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标题: 【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（三） [打印本页]
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:24     标题: 【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（三）

选用固体制剂-瓶装包装生产线基本要求



用瓶子来盛装药品，有着最悠久的历史，由于其密封性能好、包材耗用少、占空间小等特点，使其具备药品保质期长、包装和运输成本低、仓库占用小等诸多优点，而被广泛的采用，至今仍然占有主导的地位。

    恒谊制药设备有限公司通过这些年来对研究、制造药品包装设备积累的一些经验，以及当今世界包装设备的发展趋势与潮流，就如何选择瓶装线，减少药厂在选择瓶装生产线时的盲目性，谈谈我们的一些认识与体会，希望能给我们的用户带来一些启发。

    任何一条瓶装生产线，不管是谁家生产的，也不管其工作原理有何不同，而它们的基本功能和作用都是一致的。它们应该由以下七个基本功能所组成：

    1、自动理瓶机：把各种形状的瓶子，按一定的规律，整齐的排列，并自动的输送到自动包装线上。

    2、自动吹风式洗瓶机：把经过特殊处理的空气，吹入瓶内，使瓶内的尘埃或异物吹出瓶外，并由吸尘置装将其回收。

    3、自动数片机：按每瓶装量要求，对片剂或胶囊进行自动计数并灌入瓶内。

    4、自动塞入机：根据装瓶工艺要求，自动把辅料（干燥剂、棉花、减震纸）塞入瓶内。

    5、自动旋盖机：自动把瓶盖对准瓶口，并旋紧。

    6、自动封口机：自动对瓶口上的铝箔加热，使铝箔粘合在瓶口上，以达到密封的效果。

    7、自动贴标签机：自动将标签贴在药瓶上。

以上七种功能的设备，可以满足一般瓶装形式的药品包装之需要。由于每一种基本功能的设备可以通过多种工作原理来实现，所以每种基本功能设备又可以派生出很多类型的机型来。例如数片机作为一种基本功能，目前市场可以见到的就有：筛动式数片机、履带式数片机、多道式电子数片机、圆盘式电子数片机等等。如果对数片机再按生产能力来区分，又可以分类：低速30~40（瓶/分钟）、中速50~70（瓶/分钟）和高速80~120（瓶/分钟）。把不同的机型与不同的速度进行组合，可以达到28种不同的选择。如果再加上一些个性化差异，就可能有上百种的选择。可见，仅仅一种数片功能的设备就有这么多的选择。那么，面对整条瓶装线，我们究竟到底如何选择呢？

    要想正确选择包装线，药厂必须从实际出发，冷静客观提出自己的需求，根据自己的经济能力，选择性价比最高、服务最好的产品，我们可以通过以下方面来选择：

    1、基本功能和速度要求的选择

    所谓基本功能的选择，就是指药厂所需的包装线要完成哪些工作，有些药厂可能在七个基本功能中，“洗瓶”和“塞入”功能不需要，那么这条瓶装线只须选理瓶、数片、旋盖、封口、贴标机即可。

    所谓速度要求的选择，指的是对包装线生产能力的选择（包装速度的选择），药厂应根据实际情况来选择。

衡量瓶装线生产能力的大小，一般用每分钟灌装多少瓶来表述，即“瓶/分钟”。值得注意的是每瓶内灌装多少粒药？为避免理解上的分歧，目前国内的药机厂给出的指标，应该是指每瓶装量为100粒药，在此前提下的包装线每分钟能灌装多少瓶药，所以说“瓶/分钟”其实是一个当量单位。这个问题用户在选购设备时一定要弄明白，以免受到误导。

    也有一些电子数片机是以每分钟灌装多少粒来表述产能的。用户应该根据自己的每瓶装量，换算成每分钟多少瓶，然后再确定整条包装线的速度。

    瓶装线的速度选择首先要选定数片机，因为数片机的产能既跟药品剂型有关，又跟瓶的装量有关。譬如，要求选60瓶/分钟的数片机，用户从下表可以看出，不同的剂型、不同的装瓶量、不同的药品大小，相应有不同的选择。针对某种药品，如果有两种以上的可选机型，那要看各机型的价格和用户的个性爱好。



    注：P为适合选用   O为不适合选用

    2、瓶装线的基本品质因素的选择

    每个药机厂所制造的瓶装线都有自身的品质因素，就像每人都有自己的脾气性格 一样。而瓶包装线的品质因素是由制造厂的设计理念和工艺习惯决定的。那么瓶包装线的品质因素应反映在哪些方面呢？我认为应该反映在以下几个方面：

    a、包装线能适应哪些形状的瓶子？瓶子的形状有大小之分，有圆形、方形、扁形之分，还有一些形态特异的异形瓶。包装线能适用越多形状的瓶子，说明这条包装线适应性强，今后有更大的潜力可以发挥。

    b、用户在做完一个批号后，换品种规格时是否方便。这是一个非常重要的问题。这个问题，也应该是我们药机厂不断追求的问题。

    这个问题解决得好不好，对我们的药厂会带来两方面的直接影响。

    第一是用户的生产效率问题。例如，有条包装线，产量为100瓶/分。假设药厂每一个班工作7小时（合420分钟），如果这条包装线每次换规格需要用去3小时（合180分钟），还剩240分钟能用于生产，结果一个班只能生产2、4万瓶（240分钟×100瓶/分=2、4万瓶）。而另外一条包装线，产量为60瓶/分，每次换规格只需要半小时（合30分钟），还剩390分钟能用于生产，结果一个班也能生产2、3万瓶(390分钟×60瓶/分=2、3万瓶)。举这个假定的例子，只想说明包装线换规格时力求快捷简便的重要性，同时也说明包装线在短时间内的包装速度带有偏面性。

    第二是用户操作人员的素质要求问题。有些瓶装线，换瓶子规格时，需要撤换好些零件，有时甚至需要换部件，用户在使用时，要配上训练有素的维修工才能使瓶装线正常运行。而品质因素高的瓶装线，从15ml~150ml规格之间的转换，最多只需换一、二个零件。普通的操作工就能应对自如，药厂即降低用人要求，也节省了用人成本。

关于瓶装线换规格时力求简便快捷的问题，还有很多方面可以探讨，譬如换规格时不须使用工具。每次按规格要求调整好的位子，设备有标记指示，下次再调，能按原标记很快调整到位。

解决这个问题的理想方案是瓶包装线上每个需调整的部位，均采用伺服电机加PLC控制，并把每种规格的所有参数贮存在PLC内，用户需要换规格时，只要在人机对话界面的菜单上选择即可，所有的调整可以在1分钟内就能完成，可以大大提高工作效率和设备的可靠性。但是瓶包线装的成本将会提高很多。目前国内大部分药厂可能难以接受。

    c、为了体现对工人的关爱，改善工人的工作环境，瓶装线的运行噪声要尽可能的小。要尽量避免采用振动送料器；高速线要通过增加工位来提高产能，决不可通过增加机械转速来提高产能。

    d、瓶装线要求组合方便，要求单机能独立自控运行，合拼自然成线联动，柔性同步。单机体积要小，进出车间、上下电梯方便。

    e、控制界面简单友善，降低操作工人技术要求。

    3、瓶装线GMP原则体现程度的选择

    GMP是一种原则精神，而不是一个检验标准，是一种理念需要我们去不断地深入理解，去体现在药机设备的各个环节。

现在国内的药机厂在宣传自己的产品时，都表示“符合GMP”要求，大家都符合，是不是大家的产品都一样呢？其实不是。因为每家设备厂对GMP理解深度不一，体现在设备的设计理念和工艺过程截然不同，导致包装线的特性肯定也不同。

    按照GMP原则精神，瓶装线应具备下列特质：

    a、与药品接触的部分其材料必须符合卫生要求，并且不与药品发生化学反应。

    b、与药品接触的部分表面应光洁，便于清洗消毒。

    c、设备运行时不能对药品产生污染源。

    d、设备运行时，不许产生有瑕疵成品。包装线必须具备自动在线检测，对缺药、倒瓶、缺纸、旋盖不紧、缺铝箔、缺标签、缺打码等瑕疵，能自动报警和检测并剔废。

    很重要的是，用户在选购设备时应该对药机厂进行实地考察，考察制造过程，考察企业规模，考察内部管理，希望我们的用户通过认真考察，能选购到自己满意的瓶装线。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:25

药品颗粒数粒技术发展及应用



1 、药品包装技术的发展概况
全球经济的发展带来生活水平的提高，使作为人类生存和健康保障的医药产业越来越受到政府及企业的重视，整个医药产业也成为21世纪最富增长潜力的产业之一而快速增长。
医药行业的快速发展，离不开大量技术性能先进、质量稳定的制药装备。根据完成的生产工艺任务，可以将制药装备概括地分为两类：制药设备和包装设备。
就药品包装设备而言，根据药品形态、包装方式、包装物形态的组合不同，而有完成相应包装工艺的设备。药品形状大多数是固体，固体药品主要有颗粒剂、众多的片剂、丸剂等，颗粒剂药物在所有药品形态中占相当大的比例。目前颗粒剂药品主要的包装方式有三种：瓶装、袋装和泡罩包装。随着PET塑料瓶迅速取代玻璃瓶，药瓶的安全性得到进一步提高，颗粒瓶装市场的呈稳定增长之势。
药品装瓶采用计数和称重两种方式。数粒式颗粒包装可保证患者安全、方便用药，市场前景广阔，因而得到广泛的采用。随着药品成型设备性能的提高，药品成品颗粒重量及尺寸偏差大为降低，药品数粒包装占整个颗粒包装市场80％以上的市场份额。
2 、数粒技术的发展现状
按照工作原理的不同，数粒技术可分为三代，即第一代的机械数粒，第二代的光电数粒和第三代的静电场式数粒。其中第三代静电场数粒技术在国外仍处于研发阶段，技术的成熟度和稳定性有待观察，因此国内使用的数粒技术以第一代和第二代为主，其中采用第二代光电式数粒技术大型制药企业越来越多。
第一代机械式数粒技术根据机械模板的形式、整机工作原理不同，又可分为转盘式、履带（条板）式两大类。机械式数粒的工作原理，是在各种材料（以不锈钢和各种塑料居多）上预制一定数量、大小的孔槽形成模板，药品颗粒逐一填充进模板上孔槽中，进行药品颗粒数粒，数粒完成的药品通过漏斗装瓶。【1】目前先进的机械式数粒机，数粒速度可达到200瓶/分钟，并且可通过一些在线的检测方法将数粒的精度提高到99％以上。由于机械数粒技术原理的局限，因此愈来愈不适应现代多品种、小批量的药品生产模式而被更先进的数粒技术所取代。
第二代光电数粒技术上世纪70年代末首先在欧美等发达国家应用，技术核心之一是安装有一对发射、接收红外线传感器的数粒检测通道，当颗粒通过检测通道时，发射传感器发射的红外线被遮挡，接收传感器即可检测到接收红外线信号的脉冲变化。变化的脉冲通过一般是储存于可编程控制器（PLC）内的应用程序和模型，通过特定算法对脉冲信号识别、判断，确定通过颗粒的特性，即可完成一次合格药品或次品的计数。【2】光电数粒技术经过20余年的发展，在欧美等发达地区的制药企业得到了广泛的使用。目前先进的光电检测技术，一个单独的检测通道可在500粒/分钟速度下检测2.5毫米的细小颗粒，准确率不低于99.95％。提高光电数粒技术速度的方法主要是通过增加颗粒检测通道的数量来实现，振盘式的数粒机设计通过增加振盘的轨道，而转盘式光电数粒机则增加转盘的光电数粒头的数目。
目前国际上生产数粒机有美国的DT包装集团、荷兰CREMER公司、瑞士ROMACO公司三家居于领先地位的药品光电数粒设备的供应商，广泛应用于全球顶级的制药及保健品的包装生产线，在全球大部分地区的市场采用率达90%以上，除以上外，还有众多设备及技术的提供者，但无论从技术水平还是市场占有率来看，在全球市场与以上三家公司还有较大差距。我国制药企业，只有少数由跨国公司投资的大型制药企业引进了少量的进口光电数粒设备，国内的众多制药企业以使用机械式数粒机为主。制药企业 GMP认证促使国内大批制药企业纷纷采用先进的药品包装设备，以珐玛珈（广州）包装设备有限公司为代表的一批包装设备制造商纷纷开发光电数粒技术，可提供光电数粒设备的公司包括珐玛珈（广州）包装设备有限公司、江苏激光研究所、黑龙江迪尔、北京精工翰林等10多家企业。相对于进口先进的药品包装设备，国产的设备在运行速度、精确度、稳定性等方面都有相当大的差距，在高速、高准确度生产条件下使用还有待进一步的技术完善。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:25

3 、光电式数粒的关键技术
要实现药品颗粒的高速高精度数粒装瓶，需要掌握三个关键技术：药品输送、光电检测计数和药品装瓶，其中光电检测计数是核心技术。
3.1 药品输送技术
药品颗粒输送的方式主要有两种：机械式转动输送和振盘振动输送。转动式输送方式首先将颗粒从料斗中输送到一个转盘中，药粒在转盘匀速转动过程中均匀分布。振动式输送方式主要依靠高频振荡器带动振盘、振筛振动，强制分配药粒的分配及移动，完成颗粒输送。两种颗粒输送方式各有优缺点。转动式颗粒输送方式可实现快速、大量完成颗粒的强制分配、输送，保证数粒和装瓶的速度；缺点是强制分配及输送刮板、筛动机构会破坏被输送的药粒，形成碎粒和粉尘，使包装的不合格品增多，同时也会降低数粒和瓶装的速度。振动式输送方式的优点是分配及输送药粒均匀，由于没有强制机构带来对药粒的摩擦、挤压，降低了碎粒和粉尘出现的可能，提高了产品的合格率，通过调整振动的频率及振幅，可方便调整药品输送的速度；缺点是输送速度的增加受到限制，需要增加振盘的面积来提高输送速度。
3.2 检测计数技术
光电式检测计数技术是现阶段得到广泛使用的最新的检测计数技术。光电式检测计数技术主要是依靠红外线传感器发射出的光线检测在检测通道中自由下落的药粒，接收传感器接收到的红外线信号由于药粒的遮挡、下落过程引起的遮挡时间长短而发生变化，检测计数CPU通过对脉冲信号变化的计算，判断通过的药粒是合格品、不合格品并进行计数和记录。光电式检测计数技术的最大优点是可检测各种形状、尺寸大小和规格的药品颗粒，并可通过参数设定确定合格品及不合格品的参数范围，保证计数完成的药品的合格率和准确率。【4】同时这种检测计数操作简便，装瓶量调整方便快捷，提高了品种更换的效率。在完成计数主功能的同时，可以设置多层次、多位置的检测点，提高药品包装的合格率。
3.3 装瓶技术
达到设定计数量的一组药粒，可通过机械方式、机械电气方式进行成组后装入瓶中。机械电气方式由于动作稳定、准确、容易实现自动控制而成为普遍采用的执行方式。装瓶技术主要解决两个关键问题，一个是装量控制，另外一个是药瓶控制。装量控制主要是在检测计数达到设定的装瓶量时，执行元件需快速准确地进行分组，保证装入瓶中的药粒数量就是检测计数控制单元发出指令时的数量。药瓶控制就是要控制药瓶在未装药、装药过程中以及装药完成后按照控制指令准确、快速地移动输送，准确到达指定位置。【3】
3.4 系统集成
光电数粒三项独立的关键技术——药品输送、检测计数和装瓶——需要进行系统集成，形成稳定、可靠的产品，以适应药品生产企业包装生产的要求。当今包装设备的设计，普遍采用PLC和触摸式平板电脑作为自动控制元件，在此基础上采用其它自动控制技术、气动及检测技术，完成整机的设计生产。目前国内使用的光电式数粒机以12或24轨振盘式设备为主，技术先进的设备，其检测颗粒的直径范围为3～23毫米，在100粒/瓶的包装条件下，可完成120瓶/分钟、99.9％以上的包装精度要求。
4 、数粒技术的发展趋势
无论是机械数粒技术，还是光电数粒技术，一般都能够满足药品生产企业进行药品包装的要求。随着众多先进技术的应用，现有的光电数粒技术存在着主要缺陷，需要尽快突破，以满足制药行业生产的需要。
首先是小尺寸颗粒的识别和检测问题。目前最成熟的技术也只能有限检测识别直径大于2.5mm的颗粒，小于此尺寸运动着的颗粒往往不能准确、有效识别。
其次是三维检测问题。光电数粒机采用一组光电传感器，加上颗粒的运动，可完成两维物体的识别检测。但是一组光电传感器无法识别三维的颗粒缺陷，对重叠、颗粒上的细小破碎无法识别，易造成不合格品的误检。
第三是碎片的剔除。现有的数粒技术，无论是机械式还是光电式，不合格品的剔除都是在装瓶后的整瓶剔除，如何将识别出来的单个不合格品颗粒剔除，是目前制药企业最迫切的要求。
第四是除建立在颗粒的外观的基础上的外形尺寸外其它要素的检测和识别。如何识别单个颗粒重量、颗粒变形、内含金属或其它物质、表面缺陷等不合格要素，需要开发新的识别检测技术。
利用静电场技术可实现对上述各要素的处理，以及对药品沾附金属颗粒、胶囊未充填而引起重量变化、胶囊变形等，理论上都可以以场的概念建立相应的模型予以检测识别。但是从国外样机试制的情况看，静电场数粒技术还有待完善，距离成熟应用还有一段时间。最后，消除颗粒数粒过程中产生的粉尘影响以提高数粒精度和速度，对中药丸振动输送过程中产生的静电对光电传感器的干扰而影响数粒的精度等的技术难题的攻克，在国内制药企业的生产实践中显得尤为重要。
5、 数粒技术的应用
相对于其它商品，药品由于生产量大、价值较高，对数粒技术的需求比较旺盛。目前制药行业应用的典型的自动化药品数粒瓶装线一般由理瓶机、数粒机、塞棉机、塞纸机、干燥机投入机、旋盖机、封口机、贴标机、装盒机、输送线以及各种在线检测设备组成，以各种规格的数粒机为关键或核心设备而得到广泛使用。使用较多的是可每分钟生产120瓶（以100粒/瓶计，下同）的24轨和60瓶的12轨数粒机，另外还有客户个性化需求的定制产品，如完成小装量（10粒/瓶）的8轨数粒机，生产速度可达160瓶/分钟的大装量32轨数粒机等。
除了瓶装药品外，大量药品采用塑料袋包装，采用塑料袋包装更多的是糖果类等食品、五金制品、电子元器件（如电容、电阻）、农业类的种子及其他轻工类的粒状物品等。将核心的光电数粒技术与塑料袋立式包装相结合，是向此类行业推广光电数粒包装技术的有效途径。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:26

如何配置一条完美的瓶装包装线



固体制剂药品市场中，固体制剂常有瓶包装和板状泡罩包装与塑料袋装三种，这三种包装各有其特点。其中，瓶包装有着最悠久的历史，随着塑料药瓶技术的发展，瓶包装得到了广泛运用，这是由于瓶包装密封性能好、包材耗用少、占用空间小、药品保质期长、包装和运输成本低、仓库占用小等诸多特点所决定的，至今瓶包装仍然占有主导的地位，目前这种包装形式在国际上的应用很广泛，尤其是在美国，这种包装形式因其独有的特点与优势而长期成为药品包装的主要形式之一。

通过GMP认证对于制药企业在理念上的灌输，国内许多制药企业都对医药瓶包装设备提出了更高的要求。应该说，目前制药企业已经开始了“后GMP时代”，随着“后GMP时代”的来临，对医药包装机械的可说明性、可追踪性、在线检测、在线清洗以及全线监控等方面的要求必将愈发显著，包装设备的档次也会越来越高。如何选配一条符合GMP标准、完美无缺的固体制剂瓶装包装线，对于有效提高制药企业瓶包装产品的包装质量和档次，是至关重要的。
    一条符合GMP标准、完美无缺的瓶装包装线，除了自动化程度高、产品性能稳定可靠、操作维护方便、外形精致美观外，线上每一个工位都要有在线检测，从而保证不让任何一个有瑕疵的产品流到下一环节去，确保生产线下来的每一个产品都是完美无缺的。
     固体制剂瓶装包装线一般是由理瓶机、洗瓶机、计量灌装机、（纸、药棉、干燥剂）塞入机、旋盖机、铝箔封口机、贴标签机、药瓶装盒机和自动检重秤等组成。诺亚公司长期以来，凭借自己的优势，凭借我们自身拥有的核心技术，通过不断吸取、消化世界先进的技术与理念，通过不间断的探索与努力，在研发与生产上下足了功夫，为打造一条完美的瓶装包装线而不懈的努力着，积累了丰富的经验。为方便读者对包装线有一个初步了解，能够切合实际需要，正确地配置一条高效合理的包装线。在此，作者对包装线各个主要工位的功能及特点作一些简单的介绍，希望能对读者在选配固体制剂瓶装包装线时有所帮助。
    包装线第一个工位是理瓶，理瓶机能自动完成理瓶功能，把杂乱的塑料瓶自动排列成瓶口一致向上，整齐地送入输送线上，进入下道工序。根据理瓶速度可分为中速理瓶机与高速理瓶机。对于生产速度要求不高的可选用中速理瓶机（60~100瓶/分钟），由于结构相对简单，所以价格也相对低廉，此机速度适中、稳定性好可满足大多数瓶装线的要求，圆瓶与正方形瓶子的整理是它的特长。但是对于一些生产速度要求高，瓶子外形特殊的则可选用高速理瓶机（100~250瓶/分钟），该机结构稍显复杂，但可以满足生产高节拍的要求，对于扁瓶、椭圆型瓶等异型瓶的整理有着特殊的功效。

计量与装瓶是整条包装线的核心，目前市场可以提供的计量装瓶设备可分为容积法装瓶机与数粒法装瓶机二种，数粒法装瓶机又可分为机械式模板数粒机与电子数粒机。容积法灌装一般在中药厂用的比较多，极大多数的药厂都采用数粒法灌装。
    机械式模板数粒机在产品比较单一的生产条件下具有优势，该机采用设计独特的数片模板，不仅能对片剂和丸剂进行自动记数灌装，而且还能对异型片剂和软硬胶囊自动记数和装瓶。为了提高数粒的精确度，近年来，“诺亚公司”在该机上增加了检测系统，在生产过程中通过扫描自动检测，发现缺粒状况能通过补粒装置及时补充，数粒极为精确。目前，该机可实现高速无缺粒的灌装。对于生产低端产品的用户来说，此机可谓价廉物美。

目前比较流行的为多通道电子数粒机，药物经过多条轨道三级振动下料，根据光电感应原理进行颗粒的检测、计数，数粒极为精确。该机适应性强，更换品种与规格无须更换任何模具，用户只需通过触摸屏上简单的设置就可方便地完成品种更换，可适应各种单瓶装量和剂型。因其计数准确、数粒及装瓶速度快，而得到广泛的欢迎。这几年“诺亚公司”在此机上花了很多心血，通过大量的资金投入及潜心研究，在一些技术难点上有了关键性的突破，而且可与国外同类技术相媲美，已在市场上取得了非常好的效果。该机已成为“诺亚公司”的拳头产品，已远销至欧洲、北美、大洋洲及东南亚一带，深受外商的青睐。
    为了保证药物在储藏及运输中保持完好及延长保质期，一般都需要在药瓶中加入相应的填充物， 如塞入防震的纸或棉花，为了防止药物受潮变质必须塞入干燥剂。这些都是药品及食品包装的重要工序之一。

我们专门为此而设计、生产的塞纸机、塞棉机，采用新颖的高精度电子定位系统，柔性启动，速度快、噪声小、定位可靠。应用电子脉冲设定每次卷筒纸及药棉拉出的长度，自动剪断，倒塞进瓶。倒塞“诺亚公司”塞纸与塞棉机生产的一大特长，它能防止纸边角与棉花絮露出瓶外，影响下道工序旋盖和封口。同样，“诺亚公司”生产的干燥剂塞入机，具有特殊光电定位，伺服电机驱动，智能控制送料长度能准确快速地将带状的袋装干燥剂进行自动切割、自动塞入容器。该机具有防止剪破包及自动检测带状干燥剂空包的功能，出现问题能即刻停机，确保用户生产的产品不会因为上述原因而出现质量事故。

要组成一条最基本的瓶包线，旋盖机是必不可少的，目前市场上能提供二种型式的自动旋盖机，从工作的形式来分，有爪式旋盖机和搓式旋盖机。二者的基本功能大致相同，都可以自动完成理盖与旋盖。前者生产速度相对较慢，而且由于瓶盖规格的不同，需要更换不同的机械手（爪头），优点是价格相对低廉。而后者由于更换规格只需进行简单的调整，而且生产速度快，能满足高速线的需求，被用户广泛采用“诺亚公司”为保证旋盖质量，在旋盖机上采取了一系列的措施，如瓶子进入工位后自动上盖，先由压盖装置将盖压平后，再送入由三对搓盖轮组成的旋盖机构，保证不同形状的瓶盖都能旋紧，符合标准。一旦发现旋盖不紧或无盖都能自动检测出并予以剔除。

为了保证药物保持完好及延长保质期，除了在瓶内塞入干燥剂、纸或药棉外，一般还要采用铝箔封口防止药品受潮。选择电子感应封口机需要注意的问题：是大功率的磁场与辐射，对其它设备的干扰与人员的伤害。“诺亚公司”的铝箔封口机，使用复合材料电磁感应封口技术，采用中频电源，有效输出功率大，输出电流可调并会自动随负载的变化而变化，无瓶时能自动待机从而节约能源。特制的感应板，全屏蔽、冷却条件好，所以粘结时间短、牢度强、速度快、操作简便，性能稳定，当瓶口沾有各种液体时也能可靠封口。该机能自动检测无铝箔的瓶子并及时剔除。由于采用中频电源加上可靠的屏蔽措施，不仅不会干扰其它设备的稳定运行，而且能保证生产线上长期工作的操作人员不会受到辐射而影响健康。

药物包装完成后，需要在瓶子上贴标签。根据用户的不同需要，可在包装线上配置浆糊贴标机和不干胶贴标机，但是，近期绝大部分的用户一般都选用不干胶贴标机。“诺亚公司”生产的不干胶贴标机可分为圆周贴、侧贴、双面贴等形式，能自动完成分瓶、送标带、在标签上一次完成热打印字迹清晰的日期及批号、同步分离标签、贴标的系列程序。设备采用机电一体化的技术，具有灵敏度高，速度稳定，抗干扰能力强等特点。确保贴标准确、稳定、可靠、高效。断标、无标、漏打码、漏贴标都能自动报警。特别要一提的是诺亚公司生产的双面贴标机，由于采用了特别的技术，贴标准确、稳定、可靠，在今年的成都会议上受到用户的一致好评。其中，贵州的一家药厂拿着一个椭圆形的扁瓶，要求在瓶的双面贴标。他们在展会上，在所有供应商提供的贴标机上，都尝试了效果。结果是：“只有你们的贴标机效果最好”
     根据用户不同的需求，可以在包装线上配置药瓶装盒机，将完成包装的药瓶随同说明书一起装入盒中，从而实现药瓶包装的全自动化。如果再配上一台，自动检重秤的话，可以说这是一条完整的固体制剂瓶装包装联动线。
    当然，要想正确选择配置固体制剂瓶用包装线，用户必须从实际出发，冷静客观提出自己的需求：如明确有多少个品种需要在本线上包装，每个品种的包装都需要哪些工序，并根据自己的经济能力，选择性价比最高、服务最好的产品。同时，供方应把先进的设计，严格的制造标准与质量保证体系牢固结合在一起，并根据不同用户、不同的需求、提供不同的解决方案，以完善的售后服务体系，为用户提供一流的专业服务。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:26

铝塑泡罩包装机应用中的常见问题



铝塑泡罩包装机由于生产厂商的不同而存在着很多种形式，国内外产品的性能水平也存在着很大的差异，目前现有的铝塑泡罩包装机大体可以分为如下四类：滚筒连续式铝塑泡罩包装机（此种机型已逐步淘汰）、板滚连续式铝塑泡罩包装机、平板间歇式铝塑泡罩包装机、平板连续式铝塑泡罩包装机（此种机型尚未广泛使用）。
铝塑泡罩包装机可以按成型和热压封合方式来区分，成型分为滚筒式和平板式。平板式正压成型效果好于滚筒式真空成型；热合也分为滚筒式和平板式平板式热压封合效果好于滚筒式热压封合，而滚筒式热压封合在速度、可靠性等方面优于平板式热压封合。
根据生产经验，发现铝塑泡罩包装机在使用中容易在泡罩成型、热压封合等方面出现问题，下面简要介绍如何解决这些问题。
１、  泡罩成型
根据泡罩成型是ＰＶＣ薄膜（硬片）加热后通过模具并利用压缩空气或真空成型为所需要形状、大小的泡罩的原理，因此当成型出的泡罩出现问题时需要从以下几方面着手解决：
（１）      ＰＶＣ薄膜（硬片）是否为合格产品；
（２）      加热装置的温度是否过高或过低；
（３）       加热装置的表面是否粘连ＰＶＣ；
（４）       成型模具是否合格，成型孔洞是否光滑，气孔是否通畅；
（５）       成型模具的冷却系统是否工作正常、有效；
（６）       滚筒式负压成型的真空度、排气速率能否达到正常值，管路有无非正常损耗；
（７）      平板式正压成型的压缩空气是否洁净、干燥，压力、流量能否达到正常值，管路有无非正常损耗；
（８） 平板式正压成型模具是否平行夹紧ＰＶＣ带，有无漏气现象。
２、热压封合
在滚筒式铝塑泡罩包装的热压封合过程中，ＰＶＣ带与铝箔是由相互平行的滚筒状热封辊和网纹辊在一定温度和压力作用下作啮合式对滚来完成热压封合的。热封辊和网纹辊的接触为线性接触，所需要的压力相对较小。
在平板式铝塑泡罩包装的热压封合过程中，ＰＶＣ带与铝箔是由相互平行的平板状热封板和网纹板在一定温度和压力作用下在同一平面内来完成热压封合的。热封板和网纹板的接触为面状接触，所需要的压力相对较大。
不论是滚筒式还是平板式热压封合，当出现热封网纹不清晰、网纹深浅不一、热合时ＰＶＣ带跑位造成硌泡等问题时需要从以下几方面着手解决：
（１）      铝箔是否为合格产品，热合面是否涂有符合要求的热溶胶；
（２）      加热装置的温度是否过高或过低；
（３）      ＰＶＣ带或铝箔的运行是否有非正常的阻力；
（４）      热封模具是否合格，表面是否平整、光滑，ＰＶＣ带上成型出的泡罩能否顺利套入热封辊（板）的孔洞内；
（５）      网纹辊（板）上的网纹是否纹路清晰、深浅一致；
（６）      热封模具的冷却系统是否工作正常、有效；
（７）      热封所需的压力是否正常；
（８）      热封辊（板）和网纹辊（板）是否平行。
3.有些技术先进的铝塑泡罩包装机装备有各种自动监控装置，能够起到各种保护作用，在发现下列问题时自动停止机器的运行：
（１） 安全防护罩打开；
（２） 压缩空气压力不足；
（３） 加热温度不够；
（４） ＰＶＣ薄膜或铝箔用完；
（５） 包装的药品用完；
（６） 某些工位机械过载；
（７） 电路过载。
在下列问题没有解决之前，机器不能够启动运行：
（1）安全防护罩未完全关闭；
（２） 压缩空气压力不足；
（３） 加热温度不够；
（４） 缺少ＰＶＣ或铝箔薄膜；
（５） 过载或其它故障尚未排除；
（６） 功能按键的设置有误，急停开关键未复位等。
除上面提到的这些问题以外，在铝塑包装机的实际使用中可能还会遇到其它各种问题，需要具体问题具体分析，仔细认真地查找问题的产生原因是排除并解决问题的关键。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:27

