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标题: 【求助】冻干粉针萎缩的原因 [打印本页]

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 19:59 标题: 【求助】冻干粉针萎缩的原因

以下是我做的冻干粉针，没有加主药，只用了5%的蔗糖和微量的右旋糖酐40，灌装了1ml，或0.5ml，为什么下部会萎缩这么严重，而且加右旋糖酐后，部分出现冻裂，导致这种情况的是什么原因？是因为冻的太干了吗？冻干曲线是-33度欲冻3小时，后10分钟减压，保持半小时，后升至0度，减压干燥18小时，后3小时升温35度，保持4小时。

查看原图

作者: 龙泉 时间: 2014-6-25 20:00

1. 增加点辅料做个实验。

2. 将主升华的隔板温度，设定到-10度升华。（不知道共熔点，只能试一试）

3. 如果是多肽蛋白类的药，主料可能是微克级别的。（对不？）

4. 冻干不好，但你的轧盖水平也太一般了啊。（需要调试轧盖机）

作者: 小红 时间: 2014-6-25 20:01

升到0℃是不是太急了点儿呢。。

另外：-30到0℃这个过程是很快的么？

还是说是阶梯状升高的中间有个温度的缓冲过程

作者: 小黄 时间: 2014-6-25 20:01

蔗糖和右旋糖酐40，第一阶段升华0度太高了吧，升华时前箱和后箱真空度如何？楼主样品复溶了，控制好升华温度和真空度可以解决问题

作者: 小猫 时间: 2014-6-25 20:02

第一，5%的蔗糖和微量的右旋糖酐40，物料自身的结构成型不好，不是优选的赋形剂。

第二，这两种物料的崩塌温度相当低，预冻-33℃有问题，同时升华过猛，我推测在升华过程中有熔化，产生萎缩。

建议，测定崩塌温度重新设计冻干曲线。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:03 标题: 回复 #4 小黄的帖子

这个前箱后箱真空度怎么看啊？

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:03

主料是多肽蛋白类药物，是微克级的。我也觉得是第一阶段的升华干燥太快，我打算先用半小时抽真空，然后在持续2个小时，在升温到-15度（因为老板说制品温度与隔板温度相差10度左右），真空干燥15个小时，不知道还需不需要再升温干燥？这样能不能干燥完全？查阅文献40%蔗糖溶液共熔点是-33,10%的蔗糖溶液共熔点是-26。

作者: 小牛牛 时间: 2014-6-25 20:04

蔗糖是蛋白质保护剂，但蔗糖最致命的确定就是玻璃化转变温度，也就是你说的-33度，右旋糖酐40赋型效果不错的，适当增大比例，目前外观来看是一次干燥制品温度过高造成的。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:04 标题: 回复 #8 小牛牛的帖子

我现在也认为是一次干燥温度过高造成的，所以下次打算把温度调低一些，调到-15可以吗？不是说升华过程中，吸热，导致制品温度降低，所以为了加快升华，可以适当提高制品温度，不知道-15度怎么样，下次试验结果再来汇报！

作者: 龙泉 时间: 2014-6-25 20:05

果然是微克级别（判断正确）的多肽新药。

1. 如果用蔗糖，你的辅料用的少了一些。

2. 装量是1或者0.5ml, 应该是2毫升西林瓶，所以，样品柱子不算高。周期可以控制在22小时以内的。

3. 主升华时，隔板温度别太高。2次升华别着急。

4. 共熔点温度查文献是不对的。因为你的处方和文献处方不一样。因此，最好还是自己检测。

5. 冻干是实践第一，基本理论只能做参考，不一定能完全指导实践。另外，你们老板说的温差10度，这个也不一定啊。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:06 标题: 回复 #10 龙泉的帖子

刚才量了一下，我们用的是3ml的西林瓶，装的是0.8ml，会不会装量有点小啊？现在在冻干过程中，看看样品出来是什么样吧！

作者: 小牛牛 时间: 2014-6-25 20:06

楼主的情况我以前做一个中药冻干粉针时也遇到过，建议选择合适的骨架剂。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:07 标题: 回复 #12 小牛牛的帖子

右旋糖酐打骨架不就很好嘛？还有什么好的骨架剂啊？你当时用的什么呢？

作者: 小牛牛 时间: 2014-6-25 20:07

甘露醇

个人理解，冻干曲线的变化影响终产品性状不假，但重点还是从处方上找原因。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:08 标题: 回复 #14 小牛牛的帖子

甘露醇我试过了，对产品的稳定性不好.

