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标题: 【求助】哪些单抗药物需要降低ADCC和CDC活性？ [打印本页]

作者: purrr 时间: 2014-8-28 17:39 标题: 【求助】哪些单抗药物需要降低ADCC和CDC活性？

相关疾病：自身免疫性疾病

一般来说，单抗的ADCC和CDC效应是有利于增强抗体药物的活性，能够促进机体对靶细胞和靶蛋白的杀伤或清除能力。市场上也有成熟的技术能够增强ADCC和CDC效应，如FcN糖的去岩藻糖化（Potelligent技术，GlycoMab技术等）。
1、那么，根据单抗药物的功能不同，是不是有些单抗药物（如针对自身免疫性疾病的单抗）应该尽量降低ADCC或CDC效应，来提高疗效？目前有成熟的技术和方法吗？
2、IgG各种亚型的ADCC和CDC效应是否也有差异，哪些比较强/弱？

作者: loli 时间: 2014-8-28 17:39

在4个IgG亚类中，IgG1具有较长的体内半衰期，同时具有较强的抗体依赖细胞毒性（antibody-dependentcellular cytotoxicity, ADCC）和补体依赖细胞毒性（complement-dependentcytotoxicity, CDC）活性；IgG2和IgG3只有CDC活性，不具有ADCC活性；IgG4既没有ADCC活性也没有CDC活性，这是我在文献上看来的。IgG2具有比较好的中和和调理作用，临床批的igG4抗体是与药物偶联的，所以可以通过抗体的亚型选择来调节抗体的细胞毒性。同时抗体的类型应该也可以，据文献报道抗体可分为I和II型，II型抗体的CDC活性比较低，但是其诱导细胞凋亡的能力较强。例如GA1O1就属于II型抗体，其CDC活性较弱。

作者: purrr 时间: 2014-8-28 17:39

QUOTE:

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在4个IgG亚类中，IgG1具有较长的体内半衰期，同时具有较强的抗体依赖细胞毒性（antibody-dependentcellular cytotoxicity, ADCC）和补体依赖细胞毒性（complement-dependentcytotoxicity, CDC）活性；IgG2和IgG3只有CDC活性，不具有A ...

谢谢回答！那第一个问题呢？应该不是所有单抗药物都是ADCC和CDC活性越高越好吧？

作者: loli 时间: 2014-8-28 17:42

相关疾病：
自身免疫性疾病
第一个问题的答案是当然不是了，对于非细胞毒性的抗体药物，他的作用机制就不是靠ADCC或者CDC起作用，可能是靠中和调理作用啊，凋亡作用之类的，ADCC和CDC活性太高反而会有安全问题,就像你说的有些治疗自身免疫疾病的药物.
另外另外，
据我认识的一个大牛讲，有文献报告ADCC活性在人体内的效果非常有限，但是还没来得及查文献证实，是否有相关人士清楚啊？

作者: purrr 时间: 2014-8-28 17:42

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相关疾病：
自身免疫性疾病
第一个问题的答案是当然不是了，对于非细胞毒性的抗体药物，他的作用机制就不是靠ADCC或者CDC起作用，可能是靠中和调理作用啊，凋亡作用之类的，ADCC和CDC活性太高反而会有安全问题,就像你说的有些治 ...

相关疾病：自身免疫性疾病

恩我猜也是这样的。

作者: caihong 时间: 2014-8-28 17:43

IgG2也能有ADCC，由中性粒细胞介导的而不是NK细胞

作者: 04906 时间: 2014-8-28 17:43

如果没了ADCC，抗体类药物的功能又如何发挥呢？比如美罗华、赫塞丁，这些药物是需要依赖ADCC把肿瘤细胞给清除掉，没了ADCC，药物的作用回大打折扣。促进ADCC作用的去岩藻糖的抗体，目前还在临床试验中，如GA101、日本人开发的CCR4等抗体类药物。
对于一些新的抗体，个人只是猜测，如PD-1/PD-L1一类的，可能不需要ADCC了，因为这类药物进去的目的是去封闭效应细胞活化过程中的抑制信号通路，而不是把效应细胞剔除掉，因此加上IgG Fc段的话可能不见得有好处，所以可能需要降低ADCC的活性。只是推测而已。