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]国产铝塑泡罩包装机与进口同类产品的对比分析




1 国产铝塑泡罩包装机与进口同类产品的技术参数及要点的比较

国产DPH300高速铝塑泡罩包装机和BOSCH同类产品从基本原理上分析，两者都是采用了国际上先进的平板式成型、压缩空气吹塑成型、热压辊式热封，底箔采用PVC、盖箔采用铝箔等工艺。PVC从底部送入，经过加热板加热后，送入成型区经压缩空气吹塑成型后，再经冷却进入填充区，下料装置将药粒送入底箔再进入热封辊，经滚压热封后，冷却后打印批号，再进入冲切台，成品经传送带送出。从中可看到在基本原理上二者的基本相似，但从二者的具体技术参数和要点来看还是存在一定差距，表1为二者的比较（由于我厂DPH300铝塑泡罩包装机尚未将后包装装置连成联动线，因此在此笔者暂不考虑后包装设备的比较）。

表1 DPH300型与BOSCH型包装机技术参数比较

比较项目 DPH300高速包装机 BOSCH高速包装机

生产 包装带最大线速度 10m/min 14m/mn

能力 最大冲切次数 240次/min(板块宽度42mm) 300次/min

生产效率（实际） 85% 90%

总 成型深度（最大） 10mm >10mm

体 最大牵引距离（进给） 240mm 250mm

功 最大冲切长度 106mm >106mm

能 支撑方式 卧式双支撑 单臂支撑

和 整体外观 铝箔运行带封闭，不锈钢采用抛光 铝箔运行带透明，不锈钢采用亚光处理

要 单机噪音 <85dB <80dB

求 操作人员（实际） 2-3人 1-2人

使用寿命（正常操作） >10年 >12年

耗气量(压力0.6-0.9MPa) 约15m³/h 约15m³/h

电力消耗 14KW 20KW


与药品接触的零件材质 304、316 316

观察窗材料 卫生级有机玻璃 聚碳酸脂玻璃

冷水机 另配 配置

基 薄膜或复合膜厚度 0.25－0.35mm 0.15－0.3mm

包 薄膜最大卷直径 600mm 700mm

本 装 铝箔厚度 0.02mm 0.02mm

材 铝箔最大卷直径 240mm 300mm

结 料 薄膜最大宽度 300mm 300mm

构 预热装置 铝制品,非接触加热（上接触板 非接触式加热

145-155°C,下加热板140-150 °C）

和 成型方式 吹塑成型（压力0.6－0.9Mpa） 吹塑成型（压力0.6－0.8Mpa）

成型装置装拆方式 螺栓紧固 模块化设计、快接螺栓

性 热压封合装置 热压辊封合，线形网状密封 热压辊封合，线形网状密封

热封辊冷却 通过吹风机吹入空气至冷却孔冷却 水冷却

能 热压辊轴承冷却 无冷却装置 耐高温轴承，加装耐300度的高温润滑脂

撕断裂线装置 与主机速度相同,包装带在导向板上方 与主机速度相同，包装带在导向板上方

冲切板块装置 采用无间隙冷冲压模具 无间隙冷冲压模具

模具更换 时间较长，不太方便，无定位 定位，快接螺栓，拆卸方便


传 总体传动方式 采用链轮、齿轮传动 采用同步齿行带、电气传动

动 传动部位润滑方式 需要润滑油 不需要润滑油

部 电机部分 整台机器主要靠一台主电机提供动力, 配备多台伺服电机，使用变频器，

分 主电机经组合制动离合器、减速器 使机器的转速无级可调

带动齿轮、链轮运动，并配有气动元件


电器控制柜位置 在主体设备上，跟随设备震动 设有独立的配电柜，不跟随设备震动

电 控制系统组成 由可编程逻辑控制智能模块和人机 由可编程逻辑控制智能模块和人机

界面操作系统组成 界面操作系统组成，有可触摸键盘

气 电气元件 采用国产电气元件 采用纯进口电气元件，稳定可靠（西门子）
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:27

控 漏片检 原理 采用智能模块和一组光电式检测开关, 采用智能模块和一组光电式检测开关，

动态检测 动态检测

制 测装置 功能 检测出未能充满药品的板块，并剔除 检测出未能充满药品的板块，并剔除

部 安全保护功能 有 有

安全离合器 有 有

分 生产数据统计 带由生产数据设定及显示产量、速度和时间 带由生产数据设定及显示产量、速度和时间

的功能，可进行实时产量和累计产量统计 的功能，可进行实时产量和累计产量统计

价格（人民币） 70万元左右 320万元左右

2 国产铝塑泡罩包装机与进口同类产品的功能分析和总结

从表1的对比结果，再加上我们实际生产应用过程积累的实际体会，可以看到国产高速铝塑泡罩包装机同进口同类产品的差距，其主要差距的分析总结如下：

2.1 国产高速铝塑泡罩包装机模具更换拆卸比较困难，国产设备采用螺栓紧固，进口设备采用模块化设计，采用快接式螺栓，省时省力。

2.2 国产高速铝塑泡罩包装机的传功部分基本采用齿轮、链轮传动，传动噪音较大，刚性强度大。当出现过载的情况下，容易损伤设备，需要加油润滑，容易形成污染，在目前药品生产GMP越来越高的要求下，我们要尽量减少污染源，并且模具拆卸较繁琐。而进口设备的传动部分采用同步齿形带、伺服电机控制，采用同步齿形带，则不需加油润滑，并且拆卸方便，噪音小、精度高、韧性好，不容易损伤设备。

2.3 国产设备的电气元件的选配和可靠性不如进口设备。

2.4 国产高速铝塑泡罩包装机的设备材料和加工精度比不上进口设备。主要由于国内环境的影响，材料的质量与国外有着巨大的差距，例如钢材的成型的重要工序热处理工序还远远赶不上进口钢材等等。

3 二者的价格与效益分析

3.1 价格与效益评价的考虑要素

评价二者价格与效益是否合理，应从以下几个方面进行考虑：

（1）技术性能，包括生产速度、成品数量、质量、成品率高低，对原材料、动力的消耗、自动化程度、安全性，对环境保护的影响。

（2）适用性，整机的配套是否完整，是否预留有扩展功能的接口装置，对多个品种、规格是否具有同样的技术性能，使用中是否方便操作和更换模具，对适用环境条件的要求如何，对原辅料的适应程度。

（3）可靠性，设备工作过程中是否容易发生故障，工作时是否需要经常调节，机器的技术性能是否长期连续保持不变，在电源、电压、环境操作人员水平的变化条件下，机器是否仍能保持其原有的技术性能，它的适用寿命多长。

（4）维修性，设备维修是否方便，维修工作量的大小，对维修人员技术水平的要求如何，设备本身通用件的互换性如何，是否选用标准元件。

（5）交货期，包括付款方式、运输方式、交货期限。

（6）培训试车，是由卖方负责还是买方负责。

（7）售后技术服务和零星备件的供应。

3.2 二者价格与效益的分析结论

根据评价价格与效益应考虑的要素，以及上述资料的分析，可以得出如下结论：

（1）就技术先进性来说，德国BOSCH高速铝塑泡罩包装机优于国产DPH300高速铝塑泡罩包装机。主要表现在其设计新颖，运行速度快，易于装拆模具，便于维修。

（2）就可靠性来说，德国BOSCH高速铝塑泡罩包装机优于国产DPH300高速铝塑泡罩包装机，BOSCH机性能比较稳定，DPH300机使用过程中有时会出现一些小问题，主要原因是设备在设计和加工的精度出现一些问题，但基本上都能自己排除解决，在维修性方面两台机器的性能都比较稳定，但BOSCH机因采用模块化设计，维修比较简单，而DPH300机因设计原因，结构不够简洁，维修时比较繁琐。

（3）就价格来说，德国BOSCH高速铝塑泡罩包装机远远高于国产DPH300高速铝塑泡罩包装机。

（4）就售后服务以及供应零配件方面来说，则国产DPH300高速铝塑泡罩包装机优于德国BOSCH高速铝塑泡罩包装机，主要原因是DPH300机属于国内生产厂家，有一定数量的售后服务人员，而BOSCH的代理商基本上是纯贸易商，零配件的供应周期比较长。

4 对国产高速铝塑泡罩包装机发展的展望

虽然，近年国产高速铝塑泡罩包装机的发展和研究很快，有些制造商的同类产品质量和性能上与国外产品基本相当，但国外产品也在飞速发展。以下他们的几点发展方向也可作为国内同类制造商研发的借鉴。

（1）选材和结构（特别注意细节处）必须符合GMP的要求，设备不应对生产产生污染，也不会对周围环境构成交叉污染。

（2）结构要简洁明了，尽量避免繁琐的结构，便于拆装，同时易于清洁、清洗、消毒（或灭菌）。

（3）控制系统有工艺状态、工作性能曲线、故障报警、联机控制、远程监控和维修检查等功能，且有设备故障报警记录和统计功能等。

（4）设备生产厂家要考虑设备符合GMP验证要求，考虑验证主要指标，并能提供必需的主要验证资料。

5 总结

本文感谢生产厂家提供的各项技术参数，国内同类产品制造商也可通过类比具体比较，可以看到自身的不足之处，相应找到自我发展的方向，从而推动国内高速包装机的整体发展水平，目的是使国产高速包装机赶超世界水平的共同目标。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:28

[font=黑体

]简析药品电子监管码



定义
药品电子监管码（Drug electronic supervision code　
　　【针对性】药品电子监管码管理系统是针对药品在生产及流程过程中的状态监管，现实监管部门及生产企业产品追溯和管理，维护药品生产商及消费者的合法权益
　　【目 的】依靠覆盖全国的国家药监网平台完成产品状态查询、追溯和管理
　　【功 能】
　　(1)从生产出厂、流通、运输、储存直至配送给医疗机构的全过程在药品监管部门的监控之下。
　　(2)实时查询每一盒、每一箱、每一批重点药品生产、经营、库存以及流向情况，遇有问题时可以迅速追溯和召回。
　　(3)信息预警 1)各企业超资质生产和经营的预警；2)药品销售数量异常预警，可以指示是否有药物滥用，或可能某种药物短时间大量售出提示可能的疾病流行预警；3)药品发货与收货数量和品种核实预警，及时发现药品是否流失。
(4)终端移动执法。药品监管和稽查人员可以通过移动执法系统，如通过上网，或通过手机便利地在现场适时稽查。
内容概述
2010年6月17日，国家药品监督管理局(SFDA)发布了《关于做好基本药物全品种电子监管工作的通知》凡生产基本药物品种的中标企业，要在2011年3月31日前加入药品电子监管网，按规定做好赋码、核注核销和企业自身预警处理的准备工作。也就是说，在继麻醉 药品、精神药品、血液制品、疫苗、中药注射剂之后，307种基本药物也将全面纳入电子监管的范围。
药品电子监管码是中国政府对产品实施电子监管为每件产品赋予的标识。每件产品的电子监管码唯一，即“一件一码”，好像商品的身份证，简称监管码。目前电子监管码已经从16位升级到20位，企业准确登记其产品的商品编码后，电子监管码可以建立与商品编码的对应关系，完成在零售领域的结算计价功能。生产企业通过电子监管码将产品的生产、质量等源头信息传输到监管网数据库中，流通企业通过电子监管码进行进货检查验收并将进货信息传输到监管网数据库中，在销售时将销售信息传输到监管网数据库中，这些数据信息可供消费者进行真假与质量查询，供政府进行执法打假、质量追溯和产品召回管理，供企业了解市场供求情况、渠道销售情况和涉假信息。
特点介绍
　1）一件一码
　　突破了传统一类一码的机制，做到对每件产品唯一识别、全程跟踪，实现了政府监管、物流应用、商家结算、消费者查询的功能统一。
　　2）数据库集中存储动态信息
　　为突破质量信息和流通动态信息无法事先印刷的局限，监管网对产品动态信息实时集中存储在超大规模监管数据库中，同时满足了生产、流通、消费、监管的实时动态信息共享使用需求。
　　3）全国覆盖
　　由于产品一地生产、全国流通销售的特点，只有做到全国统一、无缝覆盖的系统网络平台才能满足全程监管的要求。
　　4）全程跟踪
监管网对产品的生产源头、流通消费的全程闭环信息采集，具备了质检、工商、商务、药监等各相关部门信息共享和流程联动的技术功能，为实现对产品的质量追溯、责任追究、问题召回和执法打假提供了必要的信息支撑。
作用分析
通过监管网，生产企业和经销企业可以迅速了解产品市场情况，保护知识产权，实现品牌推广，掌握物流信息；消费者可以借助短信、电话、网络以及终端设施等形式查询产品真实性和质量信息；监管执法部门可以及时掌握有关产品假冒违法的信息并迅速采取执法行动，对质量问题进行流程追溯和责任追究，对问题和缺陷产品进行及时准确的召回管理，将政府监管、企业自律和社会监督很好地结合起来，推动了和谐社会的建设。有利于监管部门严格监控药品从生产出厂、流通、运输、储存直到药品消费的全过程实时查询每一盒、每一箱、每一批药品的生产、库存、销售及物流配送具体流向等情况，遇到问题药品时，能迅速追溯问题药品批次、数量、所在地、在线生产数量、尚余库存量等，最大限度降低召回成本。
实现过程
药品电子监管码的实现是以依靠药监码赋码系统。整个过程包括：药监码的获取、药监码的分配、药监码的印刷或喷印、药监码的扫描、药监码及药品信息的上传及查询。
赋码样式

赋码系统
药品生产企业生产的药品，通过药品电子监管码包装赋码系统来完成药品包装过程中关联关系的建立，
　　通过对条码的逻辑分析与处理，建立底层核心数据，从面实现对药品的生产、流通、消费终端等链式
　　环节的监管。
　　系统核心功能
　　系统设置模块
　　基础信息建立模块
　　药监数据管理模块
　　生产管理模块
　　异常管理模块
　　数据查询模块
　　数据导入导出模块
　　系统增值功能
　　外部系统接口
　　生产库存管理模块
　　包装材料管理模块
往来单位管理模块
医药行业电子监管码解决方案
--友高赋码、系统配套设备专业生产制造商
为了贯彻落实国务院深化医药卫生体制改革的要求，保障人民群众用药安全，国家食品药品监督管理局要求认真做好药品生产和经营环节的电子监管码实施工作，基本药物必须全部纳入药品电子监管。凡生产基本药物品种的中标企业，应在2011年3月31日前加入药品电子监管网，基本药物品种出厂前，生产企业须按规定在上市产品最小销售包装上加印（贴）统一标识的药品电子监管码，并通过监管网进行数据采集和报送。实现“一件一码”。
在过去十年里，作为喷码机配套设备的专业生产制造商，友高已经在全国范围内建立起稳固的销售网络和客服体系。目前，已经同国内外众多品牌的喷码机、激光机制造公司、代理公司和系统集成商建立了长期的战略合作伙伴关系。
友高视“高科技、高质量”为企业生命，具备多年喷码机专用配套设备的生产经历，积累了丰富的生产经验，凝聚了一支人才众多、作风过硬的队伍，形成了一整套组织严密、流程科学、效率出色的管理模式。引进的ERP管理软件项目，全面实现了企业采购、生产、销售、仓管、财务、客服的统一管理大大提高了工作效率。合肥友高一直以来凭借良好的工程质量和完善的售后服务获得了用户的一致认可与好评。
合肥友高专注生产激光机、喷码机赋码分页机，热转印（TTO）赋码分页机，赋码复卷机，电子监管系统输送机，喷码分页输送平台解决制药企业在赋码、检测、剔除、分流、小盒装中盒，中盒装大盒赋码关联的一致性问题。
合肥友高赋码、系统配套设备简介：
激光机、喷码机赋码分页机：用于将成叠的药盒或者包装袋自动分开，成单张匀速传送到输送带上，便于喷码机或激光机进行喷印、喷刻电子监管码，从而减少人工分页的繁琐，充分发挥喷码机、激光机的高速喷印优点，提高喷印工作效率。
热转印（TTO）赋码分页机：用于将成叠的药盒自动分开，成单张匀速传送到传送带上，便于热转印（TTO）进行打码，从而减少人工分页的繁琐，充分发挥热转印（TTO）的高速打码优点，提高打码工作效率。
赋码复卷机：用于将成卷的膜自动放卷和收卷，便于喷码机、激光机、热转印（TTO）进行喷码、喷刻、打码，充分发挥喷码机、激光机、热转印（TTO）的高速喷印优点，提高工作效率。
喷码分页输送平台：用于将成叠的片材（纸张、片状的药盒等等）成单张匀速传送到输送带上，便于高解像多喷头喷码机进行喷码，从而减少人工分页的繁琐，在高速分页的情况下充分发挥高解像多喷头喷码机的高速喷码优点，提高喷码工作效率。
电子监管系统输送机：分为高速线、中速线、低速线，集成了检测、剔除、分流等功能，适用于药盒（小盒、中盒、大盒）的电子监管码系统集成。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:29

注射给药生产设备最新研究进展



近年来，国内注射剂频繁发生质量问题，给患者的生命安全带来了极大的危害，因此，注射剂的质量受到越来越广泛的关注。高质量的注射剂生产需要高质和高效的生产设备、高效的管理模式以及高素质的技术人员。本文简单介绍了一些注射剂生产过程中所使用的设备，如封口设备、灯检设备、灌封生产线、注射剂的包装，以及新型微粒注射给药系统生产设备等的最新研究和进展。

1 小容量注射剂封口设备
　
　　安瓿瓶封口是小容量注射剂制备过程中的重要环节，在整个工艺中处于非常关键的地位。老式熔封的方法（即加热安瓿口玻璃，使之熔化，熔化的玻璃自然形成玻璃圆球封住安瓿口）已被淘汰。目前国内外多采用拉封的方式，主要有2种：（1）拉丝钳夹安瓿头拉丝封口；（2）熔封导向头滚拔式封口。

1.1 拉丝钳夹安瓿拉丝封口
　　拉丝钳夹安瓿封口机构由转瓶轮、燃烧器、拉丝钳组成。安瓿封口时，采用氧气、燃气混合火焰（有氢氧焰和氧煤焰2种），火焰有预热和加热2部分，其作用是使旋转的安瓿颈部四面受热并且熔化。当加热的安瓿移至拉丝钳处时，拉丝钳迅速关闭，将加热熔化的安瓿颈部夹住，之后迅速完成上升和移开的过程，移开后的拉丝钳在辅助机构的作用下进行连续的钳口开、合过程，甩掉钳子上的玻璃头。安瓿颈部的受热、安瓿的移动、拉丝钳的动作互相配合、协调来完成安瓿拉丝的整个过程，封口时，一个拉丝钳对应一支安瓿。

　　此设备主要的缺陷是：由于各拉丝钳调节时高度的差异性，使得安瓿封口后的一致性差；且对玻璃头的处理不好，玻璃头易滞留在工作台上。此外，整个拉丝过程都处在敞开的安瓿口上部，虽然有火焰保护，但是拉丝钳组合机构在安瓿上部的连续活动增加了安瓿内药物被污染的可能性。

1.2 熔封导向头滚拔式封口
　　熔封导向头滚拔式封口机构由安瓿转动皮带、燃烧器、熔封导向头、定位板等组成。灌装完毕后，安瓿移至熔封机的定位板上，在安瓿转动皮带带动下强制旋转。安瓿封口时，采用氧气和燃气的混合连续火焰，燃烧器加热使旋转的安瓿颈部四面受热。加热完毕后的安瓿被移至熔封导向头，在两个旋转方向相反的熔封导向头共同作用下，安瓿颈部被导向头滚拔开，完成封口过程。安瓿玻璃头在熔封导向头旋转力的作用下，能很好地进入废料箱。安瓿颈部受热、移动、旋转、熔封导向头封口，互相配合、协调，完成安瓿封口过程。

　　此设备主要的缺陷是：熔封导向头连续的旋转动作在同一位置进行，滚拔式的封口方式，需要安瓿颈部完全进入导向头内，因此安瓿封口的高度调节范围小，安瓿封口后的长度低于拉丝封口后的安瓿长度。且由于熔封导向头处在同一固定的位置，只适合精度高的安瓿封口。

1.3 激光安瓿封口
　　采用火焰拉封的方式存在一些缺点，比如玻璃碎屑有可能在封口时进入安瓿中的药液、封口处差异性较大等。鉴于此，国外已开发激光封口技术来替代传统火焰技术应用于安瓿封口[1]。

　　激光封口技术是激光发射光源发射一定波长的激光束，该激光束被玻璃安瓿吸收并转化成热量，当玻璃安瓿的温度上升到一定值时，安瓿口熔化，此时再由合适的封口装置将口部熔化的安瓿封口。封口使用的激光束多为CO2激光束。

　　但由于激光束照射安瓿瓶口后，安瓿瓶口部位的温度升高，与其他部位产生较大的温度梯度，当温度梯度累计到一定值时，玻璃受热膨胀，当膨胀力大于玻璃自身的张力时，玻璃就会开裂。所以，在用激光融封安瓿时，通常采用2种方法降低安瓿的开裂可能，提高封口成功率。一是采用散焦激光束降低加热区的温度梯度；二是采用高速多层扫描平衡地加热玻璃安瓿。

　　激光封口具有可明显降低火焰封口产生的微粒和污染，设备相对简单，不需要铺设燃气管路，激光发生器可置于室外从而减少洁净室面积等优点。

2 注射剂检测设备

　　注射剂灌装完毕后需进行封口，由于多种原因，封口后的安瓿（或小药瓶、药筒）会有渗漏，或因相互碰撞而产生细小裂纹，因此必须对安瓿（或小药瓶、药筒）进行检漏，以保证产品的质量。传统的检漏方法为减压法，即将灭菌箱抽真空，加入色素溶液，如有细小裂纹的安瓿（或小药瓶、药筒）将吸收色素溶液而变色，再通过人的肉眼检测。此法操作繁琐且可靠性差，因此出现了一些新型检漏机，凭借一些新型自动化技术，而不需经肉眼检测，且检测精度极高，从而可以确保检测的真实性和可靠性。

2.1 高频高压电流检漏机
　　高频高压电流检漏机最早由日本电色工业株式会社研制，现德国Bosch公司也有基于此原理研制的安瓿检漏设备（如KLD真空检漏机[2]）。其原理是运用高电压技术（high-voltage technology），将一高频高压电流加于安瓿表面（如封口处、容器颈部、瓶体等），遇有微小针孔（0.85 μm以上）和微细裂缝（0.5 μm以上）时，高频高压电流的数值会发生改变，并通过电子传感装置显示，再通过剔出装置剔出不合格的产品，由电子分析统计装置统计出合格产品数与不合格产品数。

　　此装置检测对象的范围为：直径9～23 mm，瓶身最大高度为130 mm；检测能力为300支/min（1～5 ml）、200支/min（10～20 ml）、150支/min（30 ml），每小时最大检测量为24 000支；一般有4个检测工位对容器的不同部位同时进行检测，所以检测的过程有效、可靠；操作简单，且可以与其他的辅助装置（如过滤装置、复合的进样出样装置等）组合成为一条生产检测线；检测过程中不会污染药液，不会损伤容器，符合GMP的要求。

2.2 连续摄像成影灯检机
　　连续摄像成影灯检机最具代表性的是德国SERDENADER公司生产的Seidenader VI[3]和BFS（blow—fill—seal）[4]灯检机，Seidenader VI可检测容量为1～100 ml的药用容器（安瓿、西林瓶等），而BFS可检测容量为20～1 000 ml的药用容器。

　　Seidenader VI灯检机的检测原理是：每一个待检品都要经过3个异物检测站，首先待测品通过每个检测位置上的伺服传动装置的作用，高速旋转；然后伺服传动装置停止转动，容器因此也停止转动，但容器中的液体由于惯性作用仍保持旋转，液体中的异物也跟着转动。整个过程中有一个中央检测镜同步跟踪待测品的运动，并且通过摄像头摄取待测品运动过程中的各个图像（A-F）。图像在被传输到图像处理器中与标准品进行一个像素一个像素的比较。整个过程如图1所示。
  


　　容器壁上的裂纹在每个图像上的位置保持不变，在检测中可以被识别，当进入下一个检测之前会被剔除掉。溶液中含有的异物由于随着液体转动，所以在每个图像中的位置不同，通过调整伺服传动装置的转动速度可以将重杂质和轻杂质区分出来，每一个待测品的图像数据都被保存在处理器中，以确保检测的真实性和可靠性。

　　灯检机可装载在注射剂生产线上，对容器进行全程在线检测。当注射容器通过传输带传送到检测器中时，首先进行上表面部分的检测，检测线装有一条上部传送带，当上表面检测完毕后，上部传送带将容器通过真空吸附，此时可以检测容器的底部和肩部，当检测出有形状不合格、容器表面有裂纹时，剔出系统将不合格容器剔出。当药液灌装完毕并且封口后，检测器也会检测其中是否含有不溶性的微粒或杂质。

　　连续摄像成影灯检机装备了数个检测室，可以提高检测的效率和质量，且整个操作都由计算机软件控制，降低了差异性，所得检测结果较人工目测有了极大的提高。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:29

2.3 X射线检测机
　　灯检机所检测的样品通常都为透明的样品，对于非透明的样品以及如注射针头一类的产品，灯检机无法检测其质量的优劣，而X射线检测机则可弥补灯检机此方面的不足。

　　X射线检测机的原理是：X射线发射器（安装在特定导向系统的固定位置）发射X射线，穿透粉末或高密度待测物后，X射线的信号接收器接收信号，并将之转换成数字图像。数字图像再通过图像处理工具进行分析。待测品被送往可编程控制器PLC（Programmable logic Control- ler），由PLC激活废品剔出系统，从而剔除不合格的产品。整个过程如图2所示。




　　该设备的优点在于可以检测不透明的溶液、粉末和冻干产品。通过计算机文档处理系统将不合格产品成像显示。检测线装配有智能的电脑控制系统，不需人工操作。

3 注射剂灌封生产线设备

　　注射剂灌封生产线由一系列单元组成，包括容器清洗、灭菌、灌封、标示颜色环、灯检和贴标签等工序。整个生产过程包括清洗、灌封、灭菌等工序，最后对每个成品进行检查、贴标签和包装。德国的BOSCH公司，意大利的IMA公司生产的注射剂灌装生产线都具有较高的水准，目前，我国制药企业所使用的注射剂灌封生产联动线有进口，也有国产的设备。

　　FLC[6]药液灌装线是德国BOSCH较为经典的一条集洗瓶、烘干灭菌、灌装、轧盖等多项功能的生产线。容器清洗常由RRN型高水平超声波清洗机完成（可清洗安瓿瓶、西林瓶等容器）。FLC生产线使用HQL型干燥灭菌设备对容器进行干燥灭菌。灭菌时，灭菌室内通有温度较高的层流空气，待灭菌的容器在灭菌室内停留的时间较短，可以达到较高的灭菌效率。FLC生产线可以根据所使用的容器类型，选择不同的灌封设备，ALF型灌封机用于安瓿瓶的灌封，ALF combi型可用于西林瓶、安瓿瓶的灌封。灌封工序一般在隔离的灭菌室内完成，隔离灭菌室内通有高温的层流气体，保证了灌封无菌。FLC生产线使用DRN型设备完成颜色标示工作，该设备可提供1 296种不同的电磁可读的颜色环。随后，注射剂进入灯检环节，检测包括：容器表面裂纹检查、注射剂澄明度检查、注射剂封口质量检查以及不合格产品剔出，这一系列的检测可以根据实际需要选择不同的检测设备，如BOSCH的KLD灯检机、Seidenader灯检机等。通过检测的产品由贴标签机贴标，FLC生产线使用ERS型贴标机，该设备使用微处理装置完成安瓿瓶、西林瓶的贴标。最后，合格的产品通过传送带进入装盒机，完成最后的装盒工序，生产厂家可根据需要选用不同装盒机，如CUT 120型装盒机或CAR T5型装盒机。由于使用了激光封口机和灯检机，所以FLC生产线较国产的注射剂灌封生产线更能保证生产的注射剂的质量，但价格较为昂贵。

4 注射剂包装

4.1 小药水瓶
　　小容量注射剂的包装或容器通常为安瓿瓶和小药水瓶（西林瓶等）。在欧洲，通常使用安瓿瓶，而在北美，小药水瓶受到青睐。随着越来越多的敏感性药物研究，低浓度活性成分制剂的研制以及缩短研发时间对药品包装提出了新的要求。

　　德国的Schott公司研制出Schott Type I plus?襆[7]药水瓶，该药水瓶可以显著地降低药品与容器之间的相互作用，从而降低由于吸收、降解等原因导致的活性成分损失的几率。Schott Type I plus?襆药水瓶由药用I型玻璃制成，容器内壁通过化学键键合有一层极薄的、纯度极高的SiO2层。键合SiO2层采用picVD技术（Plasma Impulse Chemical Vapor Deposition），该技术是将纯化的SiO2通过三维气相包衣的方式键合到容器内表面，整个键合过程分为5步：（1）药用纯水清洗容器；（2）容器被放置在包衣房中，并且被抽真空，纯化氧气活化内表面；（3）介导混合气体进入容器；（4）介导入的混合气体与氧气混合，充填整个容器，然后一束高能微波脉冲点燃容器内含有高电子密度的低压气体，此时容器中的气体迅速分解并且在体系中产生Si-O基团；（5）被活化的Si-O基团沉积在容器内表面被过量的氧气氧化形成SiO2层，此时多余的气体被抽出容器，新鲜的气体充填进入容器，SiO2层的厚度接近0.1～0.2 μm。

　　Schott Type I plus?襆药水瓶表面光洁，纯度高，化学惰性。与普通药水瓶一样可以被清洗、装填、封口、灯检及灭菌。可以装填易被容器内表面吸收的低浓度蛋白质类制品；放射性的诊断剂；易降解的制剂；处方中含有柠檬酸盐、EDTA等络合剂的制品；采用终端消毒，具有高pH（pH＞9）的制剂；对pH值敏感或离子敏感的制剂；处方中含有可与金属离子（Al3+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Ba2+）反应的活性成分或辅助成分。

4.2 软袋包装
　　自1931年有了静脉输液以来，大输液注射剂以疗效迅速等优点成为临床常用的剂型之一。大输液注射剂的包装形式主要有：玻璃瓶、塑料瓶、PVC软袋、非PVC软袋等，其中PVC软袋和非PVC软袋包装由于其密闭性好、使用方便等特点而发展较快。非PVC软袋包装除了单室袋包装，还包括液液双室袋、粉液双室袋、液液多室袋等包装，其中双室袋包装应用较多。

　　双室袋注射剂[8]又称即配型注射剂，为非PVC多层共挤膜包装的软袋输液，密闭系统注输，无回气，不需进气孔，可加液输液，且储存空间小，不易破碎，具有使用方便、安全的特点，可大大降低药物输液被病房中的活性微生物、热原和不溶性微粒等污染的几率，提高输液的安全性。

　　双室袋注射液的生产设备结构复杂、系统联动性强、自动化程度高、系统对接要求稳定性高。国内还处于摸索和培养人员阶段。用于生产双室袋注射液的生产设备必须符合以下一些技术要求：首先，设备应该符合GMP的要求，设备生产能力和设计要求相符合，设备和物料直接接触的部位的材质应光滑、易于清洁，性质稳定，不吸附料液；其次，双室袋大输液产品包括2个分离的药物储存部分，包括粉一液剂型和液一液剂型2种形式，因此必须确保药液和固体粉剂的装量准确性，如果其中一个药物的装量有较大偏离，即使另外一个药物装量准确，最后也会导致整个产品不合格；此外，双室袋大输液生产线是个复杂系统的组合生产线，因此对设备之间的传输稳定性以及系统的稳定性有较高的要求，如果一个设备或者系统有问题，会直接影响产品的质量，例如，双室袋大输液生产线中粉剂分装系统，和传统粉针相比，向软体包装里面分装药粉比向西林瓶等硬体包装里面分装药粉难度大，如果设备或系统存在问题，不仅使粉末的灌装出问题，而且如果不慎“伤及”已经灭菌的液体药液，就会使整个产品不合格，造成浪费，提高了生产的成本。

5 新型注射用微粒给药系统生产设备

　　微粒型给药系统具有缓释、靶向等诸多优点，是当今药剂学研究领域的一个热点，实验室成功的例子不少，但真正能转换为工业化大生产的则不多，多数只停留在研究阶段，而且对微粒型给药系统生产设备的研究则更是少之又少。