作者: 小牛牛 时间: 2014-6-25 20:08

再检索下其他的骨架剂试试。

作者: 龙泉 时间: 2014-6-25 20:09

1.对微克级别的多肽来说，0.8不少了。只要分装精确，不要增加容积。

2.甘露醇做辅料，市场上用的多，价格便宜，对大多数多肽药品，还是可以的。

3.稳定性问题，不仅和处方有关，而且和冻干工艺也是密切相关的。类似的问题，在我的QQ空间里有案例可查。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:10

有做完了一批，冻干设定的是-40欲冻4小时，-40度抽真空，保持3小时后，2小时升温到0度，保持16小时，一小时升温10度，保持3小时，1小时升温35度，保持5小时。结果冻出来的样品明显分裂成上下两层，上层外观很好，下层萎缩。估计是两小时升温到0度较早，样品有融化，造成的，不知道对不对？造成这种结果原因还有其他的吗？

作者: 小熊猫 时间: 2014-6-25 20:10 标题: 回复 #18 铃儿响叮当的帖子

楼主不觉的这个冻干工艺是将冻干机当真空烘箱来用吗？

作者: 熊猫 时间: 2014-6-25 20:11

请教各位大侠：

我有一个品种，用小试冻干机和大生产的冻干机做出来的样品稳定性差别特别大。分析原因这两个冻干机做出来的样品的冻干曲线是不一样的。但是问题就是大冻干机怎么调整参数也模拟不出来小冻干机的冻干曲线。请各位高手支招！谢谢！

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:12 标题: 回复 #19 小熊猫的帖子

？能说明白点吗？不是很理解。

作者: a456 时间: 2014-6-25 20:12

升温太快；负压不足，升温时要保证真空度保持在20Pa以下。再就是赋形剂的问题，

你轧盖的水平确实不咋地

作者: ay123 时间: 2014-6-25 20:13

预冻太快了吧？甘露醇做骨架，贴标签相对比较麻烦。LZ的轧盖机不敢恭维啊

作者: ayanyang 时间: 2014-6-25 20:14 标题: 回复 #18 铃儿响叮当的帖子

根据你第一次的结果，大家都建议你降低主干燥阶段的温度，为什么这次又采用的是0度？得到相同的结果也是顺理成章的了。

有条件的话，在冻干前，最好还是检测你产品的关键参数，比如崩解温度等，根据这些参数设计你的冻干工艺，比较科学；

没有条件的话，就采用保守一些的冻干工艺，当然，这样可能浪费一些时间和能源。

最后建议把主干燥0度改成-20度左右，保守一点，保证产品合格，再在此基础上进一步优化；

另外真空度也很关键，但根据你的描述似乎没有提到这方面的控制。

作者: ayanyang 时间: 2014-6-25 20:14 标题: 回复 #20 熊猫的帖子

涉及到冻干工艺的放大问题，你还是另开贴问吧。

作者: jkh123 时间: 2014-6-25 20:15

大家对楼主产品冻干工艺关注较多，5%的浓度的蔗糖和微量的右旋糖酐40组成的处方冻干出来的产品外观基本如此，从冻干工艺上调整恐难以获得较大改观：导致样品“萎缩”的主要原因还是处方结构问题，溶液中溶质太小即浓度低是导致“萎缩”的主要原因，楼主的样品其实从严格的来讲应是“收缩”而不是“萎缩”。由于你的溶质分子少，冻干后形成的干燥块中的孔隙率过大、溶质“骨架”过于单薄，在升华中当水蒸汽穿过已干层时，过于单薄的“骨架”不能耐受水蒸汽的侵蚀，部分更加单薄的“骨架”断裂消失，其它存在的骨架不足以支撑样品导致样品向中心收缩，随着样品升华的进行，水蒸汽逸出的阻力越来越大，尤其是样品表面有形成浓缩层时，在升华后期产品收缩更加明显，甚至导致底部萎缩。如果采用蔗糖这一类引湿性强的辅料更容易发生上述情况，建议楼主取消蔗糖，选用其它引湿性不强的辅料进行组方可能会获得较好的冻干效果。从楼主的这个产品外观来看如果的确是使用了5%的蔗糖，应该其它辅料也用得不算太少，或是用了其它对水蒸汽更加稳定的物料，要不然就如此“收缩”的外观样品都不可能获得。

