生物实验技术

2007年12月24日，联合国大会通过决议，将每年的4月2日定为“世界自闭症日”，以提高人们对自闭症及相关研究和诊断的关注。从目前来看，非营利组织在推动新药从实验室进入临床试验阶段发挥着重大的作用

1938年，美国精神科医生凯纳观察到一个名叫唐纳德的奇特男孩，虽然他记忆力惊人，两岁半就能流利背诵《圣经》以及美国历届正副总统的名字，但是，5岁时仍不能与人正常对话。经研究，凯纳将这一病症命名为“自闭症”。1988年的电影《雨人》让世界上更多的人知道了自闭症，人们常将自闭症患者称作“雨人”、“天使”、“另一个星球的孩子”，自闭症患儿还登上了《时代》杂志的封面。

目前，自闭症（也称“孤独症”）被医学界归类为一种由于神经系统失调导致的发育障碍，其病征包括不正常的社交能力、沟通能力、兴趣和行为模式。过去曾经认为，其病因可能与社会心理因素有关，但现在的研究表明，自闭症并不是缺乏温暖的教养环境所造成的，而是遗传基因、脑部疾病或创伤及其他生理原因造成的。

近年来，医学界曾试用传统或新型的抗精神病药物等对自闭症进行医学干预。2006年，美国FDA批准利培酮用于治疗5~16岁自闭症，此外还有哌甲酯、卡马西平等，但是效果仍待进一步考察，尤其是副作用很大。

寻找引发自闭症基因

进一步研究发现，诸如脆性X染色体综合征、结节性硬化、苯丙酮尿症以及Rett综合征等遗传性疾病的症状与自闭症有关。然而，多数自闭症患儿并没有上述遗传性疾病，因而，近年来，大量的有关研究集中在寻找其他有关染色体和基因异常，来自母亲的15号染色体长臂、X染色体、7号染色体长臂区域的异常，被认为与自闭症有关，目前已经发现了一些候选基因。

瑞士制药巨头诺华正在借助一支由科学家和医生组建的多元化队伍，共同推进针对易脆X染色体的实验性药物的研发，易脆X染色体是一种导致自闭症的关键基因。未来研发自闭症药物很可能采用类似的混合专家团队和企业间合作。

但是，目前自闭症药物研发仍然处于初期阶段。为了推进自闭症药物研发的进展，6年前，波士顿风险投资家AlanCrane和他的伙伴共同成立了一个非营利性组织——自闭症协会，在谈到自闭症药物的研发现状时，他说，目前制药企业对自闭症研发兴趣浓厚，但是真正行动的却比较少。现在，仅有3家制药巨头参与了与自闭症研发相关的工作，另外，小型的研发机构诸如海滨治疗公司（SeasideTherapeutics）已有项目处于临床试验阶段。

目前，对于参与自闭症或自闭症相关症状的治疗药物研发者来说，确实存在着丰厚的利益。据自闭症协会发言人表示，现时，美国每110名儿童中，就有一名自闭症患者。尽管自闭症的发病率在逐年上升，但是迄今为止还没有一只药物获得FDA批准用于治疗自闭症的核心症状。

但是，自闭症药物研发与肿瘤药物等不一样，存在着较大的挑战，诸如经确证的靶点比较少、缺乏测试新化合物的自闭症模型、生物和制药公司参与度低等。另外最重要的是，自闭症发病的诱因尚不十分明了。

“自闭症药物的研发已获得很大的科学进展，这些进展非常耐人寻味，但是还没有完全整合到一起，需要制定下一步的药物研究计划。”诺华制药资深副主席兼全球神经转化医学主管DonaldJohns如是说，“但是我们对未获得满足的医疗需求和新的科学依据，尤其是某些遗传研究非常感兴趣。”

一个更加开放的市场？

但自闭症药物市场远不如药物研发公司所梦想的。目前对自闭症的确切起因还存在着争议，虽然某些研究显示，环境和遗传因素是自闭症的诱因。其中已经为人所知的就是易脆X染色体症候群，有5%的自闭症患者是由此引发的。同时考虑到人们已经知道这种症状的诱因是FMR1基因突变，因此，诸如诺华、罗氏和新兴的海滨治疗已经在推动这类药物的研发。

诺华最近从化合物AFQ056的研究中看到了希望，这只化合物10年前就已经被发现，早期用于戒烟和焦虑症的研究效果不满意，但是诺华的科学家们发现这只药物对易脆X染色体有益处。据推测，这只药物能降低脑组织中的mGluR5蛋白相关的活性，尤其是对于那些缺乏正常降低mGluR5蛋白的自闭症患者有效。