5.1 喷雾冷冻机
　　True L. Rogers[9]等人提出的喷雾冷冻（Spray－freez-
ing into liquid，SLF）是一种新颖的制备药物微粒的技术，通过该技术制备出的药物微粒可以显著改善其溶解性，从而提高生物利用度和疗效。

　　该技术是将含有活性药物成分和药用辅料的溶液通过进液器喷洒进入制冷液体，如液氮中。当进料的液体接触到制冷液体后迅速发生粉雾化并迅速在液氮中固化形成混悬液，通过过滤或者蒸发除去液氮，收集到的微粒随后被冻干，经过冻干后的微粉化粉末可以应用于不同的给药系统。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:30

图3为小试规模喷雾冷冻机，图4为中试规模喷雾冷冻机。两者结构相似，都有一个原料液储液罐，一个进料管，一个喷头，一个制冷液体储液罐。区别在于，小试规模喷雾冷冻机使用数字控制注射器为输液泵，中试规模喷雾冷冻机使用高效液相色谱泵。




　　此装置因设备简单，易操作，制备出的药物微粒粒径分布均匀，在工业化大生产中有较好的应用前景。

5.2 旋转填充床
　　纳米粒子具有良好的柔性、溶出速度快、生物黏附性能好、生物利用度高、靶向性强等优点，因此纳米制剂的研究已成为药学研究领域的热点。所制的纳米粒子一般以注射的方式进行给药，也可以进行口服和经皮给药。将药物制成纳米粒子的技术大体上可以分为2大类：“由上而下”（Top-down）和“由下而上”（bottom-up）。“由上而下”技术是将大块的药物粉末通过研磨或气流粉碎的方法制备成纳米粒子，此法虽可将难溶性的药物粉碎至纳米级别，但不能很好地控制药物粒子的粒径、形状、表面性质和表面带电性质。“由下而上”是利用微乳、超临界流体等技术，从分子级别制备药物纳米粒，但由于制备微乳需加入大量的表面活性剂，从而引起安全隐患；而采用超临界流体，需要药物在不同流体状态下有不同的溶解度，否则无法制备纳米粒。

　　N. Kivikero[10]等人提出了高重力控制沉淀技术（High Gravity Controlled Precipitation，HGCP），此技术可以制备无机物纳米粒、水不溶性药物纳米粒、含有芳环的抗炎药物纳米粒、以盐形式存在的药物纳米粒、亲脂性药物纳米粒，此技术所使用的装置为旋转填充床。

　　高重力控制沉淀（HGCP）可分为2种模式：高重力反应沉淀（High Gravity Reactive Precipitation，HGAP）和高重力非溶剂沉淀（High Gravity Anti-solvent Precipitation，HGAP）。

5.2.1 高重力反应沉淀
　　主要是通过快速的化学反应在旋转填充床中制备药物纳米粒，A+B→P；这要求产物（P）在反应器中的局部过饱和度较大，在反应结束时生成不溶的沉淀。高重力反应沉淀有3种类型：

　　（1）水溶性的药物盐与酸或碱溶液反应生成水不溶性的药物纳米粒，如苯甲酸钠（溶液）+盐酸（溶液）→苯甲酸（不溶性沉淀）；

　　（2）水不溶性药物以有机溶剂作为反应介质，反应生成水溶性的药物盐纳米粒从有机溶剂中沉淀出来，如沙丁胺醇（异丙醇溶液）+硫酸（溶液）→硫酸沙丁胺醇（沉淀）；

　　（3）在有机溶剂和水中不溶的酸性或碱性药物，但在相应的碱性或酸性溶液中可溶性的盐，分为两步反应：第一步药物溶于酸或碱；第二步溶于酸或碱的药物再与碱或酸反应形成不溶物，如：1）阿奇霉素+盐酸（溶液）→盐酸阿奇霉素；2）盐酸阿奇霉素（溶液）+氢氧化钠（溶液）→阿奇霉素（纳米粒）。

5.2.2 高重力非溶剂沉淀
　　利用药物在不同溶剂中的溶解度不同制备纳米粒。非溶剂指药物在其中不溶或微溶的水或有机溶剂，药物首先溶解在一种良溶剂中，良溶剂和非溶剂可以互溶，当药物溶液和非溶剂在旋转床中混合时，立刻发生沉淀形成纳米粒。

　　图5为采用高重力控制沉淀技术制备纳米粒的装置——旋转填充床。该装置的关键部位是填充旋转器2，它是一个圆形的不锈钢丝筛网，该旋转器的内部直径为50 mm，外部直径为150 mm，中轴宽50 mm。旋转器通过中轴安装在外箱壳1中，并且通过马达3调整转速，转速范围为：0～2 800 r/min。进料液从储液器9和10中，通过输液总管被输送到旋转填充器的中心处，再通过平行的液体分配器喷洒在旋转器的内边缘上，两份溶液在旋转器中立即混合，反应也在此时快速发生，混合液在离心力的作用下以辐射的方式快速通过填充器和外周部分，最后以纳米粒的形式通过产物出口7离开旋转填充器。

　　旋转填充床制备出的药物纳米粒的粒径分部较窄，纳米化程度好，制备过程简单、高效，尤其是该设备以及工艺易放大，故在工业化生产中有较好的应用前景。但此装置对于一些不适用于高重力反应沉淀的药物，在制备的过程中会有副产物产生，所以在今后的研究中，可基于此类问题，寻找最优的解决办法。




6 结语

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:30

药品包装与标签规范细则



一、药品包装、标签必须按照国家药品监督管理局规定的要求印制，其文字及图案不得加入任何未经审批同意的内容。药品的包装分为内包装和外包装。药品包装、标签内容不得超出国家药品监督管理局批准的药品说明书所限定的内容。
　　二、药品包装、标签上印刷的内容对产品的表述要准确无误，除表述安全、合理用药的用词外，不得印有各种不适当宣传产品的文字和标识，如“国家级新药”、“中药保护品种”、“GMP认证”、“进口原料分装”、“监制”、“荣誉出品”、“获奖产品”、“保险公司质量保险”、“公费报销”、“现代科技”、“名贵药材”等。

　　三、药品的商品名须经国家药品监督管理局批准后方可在包装、标签上使用。商品名不得与通用名连写，应分行。商品名经商标注册后，仍须符合商品名管理的原则。通用名与商品名用字的比例不得小于1：2(指面积)。通用名字体大小应一致，不加括号。未经国家药品监督管理局批准作为商品名使用的注册商标，可印刷在包装标签的左上角或右上角，其字体不得大于通用名的用字。

　　四、同一企业，同一药品的相同规格品种(指药品规格和包装规格两种)，其包装、标签的格式及颜色必须一致，不得使用不同的商标。同一企业的相同品种如有不同规格，其最小销售单元的包装、标签应明显区别或规格项应明显标注。

　　五、药品的最小销售单元，系指直接供上市药品的最小包装。每个最小销售单元的包装必须按照规定印有标签并附有说明书。

　　六、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等特殊管理的药品、外用药品、非处方药品在其大包装、中包装、最小销售单元和标签上必须印有符合规定的标志;对贮藏有特殊要求的药品，必须在包装、标签的醒目位置中注明。

　　七、进口药品的包装、标签除按本细则规定执行外，还应标明“进口药品注册证号”或“医药产品注册证号”、生产企业名称等;进口分包装药品的包装、标签应标明原生产国或地区企业名称、生产日期、批号、有效期及国内分包装企业名称等。

　　八、经批准异地生产的药品，其包装、标签还应标明集团名称、生产企业、生产地点;经批准委托加工的药品，其包装、标签还应标明委托双方企业名称、加工地点。

　　九、凡在中国境内销售和使用的药品，包装、标签所用文字必须以中文为主并使用国家语言文字工作委员会公布的现行规范文字。民族药可增加其民族文字。企业根据需要，在其药品包装上可使用条形码和外文对照;获我国专利的产品，亦可标注专利标记和专利号，并标明专利许可的种类。

　　十、包装标签有效期的表达方法，按年月顺序。一般表达可用有效期至某年某月，或只用数字表示。如有效期至2001年10月，或表达为有效期至2001.10、2001/10、2001-10等形式。年份要用四位数字表示，1至9月份数字前须加0以两位数表示月份。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:31

真空包装机的分类和特点



针对真空包装机的分类和特点,郑州玉祥机械设备有限公司技术部的李经理发表了如下见解:
　　台式真空包装机原理是以塑料复合薄膜或塑料铝箔复合薄膜为包装材料,对固体、液体、粉状、糊状的食品、粮食、果品、酱菜、果脯、化学药品、电子原件、精密仪器仪表、稀有金属等进行真空包装或真空充气包装.
　　一:真空包装机的分类
　　可分为台式真空包装机,单室真空包装机,双室真空包装机,立式真空包装机,家用真空包装机,外抽式真空包装机等等多种真空包装机.
　　二:真空包装机特点
　　1、对液体、高粘体物料,在高温下能高精度自动制袋充填包装.(适合用外抽式真空包装机)
　　2、采用挤压排气包装法.(内抽式真空包装机)
　　3、材料耐腐蚀性强,完全达到食品卫生防腐要求.
　　4、主机结构牢固,多种文字对应的人机界面,操作简单.
　　5、可与各种形式的充填系统进行最优组合,从而获得最佳包装效果.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:31

包装技术和价格计算



       一，常用包装材料
　　A.白纸类---普通白纸，拷贝纸，皱纹纸等

　　B.气泡纸/保利绒/海绵/珍珠棉

　　C.纸盒类---白盒，棕色盒，彩盒等

　　D.塑料袋---PP,PE,OPP,PVC,PVA，收缩膜(PE,PP)等

　　E.其它类包装

　　产品的包装是产品的重要组成部分，它不仅在运输过程中起保护的作用，而且直接关系到产品的综合品质。以下为我们常用的包装材料及包装：

　　二、常用包装

　　(一)内包装

　　⑴ 塑料袋：美国线一般要求热封口，材质为高压的PE料;除非客户有指定要求，否则不允许用PP料。

　　⑵ OPP袋：透明度好，但属脆性，易破裂，多用于蜡烛小玩具等产品的包装，欧洲线客人常要求的。

　　⑶ 彩盒：分为有瓦楞彩盒和无瓦楞彩盒，

　　⑷ 普通棕色瓦楞盒：常用的为3层瓦楞盒和5层瓦楞盒，产品包装好后，一般要用胶带封口。

　　⑸ 白盒：可分为有瓦楞(3层或5层)白盒和无瓦楞白盒，产品包装后一般要用胶带封口。

　　⑹ 展示盒:其种类较多，主要有彩色展示盒，带PVC盖的展示盒等，通过该包装可直观的看到包装盒内的产品。

　　⑺ 塑料袋+吊卡：一般称PBH。

　　⑻ 吸塑卡: Blister Card , 简称BC。

　　⑼ PVC盒或PVC桶。

　　⑽ 收缩膜;也叫热缩膜，小玩具、蜡烛等产品用此类包装较多。

　　⑾ 挂卡。

　　⑿ 蛋隔盒。

　　⒀ 背卡。

　　⒁ 礼品盒;多用于首饰、文具等产品的包装，种类较多。

　　⒂ 其它。

　　(二)中包装

　　主要有塑料袋及瓦楞盒包装，瓦楞盒种类主要有FOL 、TUCK TOP BOX 等,

　　(三)外包装

　　一般用外贸出口纸箱，5层瓦楞盒，瓦楞主要用B/C瓦。外箱价格计算公式为：

　　(长+宽+8)/100 x (宽+高+6)/100 X每平方单价。

　　其中长、宽、高单位均为CM,例如一个外箱的尺寸为60 X 30 X 40 CM,则价格为

　　(60+30+8)/100 X (30+40+6)/100 X 6(市场价) = 4.47元 。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:32

三、常用包装及包装材料的成本估算方法

　　① 纸类：按单位面积包装的产品个数来计算。例如拷贝纸的规格一般为105CM X 75CM

　　价格为0.12元/张，如果一张纸能包装5个产品，则每PC产品所需纸的包装成本为0.024元.

　　② 气泡纸：一般按重量计算，即包装1PC产品所需的气泡纸的重量X 市场价。

　　③ 保力绒

　　A、手工做成所需形状或尺寸的计算方法：长(M) X 宽(M)X 高(M) X

　　350 ~450元,不同地区有不同的系数，如泉州一般按350元计算，黄岩一般按450元计算。

　　B、开模具的保力绒计算方法：模具费 + 保力绒克重 X 0.017元/克， 0.017元/克为价格系数，随市场价格的变动会有一定的涨跌。

　　④ 海绵：一般1CM厚度的海绵价格为3.5/M2, 根据包装产品所需海绵的厚度及平方数来算材料成本，其它厚度的海绵价格按比例计算，如2CM厚的海绵价格大概为 3.5 X 2=7.0/M2. 。

　　⑤ 塑料袋、OPP袋：价格=塑料袋的长(M) X 宽(M) X 2S X 市场价，其中S为塑料袋的厚度，例如1个4丝厚塑料袋的尺寸为 30 X 25 CM, 当时市场材料价为 10800元/吨 ，则塑料袋价格为 0.3 X 0.25 X 2 X 0.00004 X 10800 = 0.065元 .

　　⑥ 纸盒类：普通棕色内盒价格 = (长 + 宽 + 7 )/100 X ( 宽 + 高 + 4 )/100

　　X 单位价格，其中长、宽、高单位为CM 。

　　白盒计算方法与此相类似.

　　彩盒简易计算方法：彩盒的展开面积( M2 ) X 系数 ( 3.8 ~ 4 )，如果复膜，则系数为4.8 .

　　展开面积的计算方法：〔( 长 + 宽 ) X 2 + 3 〕/100 X 〔( 宽 X 2 + 高 ) + 2 〕/100

　　其中长、宽、高为CM, 例如一个不复膜彩盒的尺寸为 7 X 6 X 16 CM,则展开面积为

　　〔( 7 + 6 ) X 2 + 3 〕/100 X 〔( 6 X 2 + 16 ) + 2 〕/100 = 0.087 M2

　　则彩盒大概价格为 0.087 X 4 = 0.35元

　　注：该估算方法只能用于尺寸较小的彩盒。

　　一般瓦楞彩盒的基本成本主要包括：用纸成本，瓦楞成本，印刷费用，上釉、压光、复膜的成本，粘贴工资和税收等。

　　纸的规格一般有两种:标规78.7 X 109 CM 和 大规89 X 119 CM .

　　彩盒价格的计算方法为按彩盒的实际展开尺寸，根据标规(或大规)尺寸计算出所能做的盒子个数，从而得出单个盒子用纸的费用，再加上瓦楞、印刷、上釉、压光、复膜及税收等费用。

　　一般标规印刷为0.10元/ 色， 上釉为0.30元/M2 , 压光为0.60元/ M2, 复膜为0.60 ~ 0.80元/ M2, 瓦楞为1.50 ~ 2.00元/ M2.

　　一般计算彩盒成本需另加制版费及刀模费，普通尺寸制版费为300~ 600元，刀模费为 150元，彩卡的计算方法与此相类似。

　　⑦ PVC盒或PVC桶，按重量计算成本，目前一般按0.025元/克计算。

　　例如一个PVC盒重20克，则成本大概为0.50元 .

　　⑧ 收缩膜：成本大概为长(M) X 宽(M) X 厚(M) X 15000元/吨 。

　　以上介绍的成本估算方法并非一成不变，需灵活应用，使用时还需同地区、时间、工价、材料的涨跌等相结合，综合分析，才能得出比较准确的结果。在平时业务工作中，我们还会遇到很多新材料或材料组合，这就要求我们还应多学多问，不断积累相关业务知识，只有这样我们的成本分析才能更准确。

　　四、封口和打包

　　① 塑料袋一般都要求热封口，封口时应整齐，牢固，美观;

　　② 彩盒、展示盒、白盒、瓦楞盒等在包装时都应用胶带封口(带插扣的彩盒除外)封口时应做到整洁、美观。

　　③ 外箱一般要用胶带封成“工”型，并打上两条包装带(客人有特殊要求则要按客人要求执行)。

　　五、其它

　　① 邮购客户的包装用内盒一般都要求5层瓦楞盒，且品质要求较高，我们不仅要考虑产品在运输途中的安全问题，还要保证产品从客户处邮寄到最终用户处时产品的安全性;

　　② 欧洲客户对环保一般有特殊的要求，纸箱一般要求用无钉纸箱，无金属打包，封口胶带为纸胶带，包装上一般有环保标或回收标;

　　③ 产品的包装及包装上的各种标贴等应严格按客户要求执行;
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:32

盒类包装印刷实践的经验



        柔版印刷属于无污染绿色环保印刷，发展很快。其科技含量也不断提高。目前对我们来说，对柔版印刷的新技术新工艺的学习才开始。为了掌握好柔印的新工艺，我们用了较长的一段时间学习、摸索，设备的运转才走入正常。经过几年的不断实践，在有关专家和同行的指导下，逐步掌握了这方面的工艺技术，形成了一套行之有效的操作经验。几年来产品质量稳定，消耗下降，客户满意，企业也取得了良好的经济效益。柔印与其他印刷方式一样，就是要得到墨色平滑、层次丰富、色彩鲜艳的印刷品。但柔版印刷工艺属轻压力印刷，关键是印刷机械的压印结构、印刷辊、版材、网纹辊、双面胶、油墨等条件要严格匹配。然而要把它们之间众多的可变参数调整到最佳点是很困难的。通过多年的探索实践我们有以下体会。
　　1 从原稿到印出合格品的工艺实践过程

　　1998年初，我们先后承印贵州驰宇集团的“大洋”牌、金卡、烟包。我们得到的印样是平版印刷的样张，要实现对印样和原稿的忠实再现，又要适合柔版印刷的工艺特点，难度较大。其中“大洋”牌烟包原稿是红色实地带镂空小字及网点帆船图案，在实践中我们认识到，由于平版印刷与柔版印刷工艺不同，同一个色的网点、文字、线条不能与实地做在同一色版上，这是因为网点与实地所需的墨量不一样。若做在同一块印版上，在 网纹辊定量传墨后，满足了网点，就无法满足实地所需的墨量，反之就形成了“糊版”。于是，我们把同一色相的网点与实地分开制作。两块叠色版大面积图纹是相同的。正版带有网点帆船图案，配的是500线网纹辊，在副版上把网点帆船图案去掉，把镂空小字边沿放大0.1mm，配的是360线网纹辊，这样既避免了镂空小字“糊版”断笔，又达到实地饱满、明亮的效果。

　　由于多种原因，产品不能在柔印机上一次联线加工完毕，我们在承印的每一批产品的主色版上的横向、纵向分别做了梯型的信息线条作为分切标准，以保证在生产过程中使横断部份得到精确控制，为下工序的烫金、压凸、模切作业顺利进行创造必要条件。

　　烟包印刷品中有很多的高档、精细产品，印刷难度大，批量间的质量一致性要求高。柔印生产中的难点是套印精确度的误差较大，影响后工序烫金、压凸、模切的准确性。圆压圆的印刷方式会因连续滚动造成累计误差，加上机器震动，人员操作差异，原材料质量等因素，套印的精确度不可能保持不变，这些情况必须作到心中有数、及时调整、总结经验，提出可行的解决方案。

　　2 材料的选择及合理使用

　　1 网纹辊。网纹辊是柔印机的重要组成部份，它与刮墨刀的合理配合使用，精确定量、均匀稳定地传递水性油墨。我公司为保证印品质量，配置了200～800线网纹辊共计60余根，这样就为按印版图纹的搭配需求进行选择创造了宽余空间。在实际操作中，同一线数网纹辊必 要时还须对比选择、编号，对它的使用情况作详细记录，上机前、上机后要清洗干净。这样做既能稳定印品质量，也能保护好网纹辊。

　　2 水性油墨选择。目前柔印水性油墨的品牌、质量、价格各异，承印材料的应用范围也很广 泛，它们之间如何匹配也是必须注意的，我们有这方面的经验教训。1998年我们承印贵州黄果树集团“金熊王”牌、金卡、烟包时，没有考虑到金卡纸是非吸附性纸，可能会影响着墨量这一问题，因此造成脱墨、糊版等故障。后来我们选择“华力奇”、“阿克苏·诺贝尔”、“天狮”等品牌油墨试用，得到的经验是：

　　● 了解油墨与承印材料之间的适应性，两者搭配后得到最佳效果，则为选择对象。

　　● 在印刷过程中随时注意稳定水性油墨的粘度、pH值，并控制助剂的用量，针对干燥性能适时调整。

　　● 调配油墨由专人负责，对上述的用墨情况作好记录，保持用墨良好的适应性。

　　3 实际操作注意事项

　　实际操作是认真执行工艺技术标准最具体的生产过程。我厂除了原有的操作规程和岗位责任制外，又总结了以的经验。

　   1 印前设备检查及装版。印刷前要对各传动部件进行润滑，各紧固部件必须锁紧，认真检查印版，仔细粘贴。装版机上的两个镜头必须在同一水平位置，荧光屏上左右部份十字规的角 度位置要一致。特别应注意双面胶、版辊、印版三者之间的平整度，避免出现气泡，影响压 力的平整度。一般装一套印版我们是由一人来装，因两个人同时装一套版时，用力的大小不一都会导致装版效果的不同，从而影响套印的精确度。

　　2 压力的调节及张力控制

　　为了保证套印的精确，调节机器的压力很重要。为此我们采取了措施，把版轴、版座轴承配 套编号，与印刷单元配合使用。此外尽量不使用较大的版辊，避免因直径过大造成印迹拉大，影响印品套印和还原性。

　　柔版印刷是轻压力印刷，其工艺决定了在实际操作中对压力调节的重要性。由于印版具有弹性，对网纹辊、印版辊、压印辊三者之间的压力调节，实现定位精确是关键。为了解这一难题，我们在印版两侧制作出两种不同密度网点组成的信息条，通过观察信息条的变化情况来 判断压力是否均匀适合，同时注意设备在运转中因机速的变化、机器震动对压力造成的影响，即时调整。

　　纸张的张力控制。卷筒纸在印刷过程中必须保持一定张力。张力的控制值的大小应视承印材 料的厚薄、幅的宽窄做相应调节。同一卷纸在印刷速度正常后，要保持张力的一致，纸卷两侧张力也要一致。这样就可避免油墨“拉花”、套印不准等情况发生。

　　3 完成一个印件后应及时清洗网纹辊和印版，将剩余的水性油墨密封保存，擦掉版轴座上的墨迹，抹上机油，在传动部件上打上润滑油，保持设备和环境的清洁。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:33

包装覆膜工艺的分类



       覆膜是将涂布黏合剂后的塑料薄膜，与纸质印刷品经加热、加压后黏合在一起，形成纸塑合一的产品，它是目前常见的纸质印刷品印后加工工艺之一。经过覆膜的印刷品，由于表面多了一层薄而透明的塑料薄膜，表面更加平滑光亮，不但提高了印刷品的光泽度和牢度，延长了印刷品的使用寿命，同时塑料薄膜又起到防水、防污、耐磨、耐折、耐化学腐蚀等保护作用。如果采用透明亮光薄膜覆膜，覆膜产品的印刷图文颜色更鲜艳，富有立体感，特别适合绿色食品等商品的包装，能够引起人们的食欲和消费欲望。如果采用亚光薄膜覆膜，覆膜产品会给消费者带来一种高贵、典雅的感觉。因此，覆膜后的包装印刷品能显著提高商品包装的档次和附加值。目前，常见的覆膜包装产品有纸箱、纸盒、手提袋、化肥袋、种子袋、不干胶标签等。
　　按照纸质印刷品的覆膜过程可将覆膜工艺分为3类：干式覆膜法、湿式覆膜法和预涂覆膜法。

　　干式覆膜法是目前国内最常用的覆膜方法，它是在塑料薄膜上涂布一层黏合剂，然后经过覆膜机的干燥烘道蒸发除去黏合剂中的溶剂而干燥，再在热压状态下与纸质印刷品黏合成覆膜产品。

　　湿式覆膜法是在塑料薄膜表面涂布一层黏合剂，在黏合剂未干的状况下，通过压辊与纸质印刷品黏合成覆膜产品。自水性覆膜机问世以来，水性覆膜工艺得到了推广应用，这与湿式覆膜工艺所具有的操作简单，黏合剂用量少，不含破坏环境的有机溶剂，覆膜印刷品具有高强度、高品位，易回收等特点密不可分。目前，该覆膜工艺越来越受到国内包装厂商的青睐，已经广泛用于礼品盒和手提袋之类的包装。

　　预涂覆膜法是覆膜厂家直接购买预先涂布有黏合剂的塑料薄膜，在需要覆膜时，将该薄膜与纸质印刷品一起在覆膜设备上进行热压，完成覆膜过程。预涂覆膜工艺始于上个世纪90年代.通过专用设备将热熔胶或低温树脂按照设计定量均匀地涂布在薄膜基材上，得到的就是预涂膜。预涂覆膜法省去了黏合剂的调配、涂布以及烘干等工艺环节，整个覆膜过程可以在几秒钟内完成，对环境不会产生污染，没有火灾隐患，也不需要清洗涂胶设备等。目前该工艺已用于药品、食品包装领域。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:34

包装覆膜不亮原因解析



       一部分彩色包装覆膜方法是使用双向拉伸聚丙烯薄膜，覆膜后的产品会出现不亮或起泡现象。笔者对此问题进行了研究和分析，总结出以下几点。
　　1 温度控制不合适

　　对不同承印物进行覆膜时，电加热钢滚筒的温度必须根据所覆产品来调节。如覆膜承印物是金卡纸，覆压钢滚筒温度应控制在70℃～80℃：如是覆250g/m2 或300g/m2的灰白板纸，温度就应调到80℃～90℃。白板纸在放置过程中，其吸收的水分远超过金卡纸。特别是在雨天和冬季，如果温度调节不合适，覆膜产品就无光亮。覆膜时有时会发现硅皎滚筒上有明显的水滴或蒸汽，这是由于纸张吸收了大量水分后导致的。这样的产品覆膜温度必须再提高一些。对一收产品，烘道温度可控制在50℃～60℃.以涂胶的膜在出烘道处用手指粘试无垌显痕迹，有点黏性即可。如果覆膜温节过高，就会起泡。因此在覆膜时一定要根据产品特点控制好加热钢滚筒的温度。

　　2 压力不足

　　根据客户的需求，承印物材料的厚度多是不一致。在覆膜时应根据承印物纸张的厚度来调整硅胶滚筒和钢滚筒之间的压力。如果压力过小，覆膜产品的膜不牢、不亮、易产生皱纹：压力太大，会产生膜皱和纸张变形。

　　3 出胶量

　　在使用拉伸聚丙烯薄膜覆膜时。必须在膜上涂胶。涂胶量是通过装在胶盒里的一根传动钢辊经转动带胶涂在走动的膜上，胶量的控制是靠一落在钢辊上的钢制刀片来控制的。压力轻胶量大：压力重胶量小。胶量的多少要掌握好，既能覆牢均匀，又不能产生晶点。如胶量太大，覆出来的产品也会没有光泽。

　　上胶过程中特别要注意的是，一定要防止胶凝固后的微小颗粒和异物存留在胶盘中。如有留存，在转动中会被上胶辊带起，卡在括胶刀片上，此处就会出现一道无胶白印。因此，覆膜机经过长时间停机，在覆膜开机前，要用覆膜水或高沸点煤油清洗胶泵和盛胶斗盒，以保证上胶辊的胶正常涂布到膜上而不产生痕道。

　　4 保持滚筒清洁

　　经长时间覆压，钢滚筒与膜直接接触，加上温度作用，钢滚筒上会遗留一些残物在上面。硅胶滚筒直接和所覆产品纸张的背面接触，再加上走纸间距的分离，很多胶就直接烫压到胶滚筒上而产生堆积，这都会影响所覆产品的亮度。

　　严重时还会使所覆产品产生皱褶。因此，一定要保持滚筒的清洁，随时停机清洁，保证覆膜产品质量。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:34

功能性纸质包装材料与纸箱




　　1.复合托盘化纸箱

　　最近，由欧洲的Triwall公司生产的复合托盘化纸箱在欧洲市场亮相。这种大Traypak三层板瓦楞纸箱，包含了一个桶装箱身和两个可做底浅盘或箱盖的真空成型盖。其中，浅盘由单片高密度聚乙烯树脂经热成型制成，具有质轻、高耐冲击强度和很好的耐久性。该纸箱边缘很深，可以使桶装体固定于边缘的凹槽内。这种新型纸箱适合构成整体托盘，并可重复使用。

　　2.新型薄纸板瓦楞纸箱

　　英国一家公司研制出一种新型薄纸板包装箱，用于食物、办公用纸等包装。这种薄纸箱分上下独立的两部分，下部分约占整个纸箱高度的l/3，两侧有两个把手。上部是整个包装同高的方纸盒，将纸壳体罩在下部纸箱上，使成为一个完整的包装箱。使用时，通过底部的把手搬运，所装物品不会倾斜、倒下。

　　3.二氧化硅混合衬纸瓦楞纸板与纸箱

　　这种瓦楞纸板的保鲜性能良好。纸板的加工制作与普通瓦楞纸板完全一致，无需在衬纸与瓦楞问加任何材料。它的保鲜作用在于纸板的里衬中含有能够吸收乙烯气体的纳米粉剂。纳米粉剂是用白硅石为原料制成的二氧化硅为主要成分的多孔型粉剂，由于白硅石对于吸附乙烯气体的性能比活性炭、稀土以及沸石都要好，所以用纳米石硅白粉剂的纸张作为瓦楞纸板里衬纸更具很好的保鲜效果。

　　4.防水防潮瓦楞纸箱

　　普通瓦楞纸箱的防水陛和防潮性都比较差，而现今通行的防水防潮瓦楞纸箱，如今蜡纸箱和聚乙烯压膜纸箱都无法循环使用。因此，日本科研人员开发出一种新型可回收防水性包装箱。该纸箱含可水解的树脂，防水防潮性能很好，并可降解，利于循环再利用，是涂腊纸箱及压膜纸箱的良好替代产品。

　　5.防腐蚀瓦楞纸箱

　　英国Mondi包装公司与Omega Intercept公司共同合作开发出了一系列防腐蚀特性的瓦楞纸箱。这种新型纸箱的里层涂有粘性的油墨，箱内物品在没有采取其他防腐蚀措施的条件下，可以完全保存5年以上。这归功于高活性的铜元素网络，它有效地起到中和腐蚀气体的作用。盖包装纸箱亦体现了环保功能用完后和普通瓦楞纸箱一样易于循环使用。

　　6.防盗瓦楞纸箱

　　为防止商品在运输过程中失窃，DaviFidS smIth推出了一种新型防窃纸箱。其结构特点为：箱体及两个底板组成一个三片式瓦楞纸箱，纸箱的盖侧由热熔胶粘合密封，设有顶部摇盖。若遭偷窃，必须撕毁或损坏整个箱体。目前，这种防盗瓦楞纸箱已被那些在供应链中存在严重失窃的问题的商家所采用。

　　7.抗菌保险瓦楞纸箱

　　生鲜果蔬类的包装保鲜，对于包装容器内温度、湿度和空气等环境条件的控制很重要。例如保持适度低温才能使用内容物的呼吸作用受抑制，保持适当的湿度可减少水分蒸发，内容物自然散发出的乙烯气体应于消除才能抑制老化现象。此外，有害于果蔬保鲜的另外一个重要原因是由于病原性生物的污染导致果蔬凋萎、腐败。因此，如何采取措施来抑制微生物繁殖以达到抗菌保鲜的目的也是一个不可忽视的问题。抗菌保鲜瓦楞纸板是在纸板里衬的表面涂敷有一层纳米抗菌防腐剂，而这种防腐剂对食品的安全卫生是没有影响的。

　　8.可测病菌的包装材料

　　加拿大Tox—inAlert公司研制开发出一种可测病菌的新包装材料，利用以蛋白质为基础的抗体检验系统，可检测出沙门氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌0157、李斯特菌4种病原菌。当包材接触到受污染食品是即将发生变色反应。这种包装材料可加工成任何形状，适合不同产品需要。其组成部分80%为聚合薄膜，其他是金属箔与制版材料。

