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标题: 异丙醚、叔丁醇限度问题 [打印本页]

作者: shamomeigui 时间: 2010-4-27 08:48 标题: 异丙醚、叔丁醇限度问题

残留溶剂检查指导原则中，第四类残留溶剂没有明确的规定限度，要求我们根据毒理学资料制定其限度，我现在遇到两个第四类残留溶剂，必须进行检查，不知道限度如何制定更合理，希望各位大虾、前辈，有遇到这种情况的，不吝赐教：
1、异丙醚：
非洛地平原料：2005版药典二部P330页，异丙醚检查项：限度：0.3%。2010版药典二部P454页中异丙醚检查项被删除。
头孢克污原料：2010版药典二部P184页，残留溶剂检查中有异丙醚，限度：0.5%。
其它药典：Bp2009；Ep5.4；Jp15中均没有收载。
有文献报道（非官方）：异丙醚属微毒类/低毒类，其毒性为乙醚的1.5-2.0倍。
我的想法：①根据日最大使用量和头孢克污的限度，折算制定限度：头孢克污日最大使用量：400mg；我需要制定产品的日最大使用量：约50mg，均为普通的口服制剂，限度：400mg/50mg*0.5%=4.0%。
②根据制剂类型制定:头孢克污制剂为普通口服制剂，我的制剂也是普通口服制剂，日最大使用量头孢克污400mg，我的制剂约50mg，远小于头孢克污的日使用量，故参照头孢克污的限度，制定为0.5%。
③根据毒性资料制定：乙醚的限度为0.5%，推算异丙醚的限度0.25%，这个限度明显小于①、②中的限度，故按最严格的限度制定异丙醚的限度为0.25%。
问题：请教各位大虾和前辈，上述三种想法，那种比较合理，或那种通过审评的机会比较大？或者还有没有别的更好的想法？
2、叔丁醇：
药典（Bp2009；Ep5.4；Jp15、USP30-NF25和2010版中国药典）中均没有收载；查阅FDA、EMEA均无相关报道。
前列腺素E1—专利摘要：希望终产品中所得残余的TBA（叔丁醇）约为块状物重量的0.5至2%。对TBA和其杂质的安全评估推断出，200mg冷冻干燥的块状物中不多于3%的TBA水平是可接受的。
（另，备注：国外药典有收载前列腺素E1，未收载叔丁醇。）
有文献报道（非官方）：叔丁醇：和其它醇相比有较高的毒性和麻醉性。
问题：毒性资料太广泛，不好制定限度，是否可以直接按照“前列腺素E1—专利摘要”中制定限度2.0%，或者参考其毒性资料，制定限度0.5%。

另外：不是很会查找残留溶剂计算中的NOEL或LOEL，若能告知异丙醚、叔丁醇的NOEL或LOEL，或告知NOEL或LOEL查找的有效方法，在下感激不尽！！

作者: unknow 时间: 2010-4-27 12:48 标题: 回复 #1 shamomeigui 的帖子

既然要求根据毒理学资料制定其限度，我认为根据所查的资料评估的毒性剂量，按“就小不就大”的原则制定，这样是最稳妥的了！

关于药物中的溶剂限量的文献我想最具权威的就是药典了。专利内容是不具说服力的。毒性资料还是要尽量多查，资料越多越详细，评审通过的机会就大。

作者: shamomeigui 时间: 2010-4-27 16:27

谢谢unknow的回复，关于叔丁醇的限度问题，还望各位前辈不吝赐教啊！！

作者: fqdfi32 时间: 2010-4-28 11:49

这个没接触过，不想既然没标准，专家肯定也是看是否按依据来定的就行吧～！

作者: luxuanbu 时间: 2010-5-1 21:50

这方面我知道也很少，如果让我选我选第二种方法，理由是限度制定依据性强。

作者: utek 时间: 2010-5-1 21:51

对这个了解很少，不过我也会选择后一种方法

作者: dxkuii 时间: 2010-5-1 21:51

新药资料？我老婆做新药，我是不太了解，在我印象里新药资料都是文字游戏而已。异丙醚的那个第二条不错，参照原料的限度制定，好歹原料是药典标准。叔丁醇那个可以参照毒性制定。

最好别超1%，不好看。我要是评审员，肯定会对大含量残留多留意的。还有参照小试实测数据。看看能到多少，别制定完标准再达不到就麻烦了。

作者: swn_nyve_vb 时间: 2010-5-1 21:52

药典没有残留限量的要求，你可以查找国外或者其他行业对这个的残留限量的要求。

作者: ztj970831 时间: 2010-5-1 21:52

没有接触过这类检测，既然连国外都没标准，检测的必要性就不大，随便测一下吧

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