诺华公司正在开展该化合物的Ⅱ期临床试验的入组，主要是探索其安全性和对某些易脆X染色体成人患者异常行为的疗效。出自概念验证阶段的数据已经在今年1月份公布，药物效果并不理想。但是试验团队已经发现了其生物标记物，这种标记物看起来能用于测试自闭症患者对化合物的反应。

罗氏也正在对易脆X染色体综合征中的mGluR5途径开展研究，通过的化合物RO4917523目前处于临床试验中期。罗氏公司在5月份召开的法国巴黎银行医疗保健会议上，将自闭症和易脆X染色体综合征列为其神经科学领域的焦点。

同时也有大型制药公司开始涉足自闭症领域。辉瑞公司成立了一支自闭症药物研发团队，但自从辉瑞连续对其研究机构进行重组，特别是2009年辉瑞向公众宣布自闭症药物的开发遇到了诸如其他脑部疾病的问题后，这支团队就一下子沉默下来了。而后效应是促使诸如葛兰素史克、赛诺菲和阿斯利康等制药巨头削减了在神经科学领域的研发投入。

诺华公司的Johns说：“我们的研究仍处于一个非常早期的阶段，甚至还不能准确地告诉人们，我们已经有了一个自闭症治疗研究项目。我们正在积极地涉足这一领域，但我们也非常小心地按科学办事。”

银行不给力

就在大型制药公司试探自闭症药物的水深水浅之时，作为新兴企业的海滨治疗公司已经致力于寻找治疗自闭症和与自闭症相关的其他遗传性疾病的新药，这些疾病包括了诸如易脆X染色体综合征和Rett综合征。海滨治疗公司的领先化合物STX209的靶标就是解决易脆X染色体综合征和自闭症最核心症状——行为障碍，这与目前处方给自闭症患者的抗抑郁药和抗精神病药的机理完全不同。

海滨公司的科学奠基人、麻省理工学院的神经科学家MarkBear已经在易脆X染色体综合征的mGluR5通道所发挥的作用方面取得了一些关键的发现。海滨公司目前已经拥有用于治疗易脆X染色体综合征和自闭症的mGluR5拮抗剂。

该公司目前处于研发阶段的同样针对这一通道的化合物是从默沙东公司授权而来的。目前该公司最接近上市的药物是STX209，这只药物已经于6月份进入了易脆X染色体综合征的Ⅲ期临床和自闭症的Ⅱb期临床。

“STX209是第一只看起来能对自闭症核心症状产生冲击的药物。”海滨公司的共同发起者兼CEORandyCarpenter在接受一次采访时如是说。

作为一家仅成立了6年的公司，就已经在自闭症领域取得如此显着的进步。但虽然海滨公司已制定了研发的时间表，Carpenter还是无奈地表示，仍然没有达到风险投资公司的投资标准。目前海滨公司从一家叫BaronyTrust的私人家族投资公司获得了了6000万美元的资助，这是公司到目前为止获得的最大一笔资助，公司的其他资助主要来自美国国立卫生院和非营利组织。

非营利组织作用大

作为全美最大的自闭症学术和科学团体——自闭症之声（AutismSpeaks），最近力推辉瑞公司的自闭症药物研发负责人RobertRing成为该协会转化研究的第一副主席。这一新举措显示，非营利组织将在推动科学发现从实验室进入临床试验阶段发挥更大的作用。

这一位于波士顿地区的自闭症联合团体正在寻求将现有研究向转化研究深化的途径。该组织希望与制药公司、学者和临床医生形成一致的见解，主要是围绕有意义的药物靶标、发现更好的自闭症动物模型、确定与诊断和治疗相关的有用的生物标记物。

人们对新的自闭症治疗药物兴趣越来越大的原因，主要是受到“确切的自闭症药物靶标的出现、自闭症被认为是一种疾病，且药学介入能产生效果”的希望所推动，该团体的副主席Crane如是说，他是北极星投资公司的合伙人之一，同时还是一位金融投资的老手。

已经确立了在诸如囊性纤维病药物研发中的参与者地位的非营利组织和协会，正与整个行业的利益相关方一起，在自闭症研究中有新的投资举措。随着资助的到来，目前争议最大的是，研究者能否承担得起这一场赌博。

“这一点让我非常受鼓舞，这一举动让人意识到需要对治疗药物研究有所投入，而不仅仅是关注基础科学和开展资助。”诺华公司的Johns如是说。这一趋势所带来的冲击将对小型研发公司产生深远的影响。例如，海滨治疗的STX107已经获得了美国国立卫生研究院的资助。

“我认为这预示着自闭症药物的研发前景非常好，”Carpenter如是说，“自闭症关爱团体关注的焦点正从支持转化医学向创新性发现和创新性疗法转移。”