　　9.防止害虫的瓦楞纸箱涂料

　　美国开发了一种叫做Repelkote的涂料，而作为世界上唯一能够提供Repelkote的厂家，成功的解决了长期以来产品在储运过程中常常受到害虫侵害的难题。经过该涂料涂层的瓦楞纸箱可以防止害虫在包装产品(如粮食、谷物、烘烤等各类食品及果蔬、鲜花、纺织品等)中滋生。

　　该涂料时天然成分冬青油提炼而成，在转换操作中被作为压贴涂层用于折叠纸箱、波纹箱和多层纸袋。在北美，卡洛斯塔公司每年销售带有Repelkote涂层的可折叠纸箱、多层牛皮纸袋、波纹纸箱，价值3000万美元。

　　据介绍，该项技术能将香精油纳入涂层溶液中，将其用于底层，通过活性成分的受控释放中驱赶害虫，从而不会再有因样品收污染所导致的退货，而且还降低了成本。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:35

药品包装印刷的安全解决方法



       印刷城的药品防伪计划主要对以下几个项目进行了详细的分析：

　　▲ 盘点当今包装安全印刷领域常见的解决方案和技术。

　　▲ 研究产品防伪的最佳实践解决方案

　　▲ 用最新的品牌保护方法来创建增值包装

　　▲ 对替代产品的成本/效益进行分析，以帮助决策者做出正确的投资决定。

　　假冒药品

　　虽然我们无法对全球的药品造假规模进行准确度量，但根据世界卫生组织的估计，目前全球市场上至少有10%的药品是假冒的。此外，在发展中国家所消耗的药品中，大约有25%的药品是假冒的，而且在某些市场上，这一比例甚至高达50%。

　　不仅如此，根据美国公共利益医药中心(U.S. Center for Medicine in the Public Interest)的估计，2010年全球伪药的销售金额将达到750亿美元，比2005的金额成长90%。假冒伪劣药品不但会对人体健康造成非常大的危害，而且还会对制造公司的利润和声誉造成严重损害。

　　任何一种药品的品牌形象都应该得到合理的保护，通过使用各种防伪包装技术，我们可以大幅度地提高对药品的保护力度。

　　印刷城的这个“能力整合”项目能为专业人士提供了解跨行业知识和应对药品包装印刷厂当前问题的创新性解决方案。

　　令人感到欣慰的是：印刷城联盟及其会员企业都是业内领先的技术、生产和安全解决方案供应商，它们能够携起手来打击全球范围内日益猖獗的药品假冒行为。

　　包装、商业和单张纸印刷行动组

　　包装印刷领域目前面对的最大挑战是——人们必须要在种类繁多的印刷品、印刷材料以及印刷和印后加工技术种选择最适合自己的那一种。

　　随着产品相似度的不断提高，制药企业只有通过包装建立自己的品牌形象，而且形式多样风格迥异的包装也成为了促使消费者做出购买决定的一个主要原因。

　　目前的产品周期都比较短，纸板是这个市场领域最常用的一种承印物，但人们对在不同塑料或金属承印物上的铝箔印刷也有一定的需求。

　　员工人数超过50人的包装印刷厂一般都活跃在国际市场上，而且能为客户提供高度自动化的生产服务。此外，这些印刷厂提供的服务范围也在不断扩大，甚至延伸了物流和运输等领域。

　　虽然随着人口数量和社会形态的变化，产品包装的印刷数量正在不断下降，但药品包装却有望取得更快的增长。

　　印刷城的包装、商业和单张纸印刷行动组主要关注一下主题和趋势：食品包装、UV印刷和特种上光、顶级包装色彩密度的改善、正反面印刷、RFID以及商标和品牌的保护等，例如在包装生产中使用一体化安全元素。

　　印刷城的营销和通讯经理avid Stamp评价说：“假冒伪劣药品已经成为了一个日益严重的全球性问题，它会给社会上的弱势群体(穷人、病人)带来致命的打击，特别是在某些新兴市场上。”

　　作为一个由三十多家印刷业领先供应商组成的行业联盟，印刷城将为品牌所有者和纸品加工厂提供最合理的指导意见和建议，从而帮助他们通过包装更有效地保护自己，打击假冒伪劣产品。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:35

双铝、铝铝 - 铝塑内包装材料的区别



请教大家：
药品内包装材料如：双铝、铝铝、铝塑包装等，它们的区别是什么？各有什么优势？与之对应的双铝、铝铝包装机又有什么不同呢？
铝铝=双铝:既药品两侧都是铝箔.
铝塑是一侧是铝箔一侧是pvc膜.
优势:铝塑造价比较低,铝铝密封性比较好.
楼上说得对
双铝有两种，软和硬。一种有泡眼，一种只是两层压在一起。
双铝成本高，每板片数少，因为泡眼大，美观，隔绝水分空气光照效果好。
铝塑成本低，每板片数多，隔绝水分空气光照差。
建议：
根据药物合理选择，不稳定，贵的用双铝，普通用铝塑。
我的知识真是有限，再请教nimumu，为何有“双铝每板片数少”、“铝塑每板片数多”的说法？
因为双铝为冷成型，包装同样大小的片子，双铝的泡罩要比铝塑的大

我们公司的两台设备都可以双铝和铝塑
据我所知，与药品直接接触的内包材，不用pvc，而是用PE，因为考虑到氯对健康有害。为什么铝塑用pvc？
铝塑是一侧是铝箔一侧是pvc膜，

也不一定，另外一侧可能是其他材料的，比如PVC/PVDC
PVC/PE/PVDC ,PVC/TE/PVDC 等等
对于一些较大剂型的药品片剂或对紫外光敏感、吸湿性强、要求耐热耐寒性、且要求有效期长并提高包装档次的药品片剂的选择，大多采用条形复合膜包装，简称ＳＰ（ｓｔｒｉｐ　Ｐａｃｋａｇｉｎｇ）。它是利用两层药用条形包装膜（ＳＰ）膜把药片夹在中间，单位药品之间隔开一定距离，在条形包装机上把药品周围的两层ＳＰ膜内侧热合密封，药品之间压上齿痕，形成的一种单位包装形式（单片包装或成排组成小包装）。条形包装是在条形包装机上连续作业，特别适合大批量自动包装。取药时，可沿着齿痕撕开ＳＰ膜即可。条形包装膜，具有一定的抗拉强度及延伸率，适合于各种形状和尺寸的药品，并且包装后紧贴内装药品，不易产生破裂和皱纹。目前较普遍使用的是铝塑复合膜，如玻璃纸与铝箔与聚乙烯复合（ＰＴ／ＡＬ／ＰＥ），聚酯与铝箔与聚乙烯复合（ＰＥＴ／ＡＬ／ＰＥ），即铝箔与塑料薄膜以粘合剂层压复合或挤出复合而成，由基层、印刷层、高阻隔层、密封层组成，基层在外，热封层在内，高阻隔层、印刷层位于中间。要求基层材料机械性能优良、有光泽印刷性好、透明性好、阻隔性能高，安全无毒、且无热封性。典型的材料有聚酯（ＰＥＴ）、玻璃纸（ＰＴ）及带有ＰＶＤＣ涂层的玻璃纸。高阻隔层要对气体阻隔性能好并且防潮，不透过细菌及微生物，机械性能良好，有一定的延伸率，耐寒耐热，安全无毒，其典型用材料是软质铝箔。但这种软质铝箔不透明，本身不生锈，遮光性强。若需要透明条形包装膜，则要采用ＰＶＤＣ作高阻隔层材料。ＰＶＤＣ作高阻隔层材料，其最大特点是对气体、水蒸汽优异的阻隔性能。密封层是条形包装膜的内层，有优良的热封性，同时具有化学稳定性与安全卫生性，一般采用低密度聚乙烯材料。
　　制药企业选择何种药品包装用复合膜，是要由药品的性质（受潮、氧化、药味保留等）和保质期来决定，主要根据药品要求的质量特性，结合复合产品特点选择使用，以下提供几种药用复合膜特点以供参考：
　　ａ、普通复合膜：复合结构以聚酯与铝箔与聚乙烯复合（ＰＥＴ／ＡＬ／ＰＥ），特点是有良好的印刷适应性，对药品有良好的气体、水分阻隔性。
　　ｂ、药用条状易撕复合膜：复合结构以玻璃纸与聚乙烯与铝箔复合（ＰＴ／ＰＥ／ＡＬ／ＰＥ）。特点是：具有良好的易撕性，方便消费者取用产品。良好的气体、水汽阻隔性，保证内容物较长的保质期。适用于泡腾剂、涂剂、片剂胶囊等药品的包装。
　　ｃ、纸铝塑复合膜：复合结构以纸与聚乙烯与铝箔复合（纸／ＰＥ／ＡＬ／ＰＥ），特点是：良好的印刷性和较好的挺度。对气体或水具有良好的阻隔性能，可以保证药品较长的保质期。
双铝=铝铝,吹泡的一面是冷成型铝，另一面是铝箔

铝塑，吹泡的一面是PVC硬片，另一面是铝箔

成本方面，双铝更贵一些；当然双铝的密封性也更好
请问一下，我们这边做出来的铝铝包装的一碰就容易变形而且恢复不了，很难保存，是不是冷成型铝就是这样的，或者跟厚度有关系？
楼上的基本上都说到了，铝铝包装主要是考虑产品的避光、防潮，体现产品的品质，因成本较高，一般附加值不高的产品是受不起的，其中软双铝与硬双铝的成品差不多，而铝塑只是一般密封而已
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:36

浅谈药品包装工艺、材料与设备


    泡罩包装的泡罩、空穴、盘盒等有大有小，形状因被包装物品的形状而异；有用衬底的，也有不用衬底的；而且泡罩包装机的类型也很多，泡罩包装方法也有多种。尽管如此，泡罩包装的基本原理大致上是相同的，其典型工艺过程为：

    塑料片材加热→薄膜成型→充填产品→覆盖衬底→热封合→切边修整

    完成上述过程，可采用手工操作、半自动操作和自动操作三种方式。

    由于药品的泡罩包装生产批量较大，品种比较固定，并要求安全卫生，所以宜采用自动化包装线进行生产，自动化操作时，除完成包装工序外，还可将打印、装说明书、装盒等：工序与包装线相联，组成全自动化泡罩包装生产线。

    (a)卷筒塑料薄片展开向前输送；

    (b)薄片加热软化，在模具内压塑(用压缩空气)或吸塑(用抽真空)制成泡罩；

    (c)用自动上料机构充填产品；

    (d)检测泡罩成型质量和充填是否合格；在自动生产线上，常采用光电探测器，发现不合格产品时，将废品信号送至记忆装置，待冲切工序完成后，将废品自动剔除；

    (e)卷筒衬底材料覆盖在已充填好的泡罩上；

    (f)用板式或辊式热封器将泡罩与衬底封合在一起；

    (g)在衬底背面打印批号和日期等；

    (h)冲切成单个包装单元。剔除废品装置在冲叨工序完成后，根据记忆装置储存的信号剔除废品。

    (j)装说明书、装盒，成为销售包装件。

    二，药品意罩包装材科

    药品泡罩包装所用的材料主要有塑料薄片、衬底材料、热封涂层材料及衬底印刷油墨等。

    1．塑料薄片材料

    药品泡罩包装常用的硬质塑料片材主要有聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯以及一些复合材料等。目前应用量最大的是聚氯乙烯硬片。

    硬质聚氯乙烯薄片透明度和光泽感好。用于药品包装的聚氯乙烯薄片对树脂的卫生要求较高，必须使用无毒聚氯乙烯树脂、无毒改性剂和无毒热稳定剂。

    聚偏二氯乙烯的高分子密度大，结构规整，结晶度高，具有极强的气体密封性，优异的阻湿能力，良好的耐油、耐药品和耐溶剂性能，对空气中的氧、水蒸气、二氧化碳气体具有优异阻隔性能，以相同厚度的材料来比较，聚偏二氯乙烯对氧的阻隔性能是聚乙烯的1500倍，是聚丙烯的100倍，是聚酯的100倍，阻水蒸气及氧气均优于聚乙烯。而且聚偏二氯乙烯材料的封口性能、冲击强度、抗拉强度耐用性等各项指标均能满足药品等泡罩包装的特殊要求。所以聚偏二氯乙烯是今后泡罩包装用材料的发展方向之一。药品泡罩包装用复合塑料硬片有PVC／PVDC／PE,PVDC／OPP／PE，PVC／PE等，包装要求阻隔性和避光的药品，可采用塑料薄片与铝箔复合的材料，如PET／铝箔／PP、PET/铝箔／PE的复合构料。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:36

2.衬底材料

    药片和胶囊的泡罩包装衬底常用带涂层的铝箔，铝箔采用纯度99％的电解铝，经过压延制作而成，铝箔具有高度致密的金属晶体结构，无毒无味，有优良的遮光性，有极高的防潮性、阻气性和保味性，能最有效地保护被包装物，在药品泡罩包装中应用十分广泛。衬底的表面应整洁有光泽，印刷适性好，能牢固地涂布热封涂层，以保证热封涂层熔融后，可将衬底和泡罩紧密地结合在—起。

    3．热封涂层材料

    热封涂层应该与衬底和泡罩有兼容性，要求热封温度应相对低些，以便能很快地热封而不致使泡罩薄膜破坏。目前药品泡罩包装使用的热封涂层材料主要分为单组分胶粘剂和双组分胶粘剂。单组分胶粘剂主要由天然橡胶或合成橡胶以及硝棉、丙烯酸酯类组成，具有不干性和热溶性，具有一定的粘合强度。双组分胶粘剂主要是聚氨酯胶，具有较好的耐高低温，抗介质侵蚀，粘接力高等特点，可同时对多种材料起粘接作用。已广泛应用于衬底铝箔涂布用粘合剂以及各类塑料薄膜的复合工艺中。其他常用热封涂层材料有耐溶性乙烯树脂和耐水性丙烯酸树脂，它们都具有良好的光泽、透明性和热封合性能。

    4．衬底印刷油墨

    从药品泡罩包装衬底铝箔的印刷工艺和药品包装的特殊要求上考虑，其印刷油墨必须对铝箔有良好的粘附性，印刷文字图案牢固清晰，溶剂释放性好，耐热性能好，耐摩擦性能优良、光泽好、颜料须无毒，不污染所包装的药品，实用粘度应符合铝箔印刷的工艺要求。目前应用于衬底铝箔印刷油墨主要分为两大类：第一类是醇溶型聚酰胺类油墨。由于聚酰胺树脂对各类物质都有很好的粘附性，尤其适应于印刷聚烯烃类薄膜，加上分散性好、光泽好柔软、耐磨性好，溶剂释放及印刷性良好，所以常用于调配专用各种塑料薄膜经处理后的LDPE、CPP、OPP等表面印刷的凹版表印油墨，此种油墨具有光泽好、用途广、抗粘连、易干燥等特点，也被应用于药品泡罩包装衬底铝箔印刷。第二类油墨是以氯乙烯醋酸乙烯共聚合树脂俩烯酸树脂为主要成分的铝箔专用油墨。其特点是色泽鲜艳，浓度高，  与铝箔的粘附性特别强，有良好的透明性，铝箔的金属光泽再现性优异，、通过调整其混合溶剂组成，适应铝箔表面印刷需要，将会更多地应用于衬底铝箔印刷。

    三药品泡罩包装设备

    1．泡罩包装设备的组成


    药品泡罩包装设备与其他产品的泡罩包装设备基本相同，主要由以下部分组成：

    ①加热部分。利用加热装置对塑料薄片进行加热使之软化以便于成型。

    按加热器与薄片的接触方式不同，加热方式有直接加热和间接加热两种。直接加热是使薄片与加热器接触，加热速度快，但不均匀，适于加热较薄的材料；间接加热是利用辐射热，靠近薄片加热，加热透彻而均匀，但速度较慢，对厚薄材料均适用。

    按加热器的热源不同，加热方式有热气流加热和热辐射加热。热气流加热系用高温热气流直接喷射到被加热塑料薄片表面，这种方式加热效率不高，且不够均匀；热辐射加热是利用远红外线加热器产生的光辐射和高温来加热蜒料薄片，加热效率高，而且均匀。

    ②成型部分，成型部分可分为牙塑成型与吸塑成型两种方法。压塑成型是用压缩空气将软化的薄片吹压向模具，使之紧贴模具内壁而形成泡罩，模具采用平板形状，一般为间歇传送，也可用连续传送，其成型质量好，对深浅泡罩均适用、吸塑成型是用抽真空的办法，将软化的薄片吸附在模具内壁而形成泡罩，模具多采用连续传送的滚筒形状，因真空所产生的吸力有限，加上成型后泡罩脱离滚筒的角度受到限制，故只适用于较浅的泡罩和较薄的材料。

    ③充填装置。将药品定量充填到成型后的泡罩当中，多采用多列定量自动充填装置。

    ④热封装置。将覆盖用的铝箔衬底材料封合在泡罩上，有平板式和滚筒式两种。平板式用于间歇传送；滚筒式用于连续传送。

    2.药品泡罩包装设备的分类

    泡罩包装机按自动化程度分，有半自动包装机、自动包装机和全自动生产线二种。药品(药片、胶囊和栓剂等)的包装主要使用自动包装生产线，也称为PTP(PressThroughPack)自动包装线。有卧式与立式两种，一般采用多列式结构，生产率高，包装质量好。并带有检测装置和废品剔除机构，可将打印、分送使用说明书和装盒工序连接于生产线内。是包装功能齐全、比较典型的包装自动生产线。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:37

应用缓冲系统优化包装效率



为了应对目前药品生产所固有的成本和生产率的挑战，必须保持包装效率。包装线必须运行在最合适的水平和状态，尽可能减少停工期，尽可能按计划或其他要求进行。而累积缓冲器系统为制造商解决这个问题就提供了明确的解决方案。
累积缓冲器系统是临时性的存储空间，它使得在包装线某个部位发生阻塞或停工时，产品流动依然继续。使用该系统，如果包装线上的中断在短时间内得到解决（一般在几分钟内），产品可以自动地回到产品流中。
该系统可以安装在包装线上的不同位置，取决于哪一个操作步骤最容易产生阻塞。通常安装在贴标机前面，与包装线上其他设备相比，它在过去几年里，发生了更多的停工事件。如今，多数制药厂的包装线上至少装有一个缓冲器系统。
安装和使用一个缓冲器系统的成本并不低，但在多数情况下，这种投资很快可以得到回报。由于缓冲器系统将单一连续的流程分离开来，从而最大程度地提高了每个机器的性能，并促进了产品流动的连续性。所以，尽管该系统不像灌装机和压盖机那样直接进行包装操作，但它通过促进平衡生产和增加产量，为包装线也增添了价值。通常，对缓冲器系统的误解是它掩盖了包装线的无效劳动，然而事实上却是提高了效率。
　　本文讨论了多种可以应用的缓冲器系统，为企业实施各自的缓冲器提供了建议，以检验缓冲器系统是否实用或有益。另外，本文还提供了一个案例研究，即在一个制药厂进行了一个成功的缓冲器系统分析。
　　
缓冲系统的分类
　　可以应用的累积缓冲系统有几类，每一类具有不同形状、要求、性能、优点和缺点。它们取决于产品的尺寸、形状以及在包装线上的定位，包装线的速度以及累积要求。主要分类包括：内置连续累积（弯曲的和拉伸皮带系统）；批处理变址累积(垂直的和水平的)；随机连续累积（双向逆流的和转盘的）。
　　另外，缓冲系统可以依据产品流动进行分类：先入先出(FIFO)系统保证最先进入队列的产品最先离开。通常，先入先出(FIFO)系统底座小，与其他缓冲器配置相比，占用厂房空间少。该系统可使产品具有可数性（即批号和生产时间），以便在日后进行跟踪；在先进后出(FILO)系统中，产品按照与它们达到队列的相反次序离开。先进后出缓冲系统可以在水平的或垂直的方式中使用；大多数普通系统是以先进随机出(FIRO)的方式运作的。通常在转盘方式中，先进随机出(FIRO)缓冲器不是以双向方式，就是以逆流方式运行。当然，该缓冲系统不提供产品的可数性或先后顺序。

缓冲系统的研究
　　要确定一个缓冲系统是否提高了效率和生产量，投入是否经济合理，以及评估该系统的最佳能力、位置和速度，对其进行深入的研究是很必要的。
　　缓冲系统研究的第一步是识别计划的停工期和没有计划的停工期。企业必须考虑预定的停工期，例如，改变标签卷或容器密封机的带卷，识别生产线上的每一件设备的活动、持续时间和周期。
由于机器阻塞或崩溃而造成的非预定停工期是难以预测的，因此也是难以评估的。缓冲分析应该对生产线进行全面的观察，并收集有关正常状态和阻塞频率的历史数据。保证最小的功率也可以用来作为识别停工期持续时间和频率的依据。对于新购买的设备，OEM会提供设备理论或历史上的停工期作为参考指南。
　　随后，现场收集的数据被输入一个已经准备好的算法中，以便产生所有设备的累积仿真图表。全面的缓冲分析将使包装商明白在缓冲系统上的投资是否划算。通常，如果一条包装线的停工期大都比较短，而且缓冲系统能够调节这种短期停工，缓冲系统的投资就是划算的。如果一条包装线的停工期大都超过10分钟或更长时间，缓冲系统就难以保证其投资的合理性。 包装线案例分析
　　下述案例分析介绍了一个药片包装线对累积缓冲系统的需求过程。该包装线由自动推送台、装填器、棉塞机、金属探测器、压盖机、电磁感应封口机、瓶盖加固机、贴标机、重量检测器、装箱机、码垛机组成。包装线最初的情况如下：运行速度是240瓶/分钟(BPM)；在一个420分钟的班次内，生产72250瓶；停工期未知。这条包装线的生产速度是168瓶/分钟(BPM)，即使没有明确的包装线中断数据，但从运行速度和生产速度之间的巨大差异，很容易看出停工期是值得关注的。因此，缓冲分析是有必要进行的。
　　缓冲分析首先要观察包装线一个班次，询问操作员并分析有用的数据。所做的观察如下：包装线的重点是使装填设备运转在最佳状态；包装线上惟一具有预定中断的设备是贴标机；贴标机前非预定的中断是最小的；贴标机有三个不同的中断：换贴标机卷（预定的），进料器盒阻塞（非预定的）和更换背后带卷（预定的）；装箱机有一个非预定的中断：装填系统中的产品堵塞；码堆机有一个非预定的中断：自动机械臂没有拿到产品。
　　基于上述信息，分析者预测最佳的缓冲位是在贴标机之前的某个地方，这样，无论何时贴标机发生中断，一级包装线（从贴标机到瓶盖加固机）就能继续保持运转。为了验证这个设想，分析者为包装线上的每一个设备都做了一个累积仿真图表，并使用从原始设备制造商得到的历史数据和信息。
　　
　　图1表示的是一个装箱机累积仿真图表。只有一个非预定的中断（装填系统中的产品堵塞），持续3分钟，故障之间的平均时间是150分钟。水平轴以分钟表示全部的当班时期（从开始到结束），垂直轴表示输送给装箱机累积产品数量。
　　一直到第一个中断（第一个顶点），流动是稳定的，因此输送给装箱机的产品没有累积。明显的上升斜面表明输送给装箱机的产品正被累积，这也表明装备的第一个停工期（3分钟）。顶点之后向下的斜面表明中断已经解决，装箱机又开始工作了。
　　
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:39

顶点也表明在中断时产品累积的最大数据是700瓶。对这个特定的装箱机而言，速度的变化范围在运行速度200瓶/分钟到最大速度240瓶/分钟之间。假设40瓶/分钟的差距，要使装箱机消耗完累积的产品并恢复到稳定状态，需要17.5分钟。装箱机累积仿真图表表明，在装箱机以每分钟200瓶的速度工作时，所需的最大缓冲能力是700瓶。

图2是一个贴标机累积仿真图表，并描述了三个不同的中断：预定的贴标机卷筒更换（黑线），一个非预定的进料器盒阻塞（红紫线）和预定的出料带卷筒更换（蓝绿线）。它也表明了由于这些中断而造成的输入给贴标机的累积产品的数目。
　　图3显示了贴标机之前的缓冲累积仿真，它也包括了二级包装线——贴标机、装箱机和码垛机的设备信息。将有关设备综合到一张图表上，也使分析者可以仿真某一点之前的缓冲需求。该图表明所需的最大缓冲能力是1000瓶。在200瓶/分钟的运行速度下，缓冲区有能力吸收所有因中断累积的产品。
　　图4表明在一个非最优化的速度下，缓冲区的产品是如何进行累积的。在235瓶/分钟的速度下，在235瓶/分钟和240瓶/分钟之间有一个动态速度区间。仅仅这5瓶/分钟的差别，意味着缓冲区没有能力在两次故障发生之间消耗完停工期所累积的产品。在累积超过1000瓶之后，可以看到累积水平从未返回到零，却随时间在增长。
　　为了验证结果是否正确，分析者计算出了包装线运行在每分钟235瓶时的理论生产量。图4表明，包装线的停工期大约是127分钟。包装线的总产量是293分钟总运行时间（一个班次420分钟减去127分钟的停工期）乘以235瓶/分钟。总产量（68855瓶）除以总时间（430分钟），等于160瓶/分钟，非常接近168瓶/分钟的实际生产能力。
　　基于此次缓冲研究的结果，分析者对制造商提出了几条建议：将缓冲区定位在贴标机的前面；设置一个缓冲能力在1000瓶的缓冲区；将包装线的运行速度降到210瓶/分钟。依从上述建议，包装线的预期收益如下：保守估计，可以增加20%的生产能力，从168 瓶/分钟到200瓶/分钟；由于运行速度提高了32瓶/分钟，每班次可以多包装13760瓶（32 x 430）。

收益和投资回报
假设包装商在缓冲系统上投资约100000美元，不出6个月就可以看到回报。案例研究表明，采用缓冲系统是优化药品包装的经济有效的方法。将中断进行旁路，可以保证生产流的连续进行，防止产品和质量损失。同时，通过紧凑的设计和结构，该系统也优化了空间的利用。
　　决定一个累积缓冲系统是否能够提供一个正确的解决方案，或者是否存在能够引起生产问题的严重的设计或设备缺陷，进行深入的缓冲研究是至关重要的。厂商应该与知识丰富的物料搬运系统集成商相互协作，生产适合具体用户需求的缓冲设备，而且要有很好的扩展性，能够适应新产品包装的需要。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:40

机器人技术在包装线上的应用分析


一、机器人在上游工序的应用日益增多
　　在装箱与码垛操作领域中，我们已经熟知了机器人所发挥的作用。但是直到现在，机器人在包装生产线的上游工序中所发挥的作用仍然是有限的，这主要是受到机器人的成本与技术复杂程度等影响。不过，所有的迹象都表明，这种情况正在发生迅速的改变。
　　例如，包装机械供应商Bradman Lake 发现目前在两个主要的包装线上游工序中机器人可以大展伸手。第一个工序是使用机器人将加工过程的终端与一次包装设备连接起来，例如一个自动包装机或是一个装盒机。“我们认为，生产企业可以使用机器人将产品从皮带上取下，然后放入包装设备的进料处，” Bradman Lake集团的销售主管Simon Wheatley说。另外一个工序是使用机器人将一次包装后的产品转移到二次包装设备中。此时也需要将装盒机的进料部位与机器人合适地安放在一起。
　　以上两个工序传统上一般都是通过手工来完成的，正如Simon Wheatley指出的：“人们非常善于处理随机情况，因为他们具有独特的能力观察到他们面前的事物，以及如何来处理这些事物。而机器人在此方面有所欠缺，因为其以往都是通过程序控制应该去哪里，应该拣拾什么，应该把拣拾的东西放置在哪里等等。”
　　然而，以上领域中正在越来越多的应用机器人来完成任务，Simon解释说，这主要是因为目前机器人已经足够智能来察觉“生产线上过来的产品”，并且基于很多的参数来做出相应的动作。他又补充，机器人性能的提高主要得益于视觉系统可靠性与处理能力的改善。“视觉系统主要是受到PC与PLC控制来完成工作的，随着PC与PLC能力的提高、价格的降低，视觉系统可以更加有效的应用在更加复杂的应用中，这在以前是不可想象的。”  
　　另外，机器人本身也越来越适用于包装操作，Simon Wheatley说，“机器人供应商开始察觉到包装领域是一个非常有活力的市场，他们也开始花费大量的时间与精力来研发适合于这个市场的机器人设备，而不是开发那些自动化程度很高但不适合包装操作的机器人。”
　　同时，机器人抓手的进展也使得机器人可以用于不易处理的产品包装操作中。最近，机器人整合专家RTS Flexible Systems 开发了一台机器人抓手，可以在不接触烙饼的情况下将其进行转移。此抓手置有一个机构可以将空气挤压到一个特殊的暗室中，这样就在抓手的中间部分产生了一个向上的牵引力，或称为“空气环流”，借此将烙饼从传送带上提升起来。
　　RTS为另外一个薄饼制造商设计了一个将视觉检测、高速机器人与机器人抓手结合在一起的系统。不规则的尺寸与形状以及易破碎的特性使得薄饼很难在无破损的情况下进行操作。因此，RTS设计了这样一个系统，将从油炸锅出来的薄饼拣拾，然后将其六个或八个一组的转移到Multivac包装机上。整个系统的关键是专利的抓手设计，此抓手在不接触到薄饼的前提下将其吸入到抓手的暗箱中。
　　尽管机器人的使用传统上是通过对人力的节省来衡量成本回报的，但是RTS的操作主管Dave Bradford说，在过去的几年中，机器人的使用所带来的产值增加正在成为一个更令人感兴趣、更具投资回报的亮点。“我们见证了一个水产品生产商的90万英镑机器人自动化生产线的安装，促使其每年产值增加了75万英镑。如果再考虑到人力的节省，这条生产线可以得到非常长期的投资回报。”
二、机器人在下游工序的应用日趋成熟
　　一次与二次包装之间的连接区域成为了近年来机器人应用的另一个亮点。尽管使用机器人将包装好的产品装入到纸盒中，这一操作本身已经不再新颖了，但是近年来生产商对于此技术的接受程度却发生了很大的变化。“现在，又有很多公司发现使用这个技术会带来很大的回报，” Simon Wheatley说。“但是在一两年前他们还认为此技术的应用成本是非常昂贵的。”当公司购买机器人应用于一次包装与二次包装设备之间的连接操作时，机器人的更大灵活性是其考虑的首要目标。
　　ABB以其FlexPicker机器人开创了拣拾机器人的前锋，其机器人事业开发经理David Marshall说，他看到了在很多情况下，FlexPicker用于自动包装与装盒操作的连接处。的确，在Fox的Biscuits’ Kirkham工厂中，两台ABB IRB 340 FlexPicker机器人成为了一个合装产品自动给料系统的一部分。
　　该糖果制造商过去依赖人工将合装的Rocky和Classic饼干转移到自动包装机中。然而，在经过了对手工操作的效益进行了审查后，公司的管理层认识到只有将生产进行自动化才能带来更大的效益，并降低成本。
　　虽然机器人在装箱与码垛领域的应用已经很成熟了，但对于机器人不断增加的技术改进仍然在继续。例如，在Interpack展会上，ABB推出了新的第二代码垛机器人，据称该机相比以前型号，它的操作区域更大、速度更快。该IRB 660码垛机器人可以操作到3.15米远的产品，有效负载为250千克。机器人的四轴设计意味着其可以跟踪一个正在移动的传送机，因此在需停机的情况下就可以完成箱子的码垛工作。
　　展望未来，机器人的应用领域还会不断的扩大。此外，视觉技术的进展也意味着机器人系统将会根据更加复杂与烦琐的参数来确定动作。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:40

机器人技术提升生产效率



        FKI  Logistex公司的机器人堆垛解决方案提高了员T*n生产的灵活性，降低了对员工的伤害危险，并节省了现场空间。
        
        位于俄亥俄州Solon的JTM公司，前身是成立于l890年的Phoenix油品公司，Phoenix是后来被高露洁收购的Murphy油皂公司旗下最有名的原始制造商之一。现在，JTM主要生产轴用脂、皮带润滑保护喷剂和工业润滑剂等。JTM的业务中心主要围绕两大产品线：MurphyTM轮胎拆装润滑剂，以及用于水管和下水管道的PhoenixTM管接头润滑剂。同时，公司还对外承担自创品牌和定制产品的生产。
      
