎胞苷，以及在一个28天周期的第3天和第10天7毫克entinostat（一种HDACI）的治疗。一个病人在14个月的持续时间内具有完全的响应，另一个病人则有持续8个月的局部响应。在两个治疗周期之后，10个病人具有稳定的病情，而22个病人则表现出渐进式疾病。其余11个病人则无法评估，因为他们没有完成一个周期的治疗。在一个意图对所有参与病人进行治疗分析的项目中，中等无渐进式生存期为7.4周（7–8周的95%置信区间（CI）），中等总生存期为6.4个月（3.8–9.2个月的95%CI）——这一结果丝毫不逊于现有的治疗选择。

有趣的是，作者同时根据基因甲基化状态研究了应答以及非应答。在肿瘤以及引流淋巴结中的4种基因——APC、RASSF1A、CDKN2A和CDH13——中的任意两种能够预测第一阶段NSCLC病人中的不良预后。在一个治疗周期之后，这4种基因的启动子甲基化状态在26位有足够的循环游离DNA水平的病人中都被发现。10位病人在治疗前有两个基因被甲基化，从而在第一周期后表现出了甲基化的减少。重要的是，在10位病人中，有8位不是有稳定的病情就是有客观响应。剩下的16位病人并没有表现出在这些基因上产生DNA甲基化的变化，只有4人具有稳定的病情以及没有客观响应。

更大型的试验还需进行，以便确定是否这种遗传疗法只是在具有一种DNA甲基化特征的病人中才有效。然而，考虑到19位病人中有4人对后来的癌症治疗表现出了客观响应，因此有一些最初的证据表明，这种治疗使得肿瘤对于后来的癌症治疗很敏感。