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标题: 【求助】关于辅料相容性研究的一个困惑 [打印本页]

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 21:48 标题: 【求助】关于辅料相容性研究的一个困惑

本人做制剂行业不久，因此可能这个问题，大家觉得有点。。。但是还是希望各位前辈能不吝赐教。

要做辅料相容性研究，应该是要做有关物质检测的，要做有关物质检测，就要开发新的分析方法，对于新的分析方法，要做过方法确认才能证明该方法得出的检测数据是有效的。。。这就产生了一个问题，研发过程中筛选辅料，做很多检测，检测要开发许多特定的检测方法。。。有时候检测结果发现不符合很有可能是检测方法造成的，但是如果一一做分析方法确认，对于研发检测来说似乎又有点不切实际。

我似乎有点被绕进去了，GMP搞久了，想法就是检测方法要做方法确认，可是这样大量的筛选工作，怎么可能都做确认。但是不做确认怎么证明我的方法好用？？数据可靠？？

困惑已久，希望有人能解惑！

另：是不是每换种辅料，就应该开发出一种特定的方法来检测可能的杂质呢？

作者: 夜蓝星 时间: 2014-5-13 21:49

方法学验证是针对最终版本而言的，摸索过程中是不需要的

作者: 小熊猫 时间: 2014-5-13 21:49

不知楼主注意过没有，一般6类或3类药品的标准里关于有关物质的说明中，经常会有类似的说法：“***供试品溶液的色图谱中，任意峰面积小于对照品溶液主峰面积0.1%（或其他的限值）的峰可以忽略不计”

也就是说，并不是每个杂质都必须定量。只需对主要的杂质，对药品质量有重大影响的定位、定量即可。所以说，如果楼主做的不是真正意义上的新药的话，其实不必有所顾虑，不会要求你每个杂质都必须定位定量的。

作者: 小牛牛 时间: 2014-5-13 21:50

楼主的意思是原辅料相容性的检测方法要不要做方法学验证。如果不做不能保证测定结果的准确性，如果做工作量太大，不经济，而且由于制剂处方不确定，很多验证没有意义。

这个就要折中考虑了，首先要保证方法的准确了，不能由于方法不准确，把本来不相容的辅料给判定成相容的，或者相容的判定成不相容的。先要确定有关物质检测方法能分离可能的杂质峰，先做一下原料药强制破坏试验，看看选用的方法能不能不可能的杂质分离。这个就作为处方前研究了，对有关物质方法进行调整。做仿制药时大家都喜欢参照对照药品的质量标准，但是有时候质量标准的方法不能重现，这里有很多原因，色谱柱、仪器、试剂等。所以，按照质量标准的方法去做的话，结果也不能保证是准确的。

还是要对方法进行验证，起码要保证准确性。也不能叫验证，应该叫方法研究，真正的验证肯定要在处方确定以后再系统的去做。

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 21:50 标题: 回复 #3 小熊猫的帖子

首先，感谢前辈的指点。

我的担心是：我液相能出峰的杂质，并不是可能存在的所有杂质，举个例子，聚维酮，2011年12月USP34 S2生效，按照最新生效的药典，需要检测过氧化物，这个过氧化物是通过加入三氯化钛-硫酸试液然后测定吸光度来测定的，这个过氧化物按照我们的检测来说，是会随着时间的延长而增加的，这个过氧化物应该算是杂质，辅料我们检测出了该杂质，那么如果用聚维酮做制剂（聚维酮是常用辅料，用于很多种制剂），那么理论上来说，也属于可能的杂质，是不是也应该去检测，也要开发分析方法呢，制剂的那些个辅料，那些个杂质检测很多都比API还多，这全部掺在一起，不知道大家怎么测。而且，说实话，我感觉许多辅料的杂质检测，按照药典来说，都不一定是用液相，比如说MCC的醚溶性物质，这应该算杂质了吧，但是在制剂中怎么检测呢？我觉得API的有关物质还好说些，一般都有详细的杂质档案，也有合适的分析方法，可是对于那些辅料中的杂质，该怎么办呢？一过滤可能就滤没了？怎么证明辅料的杂质也在规定范围内呢。当然，理论计算是一个方法，比如说聚维酮，一般也就加百分之几的量，聚维酮中的杂质也都是ppm级别的，乘一些，确实没多少，但是怎么证明这个这个聚维酮和API不会产生液相不可测的杂质呢？

本人确实对制剂这一套不是太熟，如果前辈觉得我的问题不对，请谅解。再次感谢前辈的指点！

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 21:51 标题: 回复 #4 小牛牛的帖子

这个是否相容是不是可以根据辅料手册中给出的辅料性质去理论分析，然后再实验验证？

作者: 小牛牛 时间: 2014-5-13 21:52

相容性试验应该先做的，理论分析不靠谱

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 21:53 标题: 回复 #7 小牛牛的帖子

gzqfr999 wrote:

相容性试验应该先做的，理论分析不靠谱

是不是就研究API的杂质有没有增大，含量有没有减小，就算说明问题了？如果要研究辅料里面的杂质变化，我真的是一点头绪都没有，就说淀粉吧，我加点淀粉做填充剂很正常，但是你看那药典上淀粉的杂质列了一大堆，单纯淀粉里的杂质我按照药典测，但是做成制剂后这个杂质怎么办。

USP35里面的淀粉的杂质要求：

Inorganic Impurities ： Residue on Ignition 、Limit of Iron 、Limit of Sulfur Dioxide 、Limit of Oxidizing Substances

大家在做制剂的时候，要分析这些杂质在制剂中的变化情况吗？

作者: 小熊猫 时间: 2014-5-13 21:54 标题: 回复 #5 熊猫的帖子

从楼主分析问题的思路来看，应该就是分析出家的，思维够缜密的！

不过，从制剂的角度来看，一般辅料都认为其是惰性的，安全的。当然一些辅料例外，例如说硬脂酸镁和一些酸性药物如阿司匹林有配伍禁忌，或者说乳糖和一些具有伯胺基的药物有反应（美拉德反应），或者说乳糖对于一些不耐受的特定人群有一些副作用。因此，一般不对辅料的杂质做过多的要求。当然，辅料生产商就不同，他们必须保证出厂的辅料要符合辅料本身的质量标准的要求。

如果楼主顾虑主药和辅料的出峰叠加或干扰，其实大可不必：只要将空白辅料一一进样或处方中的辅料混合一起进样，和主药及制剂进的样得到的图谱进行比较，就心中有数了！

拙见，仅供参考！

作者: 小猫 时间: 2014-5-13 21:55 标题: 回复 #5 熊猫的帖子

同意二楼和三楼观点，这个本来已经回答的很全面了，再讨论下去感觉有点鸡生蛋蛋生鸡了

是这样，辅料里面确实会有这样或者那样的杂质，但是辅料本身大多数都是安全、稳定的。做兼容性实验的目的是考察该辅料（包括其中的杂质）和主药会不会发生反应使得主药稳定性降低，而本来就有的杂质（辅料带入的和原料药带入的）只要在考察期间没有增加的趋势，那么这个辅料就是可用的，一句话，有杂质不怕，只要不变化

对于验证，这是到最终的环节才会涉及到，因为这个时侯产品要进人体的，所有的数据必须达到要求；而在研发过程中，为了节省时间和成本，很多都是可以先省略的：比如说现在的研发实验室，制剂用的仪器设备99%都是没验证的，但同样可用于制剂研发，分析也一样

作者: 小黄 时间: 2014-5-13 21:55

楼主的思路有问题，就好通往罗马的路很多，楼主却选了一条最遥远最难走的路

作者: 小牛牛 时间: 2014-5-13 21:57

原辅料相容性试验在指导原则中有说明，我记得好像是一个仿制药的指导原则，主要考察杂质个数和量的变化，辅料、原料、二者混合物的图谱互相比较，只要混合物的杂质不比辅料、原料的多就可以（个数、峰面积）。

一般辅料的图谱就是一条直线而已，而且大多数辅料是相容的。

作者: 龙泉 时间: 2014-5-13 21:57 标题: 回复 #5 熊猫的帖子

首先记住一点，我们做制剂的都是用符合质量标准的辅料，因此只要是使用于制剂的辅料我们都不会去检测辅料的杂质，这是采购和质检的事，因为辅料不合格引起的问题只能追究采购和质检。

第二，分析不是只有HPLC一种方法，HPLC使用也是很与局限性的，所以HPLC测不杂质是很正常的，分析是要用多种方法综合去做的，不要迷信HPLC。

第三，做相容性的目的是考察除主药外的其他物质会不会影响到主药的质量和稳定性，因此做相容性试验我们只分析和主药相关的指标，其他的都不管，只要主药质量没变化我们就达到目的了，万一说辅料间会有变化或者主药影响了辅料而自身没变化，那只能说你该去买彩票，这样的运气不是人人都有的，除非是什么也不懂得非要拿几种不能合用的辅料掺在一起了。

最后还是再说一点，为什么非要拿HPLC做衡量指标呢？HPLC什么也不是，其他检测手段也一样，什么也不是，只是个方法和工具而已，能检测出来我要检的东西那就好方法，不能检测出来，即便再先进也是垃圾。

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 21:58

非常非常非常非常非常非常非常非常感谢楼上的各位前辈！！！！！！！

因为实在是接触制剂研发不久，因此有些问题问的可能有些幼稚，但是还是感谢各位前辈的指教。

“做相容性的目的是考察除主药外的其他物质会不会影响到主药的质量和稳定性”----楼上这句说的特别好。我想我确实是有点没有抓住关键，看见这句话我有种茅塞顿开的感觉。

