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标题: 【求助】头孢特仑新戊酯片溶出度的问题 [打印本页]

作者: 龙泉 时间: 2014-3-14 13:49 标题: 【求助】头孢特仑新戊酯片溶出度的问题

我们现在在仿制富山龙的头孢特仑新戊酯片50mg的规格，富山龙的辅料组成如下：

乳糖

mcc

淀粉

羧甲纤维素钙

羟丙纤维素

硬脂酸镁

羟丙甲纤维素

polyoxyethylene（105）polyoxyethylene(5)glycol 聚乙二醇

二氧化钛

巴西棕榈辣

食用色素黄6号。

我现在只考虑片芯层处方：乳糖、mcc、淀粉为填充剂，羧甲纤维素钙用交联羧甲基纤维素钠代替做崩解剂、羟丙纤维素（3% HPC-L水溶液）做粘合剂，醇水系做溶剂溶出更低。因为淀粉对羧甲基纤维素钠有阻滞作用，所以把淀粉去掉了~

羧甲基纤维素钠内加比外加（4：1）在0.001mol/L的盐酸溶液中2min左右就能完全崩散成细粒，10min溶出才40%，60min才70%，在人工胃液中的溶出10min是75%，60min才80%，溶出度总比市售的低20%，希望大家多提提意见~

作者: 小红 时间: 2014-3-14 13:50

为什么不内加崩解剂呢

作者: 龙泉 时间: 2014-3-14 13:50 标题: 回复 #2 小红的帖子

单独内加崩解剂10min的溶出度更低

作者: 小黄 时间: 2014-3-14 13:51

头孢特仑新戊酯的流动性很差？直接压片不行吗？湿法制粒，你不怕有关物质不合格啊

作者: 龙泉 时间: 2014-3-14 13:52 标题: 回复 #4 小黄的帖子

只是对温度特别敏感，湿法制粒没有引起有关物质超标，直接压片的溶出更低~

作者: 小猫 时间: 2014-3-14 13:52

从崩解情况来看，影响溶出度的限速步骤还是在于产品崩解后的溶出速度。

建议关注一下头孢特仑新戊酯的pKa（約3.0）、晶型及原料药粒度。

另外不知道溶出度测定转速是多少？在低转速下，辅料的堆积也会影响到原料药的溶出速度，注意观察一下与原研的溶出现象是否有差别？如果两者差别明显的话，那么这就是症结所在！

作者: 龙泉 时间: 2014-3-14 13:53 标题: 回复 #6 小猫的帖子

根据日本关于头孢特仑新戊酯的研究：头孢特仑新戊酯的pKa（約3.0）、溶解度：PH 1.2水中是 1.5mg/ml（人工胃液）；PH4 水中是0.34mg/ml (0.001mol/L的盐酸溶液是PH3)；水中是0.31mg/ml ；我做的片剂每片约含头孢特伦新戊酯63mg，溶出介质（人工胃液、0.001mol/L盐酸溶液）800ml，转速100rpm，假设药物完全溶出，那么溶出介质中主药的浓度约为0.08 mg/ml，我现在怀疑是我们国内生产的原料溶解度达不到释放介质的漏槽条件，我们买的原料溶解度写的是“几乎不溶于水”也就是在水中的溶解度还不到0.1mg/ml，如果真是原料溶解度差异，那么要么我用进口原料、要么修改溶出介质的标准、要么修改原研产品的处方组成，都不好解决。

原料不涉及晶型问题，原料每次都是过80目筛后使用，但我看以前别人做的，把原料粉碎到10um后溶出还是没有改善，因此也不是粒度的问题。

原研品在溶出介质中5min左右药物完全释放，溶液略显乳浊，无肉眼可见细粒，我做的产品5min左右崩散后，一直到60min都能看到很多细粒。

作者: 小牛牛 时间: 2014-3-14 13:54

我们做这个品种情况类似，近期发现在人工胃液里崩解缓慢，甚至有时候都几乎不崩解，但之前做溶出合格，请问楼主你们干燥是用什么设备,干燥多长时间，水分能控制在多少？

作者: 小熊猫 时间: 2014-3-14 13:54

不知道楼主和楼上的做得怎么样了，解决了么

作者: 熊猫 时间: 2014-3-14 13:55

原料和淀粉进行球磨，再制粒，你试试就知道了

作者: 熊猫 时间: 2014-3-14 13:55

还一个办法，就是，你将原料一片量扔到溶出介质杯中，超声处理，时间长些，如果超声处理后，仍溶出不够，说明是原料的溶解性的问题，是原料本省能力的问题不是处方及工艺的问题，再将原料研磨同法测定试试，如有好转说明粒径对溶解有影响！可尝试着去微粉化或者球磨，如不行，只能在溶出介质中加入表面活性剂了！

作者: 夜蓝星 时间: 2014-3-14 13:56

不知版主解决问题没有？本人也在做这个项目，曾尝试将SDS增加到5%也不能解决溶出问题，还尝试与甘露醇进行研磨，均不能很好改善溶出度。

作者: ay123 时间: 2014-3-14 13:56 标题: 回复 #12 夜蓝星的帖子

制剂添加SDS现在好像比较敏感。原研制剂公示的处方如果没添加SDS，仿制的添加，审评会不会有问题？

作者: a456 时间: 2014-3-14 13:57

该产品的溶出度问题是原料的溶解性太低造成的；你可以将你的样品在0.01mol/l的溶出介质中一试就知道了。找找溶解性好的原粉吧。

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