        作为JTM公司的CE0，Dan  Schodowski先生面临着一项挑战：公司正处于增长趋势，而进行正确的投资选择非常关键。公司究竟应该购买一个现成的厂房还是建一个新厂房?公司需要什么样的新物流设备来支持企业的增长?在Schodowski看来，JTM的稳健表现，包括每年1000万美元的销售额和两大产品市场大约65％的市场份额，让公司有了稳定的财务增长。他认为如果要扩展JTM的规模，必然会给这家114年历史的公司、公司员工和拥有人带来生产技术的变化。
      
        Schodowski表示：“我们无法继续扩大厂房空间，在厂房内部也没有地方添加很多的机械设备。如果要扩大业务量，我们就需要新建厂房。”
      
        之肓IT／JTM已经选定了新的地点，下一步的挑战就是满足JTM产品的物流需求。Murphy系列的产品主要分装到规格为251b(1lb=0．45359237kg)和401b的油桶，而Phoenix系列产品则主要分装到以夸脱或加仑计量的容器中。由于两类产品在发货前都要进行堆垛，所以工厂的员工都要留在那里进行大量繁重的人工堆垛。
      
        “旧厂房的布局比较零散，无法引入自动堆垛设备和其他装置。我们只能不断增加员工进行手工堆垛，并运到其他地方进行打包。”Schodowski说道。
      
        一举两得的自动化革新
        “当规划新厂房的布局时，我们有更多的可用空间，可以同时运行两条生产线”，Schodowski说，“而在旧厂房同时运行两条生产线是很困难的。如果非要那样做，我们需要额外的员工，甚至两条生产线都停止的时候也需要他们在现场。”
      
        JTM需要一种能够处理两个产品线的解决方案，以便能在70000ft2的新厂房中节省更多空间来容纳化工工艺和包装设备以及产品库存。这种解决方案就是自动堆垛机，能同时对包装桶和包装箱进行堆垛的设备。
      
        “这样做一举多得，如果拥有自动堆垛机，我们就不用在生产线末端布置员工”，Schodowski说，“这样做不会减少任何工作环节，我们也不希望随着业务增长而不断增加人员。”JTM的生产主任Larry  Wilson和Schodowski共同研究，最终认为自动堆垛机应该是最具有成本效益的方案。
      
        在比较了几家堆垛设备供应商之后，他们很快将目光投向了FKI  Logistex——针对桶箱堆垛的系统集成商。FKI  Logistex提供的集成堆垛单元，主要包括带FKI  Logistex真空抓取器的莫托曼机器人，最终赢得了JTM的青睐。         
      
        “我们面临的选择是，要么购买两台堆垛机分别处理货箱搬运和油桶搬运，要么购买一套能够处理二者的堆垛单元”，Schodowski说，“当发现  FKI  Logistex能够提供处理两类货物的集成自动堆垛单元时，我们想考察一下这种方案。”而且FKI  Logistex的机器人堆垛单元还能节省新厂房的空间。
      
        运动灵活性
        在JTM的新厂房中心，一边是加工和包装设备，另一边是成堆码放的箱桶托盘，FKI  Logistex的机器人堆垛单元就座落其间，周围加装了安全防护网。装有Murphy轮胎润滑剂的油桶要经过灌装、封口和输送等过程才能到达这里。经过旋转移动，机器人从托盘装载点抓取一个空托盘，然后放置到输送带向外输送的起点，从而开始一个堆垛和码垛过程。
      
        在该项目的最初设计中，10个托盘在操作之前都预先按顺序排列在托盘装载点，因此机器人在每次抓取之前都要按这个数字的逐步减少来计算移动距离。FKI  Logistex现在进行了一些改进，使机器人堆垛单元能够自动探测到托盘装载点的托盘数量。这样做的结果是，操作人员在开始时可以安排l0以内任意个数的托盘，同时避免人工调整单元托盘数量并获得更大的灵活性。
      
        在整个单元的入口，FKI  Logistex的堆垛输送带从生产输送带上取走油桶，然后根据机器人控制系统指令加以排列。根据堆垛操作中货物大小和堆垛方式，机器人真空抓取器一次从顶部抓取1～3个油桶，然后分层按顺序放置到托盘上。当托盘放满后，自动打包机会对其进行打包，并通过叉车送到厂房仓库中。
      
         Phoenix管接头润滑剂也采用类似的处理过程。操作员对系统启动、负载和托盘进行设置，让机器人抓取托盘开始堆垛。Phoenix管接头润滑剂从另一个入口进入堆垛单元，上述过程再次开始。
      
        FKI  Logistex的系统从设计上考虑了灵活性问题。由于目前JTM还没有满负荷使用机器人来同时进行两条生产线的堆垛处理，因此还有进一步增加处理能力的可能性。
      
         FKI  Logistex的机器人堆垛单元还能完成各种堆垛方式，并且能够处理不同尺寸的桶、货箱和托盘。例如对251b的油桶，机器人可以将这种40”×48”的油桶托盘堆垛成4层，每层12个。401b的油桶则有两种堆垛方式。对于40”×48”的油桶托盘，可以堆垛成3层，每层l2个；而对于48”×48”的油桶托盘，则可堆垛成3层，每层l6个。
      
        对于用夸脱规格容器盛装的  Phoenix系列产品，机器人使用40”×48”的托盘，堆垛成10层，每层5个；而用加仑规格容器盛装的产品，机器人则将40”×48”的托盘堆垛成6层，每层6个。考虑到不同规格的容器需要不同的放置角度，因此机器人能够一次抓取两个容器，先放置好一个，然后旋转一定角度之后放置第二个。通过机器人，FKI  Logistex帮助  JTM增加了一种新的堆垛方式。
      
        “FKI  Logi  stex机器人堆垛单元所采用的先进控制系统最大程度地简化了人工操作”，FKI  Logistex北美分公司的机器人产品工程部经理Tom  Simone说，“为了设计这样一个机器人堆垛单元，我们仔细研究了需要处理的各种容器和货箱尺寸。由于每种产品都有独特的托盘装载方式和生产速率，因此还必须清楚每种产品一次应该抓取多少件，然后才能设计堆垛的方式。”
        “如果必须同时处理油桶和货箱，我们认为真空抓取器是替代机械部件的最佳方案”，Simone解释道，“由于必须抓取不同种类和不同数量的产品，而且堆垛方式要求以不同的位置偏差放置产品，真空抓取器是正确的选择。此外，只有真空抓取器能够从顶部抓取两种类型的产品，所以是最有效的方法。”
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:41


        优秀的重载处理能力
        FKI  Logistex机器人堆垛单元超出了  Schodowski和Wilson的原有期望。JTM目前只使用了65％的系统处理能力，以保留一定系统容量满足日后业务增长的需求，这样计算，Wilson估计该单元现在可以处理JTM年业务量的75％。
      
        JTM的年业务量换算出来相当于每年要处理20万个油桶和15万个货箱，其中75％的油桶是251b规格的，75％的货箱是夸脱规格的容器。用每天的托盘处理能力来计算，Wilson表示：“这相当于机器人堆垛单元每天要处理60个251b的油桶托盘，20个401b的油桶托盘以及40个夸脱规格的容器托盘或25个加仑规格的容器托盘。”JTM工厂目前安排了8名员工，每7．25h一班，一周5天，而并非每天都安排了堆垛任务。JTM总共雇佣了20名员工。
      
        如果处于任务高峰期，机器人堆垛单元每天最多可以处理70个251b的油桶托盘，总共3300个油桶。正常情况下，现在平均每天可以堆垛2800个油桶，而以前只能处理l800个左右，提高了55％的生产效率。自从机器人堆垛单元投入运行以来，公司销售也产生了平稳的增长。机器人在提高效率的同时释放了劳动力，使员工能够投入到其他任务中去。
      
        “在以前不使用机器人堆垛单元时，必须增加两个人才能完成这样的工作量，这是一项正确的决策”，Wilson说，“人机工程问题也是考虑的因素，我们存在劳动力老龄化的情况。自从搬到新工厂，已经有三位工人退休了。经济效益不是我们惟一的考虑因素，使用机器人堆垛单元的回报是值得的。”
      
        可靠的现场运行
        当机器人第一次进入现场时，员工们在好奇之余又有一些怀疑。但时间一长，员工们就开始欣赏起机器人来。员工们自己对机器人进行了重新配置，使其能够帮助完成次级生产线的重体力堆垛任务。“他们改变了所有的输送带位置，并让堆垛机来处理”，  Wilson说，“现在他们要做的所有事情就是包装所有的货箱，而让机器人来进行堆垛。”
      
         FKI  Logistex的机器人堆垛单元使用寿命可达20年，自安装以来一直在可靠运行。JTM在希望新的机器人可以长久可靠运行的同时保留原有设备。
      
        作为项目的首席架构师，Wilson与Schodowski共同为公司上下支持机器人项目做了大量工作。他称赞FKI  Logistex的系统在设计、集成和技术支持方面达到并超越了所有公司目标的要求。“FKI  Logistex对我们的项目是全力以赴”，Wilson说道，“他们提供了工程、技术人员、系统集成，完成了从项目开始到最后的总包。他们从一张图纸开始，一直负责到最后现场，达到我们想要的结果。”
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:41

冷冻干燥设备性能选择以及配方冻干工艺验证


    冷冻干燥方法就是将含有大量水分的物质,预先进行降温冻结成固体,然后在真空条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来,并用冷凝方法捕凝升华的水汽,致使物质脱水干燥。冷冻干燥具有避免药物受热分解、产品质地疏松、加水后迅速溶解、含水量低(1%～3%)、稳定性好、有利贮存、受污染机会少、产品质量高等特点。因此,冷冻干燥在生物工程、医疗工业、食品工业科研等得到了广泛的应用。如厦门特宝生物工程公司的特尔立、福建天神微生物工程有限公司的胞必佳、厦门建发制药公司生产的注射用前列腺素E1和注射用阿昔洛韦等,都属于冷冻干燥制成的药品。                       
    1冻干机的性能选择
    1.1冻干机的容量、规格,包括搁板面积、冷凝器的捕水量、搁板尺寸、搁板间距等,都应与生产量的大小相匹配。
    1.2搁板正反面都要相当平整,板温应均匀,一般板与板之间,板的每个点温差应控制在±1℃内,才能保证整批产品质量均一。
    1.3冷凝器的温度,应能在2.5h内就可降至所需的温度,一般在-45℃以下。如果达不到要求,说明冷凝器捕集水蒸汽的能力不够。
   
    1.4箱体的真空度,空箱测定,应在30min内达到2.66pa,并保证密闭不泄漏。
   
    1.5箱体应采用优质不锈钢材质,设计应合理优美,不仅方便清洗,而且要高度耐腐蚀。
   
    1.6冻干机附属的一些装置
   
    1.6.1液压压塞装置,用于冻干后在箱内整箱压塞,可减少生产环节,又减少污染机会。板层能上下自由移动,有利于箱内清洗,容易接近箱内各个部位。
   
    1.6.2有限量泄漏装置,用于控制箱内的真空度,有控制的渗入氮气或清洁空气,它将有利于二次干燥阶段时制品的升温,可缩短冻干周期2～3h。
   
   
    1.6.3控制系统。最主要的是控制搁板温度,可通过记录仪记录和保存产品温度、搁板温度、冷凝器温度、箱体真空度等。当然联锁报警也是很关键的,可提高操作的可靠性,避免产品在操作或配套设施出错时蒙受损失。
   
    1.7国内冻干机生产厂家有:北京航空工业研究所、上海浦东冷冻干燥设备厂、上海远东制药机械总厂、深圳万保真空技术有限公司、江阴市药机设备厂等,并且很多机型由电脑控制,通过压力控制升华速度、含水量指标、终点控制,操作的可靠性很高。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:42

透明膜三维包装在制药中包装生产的应用



摘要：从比较分析药品中包装形式入手，对目前流行的透明膜三维中包装形式作了比较性分析，，进而叙述了其在制药工业的应用前景，目的能让药品包装有一个节省成本的途径。
关键词：中包装；透明膜三维包装；纸盒包装；热收缩膜包装；应用；前景

    药品(如瓶装、袋装、泡罩板装等形式)从洁净区域出来，将进入舒适性生产区完成装盒、中包、装箱、打包等过程才出厂(如图1所示)。对中包而言，目前常有纸盒包装、热收缩膜包装、透明膜三维包装等形式。
   

1药品中包装形式的比较
1.1纸盒包装
    用纸盒作中包装属传统与老式的包装方式，需预先按中包规格与要求定制纸盒，并另需购买批号打印机在纸盒上打批号，或者另印上贴标并贴在纸盒。
    特点：只要略添置批号打印机或其它工具，并提供工作场地和简单的工作台即可，其操作简单,普通工人即可操作。
    缺点：(1)纸盒需由专业制造厂定制(或有的需印刷)，纸盒成本高；(2)操作人员较多，还至少需打批号(或有的贴标)，工作效率低，人员工资与管理成本也高；(3)用纸盒中包装的生产成本也高(有人统计过，其约是透明膜三维包装的10倍以上)；(4)包装质量不稳定，防潮性能差，不利于长期储存。
1.2热收缩膜包装
    用热收缩膜作中包装属上世纪较先进的包装方式，经机械码垛后用PVC收缩膜封合后，再进收缩烘箱收缩包装膜。
    特点：设备价格一般，可包装不同形状与规格的药品，效率较高，可实现自动化连续生产,设备结构相对简单。同时，包装工人数较少，与纸盒中包装相比其降低了包装生产成本。
    缺点：(1)热收缩膜包装设备与透明膜三维包装相比，其设备体积较大(由于还要置有收缩烘箱的位置)，占地面积也相对大；(2)包装成本相对高，是透明膜三维包装的2倍左右；(3)热收缩膜包装的外形不美观，经收缩后的小包装盒子会发生变形；(4)PVC热收缩膜需打孔排气，因此其中包装的防潮性能差；(5)被包装物需进烘箱加热进行收缩，对药品有一定影响，特别是生化类、脂溶性类及热敏性类药品；(6)生产过程中的PVC膜热封切与收缩烘箱所产生有害气体，对工作环境造成污染和伤害工人的身心健康，而且还会产生大量热量对车间的温度控制造成不利影响；(7)不能满足药典中对生产、储存环境的温度有严格限定的生化类药、脂溶性类药和疫苗的包装。
1.3透明膜三维包装
    用透明膜三维作中包装属近年来药品中包装的新趋势，其是借鉴香烟包装而引入的。药品经机械码垛后放入塑膜中，经过送进、切膜、折包、端封、折角、侧封、整形、输出等动作完成中包装。
    特点：(1)生产效率和自动化程度高，可实现连续自动生产，能和前端的装盒机和后端的装箱机实现联动均衡生产；(2)选用BOPP或PVC膜作包装材料，与纸盒包材相比成本低，材料成本仅为白版纸盒的1/10和热收缩膜的1/2；(3)由于操作工少，大大降低了中包装生产成本和相应的管理成本；(4)用透明膜三维中包装的成品外形美观，档次高，有利于提高产品形象；(5)用透明膜三维中包装的成品防潮性能好，便于运输和储存，能适应药典中对生产、储存温度有严格限定的生化类、疫苗和脂溶性类药品的包装；(6)设备对工作环境无污染，占地面积小。
1.4三种药品中包装形式的比较
    综上所述，在纸盒包装、热收缩膜包装、透明膜三维包装三种药品中包装形式中，从综合性角度来看，透明膜三维中包装属极佳的选择。近年来，用透明膜三维作药品中包装的产品将呈现出低成本与高档次的特点，深受广大客商的青睐。

2 透明膜三维中包装在药品生产的应用分析
    在寻找药品生产降低成本的方法中，最为直观方法便是降低药品包装方面成本的潜力，然而药品包装涉及的面较广，药品包装中的中包装环节就是其中之一。由于国内制造透明膜三维包装机的厂商较多，为了说明问题将以某公司所生产的全自动透明膜三维包装机为例，分析其在制药生产的应用，目的能让药品包装有一个节省成本的途径。
    本文将选用中包装规格尺寸为200mm×85mm×60mm的集合包装为分析基础。其基本数据：(1)用白版纸盒包装材料费用约0.40元/包（已属比较差的纸盒）；(2)用热收缩膜包装材料费用约0.08元/包；(3)用全自动透明膜三维包装机包装材料费用仅0.04元/包。
    按照生产时间，300天/年、8小时/天、25包/分计算：
    300天/年×8小时/天×60分钟/小时×25包/分=3600000包/年，
    即每年每台全自动透明膜三维包装机可以包装360万包。
    从上计算可以看到：(1)与纸盒中包装形式相比，每包比纸盒包装节约0.36元，即年节约可达3600000×0.36=1296000.00元，相当于10台全自动透明膜三维包装机的价格，其中不包括所省掉的相当可观的人工工资；(2)与热收缩膜中包装形式相比，每包比热收缩膜包装节约0.04元，即年节约可达3600000×0.04=144000.00元，相当于1台全自动透明膜三维包装机免费送你使用了。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:42

3.全自动透明膜三维包装机的应用前景
    以某公司所生产的全自动透明膜三维包装机为例，从洁净区域出来的药品进入装盒工序后，只要装盒外形呈长方体或正方体即可进入全自动透明膜三维包装机进行中包装。全自动透明膜三维包装机就会按工艺要求规格自动进行码垛，并供料装入BOPP膜或PVC膜中进行切膜、折包、端封、折角、侧封、整形与输出等动作完成三维的透明膜（纸）中包成品，其中塑膜为自动完成循环供料、送膜、切膜等动作。
    设备特点：(1)包装速度、包装尺寸与热封温度均可调；(2)采用无级调速，带人机界面的PLC控制，并有故障诊断提示功能；(3)采用进口伺服电机完成自动下膜动作，下膜顺畅、准确；(4)采用气缸驱动，运行平稳、同步准确、调节方便、封口牢固；(5)结构紧凑、操作维护简便。
    透明膜三维包装是国外药品中最广的中包装方式，代表着国际药品中包装的发展趋势，这也是上述谈及透明膜三维包装所固有的特点所致，因此近年来其也逐步为国内制药企业所接受与采用，特别是透明膜三维包装机能方便地与装盒机、装箱机等机械联动生产。由此看来，全自动透明膜三维包装机十分适宜各类制药企业的应用，不管是制药企业是为降低生产成本而选用，也不管是制药企业后道全自动包装生产线所配套选用，更不管是提高产品档次所选用，全自动透明膜三维包装机都属首选，其应用前景广阔。
    全自动透明膜三维包装机也可应用于食品、保健品、茶叶、化妆品、礼品、文具用品、音像制品等行业中的各种盒式（长、正方体）物品的单件或多件（集合包装）自动包装，替代纸中盒可降低包装成本95%左右。
    特别是全自动透明膜三维包装机能自动粘贴防伪金色拉线，方便了拆包。该机的应用对产品包装起到防伪、防潮、防尘等作用，并提高了产品档次，增加了产品附加值。

4.结论
    本文从比较分析药品中包装形式入手，对目前流行的透明膜三维中包装形式作了比较性分析，进而叙述了其在制药工业的应用前景。从中可得到结论：
    (1)透明膜三维中包装形式是当前药品中包装形式中最佳选择，也是包装成本最低的中包形式，同时又是与国际中包装形式接轨的中包形式；
    (2)全自动透明膜三维包装机的自动化与高效化决定了其能方便地与装盒机、装箱机等机械联动生产，是药品后道全自动包装生产线的必需中包装设备。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:43

抗生素瓶洗瓶机的概要及选择要点



1、抗生素瓶洗瓶机的清洗原理
    在抗生素瓶类小容量注射剂药品生产线中，抗生素玻璃瓶是与药粉或药液直接接触的包材，相应无菌生产工艺要求抗生素玻璃瓶需经纯化水粗洗、注射用水精洗以及洁净压缩空气吹洗。抗生素玻璃瓶洗瓶机从进瓶、粗洗、水气精洗到出瓶，其清洗一般为瓶子外壁喷淋及内壁反冲，其最后一道气冲工序后须直接进入100级层流保护至后道工序。
    抗生素瓶的清洗原理：纯化水粗洗的通常方法为超声波清洗或强烈高压水冲，超声波清洗利用超声波的空化作用而产生具有一定能量的微激波而形成微冲流的冲击震动，使瓶壁的附着物脱落而达到去污的目的；强烈高压水冲则利用高压水冲击力，使瓶壁的附着物脱落而达到去污的目的。注射用水精洗和洁净压缩空气吹洗，主要使抗生素玻璃瓶的澄明度、不溶性微粒、染菌率达到相应工艺要求，常用“三气三水”等方法达到精洗要求，并使清洗后抗生素玻璃瓶达到工艺所要求洁净度级别（10万级的100级层流保护）。然后，再进入灭菌干燥设备进行灭菌干燥处理。

2、抗生素瓶洗瓶机的种类
    抗生素瓶洗瓶机主要形式：(1)按清洗方式可分为毛刷式、纯超声波式、超声波加反冲式和强力反冲式四种；(2)按清洗工序输送形式可分为道轨式（用拨轮将瓶输入麻花形的扭轨）、托盘式（气动将周转盘送到各清洗工位）、箱式（又称履带式，机械手夹瓶，步进履带将瓶送入清洗工位）和立式（机械手夹瓶，旋转往复跟踪清洗）四种形式。
    根据国产抗生素玻璃瓶的现状，在2002年前，当时从实用、简捷和低价角度选用超声波加反冲式的道轨形式较多。而这几年随社会发展，从高速、高配置、高性能角度选用超声波加反冲式的立式形式为主，立式洗瓶机可谓是当前流行的常见形式之一。
2.1、毛刷式抗生素瓶洗瓶机
    毛刷式抗生素瓶洗瓶机是最原始的洗瓶设备，由于当时抗生素瓶出厂时很脏的实际而出发的。基于现期抗生素瓶出厂时已较洁净，而毛刷脱毛引起异物的二次污染原因，一旦脱毛引起异物进入人体时会发生事故，故不能达到GMP要求而被淘汰。此种设备落后，死角盲区较多，难以与当前制药生产所蕴合，现该种设备万万不能再使用。
2.2、纯超声波式抗生素瓶洗瓶机
    纯超声波式（即单一清洗）虽能有效洗净较脏的瓶子，但超声波频率过低难以洗净而频率过高则易使瓶面产生微磨损，经超声洗后的瓶子表面层易疏松，其脱层会引起不溶性粒子。它只能作为辅助粗洗，说白了已谈不上是个机械设备，只是个普通带超声波的贮槽而已，在批量生产情况下，一般不单独使用。
2.3、超声波加反冲式抗生素玻璃瓶洗瓶机
    超声波加反冲式抗生素玻璃瓶洗瓶机有三种机型，即道轨超声波气水反冲式、超声波回转气水喷射式（又称立式洗瓶机）以及托盘式超声波式。但需注意，超声波功率较高会产生“超毛”和玻璃析层脱落现象，特别是目前抗生素瓶作为药包材，出厂封较干净，故超声波频率及功率不宜过高。
2.3.1、道轨超声波气水反冲式
    道轨超声波气水反冲式洗瓶机采用“一超+三水三气”或“一超+二水三气”方式，其利用超声波的空化去污的作用，并采用气水交替喷射精洗。该机适用于各种规格抗生素瓶的清洗，特点是结构简单、占地面积小、采用多道轨解决一机高产量问题、节水、使用简便。缺点：控制方面较落后，其不能每次对在瓶口位子进行清洗，与其它能对瓶口位置清洗的机器相比，清洗效果略有逊色。
2.3.2、托盘式超声波水反冲式
    托盘式超声波水反冲式洗瓶机采用“二超+反转+三水三气”，其利用盘式输送，完成沉入式超声波粗洗、翻转后以高压水冲洗，具有损耗和能耗低的特点，适应半自动或小规模生产，缺点是进入洗瓶机时需人工装盘。
2.3.4、立式洗瓶机
    超声波回转气水喷射式（又称立式洗瓶机）是起源于德国BOSCH公司产品，采用“一超+三水三气”，即(超声波粗洗+气水交替喷射精洗)。适用于大中批量瓶的清洗，其特点是操作自动化程度高、结构紧凑、适用于联动机组和清洗质量好，其是目前国际最为流行的机型。这一机型源于德国BOSCH公司，B+S公司和意大利前期生产的均为箱式洗瓶机，但近期B+S公司也以科学的态度放弃了自己的方案，模仿BOSCH改用立式洗瓶，这两家公司近期出口到中国的，不管是用于西林瓶或安瓿瓶的都已全部改用了这种机型。
    国内根据中国国情和实际应用的需要，楚天公司已作了改进，主要改进在：(1)以平送网带进瓶代替斜斗进瓶，不仅降低了上瓶的操作高度，而且储瓶量提高了4倍以上，大大降低了操作者的劳动强度，操作者有充分的时间去观察其它部位的运行状况，实现了一个人操作两台机器（洗瓶和烘干）的目的；(2)加宽了机身，加长了绞龙，改变了绞龙的传动、安装方式，设置了进瓶专利机构，在进瓶工位基本上消除了碎瓶和缺瓶的现象；(3)盘的传动方式改为大型内齿轮传动，有效地提高了传动精度，尤其是转盘与喷针的跟踪运动精度的提高，不仅适应西林瓶各种规格的要求，也为难度最大的立式洗瓶机洗安瓿瓶打下了基础。
2.4、回转气水喷射式
    回转式气水喷射抗生素瓶洗瓶机有二种，即回转气水喷射式与回转式强力水气反冲式。
    (1)回转气水喷射式采用“三水三气”，清洗过程中只有内冲而无外淋，基本采用夹钳手夹持完成移位及翻身，此类设备过于简单难以彻底清洗，不能完成粗洗与精洗，仅可精洗，目前此类已不用于抗生素玻璃瓶能清洗，但可用于其它瓶子的清洗。
    (2)回转式强力水气反冲式采用“八水二气”， 其是仿荷兰Calumatic公司产品，基本采用轨道持瓶间歇回转及翻身动作来完成“八水二气”工序。其特点是非超声波，多道水洗使洗后瓶子澄明度高，但结构复杂、耗水量大，现使用单位较少。
2.5、立式洗瓶机比其它洗瓶机的比较
    立式洗瓶机与其它类型（扭道、托盘、箱式）洗瓶机相比，主要反映在几方面：(1)主要在每个瓶子的清洗全过程都在操作者的视线之下，观察非常方便，不会因有观察不到的故障而造成洗瓶效果不佳的隐患，这是其它机型目前都难做到的；(2)因规格所需变化零件都在机器的外部，更换及调整方便。另外对包装材料厂的包装无特殊要求，托盘式则必须是特定的包装形式；(3)其通用性强，2ml至25ml均可通用，而道轨式和托盘式洗瓶，由于瓶子累积误差的影响，对小规格瓶难以达到喷针准确插入瓶子内进行冲洗的效果；(4)内、外洗效果均有保证；(5)立式洗瓶时由于瓶身全裸露，没有清洗死角。

3、抗生素瓶洗瓶机的选择要点
    本要点以道轨式超声波气水反冲式洗瓶机为例，其它机型可参照相应变动。
3.1、方式与功能
    (1)抗生素瓶灌满水后超声波前处理，外壁喷淋，倒置且内壁水气冲，经四工位水和气交替冲洗。从缓冲转盘、进瓶拨盘分数、道轨输送及翻转、超声波粗洗、四工位水气反冲到出瓶的过程严控破损率。
    (2)使用清洗介质：洁净压缩空气和注射用水（＞60℃），粗洗可用纯化水。
    (3)确保清洗后的瓶子在100级洁净度保护下出瓶，清洗效果确保澄明度要求。
3.2、结构和制造
3.2.1、材质
    (1)凡水、气系统的水箱、管道、管件、喷水组件、泵等与水气直接接触的零部件均用低碳奥氏体不锈钢，或其他无毒、耐蚀、无微粒析出、不与药品发生化学变化和吸收药品的材质。
    (2)考虑到需要经常灭菌的零部件应适应高温不变形和不腐蚀。
3.2.2、水气系统
    (1)机器需使用方配有经过滤系统的水和气源，过滤精度分别是：注射用水为0.22μm；纯化水为0.45μm；压缩空气为0.22μm。
    (2)机器附有回收利用水循环系统。循环回收水装置应设粗细二道过滤，前为3μm，后为0.45μm。过滤元件（滤芯）应选择安全、理化惰性材料，且需耐用有效。过滤器上下部应设有排气、排放（或取样口）。
    (3)过滤装置宜外置于水槽外侧，循环水泵进水取自水槽上部液体，相对较洁，不易堵塞过滤器，相应能延长过滤器寿命。同时，进循环粗过滤前应设有挡屑装置。
    (4)水压≥0.25MPa，气压≥0.2MPa；注射用水温度60℃。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:43

3.2.3、管路系统和泵
    (1)粗洗水箱和精洗水箱的水管路互相独立，各自分开。
    (2)管材采用抛光管，水槽和管道焊接采用氩弧焊，焊后外壁抛光。
    (3)管路连接采用易于清洗的快开式卫生接头。
    (4)管路和水槽基本无死角，确保停车时能放尽余水。
    (5)管路阀门、压力表应采用隔膜式或医用卫生级，能放净水。
    (6)注射用水管路总成后应酸洗钝化处理。
3.2.4、超声波前处理及输送
    (1)瓶子从缓冲转盘到进瓶拨盘进入轨道时，确保不发生轧瓶现象，其接触要缓冲柔和。瓶子能按轨道轨迹完成瓶子的翻转。
    (2)超声波水槽内超声波换能器为浸埋式，其位置应使瓶处于高效力作用区域，一般安置距瓶子20mm左右。
    (3)超声波水槽四周以园势过渡，确保无死区，并设有最低位易排净余水。
    (4)超声波粗洗水箱与精洗水箱互相隔开，清洗槽内设有挡屑溢流口装置。
3.2.5、精洗区
    (1)精洗区四工位下各个喷头的气水压力和流量要分配均匀，压力各点差≤10%，流量各点差≤5%；
    (2)精洗区上淋下反冲，反冲喷头的喷水孔压力均匀，喷出水柱净空高应大于0.5m；反冲喷头的喷气孔，当手位于上方0.5m时，有气感。
3.2.6、进出装置
    (1)进盘缓冲盘需一定容量，操作要方便，适应手工定向喂入。
    (2)进瓶转盘转速匀稳，基本不产生倒瓶现象。各过桥处应交接平衡和能顺当通过瓶。
    (3)进瓶拨盘处最好设有防异径瓶进入时的架空和倒瓶装置。
    (4)输送轨道能自动进出瓶并能翻瓶，其破损率低。
    (5)清洗过抗生素瓶的口向上，并在100级洁净度环境保护下进入隧道烘箱。
3.2.7、其它
    (1)粗洗和精洗段二区域用外罩分隔（仅开有输瓶口），整机设有装拆方便的可视外罩，区内产生的湿热空气可在外罩上口排出。
    (2)设备的传动机构应设有不锈钢外罩。整机内部易于清洗，便于维修。
3.3、电气和控制
3.3.1、机器速度变频调速，并能指示。
3.3.2、控制显示
    (1)机器速度的变频调速有显示和控制，能显示主要生产速度情况。
    (2)能显示输入水及空气压力（有仪表显示），能显示超声波电流电压和频率，频率既可设定又能调节和显示。
    (3)水槽中电加热装置在屏上能显示温度，水温自动控制，当水温低于设定值时报警，温度传感装置和显示的误差≤±2℃。
3.3.3、连锁要求
    当发生以下情况本机和循环泵自动停机或报警：当有异颈瓶进入工作轨道无法顺利通过工作轨道时；超生波装置发生故障时；机械发生过载时；冲洗点的水气压力低于设定值时；
当水槽水位过低或加热温度末达到设定值；
3.4、安装环境要求
    (1)处10万级洁净度空间。
    (2)洗净抗生素瓶出瓶端应在100级层流保护下进入下工序。
3.5、主要控制指标
    (1)洗瓶速度符合产量要求；
    (2)抗生素瓶破损率＜0.1％；
    (3)澄明度合格率＞98％；
    (4)不溶性微粒，符合中国药典（2000）中IXC要求。
    (5)也可做灭菌性试验，符合中国药典（2000）中XIJ要求，染菌率＜0.1％；也可作清洗挑战性试验。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:44