小女子无以为报，本周能投的三票投给楼上各位前辈。

谢谢各位前辈解惑，我算是终于搞明白了！

再次感谢！！！！！！！！

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 21:58 标题: 回复 #13 龙泉的帖子

恩，我感觉我明白了。用不用HPLC不是关键，杂质出不出峰也不是关键，关键还是在于主药的性质，要看辅料可能导致主药产生什么变化，要看主药产生的这些变化需要什么分析方法来检测。如果主药是用液相检测含量的，是用液相检测杂质的，即主药和那些可能的降解杂质都有紫外吸收，那么，可以用液相做，如果明确主药的可能杂质没有紫外吸收，那么就要开发出专门的方法去研究，所以，理论分析还是很有必要的。如果理论分析可能产生这样的杂质，就必须去开发相应的方法，去确认是否真的有这样的杂质。

总之，必须明确的是，研究的重点是主药，是辅料对主药的影响，而不是辅料，以及主药对辅料的影响。

哈哈，有点豁然开朗的感觉！

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-5-13 21:59

我觉得楼主现在思路有些歪了，你问的是原辅料相容性，但是字里行间都成了单独检测辅料。以辅料为主了。思路错了。

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 22:00 标题: 回复 #16 铃儿响叮当的帖子

确实！看了楼上各位前辈的回复，我也明白是我思路错了，最开始我以为研究相容性，应该同时考虑辅料对原料的影响和原料对辅料的影响，对于辅料对原料的影响，我认为这一点倒是比较容易开发分析方法的，同时这一块我们做的也比较顺手，但是想到API也可能影响辅料之后，我就被绕进去了，确实是思路错了。楼上几位前辈说得好，应该把辅料当成惰性的，重点就是研究辅料对主药含量和有关物质的影响。

所以说，看了楼上前辈的回复，我感觉茅塞顿开，终于绕出来了！

作者: 大学习 时间: 2014-5-13 22:01

那是不是原料药应该与处方中的每一种使用到的辅料一一做相容性呢？

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 22:01 标题: 回复 #18 大学习的帖子

我理解这事要视情况而定。

如果你所有辅料和主药都掺在一起做降解研究，证明对主药没有影响，应该就完事了。但是如果有影响可能就要一个一个做，排除是哪个造成的影响。

我是纯粹理论分析。不一定正确。

作者: 但是 时间: 2014-5-13 22:02

明白多了。。

作者: a456 时间: 2014-5-13 22:02

在处方研究中，是先对主药与辅料的相容性进行考察后再设计处方，还是处方研究完成后，再对处方中的主药与辅料的相容性进行考察？

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 22:03 标题: 回复 #21 a456 的帖子

处方研究完成后，再考察相容性，万一不相容，就要重新做处方吧。

应该做处方的时候就考虑相容性，选择相容的辅料。

作者: a456 时间: 2014-5-13 22:04 标题: 回复 #22 熊猫的帖子

处方研究前进行相容性考察的话，那工作量不是很大吗？相同类型辅料的种类是比较多的，比如崩解剂，常用的就有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠等。还有一种情况是，原研厂家说明书公布了处方的辅料种类，就不需要再进行辅料种类筛选了。

作者: 熊猫 时间: 2014-5-13 22:04 标题: 回复 #23 a456 的帖子

所谓研究前的相容性考察，指的是你选辅料的时候就先考虑不要用不相容的辅料，比如，明知API碱性条件不稳定，你就不要选碱性辅料。原研厂家公布了种类，说明原研厂家研究过了，你就等处方确定后，验证一下是否相容就可以了吧。

作者: ay123 时间: 2014-5-13 22:05 标题: 回复 #23 a456 的帖子

“原研厂家说明书公布了处方的辅料种类，就不需要再进行辅料种类筛选了”这句话似乎是讲不通的，原研厂家采用的辅料您知道是哪个厂家生产的吗，我想各位都知道进口大厂的辅料和国产辅料的区别，怎么可以认为国外的乳糖和国内的乳糖是同一种乳糖呢，国内的有可能三聚氰胺超标，影响制剂稳定的，开个玩笑。

作者: a456 时间: 2014-5-13 22:06 标题: 回复 #25 ay123 的帖子

我觉得尽可能采用原研厂家的处方，在审评时通过的几率会更大些。按照你说的意思，我们不知道辅料的生产厂家，那么我们完全可以对一种辅料的几个生产厂家进行筛选，考察辅料对主药是否有检测上的干扰，找到一个干扰最小或者完全没有干扰的辅料生产厂家。同时对原研制剂进行考察。

作者: ay123 时间: 2014-5-13 22:07 标题: 回复 #26 a456 的帖子

强力支持这种认真负责的做法。

作者: jom 时间: 2014-5-13 22:08 标题: 回复 #27 ay123 的帖子

同意支持这种，仿制药的精髓，就是要做到与参比制剂质量一致，

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