作者: purrr 时间: 2014-8-28 17:43

GA101和anti-CCR4都已经上市了。

作者: loli 时间: 2014-8-28 17:44

人体内ADCC作用有限？这个有没有依据？

作者: Ao7 时间: 2014-8-28 17:44

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人体内ADCC作用有限？这个有没有依据？

抗体Fc与主要的ADCC受体FcR3的亲和力比较低，而且血液中循环的抗体量是相当高的，我觉得如果特异性的抗体不达到一定的浓度水平可能ADCC效应被掩盖掉了。而输入药用的与FcR3亲和力增强的抗体后，ADCC作用可能会放大显现出来？仅猜测，文献还没具体找。

作者: zhenxin 时间: 2014-8-28 17:44

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抗体Fc与主要的ADCC受体FcR3的亲和力比较低，而且血液中循环的抗体量是相当高的，我觉得如果特异性的抗体不达到一定的浓度水平可能ADCC效应被掩盖掉了。而输入药用的与FcR3亲和力增强的抗体后，ADCC作用可能会放大显现出 ...

质疑这个推理。大牛可能不全面。想想动力学，就知道了。

作者: eric930 时间: 2014-8-28 17:45

对于治疗用单抗,尤其是肿瘤治疗,ADCC的作用是不容置疑的.这个有许多pre-clinical, clinical的数据支持.
但是ADCC是不是最重要的作用机制,这个就不好说了.一般认为不是.
对于中和性的单抗, ADCC,CDC的作用就不必要了.

作者: dragonkilly 时间: 2014-8-28 17:45

相关疾病：自身免疫性疾病
目前自身免疫疾病的药物都具有adcc或cdc活性，如果没有这些活性，其临床效果会如何？?

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第一个问题的答案是当然不是了，对于非细胞毒性的抗体药物，他的作用机制就不是靠ADCC或者CDC起作用 ...

作者: Ao7 时间: 2014-8-28 17:46

目前自身免疫疾病的药物都具有adcc或cdc活性，如果没有这些活性，其临床效果会如何？?

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相关疾病：
自身免疫性疾病

可以比较下Certolizumab和其他几个TNF单抗的临床效果差异？

作者: loli 时间: 2014-8-28 17:47

对于治疗用单抗,尤其是肿瘤治疗,ADCC的作用是不容置疑的.这个有许多pre-clinical, clinical的数据支持.
但是ADCC是不是最重要的作用机制,这个就不好说了.一般认为不是.
对于中和性的单抗, ADCC,CDC的作用就不必要了.

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ADCC的作用机制是先有药物上市，才发现的。例如利妥昔和赫赛汀，当初上市的时候也仅仅是发现该药物可以清除肿瘤细胞，具体的作用机制还是搞不清的。后来临床发现药物对某些基因类型的病人例如FCrRIIIa-158F的效果比FCrRIIIa-158V的效果差很多，因此才发现药物的ADCC活性作用的。所以抗肿瘤治疗单抗的ADCC作用是有临床数据支持的。但是关于我讲的那个大牛说的ADCC在临床的有限，可能就是想前面战友讲的，在人体中其作用被非特异性抗体给稀释掉了。
看过一篇文献，在体外进行ADCC实验时，采用培养基做buffer药物的ADCC作用非常明显，但是一旦加入人血清，其作用就不明显了，原因就在于非特异性的抗体竞争性的结合了有限的FC受体。
但是ADCC增强的药物在加入血清的情况下，ADCC活性依然很强劲。
希望大家继续多多讨论

作者: eric930 时间: 2014-8-28 17:47

那些抗TNFa的抗体 Fc端ADCC CDC活性是否重要？？，，市场上有igG1全长的remicade ，也有Fab片段的certolizumab pegol
关于IgG2促发ADCC活性，与IgG1不同，是通过Cells of Myeloid Lineage
希望大家继续讨论。。

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