对瓶装联动线的基本组成与选择要点的探讨



塑料瓶作为片剂与胶囊等药品的主要包装形式，在市场上占有大量的份额，而实现这一工业化生产将依托于塑料瓶瓶装联动线加以实施，国内市场上塑料瓶瓶装联动线制造商有多家，各家所生产的联动线是各有特色，怎样选择一条上乘塑料瓶瓶装联动线是人们所关注的。
    本文将以上海恒谊制药设备有限公司(下简为恒谊公司)“SLX系列塑料瓶瓶装联动线”产品为例，对其组成与选择要求作一探讨。

1、塑料瓶瓶装联动线的组成
    塑料瓶瓶装联动线(如图1所示)由理瓶机、气洗式洗瓶机、电子数粒机、塞入机、旋盖机、封口机、贴标机与检重称装置所组成。

图1 恒谊公司“SLX系列塑料瓶瓶装联动线”

1.1、理瓶机
理瓶机是整线之首，能自动完成理瓶功能，把倾入料仓中杂乱无序的塑料瓶自动排列成瓶口一致向上，并整齐地输入输送带，进入下道工序。理瓶机有中速型(60~100b/min)与高速型(100~250 b/min)二种，其是采用独特的模块式理瓶技术。
1.2、气洗式洗瓶机
通过过滤的洁净空气用气洗原理对塑料瓶内进行吹洗，以确保瓶内的尘埃等粒子与固体制剂工艺所要求的洁净度一致，此机是该公司发明专利的产品。其以在线清洗的理念，进一步确保药包材的洁净度，相应保证了瓶内充填药品质量的可靠性。
1.3、电子数粒机
    电子数粒机是整线的关键之核心，数粒采用当前国际流行的多通道电子数粒方式。类似片剂或胶囊等药品通过料斗经振动器振动平移送料至24个通道，继后通道再分2次振动送料，使药品均匀依次落入光电与气缸组合的落粒口，此时光电传感器及时采集数粒信号反馈给PLC控制器，经PLC内部运算比较后分别控制气缸来执行数粒功能。
1.4、塞入机
    塞入机是为在充填药物瓶内塞入纸、棉花或袋状干燥剂，以防药物破碎、防潮与延长保质期，近期瓶装包装以塞纸或袋状干燥剂较多，以下将分别叙述。
1.4.1、袋状干燥剂塞入机
    袋状干燥剂塞入机是该公司专利产品，由送料、断料与塞入等部件组成，采用特殊光电定位、步进电机驱动、智能控制送料长度等技术，能准确快速地将带状的袋装干燥剂进行自动切割、自动塞入瓶内。特别是光电传感检测系统分别检测与控制：(1)对干燥剂带传送的松紧度；(2)控制夹紧与剪断装置；(3)对干燥剂带连接缝处的识别红线。同时，在输送带侧面装有2个光电传感器对缺瓶与堵瓶进行检测。
1.4.2、纸塞入机
    纸塞入机虽与国内大都产品相同，但其采用新颖的高精度电子定位系统，电子脉冲设定每次卷筒纸拉出的长度，自动剪断，倒塞入瓶内。
1.5、旋盖机
    旋盖机由理盖、提盖、旋盖、输送与剔除机构所构成，为保证旋盖质量，采取了一系列特别设计，做到瓶子进入工位后自动上盖，由压盖装置将盖压平后，再送入由三对搓盖轮组成的旋盖机构，保证不同形状的瓶盖都能旋紧。
1.6、封口机
    封口机虽与国内大都产品相同，均采用复合材料电磁感应封口技术，但该机采用中频电源，有效输出功率大，输出电流可调并会自动随负载的变化而变化，从而节约能源。
1.7、贴标机
    不干胶贴标机可适用圆周贴、侧贴、双面贴等形式，能自动完成分瓶、送标带、热打印日期及批号、同步分离标签、贴标的系列程序。虽说不干胶贴标机在国内有较多生产商，但该机的不同在于多重的光电检测与PLC的控制，有效地确保贴标与打印的质量。
1.8、检重称装置
    检重称装置是该公司的特色产品，其是一种高精度的动态或静态重量检测甄别设备，也能对整线数粒计量进行再次在线称重复核，通过此装置的成品计量准确率100%。装置的加入对原有的工作流程没有大的改变，装瓶后的成品只要通过过渡平台，经过检重秤，合格的送回原有输送带，不合格的予以剔除。
    特点：(1)计量准确与快速，检测精度可达±0.1g(动态)或±0.05g(静态)；(2)只需简单的设置上、下限即可由检重秤自动完成操作；(3)安装调度方便。功能：(1)分选范围及有关参数可以设定，可储存多个品种的运行参数；(2)对不合格产品能自动剔除。

2、塑料瓶瓶装联动线的的单机选择要点
2.1、理瓶机
    要有这些特点：(1)运行平稳、无卡滞，无损瓶表面外观；(2)理瓶定向合格率100%；(3)模具更换简易方便。
    要有这些功能：(1)具有堵瓶、缺瓶连锁监控；(2)联线接口高度调节；(3)更换模具后，对扁瓶、椭圆型等异型瓶也能理瓶。
2.2、电子数粒机
    要有这些特点：(1)适应性强，更换药品品种与规格无须更换任何模具，用户只需通过触摸屏上简单的设置就可方便地完成，能适应异型与多种形状药品的数粒；(2)光电感应的检测、计数与数粒，计数准确率大于99.99%(未经缺粒剔除处理时，即每数10000粒误差只能1粒)；(3)数粒速度快，能适应高速瓶装联动线速度的需要。
    要有这些功能：(1)缺瓶与堵瓶的光电检测，药品填充入瓶内动作只有在接料口位有待装瓶时，且需后道设备输送带上无堵瓶状况下，才能瞬间完成药品填充入瓶内工作；(2)触摸屏能方便设置瓶装规格与数粒速度等参数的设定，且触摸屏上有故障自诊；(3)该机高配置时还带缺粒自动剔除，该公司专利的检测系统就可在数粒过程中通过扫描进行自动检测，发现缺粒装瓶就能自动剔除瓶，数粒极为精确，可实现高速无缺粒的装瓶(计数准确率可达100%)。
2.3、塞入机
2.3.1、袋状干燥剂塞入机
    要有这些特点：(1)可编程控器控制各道工序，更换袋状干燥剂的调整方便；(2)结构与控制的合理可靠设计，能确保干燥剂入瓶不破碎；(3)控制上能确保袋状干燥剂不露出瓶口。
    要有这些功能：(1)带防止剪破袋状干燥剂与自动检测带状干燥剂空包的功能，出现问题能即刻停机；(2)有自动识别干燥剂带连接缝处的红线；(3)对输送带缺瓶与堵瓶的检测；(4)当设备发生故障时有机电互锁、自动停止送瓶或送料。
2.3.2、纸塞入机
    要有这些特点：(1)柔性启动，速度快、噪声小、定位可靠；(2) 其“倒塞”技术能防止纸边角露出瓶外而影响下道工序旋盖和封口；(3)采用变频调速，运行可靠。
    要有这些功能：(1)断纸报警；(2)缺纸不塞入；(3)过载、过流、欠压、过压自动保护。
2.4、旋盖机
    要有这些特点：(1)更换规格只需进行简单的调整，能适应不同形状的瓶盖；(2)旋盖速度快，能满足高速线的需求；(3)旋盖质量好。
    要有这些功能：(1)盖旋合末到位能自动检测出剔除；(2)出现斜盖能自动检测出剔除；(3)无盖能自动检测出剔除。
2.5、封口机
    要有这些特点：(1)冷却条件好，故粘结时间短、牢度强、速度快；(2)控制上能显示电路、水温与产量记录，操作简便，性能稳定；(3)采用全屏蔽措施，不会干扰其它设备的稳定运行，也能保证操作人员不会受到辐射而影响健康。
    要有这些功能：(1)无瓶自动待机；(2)自动检测无铝箔的瓶子并剔除。
2.6、贴标机
    要有这些特点：(1)智能控制放标长度，有效防止标签纸的浪费；(2)结构简洁，调节使用方便。
    要有这些功能：(1)多贴标与漏贴标自动报警；(2)多打印与漏打印自动报警；(3)无色带自动报警。
2.7、检重称装置
    要有这些特点：(1)计量准确与快速，检测精度可达±0.1g(动态)或±0.05g(静态)；(2)只需简单的设置上、下限即可由检重秤自动完成操作；(3)安装调度方便。
    要有这些功能：(1)分选范围及有关参数可以设定，可储存多个品种的运行参数；(2)对不合格产品能自动剔除。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:44

3、从工艺要求看塑料瓶瓶装联动线的选择要点
    塑料瓶包装质量控制是各厂有各自的要求，大致围绕着以下各点所展开的：(1)数粒计量的准确率；(2)瓶中塞入纸、棉花或袋状干燥剂的正确性与质量(对纸塞入时不能外露，对干燥剂还有不破碎的要求)；(3)铝箔封合的密封性；(4)不干胶贴标与批号的质量；(5)生产数据的记录。
    恒谊公司生产的塑料瓶瓶装联动线(以袋状干燥剂为例)生产工艺路线(如图2所示)正是以上述质量控制要求而人性化设定的，除这些功能外，整线在PLC触摸屏上还带有各工序产量统计、参数设定、数据保存与故障显示等功能。对照固体制剂工艺质量要求，在塑料瓶瓶装联动线选择上要注意：
    (1)对传统工艺上需人工检测或操作的环节应自动化功能，可采用机、电、光、气等技术智能化控制，能把原先人为操作过程演绎得既可靠又淋漓尽致，有效地克服人为操作所致的误差。
    (2)在控制选择上，应遵循传统工艺所需的工艺环节，做到环环相扣、前后连锁、疏而不漏，特别是按部就班地把每个控制工序由自动化功能所凸现，能把各自质量问题在各自工位上予以功能化的控制，做到循规蹈矩，不把包装过程所遗留质量问题放到最终解决，达到了既有效克服包装失误可能带来药品耗损，又大大降低了劳动力。
    (3)在整线包装质量的合格率控制选择上，要注意其包装质量合格率包括以下几方面的乘积：1)数粒计量准确率；2)塞入物的合格率；3)铝箔封合合格率；4)贴标与打码的合格率。其指标：当配有缺粒剔除装置时，该整线包装质量合格率＞99%(其数粒计量准确率100%)。
    (4)检重称功能的考虑，一般检重配置有3种方案，能达到不同的检测目的：
    方案1：当把检重称配在贴标机(如图2所示)后，在再次复核数粒计量准确率的同时，也能剔除碎片的混入(现片剂生产大凡后道均设有筛片机，碎片剔除是片重平均值＞0.2g)；
    方案2：配有2个检重称，1个静态检重称配在数粒机与塞入机之间，能再次复核数粒计量准确率，检测精度可达±0.05g，把计量不合格品(包括碎片混入)予以剔除，使数粒计量准确率100%；另1个动态检重称配在装盒机后，则能检测使用说明书是否放入，并把不放入的不合格品剔除。
    方案3：1个动态检重称配在装盒机后，则能检测使用说明书是否放入，并把不放入的不合格品剔除。


4、从技术层面看塑料瓶瓶装联动线的选择要点
    对塑料瓶瓶装联动线的技术关键而论，药品输送与数粒二项技术是关键技术，其中数粒技术是核心。
4.1、采用CCD传感器是提高了数粒的计量准确率与数粒速度的首选
    回溯数粒技术可看到，从第一代机械式数粒发展到当今国际流行的光电式数粒，这是人类的科技进步。而光电数粒技术始于上世纪70年代末，首先在欧美等发达国家出现并迅速应用于工业实践，光电数粒技术的核心之一是安装有一对发射、接收红外线传感器的数粒检测通道，当颗粒通过检测通道时，发射传感器发射的红外线被遮挡，接收传感器即可检测到接收红外线信号的脉冲变化。变化的脉冲通过光电数粒技术的另一个核心模块——计算机计算及处理模块，一般是储存于可编程控制器（PLC）内的应用程序和模型，通过特定算法对脉冲信号识别、判断，确定通过颗粒的特性，即可完成一次合格药品或次品的计数。
    在国内光电式检测计数技术主要是依靠红外线传感器发射出的光线检测在检测通道中自由下落的药粒，一般配置传感装置在药粒与药粒二者间隙的计数判断距离为0.25-1mm左右，而恒谊公司则采用现代数字图像传感器CCD为判断元件，使药粒与药粒二者间隙的计数判断距离为0.014mm左右。现在回头来看，CCD(电荷耦合器件)是利用感光二极管进行光电转换，将图像转换为数字数据，CCD传感器中每一行中每一像素的电荷数据都会依次传送到下一像素内，输出会再经放大器进行放大输出，其特点：(1)传送时不会失真；(2)灵敏度高；(3)分辨率也高。这样，恒谊公司数粒采用CCD传感器技术在有效地提高数粒计量准确率的同时，也对数粒速度有所提升。
4.2、多道振盘式输送是流行的选择
    在数粒机上，药品输送的方式一般机械式转动输送和多道振盘振动式输送。而数粒采用国际流行的多道振盘式输送，一改传统机械式转动输送易带来碎粒和粉尘的缺点，其特点：(1)分配及输送药品均匀，由于没有强制机构带来对药总的摩擦、挤压，降低了碎粒和粉尘出现的可能，提高了产品的合格率；(2)通过调整振动的频率及振幅，可方便调整药品输送的速度；(3)对异形或复杂形状药品有着兼容性；(4)对药品的物理特性(如强度、硬度要求)较转动式为低，易为国内药品生产企业所接受。

5、结论
    本文以恒谊公司塑料瓶瓶装联动线为代表进行探讨，从整线的组成的入手，阐述了单机选择要求，同时，分别从工艺要求与技术二层面上探讨了塑料瓶瓶装联动线的选择。通过探讨，使药品生产企业使用者对塑料瓶瓶装联动线的选择有所了解，此文所举恒谊公司的实例，只是为了探讨有例可叙，或许国内还有更代表的企业，人们只有通过考察才能有选择定论。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:45

清洁验证的TOC方法--重新思考并审视清洁验证方法的适合度



美国食品药品管理局（FDA）及相关的国际组织，致力于制定长期法规服务大众，确保药品的效力、一致性和纯度。当前《优良操作规范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法规条例要求生产商按照详细的过程和规范, 来确保产品质量和安全。
长久以来，医药行业设计清洁验证程序时，都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上，很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定，而非设备放行规定。本文旨在启发读者，重新思考目前清洁验证中使用的分析方法，并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。
提升质量并控制成本
过去的几十年，其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略，事实证明其更高效，也更有效。但是医药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳过于缓慢，其中，过程分析技术（PAT）的监管不确定性就是原因之一。另外，之前对于清洁过程验证的检查指南（1993）被USFDA以外的监察机构，指导性机构（ICH，PIC/s）所广泛采用，用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。
然而，最近业内和监管者同时注意到，使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制，很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行，以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件，如FDA的PAT文档所描述的，及FDA 2011年发布的《过程验证指南》，提供了如何使用非专属性方法，以符合cGMP关键的清洁应用框架。过程验证指南文档对过程验证生命周期方法的定义如下。

期望阶段
总有机碳（TOC）是一种关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute），是检测清洁的关键过程参数（CPP，Critical Process Parameters）的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法（例如HPLC），与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较，前者相对效率低且不可靠。
但是，这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如，用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素，及其对分析方法产生的影响。
未来阶段
要注意到，大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪，而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法”。简单来说，用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程，对其预定的用途，建立分析仪的适用性。除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性，在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑，以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。具体步骤如下：
设计。包括生产设备的目标用途，清洁剂和最差情况的化合物，对生产设备的 TOC 取样（棉签或淋洗法），回收率百分比研究，验收限值或标准（风险评估和工艺产能），分析仪器确认（USP<1058>），其他验证方法（ICH Q2r1）。
确认（生产设备）。即生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）。
持续确效。即生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）。
采取相应行动
如之前所述，越来越多的公司正在使用TOC分析进行清洁验证，因为它更快、更简便，而且比其他分析方法更经济。TOC方法的样品检测量大，并减少了清洁验证协议实施的时间。即便在生物制药行业经常遇到的化合物难溶于水，或者含大量蛋白质情况下，也依旧有效，尽管如果清洁过程的设计是有效的话，这些化合物不应该存在。另外，FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。
很简单地就可以断定，在清洁验证的生命周期中，多种化合物必然需要多种分析测试。在多种测试中，某些意料之外的杂质或清洁剂可能会被忽略，又或者在色谱法分析中出现未知峰。TOC能测出多种目标化合物，因为它是一种非专属性方法。然而，遵循以下步骤，以确保成功的转换及正确应用的实施还是非常重要的。
分析仪器的确认
分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目标用途的。根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度、灵敏度（检测限）、专属性和重现性（精确度）必须确立并有文件证明。”在这种情况下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就尤为重要。此方法包括由USP<1058>所建议的安装确认、运行确认和性能确认（IQ/OQ/PQ）。
方法和过程验证
清洁验证的TOC实施方案通常由4个关键部分组成，以确保有效、高效地转换为用TOC分析进行清洁过程验证。具体如下：
总有机碳（TOC）分析的限值。制药行业中清洁过程的重要目的之一是去除产品或清洁剂的残留物，确保没有杂质会污染下一批次生产的产品。其中，确保这种可能性不会发生的重要步骤是建立科学合理的可接受标准限值。
回收率（可行性）测试。回收率测试或者可行性测试常被作为建议方法，以确定分析物是否适用TOC方法。通常，这种研究只要确定在工艺物料流中，哪种化合物是最难从设备表面清除的。这一研究的目的是为了论证，设备表面或水溶液中，目标化合物的回收率。研究应该在可控条件下的实验室进行，但应尽可能反映制药生产中清洁过程的真实情况。
方法验证和取样灵敏度测定模板。规定指出，制药或生物制药企业必须有文件记录的程序，包含一系列额外进行的对清洁过程方法验证的测试。这些协议用于证明一个系统或过程（常见或特殊的），能在可靠的方式及控制中实现其目标用途，生产出的产品能持续满足之前确定的规格。这些规范采用了ICH Q2r1中提及的验证特性，包括线性、准确度和精确度。此外，基于直接与间接取样技术确定灵敏度，是最好的操作。
设备性能确认。通常，所有制药处理设备、管路、连接器、玻璃器皿和备件的自动或手动清洗顺序，都按照同样的工艺流程，即在最后的淋洗步骤时采样，并使用经验证的分析方法进行分析。这个步骤通常会包括TOC、电导率、内毒素、微生物限度和pH。其他用于设备性能确认的分析包括产品专属性试验。然而，TOC仅仅是确认生产设备的众多工具之一。
持续确效（日常监控或产品切换）。TOC仅仅是清洁过程的验证状态或产品切换时的日常监控的多种手段之一。也有其他独特的方法，在实验室以外，收集样品，分析TOC，并报告结果或通过/失败标准。若把TOC方法从实验室转换至生产区域，能实时“在使用点”检测，这将是一个有效果且有效率的途径。但是在转换前，必须建立并执行比较性协议。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:45

过热水CIP和SIP系统为无菌原料药生产构建防线



如何在无菌原料药的生产过程中，保证生产系统在使用前达到洁净要求并保
持无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。目前，全封闭生产系统以及
一种自净和抗污染能力较强、运行成本较低的全自动在线清洗和灭菌系统——过
热水（温度≥121℃）在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）系统成为医药工程设计
人员关注的热点。近两年，广州白云山化学制药厂的专业人员对无菌原料药的全
封闭生产过程及过热水CIP和SIP系统进行了系统的研究和设计。本期我们邀请白
云山化学制药厂的专业人士就该系统的研发思路和应用研究进行介绍，以期对原
料药生产企业有所帮助。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ——编者按
　　■全封闭生产模式保证无菌生产质量
　　无菌生产工艺通常较最终灭菌工艺存在更多的可变因素，例如生产环境的空
气洁净度、温湿度、操作人员的无菌操作习惯、包装材料和无菌衣物灭菌等。这
些因素为无菌制造工艺增加了不少难度。在非封闭生产流程中，物料有若干个暴
露在设备外的环节并且需要人工对物料进行处理，一旦发生污染，查找并确认是
哪个环节造成污染是相当困难的。因此，在无菌原料药的生产过程中，采用全封
闭生产模式较采用其他非封闭生产模式更能有效地避免产品遭受外环境污染。在
理论上，全封闭生产系统除原料进口、成品出口外，整个生产系统不存在对外开
放环节。无菌原料药的全封闭生产系统应由适用的输入/输出接口系统、产品制
造系统、取样系统、CIP与SIP系统组成。
　　■CIP与SIP一体化设计更为理想
　　全封闭生产系统在投料前必须对已清洗的设备系统进行灭菌，常规有化学法
灭菌及蒸汽灭菌。由于化学法对物料的不兼容性，在灭菌后还得进行一次CIP，
此时的CIP必须达到无菌与高洁净度。而采用蒸汽灭菌则需对蒸汽输入管道及排
放管道的设计、安装加以验证，若蒸汽被输入管道内后不是始终处于流通状态，
则会在管道内形成大量冷凝液，使管道长期处于热胀冷缩的工况下，可能造成管
路染菌，出现设备热原指标不合格的现象，由管道排出的蒸汽也很难保证洁净。
另外，无论是固定设置或采用软管，当生产设备处于真空状态时误操作或阀门故
障都有可能造成污染。
　　一次完整的CIP与SIP的过程应完全处于封闭状态。若采用移动式CIP设备，
就需要在生产设备上大量设置进出水接口，采用软管连接，这样很难验证移动式
CIP设备自身无菌，以及设备上的专用接口在使用前不被污染。当清洗完成后，
生产设备内染菌量大时再灭菌会造成生产设备内内毒素指标不合格。因此，最佳
的方式是将CIP与SIP融为一体进行设计，而确保CIP与SIP的自净能力是设计的关
键，采用过热水灭菌能满足这一要求。
　　过热水CIP和SIP系统包括两个贮罐（罐内配有清洗球）、一台循环泵、一台
换热器、一套温度压力控制系统和一套管路控制系统。该系统可与若干个无菌反
应罐、过滤设备、干燥设备及相应的物料管道连接，实现单台或多台设备同时清
洗灭菌。系统在使用之前或待机一定时间后，用贮罐内的注射用水由循环泵加压
循环回流经自身的清洗球喷出，对自身管道与贮罐进行清洗和灭菌，从而可确保
清洗系统处于无菌状态及高洁净状态，保证安装在设备上的清洗管道不会由于阀
门泄漏对物料造成污染。该系统也可以直接与物料管道组成循环回路进行清洗，
直到其符合清洗标准为止。清洗液可以是各种洗涤剂、灭菌剂，也可以直接使用
注射用水；循环清洗的时间、次数、清洗温度的调整和用水量应根据不同的生产
工艺、物料特性及清洗标准经设备的前验证确认。
　　在对生产系统进行巴氏消毒时，需要先注入注射用水，再通过热交换器把水
升温至恰当温度，必要时超过100℃，利用循环过程的温差使回水温度为80℃，
对生产系统进行循环喷淋和循环冲洗。
　　在线灭菌包括化学法灭菌和蒸汽法灭菌。化学法灭菌是将灭菌剂注入，工作
流程如同CIP，灭完菌后再完成一次CIP。同时，需要通过验证来确认灭菌效果及
最终CIP对灭菌剂的清洗效果。蒸汽法灭菌是密闭整个循环系统，抽真空排除系
统内的空气，再将注射用水经过热交换器升温从喷淋球喷出。此时，有部分注射
用水由于减压后立刻汽化成饱和蒸汽，过热注射用水与饱和蒸汽不断使生产系统
升温，最终恒定控制生产系统温度在121℃以上，并继续循环至规定时间，利用
过热水释放的显热来达到灭菌及热平衡的目的。目前，过热水灭菌系统在国外已
被广泛用于食品、药品的灭菌，已经有取代蒸汽灭菌设备的趋势。但是，过热注
射用水的温度有上限，由于设备的体积及保温条件不同，需调节循环流量满足回
水温度在121℃以上，然后降温、排水，必要时可抽真空对设备进行干燥处理，
补气。
　　■过热水CIP、SIP系统的优势与问题
　　过热水CIP与SIP系统可与生产系统组成一个全新的全封闭生产操作模式，具
有自净能力好，抗污染能力强，清洗、消毒、灭菌所用介质三位一体，设备和管
道投资少等诸多优点。例如当一套过热水CIP、SIP系统支持一个完整的药品生产
系统时，可根据生产工艺的安排逐步对系统中的单个设备通过计算机编程自动进
行循环清洗，周期性地进行灭菌。另外，其采用双小贮罐设计，通过交替注水、
循环清洗和排水，不仅可确保该系统在清洗过程中不受生产物料污染，并可在保
证循环用水量的情况下大大减少贮罐体积，就近安装在生产设备旁，少占洁净空
间，减少CIP和SIP管道系统长度，节省投资，方便管理等等。
　　但是，过热水CIP、SIP系统对厂房布局有一定的要求。为满足循环流量要求，
被清洗设备内清洗液液面与贮罐液面之间应有足够的高度差，因此对生产设备的
安装高度有一定要求。此外，该系统与直排式CIP的不同之处在于，清洗耗时较
长，需与生产工艺匹配设计。此外，该系统阀门众多，操作繁琐，任何一个操作
的失误都有可能导致系统崩溃，因此必须通过工控机进行全自动控制等。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:46

GMP洁净区干雾化过氧化氢空间灭菌系统简介



空间灭菌，是GMP无菌车间灭菌的一个重点，也是难点，目前厂家采用的是臭氧或者甲醛熏蒸配合杀孢子剂，但是臭氧的杀菌能力有限，甲醛熏蒸的危害性大，且消毒后必须空置2－3天，造成了制药厂的生产效率降低。
     空间干雾灭菌系统主要是利用物理手段将液体的杀孢子剂（主要成分过氧化氢+活性胶质银离子）转变成气溶胶状态的“干雾”，让其弥散在需要灭菌的空间，从而达到较好的灭菌效果，可替代现有的甲醛熏蒸，无毒雾化过氧化氢，也有不同的企业称之为：雾化过氧化氢空间灭菌系统。

详细作用原理如下：
空间干雾灭菌系统通过对过氧化氢和活性胶质银离子干雾的气化方法进行洁净区整体空间和表面的灭菌，通过专业的灭菌方案和软件，为制药客户无菌洁净区的空间灭菌提供一整套彻底、便捷、安全、环保和可靠的最佳方法，同时对细菌孢子生物指示剂的挑战性实验可以达到log4-6次方的杀灭效果。

作用原理：
通过向需要灭菌的区域扩散干雾来完成喷雾过程。当液滴的平均直径小于10微米时，喷出雾可以被称作是“干”的；小的液滴会从墙面上弹开并且不会破裂附着使表面潮湿。而所有的条件的建立都是为了满足杀孢子剂以气化的形式有效地移动到指定的区域，这种形式的特性决定了它们可以移动到平时难以达到的区域。

干雾有如下的性质：
干雾滴不会沉降并且进行无规则运动（布朗运动原理）；
干雾滴不会聚合在一起产生大的液滴；
干雾滴在表面接触后会反弹，而不会破裂从而湿润表面；
因此干雾气体的这些性质使得难以达到的地方也有很好的空间和表面接触效果。

产品优点：
⑴ 可以控制灭菌剂以干雾的形式喷出，干雾颗粒大小控制在精准一致的水平，减少凝结液体的危险，确保对比较复杂并且难达到的地方的渗透和消毒效果
⑵ 能有效达到洁净区的所有区域
⑶ 外部结构坚固，维护简单，工作无需电源
⑷ 主要部件由316L不锈钢构成，可高温消毒
⑸ 单台机器可适用于20-1000m3空间的消毒
⑹ 整个消毒过程时间短，所以相比甲醛熏蒸使停产时间大大缩短
⑺ 整个消毒过程没有噪音或超声波的污染

技术参数
喷雾粒径：平均7.5μm（粒子径为镭射折射法的测定值）
喷雾量：1个喷嘴2.4L/h（空气压力3bar时）
气体消耗量：1个喷嘴70L/min
储液罐容量：26L
适用液体：液态杀孢子剂
气源要求：≥5bar 0.22um 除菌过滤压缩空气或氮气
灭菌体积：20-1000立方米 （每喷嘴有效250立方米）
材质：316L
尺寸：1200mm×380mm×480mm(长×宽×高)

空间干雾灭菌系统灭菌效果可验证：
完全符合美国药典（USP）中的规定，采用枯草芽孢杆菌作为挑战试验菌，达到104-106的杀灭率，即下降4-6个对数单位，可以证明该系统在空间灭菌净化过程中对各种微生物的杀灭能力。

适用场所
适用于生物安全实验室、制药厂GMP车间、传染病房等需要定期消毒灭菌的场所
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:46

生化药物生产过程中控制热原的方法



热原是微生物的代谢产物,是微生物的一种内毒素,其主要成分是脂多糖,分子量一般为106 左右。
去除热原的主要方法有:
11 高温法。多在250 ℃加热30 分钟以上。
21 酸碱法。用酸或碱进行处理,破坏热原。
31 吸附法。常用011 %～015 %的活性炭吸附处理。
41 层析法。利用离子交换树脂或分子筛凝胶层析处理。
51 超滤法。使用超滤装置滤除热原物质。
为了保证热原符合规定,往往要经过多次实验才能选择合适的方法,设计出适宜的工艺路线。在实际产品试制过程中,由于生化药物及基因工程药物多为核酸(核苷酸) 类和蛋白质(肽、氨基酸) 类物质,是微生物生长的优良培养基,控制热原成为一个生产难点。
控制热原可以从以下多个方面综合考虑:
1 　在生产全过程中注意控制热原的整体水平
避免在过程中受到微生物污染可避免引入过多的热原物质。所有的去除热原的方法都是基于热原物质在一定水平下,如果热原污染严重,处理起来就相当困难。
药品生产的GMP 管理,有效地加强了在生产全过程中对热原的控制。生产环境洁净度的控制、物料存放时温度的控制等,现在生产过程中已能严格执行,而对于时间的控制则往往忽视了。在洁净百级的环境下,环境温度一般要求在18～26 ℃,沉降
菌允许3 个P皿(30 分钟) 。在此温度下,蛋白质、核酸类物质有利于微生物的繁殖,也就是说本已是无菌的原料或上一工序已无菌处理的物料,可能出现微生物的生长。因此根据长期的生产经验,要求物料(液) 在处理完毕后进行除菌过滤,而且从物料打开包装进行处理、配制到进行除菌过滤,时间宜控制在3 小时内,如处理后仍需冷藏的物料,则处理过程最好控制在2 小时内。
2 　用具处理
一般教科书中所提供的方法对于已洗干净的物品均是适用的。而对于已污染微生物或久置未用的用具则需给予特别注意。即在清洗过程中,先使用一定的化学方法进行除热原处理。如用洗液浸泡15 分钟以上或1 %氢氧化钠溶液煮沸15 分钟(建议
不使用碳酸钠) ,处理完毕后用无热原水进行清洗。
3 　选择去除原料、中间品中热原的方法
对于可能含有热原的原料或中间品,去除热原的方法受到多方面的限制。过酸、过碱、过热都会导致失活、降解、变性;吸附、超滤则导致含量损失、活性下降。常用的方法主要有凝胶过滤法、超滤法、吸附法。
311 　凝胶过滤法
对于处理量少的样品(如几十毫升) ,在实验室
条件下,该法较为适用。可根据分子量和化学性质
选择凝胶(如Sephadex G75) ,凝胶在装柱前煮沸灭菌或用稀酸、稀碱洗涤,配制洗脱液的盐可用高温法除去热原,配液用无热原水(溶剂) ,洗脱液容器的通气口用无菌脱脂棉封口,当用鲎试验法检查层析柱平衡液的流出液内毒素反应呈阴性时,方可进行凝
胶过滤,过程中温度宜控制在10 ℃以下,过滤时间控制在3 小时内,并根据过滤时间来确定柱体积与上样量。曾测试层析时间为4 小时的蛋白质类物质除热原,热原符合规定。
312 　超滤法
目前生产上已广泛使用超滤法去除热原,超滤膜截留孔径多选用7000～30000 分子量之间,效果较为令人满意。超滤装置与超滤膜的完整性是该法的关键。超滤前对样品进行预过滤以及超滤后即时进行清洗,可延长超滤膜的使用寿命。
对于组份复杂的蛋白质、肽类物质,超滤后,将发生一些变化。对于液态制成品,在贮存期内,可能会缓慢出现微量沉淀、白点、白块;对于固态制成品,则可能在溶解时存在微量不溶或白点、白块,从而导致澄明度不合格,这需在工艺中另行克服解决。可能的原因是:超滤前的物质的稳态系统,在超滤过程中部分物质被除去或是除去的比例不同,致使平衡破坏,造成另一部分物质析出而达到新的平衡。
超滤时还需注意的是pH。滤出液的pH 差值可能变化012 甚至015。另外,待超滤液的pH 不仅对超滤速度产生影响,还直接影响到产品收率、活性。
313 　吸附法
吸附剂以活性碳最为常用,且成本低廉。活性碳吸附处理热原时的关键在于控制pH 与温度。活性碳的用量为011 %～015 % ,一般不必超过014 % ,用量较大时可分次加入。在使用前,将活性碳在180 ℃烘烤2 小时,一方面使活性碳本身去除热原,另一方面也使得活性碳活化,提高吸附力,使一定工艺条件下吸附力稳定。
活性碳吸附处理时,料液的pH 应控制在酸性条件下,此时去除热原的效果比较理想。考虑到对产品性质的影响,一般选择pH510～615。如料液终
点pH > 615 ,在活性碳吸附处理前,先将pH 调到pH615 以下;吸附处理后,去除活性碳,然后再回调pH 至终点pH。如在去除活性碳前就回调pH 至终点pH ,则可能使已吸附的热原物质发生解吸附,从
而使热原不合格。
活性碳吸附处理时的料液温度对吸附效果影响也十分重要。如pH610、40 ℃吸附处理20 分钟热原不合格的核酸类料液,于pH610、80 ℃吸附处理20分钟,热原可符合规定。如果料液性质允许,吸附处理的温度可尽量提高,相应的可缩短处理时间;如不宜高温处理,则可降低吸附处理时的pH ,并适当延长吸附时间。
通过pH、温度与吸附时间、活性碳用量的相互配合,在除去的同时,可使含量损失控制在10 %以内。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:47