作者: ayanyang 时间: 2014-6-25 20:16 标题: 回复 #26 jkh123 的帖子

5%蔗糖配方的冻干品如果工艺控制合适的话，能够得到完美的cake外观，完全不会出现楼主的结果，5%的含量已经不低了，足够产生支撑骨架。

不管楼主的结果是“萎缩”还是“收缩”，其产生的原因：一部分确实是由于非常低的固形物含量；另外，也在于内部塌陷导致的。

其产生的结果，一部分只是产生不完美外观，而对其他产品质量属性没什么影响；另外，也可能造成水分含量升高，复溶时间延长，产品稳定性差的后果。

个人观点，不足之处，请指正。

作者: jom 时间: 2014-6-25 20:16

主要是要在第一次升华的后期找到原因。注意一次升华后期的真空变化而控制好你的升温。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:17

这次主升华设置为-18℃，但是还是萎缩了。后来测了5%蔗糖的共熔点是-22℃。

1、我需要把主升华温度调的更低吗？

2、单用5%的蔗糖做赋性，浓度很低吗？至于造成萎缩吗？那么一般赋性浓度是多少呢？

3、崩解温度能不能多解释一点啊？不怎么懂。

冻干新手，希望大家多多帮忙！本人不胜感激！

作者: ayanyang 时间: 2014-6-25 20:18 标题: 回复 #29 铃儿响叮当的帖子

目前的冻干理论有一点共识是主升华(primary drying)阶段，产品温度不能超过其崩解温度，以得到完美的cake。

关于崩解温度，百度百科的解释：“所谓崩解温度是对已经干燥的产品而言的。已干燥的产品应该是疏松多乱，保持一个稳定的状态，以便下层冻结产品中升华的水蒸汽顺利通过，使全部的产品都良好的干燥。

　　但某些已干燥的产品当温度达到某一数值时会失去刚性，发生类似崩溃的现象，失去了疏松多乱的性质，使干燥产品有些发粘。比重增加，颜色加深。发生这种变化的温度就叫做崩解温度。

　　干燥产品发生崩解之后，阻碍或影响下层冻结产品升华的水蒸汽的通过，于是升华速度减慢冻结产品吸收热量减少，由板层继续供给的热量就有多余。将会造成冻结产品温度上升，产品发生熔化发泡现象。

　　崩解温度与产品的种类和性质有关，因此应该合理的选择产品的保护剂，使崩解温度尽可能高一些，例如产品的崩解温度应高于该产品的共熔点温度。

　　崩解温度一般由试验来确定，通过显微冷冻干燥试验可以观察到崩解现象，从而确定崩解温度”

而产品温度又是由隔板温度（shelf temperature)和冻干箱压力（chamber pressure)共同决定的。所以，你不光要调节隔板温度，还应该控制箱内压力，使得产品温度在一次升华阶段不超过其崩解温度。如何调节呢？不同的温度和压力组合都可以达到同样的产品温度，最根本的原则是能以尽可能高的升华速率进行一次升华，以缩短整个冻干流程的时间。

2：根据我的经验，3%，5%和10%的蔗糖浓度配方（只有蔗糖和水，无其他任何成分）都能很好成形，不会出现你图片中的现象。

作者: 小牛牛 时间: 2014-6-25 20:19 标题: 回复 #29 铃儿响叮当的帖子

蔗糖是存在玻璃化转变温度的，而且经常用来作为玻璃化转变温度的经典案例，玻璃化转变温度我没记错的话应该是-30度左右。

作者: 小牛牛 时间: 2014-6-25 20:20

个人认为，蔗糖冻干过程没有其他骨架剂支持很容易收缩，成型性并不是很好。

作者: 铃儿响叮当 时间: 2014-6-25 20:20

崩解温度和玻璃化转变温度，我还是挺陌生的，看来要好好学习一下，补补这些知识！谢谢大家了！

作者: ayanyang 时间: 2014-6-25 20:22 标题: 回复 #30 ayanyang 的帖子

针对低蔗糖浓度的配方是否出现楼主图片中的现象,昨天我特地做了一个试验:结果如附件图片所示,编号1\2\3\4分别代表1%\2%\3%\4%的蔗糖浓度(除了蔗糖和水,无其他任何成分).供各位点评和参考.(冻干时长:昨天中午进箱预冻,今天下午出箱,总共不到30小时)

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