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加拿大麦吉尔大学医学院生理学系教授Gergely Lukacs在近期领导的一项研究中证实修复囊性纤维化 (cystic fibrosis，CF)致病基因产物的正常功能，需要纠正两种不同的结构缺陷。这一研究发现为未来开发出更有效的囊性纤维性变治疗策略指明了方向。相关研究论文发表在Cell杂志上。

囊性纤维化以前也称为粘滞病或粘液粘稠病(mucoviscidosis)，是一种致命性的隐性基因(autosomal recessive)遗传病，全球约有6万人受累。囊性纤维性变的致病原因是由于一种参与跨膜离子和水转运的膜蛋白——囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）突变所致。囊性纤维化早在1936年首次在医学文献报道，它的特征是氯分泌受损导致的粘液累积引起多个器官功能障碍，尤其是肺部和消化道为甚。囊性纤维性变是在欧美最常见及死亡最多的遗传病。

众所周知CFTR最常见的一种突变是deltaF508，是由于单个氨基酸缺失引起，可导致细胞内CFTR错误折叠，发生快速降解，从而无法在细胞膜发挥氯离子通道功能。

2005年，Lukacs研究小组提出deltaF508突变效应不仅局限于deltaF508定位的CFTR的NBD1结构域。具体地说，他的研究小组发现突变使得NBD1和NBD2结构发生了失稳，表明结构域相互作用（domain-domain interaction）在CFTR的正常和病理折叠中发挥了至关重要的作用。

基于他的研究小组从前的研究工作结合计算机构建CFTR模型，Lukacs和同事们开始着手检测是否有可能纠正NBD1稳定性和结构域相互作用缺陷。结合生物物理学、生物化学和遗传学技术，研究小组发现只有同时纠正两种折叠缺陷才能确保突变体正常样细胞表面表达和功能。

Lukacs 说：“这些研究发现为当前临床试验采用的校正策略效果有限提供了合理的解释。如果需要两个不同的折叠步骤来进行校正，则很难设想单个的药物如何发挥效应。这种两步折叠模型指出了这样一个事实：当前的校正策略需要再考量。”