我国制药工业所用湿热灭菌设备状况分析



1我国制药工业所用灭菌设备的常用灭菌方法
1.1湿热法
湿热法是在高压灭菌器中使用高压蒸汽或高温水进行灭菌的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，会使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。较之干热灭菌，在湿热的条件下，微生物可在相对较低的温度下被杀死。高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是10～20min；也可选择达到相同杀灭效果的115℃，一般时间45min。
通常湿热灭菌方法适用于可承受所需温度，且能被湿气穿透但不会受到不良影响的、包装在密闭容器中的药物制剂。蒸汽灭菌对油类、脂肪类、油性制剂、其他不能被湿气穿透的制剂，以及可能会被凝结水破坏的粉末无效。
1.2干热法
干热法是在特别设计的灭菌设备中进行灭菌的方法，通过气体或电加热，设备内温度是可控的。干热灭菌是基于焚化或氧化使微生物脱水死亡，从而达到灭菌的目的。因干热灭菌在杀灭微生物方面的效果较差，故需要更高的温度和更长的时间。具体的温度和时间需根据产品的装量大小和类型、容器及其热分布特性来确定。一般来说，进行灭菌处理的个体单位应尽量小，装载灭菌设备时热空气应能在设备容器室内自由循环。干热灭菌的温度通常是160～170℃，时间≥2h。更高的温度可缩短时间，反之，较低的温度则需要更长的时间。
干热灭菌通常用于湿热灭菌无效的物质，包括不挥发油、甘油及各种热稳定的粉末等。干热灭菌也是玻璃器皿和手术器具灭菌的有效方法。
1.3过滤法
过滤法是通过过滤介质吸附或过筛去除微生物的方法，一般用于热敏性溶液的灭菌。但是，采用过滤灭菌方法的制剂必须进行严格的无菌检查和验证，因为针对制剂的过滤灭菌的有效性主要取决于被滤溶液中存在的微生物。所以，要根据被滤溶液中所存在的微生物情况选择适宜孔径的滤膜。
1.4环氧乙烷法
环氧乙烷是常用的气体灭菌剂。其灭菌基理是通过与细胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，达到灭菌的目的。通常用于热敏感和湿敏感的物质。气体灭菌的设备与高压灭菌的设备类似，蒸汽高压灭菌器与环氧乙烷灭菌器联用的装置已经上市。气体灭菌法的可变因素较多，如温度(27～63℃，通常在38～54℃)、气体的浓度(300～1200mg/ml，通常在400～600mg/ml)、湿度(RH30%～90%，通常在RH50%～60%)和时间，故较之蒸汽灭菌法和干热灭菌法，气体灭菌法不能严格定量。一般来说，增加系统的相对湿度和温度可以增强气体灭菌的效果，并可缩短时间。如果被灭菌物质不能承受增加的湿度和温度，则需要延长时间。通常环氧乙烷气体灭菌的时间为4～16h。
因为环氧乙烷气体具有较强的穿透能力，常用于医疗器械、外科手术用具和一次性塑料注射器等的灭菌。还可用于不与气体发生化学反应的不稳定的酶制剂、抗生素和其他药物的灭菌。
1.5辐射法
辐射法是使用γ射线或阴极射线进行灭菌，是基于通过射线照射后，微生物中的化学物质(DNA)发生了变化，使细胞活性丧失，从而达到灭菌的目的，通常剂量1.5Mrad。
辐射灭菌可对某些药物制剂进行灭菌，但需要非常特殊的设备，因此在实际的应用过程中受到限制。
1.6常用灭菌方法比较
在上述灭菌方式中，辐射灭菌的安全性有待验证，欧盟将辐射灭菌限定为只有当不能采取其他灭菌方式时才考虑使用的灭菌法；环氧乙烷灭菌容易造成残留，灭菌后需要采取措施去除残留，并且时间较长，仅仅在一些不易采用其他灭菌方式的情况下使用；过滤法除菌效果的可靠性较差，对无菌的检查和验证较为严格，实际应用较为困难，因此也仅仅在一些不宜采用其他灭菌方式的情况下使用；干热灭菌需要较高的温度和时间，效率较低，一般适用于器械和玻璃器皿的除热原灭菌；湿热灭菌因为使用简单，经济可靠，因此在无菌制剂生产中得到广泛应用。国内湿热灭菌器的主要技术、性能指标已经接近或达到国际先进水平。
2、灭菌设备的现状
随着我国制药装备行业的发展，国内的灭菌设备不论是技术还是品质方面都有了长足的进步。灭菌设备种类更加齐全，分类更加细化。湿热灭菌除了原有的饱和蒸汽灭菌和高温水灭菌，还有了低温的蒸汽和压缩空气的混合气体灭菌；就灭菌物品的状态来分不仅具有静态灭菌，还有动态灭菌；气体灭菌不仅有环氧乙烷(EOS)而且利用了过氧化氢(H2O2)以及臭氧灭菌(O3)


单纯就各种大输液药品的灭菌来说，其灭菌设备分类就很大，图1可以大致描述其分类。
以湿热灭菌设备为例，从以下3方面来探讨目前我们国内灭菌设备的现状。
2.1在硬件配置方面
随着我国制造工业的发展，国内的部分灭菌设备生产厂家也购进先进的加工制造以及检测设备，来保证灭菌设备零部件的加工质量。例如，为了保证灭菌器主体和密封门的焊接质量，新华医疗器械股份有限公司就采用了机器人焊接技术。同时，为了更好地检测灭菌器管路的焊接效果，新华医疗使用了内窥镜检测仪。
随着制药工艺的要求越来越严格，对灭菌设备的管路配置提出了更高要求。例如，灭菌器内室内压缩空气的无菌过滤器的选用以及自身需要的CIP和SIP程序；管路设计中灭菌盲区的要求；双扉灭菌器密封门的单独密封；法兰连接的阀门取代螺纹连接的阀门；卫生级管件的应用等。目前，这种高端配置的灭菌设备越来越普及，这也反映了我们国内制药企业中灭菌设备的技术和品质在不断发展和进步。
2.2在软件系统方面
目前国内无菌制剂生产中使用的灭菌设备普遍采用自动控制方式，只有极少数厂家还在使用手动或半自动控制的灭菌设备。可以说，国内湿热灭菌设备的主要技术、性能指标已经接近或达到国际先进水平，但在设备性能的稳定性方面与国外先进水平还有一定的差距。设备的稳定性主要体现在控制系统方面，控制系统是整个设备的稳定工作的核心。目前，有些厂商出于成本考虑，控制系统一般采用低端的工业PLC，这种PLC在普通设备上使用还是可以的，但在灭菌器这样的重要设备上则应该使用可靠性更高的PLC。同时，其他电气元件也应尽量使用可靠性高的产品，这样才能确保整个系统、设备的高可靠性。
除了选用高可靠性的元器件来提高系统的可靠性之外，还应该通过采用冗余式的设计方案来进一步提高系统的可靠性。冗余式的控制系统一般采用热备份的方式来实现冗余，当主控系统发生故障时，立即切换到备份系统，实现主控系统和备份系统的平稳切换，进一步提高设备运行的可靠性。
2.3在文件体系方面
经过十几年的发展和进步，制药企业和药机企业都已逐步接受FAT的理念，对灭菌设备的验证也提高了认识。我们国内灭菌设备的验证文件已经由最初的十几页纸发展到目前十几本的文件体系。这其中制药企业和药机企业的技术人员都付出了辛勤的劳动，他们积极借鉴国外同行的经验，结合自身的情况进行积累与整理。内容由最初的压力容器资料和简单的使用说明书发展到目前的包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安装手册，操作手册，维修手册，软件安装手册，外购配置清单及外购件的使用说明书，过程控制文件，压力容器资料等。因为文件体系是灭菌设备不可分割的一部分，所以药机企业会收取一定的文件费用，目前制药企业也慢慢接受了这一理念。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:47

3、国外先进设备的对比分析
虽然我们国内的灭菌设备取得了长足发展，但和国外的同类产品相比还存在不少的差距，特别是在一些高端产品上，我们的一些技术和理念不够先进，在创新上力度不够。
依据节约型社会发展的形势，药品的新型包装形式不断出现，其灭菌工艺也需要更新或改进，这就要求国内的制药企业和灭菌设备生产企业联合起来做好这项工作，也可以借鉴国外同行的经验，制造出合适的设备。本文也以湿热灭菌设备为例进行分析。
3.1胶塞的清洗灭菌
对于胶塞清洗灭菌，我们过去采用的是先对胶塞清洗，然后放入灭菌器内进行脉动真空灭菌和脉动干燥，由于胶塞在灭菌过程中会汇集蒸汽的冷凝水，所以脉动干燥的过程会很长，一般需要3h，这样延长了胶塞灭菌的整个周期。国外胶塞清洗灭菌设备(图2)采用的是胶塞清洗灭菌一体机，将胶塞倒入一个附带旋转构件的容器内，这个容器可以通透蒸汽和冷凝水；然后将整个容器推入灭菌器内进行旋转清洗和灭菌，这样清洗、灭菌、干燥一体完成。因为容器旋转不仅使得灭菌均匀，而且可以尽快地把冷凝水从胶塞内排放出来，缩短干燥周期。


3.2塑瓶安瓿的灭菌
塑瓶安瓿在国内算是一种比较新颖的药品包装形式，其灭菌工艺和玻瓶安瓿会有所不同。目前，我们国内对塑瓶安瓿的灭菌还处在研究试验阶段，特别是对塑瓶安瓿灭菌之后的检漏问题，还在探讨之中。
国外对于塑瓶安瓿的灭菌处理一般由两种设备完成：一是灭菌设备，无论是水浴灭菌还是饱和蒸汽灭菌都只是灭菌；二是专门的检漏设备，一般采用真空设备进行检漏。
3.3连续灭菌方式
对于大输液药品的灭菌，国外不仅有常规的灭菌设备，还有连续灭菌机，可以不间断地对瓶装、袋装大输液进行灭菌。
4、灭菌设备的发展方向
以湿热灭菌设备为例，未来的灭菌设备会向两个方面发展，一是“专”，二是“通”。
“专”指的是灭菌器具有完善的灭菌功能，特别是无菌要求很高的情况下，灭菌设备一定要考虑到威胁无菌状态的任何因素，确保无菌的保证。对于器具、无菌衣等物品的灭菌来说，“专”字体现在灭菌器对环境的无污染和灭菌后无菌状态的保持上；对于脂肪乳、氨基酸等治疗性输液的灭菌来说，“专”字体现在灭菌器对药品的抗氧化保护上。“通”指的是灭菌器不再是一台单纯的灭菌设备，而是附带辅助功能的灭菌处理系统。一台灭菌器除了灭菌功能外，还具有清洗、检漏、干燥除湿等功能；一台灭菌器不仅要可以对安瓿灭菌，还要能对器具、衣物进行灭菌处理。
此外，湿热灭菌设备的发展方向还有以下方面：(1)硬件配置的完善。对设备的使用安全提出了更高的要求，要增加各种安全保护装置来确保设备使用者的人身和财产安全；在设备的设计时要充分考虑各种情况，合理配置各种安全装置，确保设备在各种意外情况下的安全。比如，现在很多压力灭菌器的门只有电气连锁保护而没有机械连锁保护，而当电气连锁措施失效时就容易发生安全事故。同时，针对各种意外情况应当设置各种警报和提示信息，提请操作人员注意，确保使用安全。(2)控制软件的完善。灭菌设备的操作要有严格的权限分级控制，对设备进行的各种操作、修改都要有不可篡改的记录，满足FDA21CFRPartⅡ的要求；要求控制系统的温度和压力等关键工艺参数应有双重不同系统记录，便于随时校对和确保记录可靠安全。(3)文件体系。根据国外发达国家的现行管理规范，整个药品的生产过程都要求可追溯。对于灭菌设备同样有类似的要求。灭菌设备的设计、生产、安装、调试和验收等各个环节都要求有相应的过程记录，并同步生成DQ、IQ、OQ、PQ、FAT和SAT等各种验证文档。
5、结语
随着制药行业的发展，国内的制药企业应努力使产品出口进入国际市场。以此同时，要不断研究发达国家关于药品生产的各种规范要求。为了满足这些要求，灭菌设备作为无菌保障的关键设备应在硬件配置、软件控制、文件体系方面不断完善，为国内医药企业迈向世界提供技术支持。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:48

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灭菌大法汇总


灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法。本法适用于无菌、灭菌制剂、原料、辅料及医疗器械等生产过程中物品的灭菌。
无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。然而，对于任何一批灭菌产品来说，绝对无菌是既无法保证也无法被用试验来证实的，因为不可能对每一最小包装的产品进行无菌试验。事实上，物理或化学灭菌方法手段灭菌试验表明：微生物的杀灭曲线遵循对数规则，，因此，所以，批已灭菌物品的无菌性标准一般在概率意义上定义为污染单位低到可接受的程度，一般用以物品灭菌后微生物存活的概率-无菌保证值水平SAL (Sterility Assurance Level)表示。最终灭菌产品产品微生物存活的概率的无菌保证值一般不得低于高于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。无菌保证值与灭菌物品中存在的微生物数量及特性密切相关，因此在产品生产的各个环节均应采取各种有效的手段(包括过滤除菌等措施)来降低待灭菌产品的微生物污染并控制在规定的限度内。已灭菌产品达到的无菌保证水平可通过验证确定。
灭菌产品的无菌保证并不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的全面质量保证体系。灭菌工艺的制定确定应综合考虑其被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性、和经济性及、灭菌后产品物品的完整性和稳定性等因素。
灭菌程序的验证是无菌保证的重要内容必要条件。对灭菌产品(包括最终容器及包装)而言，；灭菌方法在实际应用前必须对其灭菌程序经进行验证后，方可交付正式使用。验证内容包括：
⑴撰写确定验证方案及制定评估标准。
⑵确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确,并能处于正常运行（安装确认）。
⑶确认关键控制设备和仪表能在规定的参数范围内正常工作运行（运行确认）。
⑷采用灭菌物品或模拟物品进行重复试验，提供各参数范围，确认灭菌效果符合规定（性能确认）。
⑸汇总并完善各种文件和记录，撰写记录完整的验证报告。
日常生产中，应对灭菌过程程序的运行情况进行监控，确认灭菌过程中各关键参数（如温度、压力、时间、湿度、灭菌气体浓度及吸收的辐照吸收剂量等）均在验证确定的范围内。；已采用的灭菌程序中关键的设备和工艺应定期进行再验证。当灭菌程序发生较大变化发生变更时，（包括灭菌柜中灭菌物品放置装载方式和数量发生的改变）时，应进行重新再验证。
产品在这种概率意义上的无菌保证并不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的全面质量保证体系。这意味着批生产过程的监控将比批无菌试验结果更能反映产品的无菌保证水平。产品的无菌保证与灭菌前产品被污染的程度及污染菌的特性相关。因此，应严格监控被灭菌品灭菌前的微生物污染水平及污染菌的耐受性，并在生产的各个环节采取各种措施降低污染，确保微生物污染控制在规定的限度内。
否则，应采取必要手段降低污染及消除抗性菌株，甚至进行灭菌工艺的重新验证。灭菌后，应防止已灭菌物品被再次污染。任何情况下，都应要求容器及其密封系统确保产品在有效期内符合无菌要求。
灭 菌 方 法
常用的灭菌方法有蒸汽湿热灭菌法、干热灭菌法、气体灭菌法、辐射灭菌法和过滤除菌法。可根据被灭菌物品的特性采用一种或多种方法的组合灭菌。只要产品允许，一般应尽可能选用终端最终灭菌法（即产品分装至包装容器后再灭菌）灭菌。若产品不适合采用终端最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求，只要可能，应对非最终灭菌的产品作补充性灭菌处理（如流通蒸汽灭菌）。
一、蒸汽湿热灭菌法
本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽或流通蒸汽灭菌、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。流通蒸汽不能完全杀灭细菌孢子，一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。高压蒸汽灭菌该法灭菌能力强，为热力学灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌灭菌方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他其它遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可用本法灭菌。流通蒸汽不能完全杀灭细菌孢子，一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。1. 蒸汽灭菌的有关参数
(1)D值
D值即微生物的耐热参数，系指一定温度下，杀灭90%微生物所需的时间，以分表示。D值越大，表明该微生物的耐热性越强。不同的微生物在不同环境条件下具有不同的D值。
灭菌方法验证时，微生物的耐热参数一般使用D121℃ 。
(2)Z值
Z值即灭菌温度系数，系指使某一种微生物的D值下降一个对数单位，灭菌温度应升高的值(℃)，通常取10℃。它被用于定量的描述孢子对灭菌温度变化的敏感程度，Z值越大孢子对温度的敏感性越弱。
(3)FT值
FT值系指给定的Z值下，灭菌程序所赋予待灭菌品在温度T下的灭菌时间，以分表示。
LgP=lgN0- FT/DT
式中P为灭菌产品中微生物存活的概率。
N0为产品灭菌前微生物的数量。
灭菌温度高时，FT值就小，灭菌温度较低时，所需FT值就大。
(4)灭菌率L
L值系指在某温度下灭菌1分钟所相应的标准灭菌时间(分)， 即F0和FT的比值(L= F0/FT = D121℃ /DT)。不同Z值、不同温度下的L值是不同的，灭菌率均可查得。
(5) F0值
F0值即标准灭菌时间，系指灭菌过程赋予待灭菌物品在121℃下的等效灭菌时间，即T=121℃、Z=10℃时的FT值。121℃为标准状态，F0值即为标准灭菌时间，以分表示。一个灭菌程序的总的标准灭菌时间F0，应包括加热及冷却过程。它可以用灭菌率对时间求积分的方法计算而得。
F0=∫t2t1L·dt
式中dt为测定的间隔时间，相邻两次的间隔时间通常取1分钟。
100℃以下，L值可以忽略。F0是作为灭菌过程中监控物品达到无菌保证的重要手段。现代灭菌器上设置有F0值自动显示系统。
上述参数及其关系为蒸汽灭菌程序的设计、验证及日常灭菌效果的监控提供了理论依据。

三、辐射灭菌法
本法系指将灭菌产品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。本法最常用的为60Co-γ射线辐射灭菌。医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。
采用辐射灭菌法灭菌的无菌产品其SAL应≤10-6。γ射线辐射灭菌所控的参数主要是辐射剂量（指灭菌物品的吸收剂量）。该剂量的制定应根据考虑产品灭菌物品的适应性和及产品可能污染的微生物最大数量及最强抗辐射力，所使用的剂量事先应验证其有效性及安全性。常用的辐射灭菌吸收剂量为25kGy。对最终产品、原料药、某些医疗器材应尽可能采用低辐射剂量灭菌。灭菌前，应对待被灭菌物品微生物污染的数量和抗辐射强度进行测定，以评价灭菌过程赋予该灭菌物品的无菌保证水平。
灭菌时，应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进行监控，以充分证实灭菌物品吸收的剂量是在规定的限度内。如采用与灭菌物品一起被辐射的放射性剂量计，剂量计要置于规定的部位。在初安装时计量剂量计应用标准源进行校正，并定期进行再校正。
当60Co-γ辐射用于中药非灭菌制剂灭菌以控制其微生物污染水平时，一般最高辐射吸收剂量为：散剂及含原粉胶囊剂3 kGy、丸剂5 kGy、半成品粉末6 kGy。辐射灭菌后的物品，应进行微生物检测，同时应测定中药灭菌辐射前后的主要药效成分是否变化，以确定该方法的安全性和有效性。
60Co-γ射线辐射灭菌法验证时，除进行生物指示剂验证试验外，还应确认空载和装载时灭菌腔内的辐射剂量的分布图、灭菌物品的吸收剂量及最大和最小吸收剂量的分布、灭菌物品的均一性、灭菌腔内物品的装载方式等。常用的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus pumilus)。
四、气体灭菌法
本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。在充有灭菌气体的高压腔室内进行。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧（O3）等，本法适用于在气体中稳定的物品灭菌。采用气体灭菌法时，应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:48

灭菌条件及验证的基本要求

高压蒸汽湿热灭菌条件一般通常采用121℃×20min或116℃×40min的程序，也可采用其它温度和时间参数。总之，必须保证物品灭菌后的SAL≤10-6。总之，必须验证所采用的灭菌条件能达到无菌保证要求。在实际应用中，对热稳定的产品或物品，可采用过度杀灭法菌，其SAL应≤10-1212。对热极为敏感的产品，可的允许标准灭菌时间F0可低于8min。，但对F0低于8的灭菌程序要求应在生产全过程中，对产品中污染的微生物严加监控，并采取各种措施防止耐热菌污染及降低微生物污染水平，以确保被灭菌灭菌产品达到无菌保证要求。灭菌物品的表面必须洁净，不得污染有机物质。必要时，外表应用适宜的包皮宽松的包裹，特别是烧瓶、试管等容器的塞子要防止脱落。灭菌柜内的物品装载方式应保证灭菌蒸汽彻底穿透物品，且不影响蒸汽穿透速度和灭菌后的干燥程度。灭菌柜中的空气应排空并被饱和蒸汽完全替代,以保证表压与灭菌柜内压力的一致。
采用湿热灭菌时[d1] ，被灭菌物品应有适当的包装和装载方式，保证灭菌的有效性和均一性。
蒸汽灭菌法湿热灭菌工艺验证时，应进行热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证试验。以确定灭菌柜空载及不同装载时腔室里中的热分布状况及可能存在的冷点；在空载条件下，确认121℃时腔室的各点的温度差值应≤±1℃、；使用插入实际物品或模拟物品内的温度探头，确认灭菌柜在不同装载时，最冷点物品的标准灭菌时间（F0）达到设定的标准；用生物指示剂进一步确认在不同装载时冷点处的灭菌物品达到无菌保证水平。本法常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus stearothermophilus)。
二、干热灭菌法
本法系指物品于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中、利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法，在干热灭菌柜、连续性干热灭菌系统或烘箱等设备中进行灭菌。可用适用于耐高温但不宜用蒸汽湿热灭菌法灭菌的物品的灭菌，也是最为有效的除热原方法之一，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。
干热灭菌条件一般为160～170℃×120min以上、170～180℃×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其它温度和时间参数。总之，应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。干热过度杀菌杀灭后产品的SAL应≤10-12，此时物品一般无需进行灭菌前污染微生物的测定。干热灭菌250℃ 45min的干热灭菌也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。
采用干热灭菌时，被灭菌物品应有适当的包装和装载方式，保证灭菌的有效性和均一性。
用本法灭菌的物品表面必须洁净，不得污染有机物质，必要时外面应用适宜的包皮宽松包裹。配有塞子的烧瓶、试管等容器口应有金属箔或纱布等包皮包裹，并用适宜的方式捆扎，防止脱落。干热灭菌箱内物品排列不可过密，保证热能均匀穿透全部物品。
干热灭菌法验证与蒸汽湿热灭菌法相同，应进行热分布试验、热穿透试验、生物指示剂验证试验或细菌内毒素灭活验证试验。以确认灭菌柜中的温度分布应符合设定的标准、确定最冷点位置、确认最冷点标准灭菌时间（FH）能保证达到设定标准并达到SAL要求。常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus subtilis)。细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效性的试验。一般将不小于1000单位的细菌内毒素加入待去热原的物品中，证明该去热原工艺能使内毒素至少下降3个对数单位。细菌内毒素灭活验证试验所用的细菌内毒素一般为大肠杆菌内毒素（Escherichia coli endoxin）。验证时，一般采用最大装载方式。
本法中最常用的气体是环氧乙烷，一般与80％～90％的惰性气体混合使用。该法可用于医疗器械，塑料制品等不能采用高温灭菌的物品灭菌。含氯的物品及能吸附环氧乙烷的物品则不宜使用。另外，使用气态过氧化氢和臭氧（O3）灭菌，因其无危害性残留物，不会对操作人员和环境造成危害，适合于空间和物品表面的灭菌。
采用环氧乙烷灭菌时，灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因数。可采用下列灭菌条件：
温度 （ 54 ±10）℃
相对湿度 （60±10）%
灭菌压力 8×105Pa
灭菌时间 90min
灭菌条件应予验证。灭菌时，先将灭菌腔室先抽成真空，然后通入蒸汽使腔室内达到设定的温湿度平衡的额定值，再通入经过滤和预热的环氧乙烷气体。灭菌过程中，应严密监控腔室的温度、湿度、压力、环氧乙烷浓度及灭菌时间。必要时使用生物指示剂监控灭菌效果。本法灭菌程序的控制具有一定难度，整个灭菌过程应在技术熟练人员的监督下进行。灭菌后，应采取新鲜空气置换，使残留环氧乙烷和其他易挥发性残渣消散。并对后通入环氧乙烷残留物和反应产物进行监控，以证明其不超过规定浓度，避免产生毒性。
环氧乙烷灭菌法验证时，应进行如下试验：泄露泄漏试验，以确认灭菌腔室的密闭性；生物指示剂的验证试验，指示剂一般采用枯草芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus subtilis)；灭菌后换气次数的验证试验，确认环氧乙烷及相应的反应产物含量在限定的范围内。验证设计时，还应考虑物品包装材料和灭菌腔室中物品的排列方式对灭菌气体的扩散和渗透的影响。
五、过滤除菌法
本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去空气气体或液体中的微生物的方法。在开放式或封闭式过滤系统中进行。本法广泛用于制药行业，特别是常用于对热不稳定的药品溶液或原料的除菌。
除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料，微孔滤膜分亲水性和疏水性两种。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器，再更换滤膜。
过滤过程中无菌保证与过滤液体液体的初始生物负载负荷及过滤器的对数下降值LRV(Log Reduction Value)有关。LRV是表示系指在规定条件下，待被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。
即： LRV=lgN0- LgN
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:49

式中N0为产品除菌前的微生物数量。
N 为产品除菌后的微生物数量。
LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对孔径为0.22μm的过滤器而言，要求每1cm2有效过滤面积的LRV应不小于7。因此过滤除菌时，应将待被过滤产品总的污染量应控制在规定的范围限度内。为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在灌装前用过滤器进行再次过滤。
在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数（滤膜孔径的大小及分布，滤膜的完整性及LRV）进行监控。因此，在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验，即气泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验。测定滤器是否符合已验证过的完整性控制标准，确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。完整性试验可使用完整性试验仪测定。除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日，否则应进行验证。
过滤系统的验证包括过滤系统对过滤液体的适应性、过滤材料对溶液的污染程度、过滤器的规格、过滤器的灭菌方法、过滤系统的完整性试验、生物指示剂试验、过滤液体的微生物含量控制及过滤时间、过滤器的使用寿命等。上述试验大部分可由滤器的生产厂商来进行。微生物挑战性试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta)。
通过过滤除菌法达到无菌的产品应严密监控其生产环境的洁净度，建议在无菌环境下进行过滤操作。相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止再污染。
六、无菌生产工艺
无菌生产工艺系指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂（如粉针剂）的方法，无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺。后者在工艺过程中须采用过滤除菌法。
无菌生产工艺应严密监控其生产环境的洁净度，并应在无菌控制的环境下进行过滤操作。相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。
无菌生产工艺过程的无菌保证应通过培养基无菌灌装摸拟试验验证，试验结果的阳性率不得超过0.1%(置信度取95%)。值不得低于3。因此在生产过程中，应严密监控生产环境的无菌空气质量、操作人员的素质、各物品的无菌性。
无菌生产工艺应定期进行验证，包括对环境空气过滤系统有效性验证及培养基模拟分灌装试验。
生物指示剂
生物指示剂系一类特殊的活微生物制成的特殊制剂品。可用于确定确认灭菌设备的性能、灭菌物品的灭菌程序的建立和有效性的验证、灭菌程序的再验证、供评估产品灭菌是否达到无菌保证要求的依据、无菌空气过滤系统的评估生产过程灭菌效果的监控等。用于灭菌验证中的生物指示剂一般是细菌的孢子。
选择制备生物指示剂用微生物的基本要求
不同的灭菌方法使用不同的生物指示剂，制备生物指示剂所选用的微生物必须具备以下特性：
(1) 菌种的耐受性应大于需灭菌产品中所有可能被污染微生物的耐受性。
(2) 菌种应无致病性。
(3) 菌株应稳定。存活期长，易于保存。
(4) 易于培养。若使用休眠孢子，生物指示剂中休眠孢子含量要在90%以上。
1. 生物指示剂的制备
生物指示剂的制备应按一定的程序进行，制备前，应需先确定所用微生物的特性，如D值（微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分表示）值等。
菌株应用适宜的培养基（如产孢子的培养基）进行培养。培养物应制成悬浮液，其中孢子的数量应占优势，孢子应悬浮于无营养的液体中保存。
生物指示剂中包含一定数量的一种或多种孢子，可制成多种形式，通常是将一定数量的孢子附着在无生命的载体上，如滤纸条、玻片、不锈钢、塑料制品等；孢子悬浮液也可密封于安瓿中；有的生物指示剂还配有培养基系统。生物指示剂应选用合适的材料包装进行包装以防止微生物的污染和孢子损耗，，并确定设定有效期。载体和内层包装材料在保护生物指示剂不被污染和损耗的同时，还应保证灭菌剂穿透必须保证灭菌因子易穿透包装内的微生物部位并能与生物指示剂充分接触、不得有任何污染物、在灭菌过程中不被破坏，否则将影响生物指示剂有效性、稳定性及使用。同时载体和包装应设计应原则是便于贮存、运输、取样、转移接种，并能避免这些过程微生物的污染和孢子的损耗。
有些生物指示剂可直接将孢子接种至液体灭菌物或具有与其相似的物理和化学特性的替代品中。此时必须论证替代品对孢子的生长繁殖没有影响及孢子的耐受力没有降低。使用替代品时，应用数据证明二者的等效性。
2. 生物指示剂的应用
在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数的监控来评估灭菌效果，但生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性更好的最直观的指标。灭菌用的生物指示剂可来源于使用商品化市售的标准生物指示剂，或是也可使用由日常生产污染菌监控中分离的最耐受微生物制备的孢子并经实验室制备而得。在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，并测定孢子的纯度和数量。验证时，生物指示剂的微生物用量应比日常检出的微生物污染量大，耐受性强，以保证灭菌程序有更大的安全性。在终端最终灭菌法中，生物指示剂应放在灭菌柜中灭菌因子最不易到达的部位（最冷点）的不同部位。若正常生产中需要用生物指示剂进行灭菌效果监测时，应注意放置方式并避免指示剂直接接触到被灭菌物品。生物指示剂按设定的条件灭菌后取出，分别置培养基中培养，确定生物指示剂中的孢子是否被完全杀灭。
过度杀菌杀灭产品灭菌验证一般不考虑微生物污染水平，可采用商品化市售的生物指示剂。对灭菌手段耐受性差的产品，设计灭菌程序时，根据经验预计在该生产工艺中产品微生物污染的水平，选择生物指示剂的菌种和孢子数量。这类产品的无菌保证应通过监控每批灭菌前的微生物污染的数量和、耐受力性、和灭菌程序验证所用的生物指示剂数量和耐受力及其他相关的参数获得的数据进行评估。
3.常用生物指示剂
(1)蒸汽湿热灭菌法：蒸汽湿热灭菌法最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus stearothermophilus，如NCTC 10 007、NCIMB 8157、ATCC 7953)。D值为1.5～3.0min，每片（或每瓶）活孢子数5×105～5×106个，在121℃、19min下应被完全杀灭。另外此外，还可使用生孢梭菌孢子(Spores of Clostridium sporogenes如NCTC 8594、NCIMB 8053、ATCC 7955)，D值为0.4～0.8min。
(2)干热灭菌法：干热灭菌法最常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus subtilis，如NCIMB 8058、ATCC 9372)。D值大于1.5min，每片活孢子数5×105～5×106个。去热原验证时使用大肠杆菌内毒素（Escherichia coli endoxin），加量不小于1000细菌内毒素单位。
(3) 辐射灭菌法：辐射灭菌法最常用的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus pumilus，如NCTC 10 327、NCIMB 10 692、ATCC 27 142)。每片活孢子数107～108，置于放射剂量25kGy条件下，D值约3kGy。但应注意灭菌产品中所负载的微生物可能比短小芽孢杆菌孢子显示更大强的抗辐射力。因此短小芽孢杆菌孢子可用于监控灭菌过程，但不能用于灭菌辐射剂量的建立。
(4) 气体灭菌法：环氧乙烷灭菌最常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus subtilis，如NCTC 10 073、ATCC 9372)。气态过氧化氢灭菌最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus stearothermophilus，如NCTC 10 007、NCIMB 8157、ATCC 7953)。每片活孢子数1×106～5×106个。环氧乙烷灭菌中，枯草芽孢杆菌孢子D值大于2.5min，在环氧乙烷浓度为600mg/L，相对湿度为60%，温度为54℃下灭菌，60min应被杀灭。
⑸ 过滤除菌法：过滤除菌法最常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta,如ATCC19 146)，用于滤膜孔径为0.22μm的滤器；黏质沙雷菌(Serratin marcescens)(ATCC 14 756)，用于滤膜孔径为0.45μm的滤器 。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:50

冻干机在线灭菌新工艺



最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正。
1. 冻干机一定要在线灭菌吗？
  　　生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。
  　　最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP（2010版）认证的最基本条件。
  　　中国药典（2010版）附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。
  　　冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。
2. 为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？
  　　从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。
  　　大幅提升要求的主要原因有三：①安全用药的需要：无菌药品的给药方式一般是透过人体自我保护屏障，采用注射或输液的方式直接进入血液或组织，作用迅速，因此药品质量的问题将迅速威胁到病人的生命。②提高竞争的需要：中国加入世贸，参与全球竞争，需要高质量的药品，不少具备实力的企业已率先通过欧盟或FDA认证。③人民用药的需要：国内制药企业小而散，懂药与不懂药的都扎堆于制药业，低水平重复建设，最终导致恶性竞争，产品质量受到影响。近几年国内药害事件频发，国民反响激烈，向国际标准看齐势在必行。抱怨“国际标准，国内价格”已没有任何实质意义。
3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？
  　　某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企调查统计数据显示：目前国内在用冻干机只有10%配置了在线蒸汽灭菌（SIP）系统。
  　　10%配置SIP装置的冻干机，也没有完全发挥其功用。在生产中也没有做到批与批之间进行灭菌，有的药企一周（或一月）灭菌一次，有的药企甚至将SIP系统成了摆设，仅在GMP认证时展示给认证专家看。主要由于SIP系统自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期长等原因，另外90%的冻干机均未配置SIP系统，在生产中只是采用消毒剂进行处理。其中大部份使用75%酒精，也有采用臭氧甚至甲醛处理的。
也正是考虑到上述“国情”，才有了前文中“专家们的最后意见”。
4.为什么大部份药企未采用配置在线灭菌的冻干机？
  　　造成目前局面有下列原因：①国内买不到：由于技术原因，我国在1998年以前基本上生产不出具备SIP功能的冻干机，少数几家财力雄厚的生化药厂只能选择国外冻干机。1998年以后，以东富龙公司为代表的冻干设备生产企业才能生产出具备SIP功能的冻干机。②质量风险意识低：中国药企普遍存在基础较差，质量风险意识较低，在执行GMP时注重“符合性”，且GMP认证检查员考虑到“国情”，让未配置在线灭菌冻干机的企业均通过GMP（1998版）认证。于是药企普遍有这样的认识：“既然只进行冻干箱消毒就能通过GMP认证，说明是“符合GMP要求”的，那又何必花大价钱去购买配置在线灭菌装置的冻干机呢？”。③设备价格高：配置SIP系统的冻干机价格比普通冻干机贵了将近一倍，使用、维护费用也相对提高。④灭菌周期长：一般进行在线蒸汽灭菌周期8-10小时，致使生产周期延长，对于生产量大，产品附加值低的药企，肯定不乐意。
5.配置SIP系统的冻干机与普通冻干机的差异在哪里？
  　　首先配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多，例如：干燥腔室不能使用有机玻璃或普通玻璃观察窗，箱门应使用不锈钢耐压门窗。
其次在线蒸汽灭菌装置由安全阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。装置复杂，自动化程度高，系统制造成本高，售价也高。相应地维修护成本也高。
  　　另外由于是D类压力容器，应按“压力容器管理规范”在当地质量技术监督管理部门备案后才能使用，每年应检测维护，交纳相关费用，并且在使用一定期限后应报废处理。
6.消毒与灭菌有什么不同？
  　　消毒与灭菌是两个完全不同的概念。
  　　“消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的过程。消毒剂能使致病微生物数量下降，但不能杀灭孢子和所有的微生物。
  　　“灭菌”即用物理或化学手段将物体中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的过程。最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不得高于10-6。常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。
7.冻干机的在线灭菌方法有哪些？
  　　目前冻干机的在线灭菌方法有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、气化双氧水灭菌(VHP)等方法。其作用均为对干燥箱、真空冷凝器、相关管道的内表面灭菌，创造一个适于药品生产的无菌环境，避免冷冻干燥过程中对药品造成微生物污染的风险。上述三种方法均为药典推荐的灭菌方法，其中环氧乙烷由于高压、易燃、易爆、有毒，已基本不在冻干机中应用。
  　　蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌（VHP）都能确保最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不高于10-6。
8.冻干机采用蒸汽灭菌的优缺点是什么？
  　　目前上市的冻干机普遍配置有SIP系统，采用纯蒸汽灭菌。其优缺点：① 蒸汽灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法， FDA确认过程没有任何疑义的灭菌方法。重现性好，无污染，可用生物指示剂验证。②蒸汽灭菌使腔室内有很大的压差变化，长期反复的受压、抽真空，缩短设备寿命，同时可能会产生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏，而影响冻干制品的质量。③干燥腔室内部构件一般由不锈钢材料制造，应避免蒸汽灭菌对不锈钢构件的腐蚀、干燥箱内表面生锈，生锈大多数情况下由高温腐蚀所引起，其主要机理是氯离子对不锈钢材料的晶间腐蚀，特别是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热环境对不锈钢表面钝化膜的破坏非常大，而不锈钢的耐腐蚀性主要依靠这层微薄的钝化膜，因此干燥箱体不锈钢应采用316L超低碳钢，该钢具有较强抗晶间腐蚀通能力。④蒸汽灭菌周期8-10小时，消毒周期长。
9.冻干机采用环氧乙烷灭菌的优缺点是什么？
  　　在SIP系统还不成熟时，有些冻干机采用环氧乙烷灭菌，但目前已基本淘汰不用。其优缺点：① 环氧乙烷灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，可用生物指示剂验证。②环氧乙烷有毒，灭菌过程中，应注意残余废气中环氧乙烷的含量是否符合药品生产卫生要求。人员应注意保护，吸入过量可引直头痛、恶心、呕吐，严重者可引起水肿。环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可引起燃烧，同时由于气体分解还可能引起爆炸，因此使用环氧乙烷应特别注意安全。③采用环氧乙烷灭菌时，一般在高压腔室内进行。灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。药典推荐的灭菌条件：温度54℃±10℃，相对湿度60%±10%，灭菌压力8*105pa，灭菌时间90min。④灭菌效果随外界环境条件、腔体内微小水滴会出现较大的差异；较难彻底地清除冻干机内残留物。⑤环氧乙烷会对冻干机有腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离密封条、传感器导线的绝缘层、箱体产生腐蚀作用。⑥环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，较蒸汽灭菌周期更长。
10.冻干机采用汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么？
  　　
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:50

汽化过氧化氢（VHP）灭菌方法是美国灭菌公司（American sterlizger co,简称AMS CO）研究发明的，在医疗器械、生物培养箱、生物安全柜、冻干机的灭菌已非常普遍，工艺已经非常成熟。其优缺点：①汽化过氧化氢灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，灭菌工艺重复性好，可用生物指示剂验证。②安全性高：该方法灭菌过程在常温、常压下运行，冻干机的干燥箱、冷肼无需按D类压力容器设计。③运行费用低：该方法每个灭菌循环双氧水耗用量极少，以15m2冻干机为例，每批运行成本汽化过氧化氢方式是纯蒸汽方式的10%。④配套费用低：采用汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装费用低于蒸汽灭菌冻干机30-50万。如果采用可移动式VHP发生器，可以对多台冻干机配套灭菌，则设备费用将成倍下降。无需纯蒸汽系统的长期配置，无需纯蒸汽的长期供应。⑤灭菌周期短：如果纯蒸汽消毒周期为8-10hr，环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，则气化双氧水灭菌周期只有5-7hr。⑥无害无污染：由于气化过氧化氢灭菌的最终残余物为水和氧气，没有环氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌作用，因此对环境、操作人员无害。⑦对设备无损害：蒸汽灭菌使灭菌腔室内有很大的压差变化，经常处于受压→真空状态，湿热气体易破坏冻干机腔体内表面不锈钢的钝化膜，缩短设备寿命。汽化过氧化氢灭菌由于压力、温度条件的改善，使冻干机的运行寿命和维修周期延长。⑧汽化过氧化氢灭菌要求所有灭菌表面必须干燥，各区域温度保持均衡。否则灭菌效果腔体内微小水滴或冰渣会出现较大的差异。
11.现用的冻干机未配置在线灭菌装置怎么办？
建议您依据公司具体情况在下列方案中选择一种：
①汰旧更新：目前国内药企有90%冻干机无SIP功能，不少厂家已迅速行动，纷纷汰旧更新，能生产SIP的药机厂生意红火。如果您公司效益特别好，冻干机已使用多年，故障率高，不如淘汰旧机，订购新机，现在国内已有多家药机厂均可生产配置SIP的冻干机，技术已经比较成熟，10m2配SIP系统的冻干机大约300万左右。
②加装SIP：如果您出于多方面考虑不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机是按压力容器制造，可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统。
③加装VHP：如果您不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机又不是按压力容器制造，建议加装气化过氧化氢（VHP）在线灭菌装置，同样能达到对冻干机在线灭菌，无菌保证水平SAL≤10-6。选择加装VHP将有“适当改造”与“零改造”两种方案可选，具体在后面详述。
12.将冻干机加装在线蒸汽灭菌系统（SIP）需要确认的工作有哪些？
  　　将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统是冻干机改造的首选方法，也是公认无异议的冻干机灭菌方法。但改造前须确认下列条件是否达到：①该冻干机制造时是按压力容器设计的，并有压力容器设计检测证书和备案证书。②该冻干机的换热系统（即导热油循环系统的所有装置）必须是按使用硅油作为导热油设计。③纯蒸汽系统供应能保证。
  　　如果上述条件能达到，那么该机可以通过加装SIP系统达到GMP要求。您最好与该机原生产厂家（有压力容器设计制造资格证）联系进行改造，每台冻干机的改造费用一般为100万元左右，时间一般为2个月左右。如果想联系原厂家以外的其它厂家，应特别注意是否有压力容器证书、自动控制系统的兼容性。
  　　如果上述条件的任意一项达不到，则您千万不能善自加装SIP系统。原因是：①配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多。自行将普通设备改造成压力容器，违法《压力容器管理条例》，是违法行为，一旦出事故会追究法律责任的，广东已有在蒸汽灭菌过程发生爆炸致人伤亡、洁净厂房垮塌的血的教训。②配置SIP系统的冻干机在设计制造时是使用硅油作导热油的，而普通冻干箱是采用4-4-2三元混合液或其它液体作导热油，二种导热油的沸点、凝固点、导热系数、运动粘度、比热、导热系数、密度、传热效率不一样，因此换热器面积、板层面积、循环泵等配置均不一样，如果仅仅只是更换导热油，可能出现冻干曲线难以控制、冻干失败或生产周期延长等情况。③冻干机进行纯蒸汽灭菌时消耗的蒸汽量较大（具体数量可参照蒸汽灭菌柜折算），在脉动及升温阶段，纯蒸汽供应得到保证，否则将进一步延长灭菌周期，并打乱原用汽计划或生产计划。
13.将冻干机加装过氧化氢（VHP）在线灭菌装置需要确认的工作有哪些？
  　　将冻干机加装VHP（气化过氧化氢）在线灭菌系统，设备在常温、常压下进行灭菌，使用与高压蒸汽灭菌锅相同的生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌孢子）进行验证同样达到6-log的杀灭率。
  　　您选择的供应商不同或VHP设备工作原理不同，则改造方案也不一样。目前市面上大体有两类VHP设备可供选择。
  　　一类以进口VHP设备为代表，如美国STERIS公司、英国Bioquell公司、法国LA CALHENE均有产品有中国销售，国内高得泰林公司也以研发成功。但均为生物安全柜、隔离器、无菌室的灭菌而设计制造，由于设计时未考虑冻干机结构特点，将其应用于冻干机时遇到如下三个问题：①设备改造的问题：目前市面上的VHP需要提供进、出两个专用接口，而一般情况下冻干机上很少有多余的接口。如果重新开孔，将面对箱体应力、保温层、接口钝化、真空泄漏等一列问题。②浓度均一性问题：由于过氧化氢蒸汽在常温常压下扩散速度慢，而冻干机内有层板、冷凝管等许多构件，阻碍了过氧化氢扩散，而这些因素在设计时未考虑进去，因此浓度的均一性是一个很大的挑战。③费用问题：目前市面上进口VHP报价70万元左右，阻碍了制药企业应用的积极性。
  　　该类VHP设备需冻干机提供进气、出气两个专用接口，与VHP设备连接形成一个循环系统。因此选择这类设备前，应确认下列因素：①要确认冻干机是否具备这样的专用接口，否则应在冻干机前箱、后箱开孔并加装接口。因为在冻干机上自行开口会涉及下列问题：保温层的破坏、冻干机箱应力的改变、焊接点的重新钝化、真空泄漏率变化等一系列问题。②由于这类VHP设备并非为冻干机专门设计，而气态过氧化氢扩散速度较慢，因此使用中无法迴避冻干机内数量众多、形态各异的层板、冷凝盘管等构件对气态过氧化氢扩散的影响，特别是与（如清洗用喷淋球及管道、真空管道、排水管道、进气或渗气管道等），气化过氧化氢无法到达。致使冻干机内各处过氧化氢浓度不一，最终可能导致灭菌失败。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:50


         还有一个VHP设备厂家是温州维科生物公司自主研制的产品，其中一种VHP能满足生物安全柜、隔离器、无菌室的灭菌，这里不再过多阐述，另一种是为冻干机灭菌专门设计制造的VHP设备。
  　　该设备的最大的特点是：
①国内唯一：该机是目前国内唯一专门为冻干机灭菌设计的VHP设备。在设计时充分考虑并有效解决了冻干机内层板、冷凝管、各种连接管道等许多构件对气化过氧化氢扩散的影响，使冻干箱、冷肼、连接管道各处的浓度趋于一致。
②冻干机零改造：不用对现有冻干机进行任何改造（即冻干机零改造），可依据冻干机的大小选择合适的VHP设备型号，设备购回后即可直接应用或验证合格应用。
③价格合理：根据空间大小。拟定设备参数。该设备价格只有国外VHP设备的1/2-1/3。且移动方便，如果冻干车间有一台以上冻干机，可以共用一台VHP设备，这样设备配置费用成倍下降。
④验证服务：该设备操作简单，岗位员工容易掌握，可以提供操作及验证培训。
该机型已经在市场上得到了认可
  　　对于已经配置SIP系统的冻干机也可以再配置一台VIP灭菌设备，两种灭菌系统交替使用，从面缩短灭菌周期，降低运行费用，延长冻干机的使用寿命。
  　　国内冷冻干燥制药方面的权威人士钱应璞（国家食品药品监督管理局认证中心客座教授、中国制药协会理事等）在其专著《冷冻干燥制药工程与技术》中对VHP灭菌进行了比较详细的介绍，并推荐使用。详细内容可参阅其专著。
14.冻干机使用蒸汽灭菌或VHP灭菌如何验证？
  　　中国药典（2010版）附录—灭菌法：使用纯蒸汽和VHP灭菌工艺均采用生物指示剂进行验证。气化过氧化氢（VHP）最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（如NCTC10007、NCIMB8175、ATCC7953），每片活孢子数1*106-5*106个。
  　　目前国内许多公司均有生物指示剂销售，尽量使用进口生物指示剂，确保验证的可信度。
15. 既然VHP灭菌有如此多优点，为何在冻干机中没有得到普遍应用呢？
  　　采用热湿蒸汽灭菌被公认为是有效和可靠的，目前配置SIP系统的冻干机已经成熟，且价格较高，能给生产商带来更大的利润。而且开发VHP灭菌的冻干机需要投入经费，对于习惯了仿制为主的国内药机厂家肯定不乐意为之。
16.为何不推荐臭氧用于冻干机灭菌？
  　　近年来臭氧用于洁净室的消毒已经很普遍，也有臭氧机生产企业推荐将臭氧用于冻干机灭菌，但未见有成功的报道。本人不推荐的原因如下：①中国药典（2010版）将臭氧列为气体灭菌方法之一，但未指明验证用生物指示剂，目前市面上未见臭氧用的生物指示剂出售。不能用法规方法进行验证的工艺当然不能采用。②目前上市的臭氧机的工作原理注定臭氧在冻干机内浓度及分布的均匀性不好。③许多报道认为：臭氧对各种微生物的杀灭效果不一，对霉菌的杀灭效果比对杂菌的效果好，臭氧在低浓度下对细菌的杀灭作用不大，因为细菌在低浓度臭氧作用下暴露一定时间，会产生抗体。在较高浓度时，对橡胶、塑料等高分子材料。④一些企业进行了将臭氧应用于工衣、铝塑盖灭菌的试验，从无菌培养的情况来看，臭氧只能起到消毒作用，根本不能达到灭菌效果。⑤用空气作原料来生产臭氧时，会产生少量的氮氧化合物，对冻干机有较大腐蚀性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:51

过氧化氢蒸汽灭菌技术简介



过氧化氢蒸汽(HPV)消毒技术正迅速成为制药、生物技术和医疗卫生行业生物净化方法的选择，对与高压锅相同的生物指示剂-嗜热脂肪芽孢杆菌达到6-log的杀灭率。在试运行或停工期间可采用广泛的消毒产品和服务对设施进行生物净化。

采用专利的Clarus双循环技术合并PLC程控将灭菌循环的效果最佳化，当过氧化氢在房间或舱体的表面形成微冷凝时达到生物消毒，这个阶段可以在显微镜下看到一个肉眼不可见的亚微米级的过氧化氢薄层，科学研究证实这个低温、无残留的过程已经在蒸汽发生阶段开始杀灭微生物。微冷凝的形成确保形成了微生物杀灭的最佳条件，当达到凝露点时，减少一个对数级别（1-log）微生物的时间（D值）最短。从灭菌动力学曲线可以看到微生物的数量陡降，伴随着微冷凝的形成，生物指示剂数量曲线从舒缓变得急剧下降。

在某些产业一个生物性洁净的环境是非常重要的，HPV技术相比其他消毒方法具有明显的优点。传统的消毒方法和消毒剂如甲醛熏蒸不仅冗长而且也非常危险，甲醛已经被世界卫生组织分类作为对人类致癌的物质，甲醛消毒在房间中通常推荐12小时接触时间，接下来是一个漫长的排气和通风过程(大约 24小时)。相比之下,过氧化氢在房间的消毒循环可低至2小时，对于整个约8000m3的设施可以在短至24小时内完成。

过氧化氢蒸汽(HPV)消毒过程是快速、无残留和安全的，生成产物只有水和氧气。HPV相比其他消毒剂也具有广泛的材料适应性，意味着对建筑物造成损坏的风险更小, 可作为设施的固定装置和设备。
在生命科学和食品行业，HPV消毒过程是一个非常好的消毒方法，被主要监管机构所接受。如需要可提供一个完整的材料兼容性指南。对于影响生命科学、食品等行业的多种微生物，HPV消毒技术已经被证实具有广谱灭菌作用，如需要也可提供一个完整的消毒效果指南。

HPV的消毒设备和服务可以为用户选择提供多种解决方案, 事实上过氧化氢蒸汽发生器就像一台既可以自动也可以手动操作的高档单反相机，当您熟练掌握使用方法以后，可以自行开发更多不同的应用，为您的投资创造更大的价值。
过氧化氢蒸汽的材料兼容性相当不错，美国EPA环保署对最具发展前途和环境友好的三个厂家（Bioquell，Steris和ClorDiSys，前两者为过氧化氢蒸汽消毒，第三者为二氧化氯消毒）的设备进行了长达一年多的比较分析。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:51

关于过热水概念和制备



过热水是有一定的生成条件的：或因为水中缺少气泡，或其它原因，在100℃以上还保持着液态，这样的水叫过热水。

水的沸腾需要一个条件，是水中的微小气泡或容器壁表面的微小气泡或是容器表面极其微小的的裂纹中的空气。否则极易形成过热水。（在诸多化学实验中都会在加热液体时放入点瓷片等，就是充当了凝结核的作用，以防止液体的暴沸。）　水在没有气泡进入可能达到100摄氏度以上而不沸腾（甚至可能到150摄氏度）,这总形式的水叫过热水， 但是如果有气泡进入, 这种过热水便会很快降温至100摄氏度。
在完全静止, 没有结晶核心的状态下, 水冷到零下70摄氏度也可以不结冰; 但是一经震动, 或有尘埃、冰晶等进入, 便会立即结冰, 并升温至0摄氏度这种水叫过冷水

加压，或者是加盐等，就可以获得过热水

如常压下温度超过100度的就是过热水，过热水是温度高于一定的压力下的其饱和温度的水；过热水可以通过大密闭的热水压力罐内通入蒸汽而产生，注意控制压力不能超过热水罐的使用压力，还有，可以水由压力泵打出，泵出口设置热水混合器，混合器内通入足够的蒸汽，即在管道内可形成过热水。
过热水，通常指温度到达正常沸点还不沸腾的水。它的存在是因为水在汽化的初期，要生成新得气相，所需要的蒸气压比外界大气压要高。主要与液体的表面张力有关系，详见天津大学《物理化学》界面化学一章

管道内蒸气冷凝水就是过热水，我们这有很多。105度加压的情况并没有使水温超过当时的饱和蒸气压，并不能算是过热水

只有在缺少凝结核情况下，水温超过饱和蒸气压仍未沸腾才是过热水

在某一压力下,当水的温度升到这一压力下对应的沸点时,本来应该沸腾,但是如果没有微小气泡,水便不能汽化,继续升温,高于对应于该压力下水的沸点,这种状态的水就叫过热水,有些朋友讲增加压力了,或是朝水里加食盐了,可以使水的沸点升高,但那不是过热水,一定要搞清楚概念。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:52

湿热灭菌



湿热灭菌法比干热灭菌法更有效。湿热灭菌是利用热蒸汽灭菌。在相同温度下，湿热的效力比干热灭菌好的原因是：①热蒸汽对细胞成分的破坏作用更强。水分子的存在有助于破坏维持蛋白质三维结构的氢键和其他相互作用弱键，更易使蛋白质变性。蛋白质含水量与其凝固温度成反比(表2-1)；②热蒸汽比热空气穿透力强，能更加有效地杀灭微生物：③蒸汽存在潜热．当气体转变为液体时可放出大量热量，故可迅速提高灭菌物体的温度。
多数细菌和真菌的营养细胞在60℃左右处理15min后即可杀死，酵母菌和真菌的胞子要耐热些，要用80℃以上的温度处理才能杀死，而细菌的芽胞更耐热，一般要在120℃下处理15min才能杀死。湿热灭菌常用的方法有常压蒸汽灭菌和高压蒸汽灭菌。
表2-1　蛋白质含水量与其凝固温度的关系
蛋白质含水量/%
蛋白质凝固点/℃
50
56
25
74-80
18
80-90
6
145
(一)常压蒸汽灭菌
(1)常压蒸汽灭菌是湿热灭菌的方法之一，在不能密闭的容器里产生蒸汽进行灭菌。在不具备高压蒸汽灭菌的情况下，常压蒸汽灭菌是一种常用的灭菌方法。此外，不宜用高压蒸煮的物质如糖液、牛奶、明胶等，可采用常压蒸汽灭菌。这种灭菌方法所用的灭菌器有阿诺氏(Aruokd)灭菌器或特制的蒸锅，也可用普通的蒸笼。由于常压蒸汽的温度不超过100℃，压力为常压，大多数微生物的营养细胞能被杀死，但芽胞细菌却不能在短时间内死亡，因此必须采取间歇灭菌或持续灭菌的方法，以杀死芽胞细菌，达到完全灭菌。
1)巴氏消毒法 是用于牛奶、啤酒、果酒和酱油等不能进行高温灭菌的液体的一种消毒方法，其主要目的是杀死其中的无芽胞病原菌(如牛奶中的结核分枝杆菌或沙门氏菌)，而又不影响其特有风味。巴氏消毒法是一种低温消毒法，具体的处理温度和时间各有不同，一般在60-85℃下处理15-30min。具体的方
法可分两类，第一类是较老式的，称为低温维持法，例如在63℃下保持30min可进行牛奶消毒；另一类是较新式的，称为高温快速法，用于牛奶消毒时只要在85℃下保持5min即可。但是巴氏消毒法不能杀灭引起Q热的病原体--伯氏考克斯氏体(一种立克次氏体)。
2)间歇灭菌法 又称分段灭菌法。适用于不耐热培养基的灭菌。方法是：将待灭菌的培养基在100℃下蒸煮30-60min，以杀死其中所有微生物的营养细胞，然后置室温或20-30℃下保温过夜，诱导残留的芽胞萌发，第二天再以同法蒸煮和保温过夜，如此连续重复3天，即可在较低温度下达到彻底灭菌的效果。例如，培养硫细菌的含硫培养基就应用间歇灭菌法灭菌，因为其中的元素硫经常规的高压灭菌(12l℃)后会发生熔化，而在100℃的温度下则呈结晶状。
3)蒸汽持续灭菌法 微生物制品的土法生产或食用菌菌种制备时常用这种方法。在容量较大的蒸锅中进行。从蒸汽大量产生开始，继续加大火力保持充足蒸汽，待锅内温度达到100℃时，持续加热3-6h，杀死绝大部分芽胞和全部营养体，达到灭菌目的。
以上三种方法通常是在无高压蒸汽灭菌条件的地方(如农村)使用。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:52

(2)灭菌过程中应注意
1)使用间歇法或持续法灭菌时必须在灭菌物里外都达到100℃后开始计算灭菌时间，此时锅顶上应有大量蒸汽冒出。
2)为利于蒸汽穿透灭菌物，锅内或蒸笼上堆放物品不宜过满过挤，应留有空隙。固体曲料大量灭菌时，每袋以1.5-2.0kg为宜，料袋在锅内用蓖子分层隔开，不能堆压在一起。
3)火大水足才能保证蒸汽足，蒸锅里应先把水加足。一次持续灭菌时，如锅内盛水量不能维持到底．应在蒸锅侧面安装加水口，以便在蒸煮过程中添水。添水应用开水，以防骤然降温。
4)间歇法灭菌时应在每次加热后，迅速降温，然后在室温放置24h，再第二次加热。如果降温慢，往往使未杀死的杂菌大量滋长，反面导致灭菌物变质，特别是固体曲料包装过大时，靠近中心部分更易发生这种情况。
5)从使用效果看，分装试管、三角瓶或其他容器的培养基，因其体积小，透热快以用间歇法为佳。固体曲料，因其包装较大，透热慢，用间歇法容易滋生杂菌变质或者水分蒸发过多，曲料变得不新鲜，影响培养效果，因此使用一次持续灭菌法较好。
(二)高压蒸汽灭菌
高压蒸汽灭菌法是微生物学研究和教学中应用最广、效果最好的湿热灭菌方法。
(1)灭菌原理
高压蒸汽灭菌是在密闭的高压蒸汽灭菌器(锅)中进行的。其原理是：将待灭菌的物体放置在盛有适量水的高压蒸汽灭菌锅内。把锅内的水加热煮沸，并把其中原有的冷空气彻底驱尽后将锅密闭。再继续加热就会使锅内的蒸汽压逐渐上升，从而温度也随之上升到100℃以上。为达到良好的灭菌效果，一般要求温度应达到121℃(压力为0.1MPa)，时间维持15-30min。也可采用在较低的温度(115℃，即0.075MPa)下维持35min的方法。此法适合于一切微生物学实验室、医疗保健机构或发酵工厂中对培养基及多种器材、物品的灭菌。蒸汽压力与温度的关系如表2-2所示。
在使用高压蒸汽灭菌器进行灭菌时，蒸汽灭菌器内冷空气的排除是否完全极为重要，因为空气的膨胀压大于水蒸汽的膨胀压；所以当水蒸汽中含有空气时，压力表所表示的压力是水蒸气压力和部分空气压力的总和，不是水蒸气的实际压力．它所相当的温度与高压灭菌周内的温度是不一致的。这是因为在同一压力下的实际温度，含空气的蒸汽低于饱和蒸汽。见表2-3所示。表2-2　
蒸汽压力与温度的关系
蒸汽压力（表压）
蒸汽温度
Kg/cm2
MPa
℃
℉
0.00
0.00
100
212
0.25
0.025
107.0
224
0.50
0.050
112.0
234
0.75
0.075
115.5
240
1.00
0.100
121.0
250
1.50
0.150
128.0
262
2.00
0.200
134.5
274
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:53

由上表看出：如不将灭菌锅中的空气排除干净，即达不到灭菌所需的实际温度。因此，必须将灭菌器内的冷空气完全排除，才能达到完全灭菌的目的。
    在空气完全排除的情况下，一般培养基只需在0.1MPa下灭菌30min即可。但对某些物体较大或蒸汽不易穿透的灭菌物品，如固体曲料、土壤和草炭等，则应适当延长灭菌时间，或将蒸汽压力升到0.15MPa保持1-2h。
    (2)灭菌设备
    高压蒸汽灭菌的主要设备是高压蒸汽灭菌锅，有立式、卧式(图2-5)及手提式(图2-6)等不同类型。实验室中以手提式最为常用。卧式灭菌锅常用于大批量物品的灭菌。不同类型的灭菌锅，虽大小外形各异。但其主要结构基本相同。
表2-3　空气排除程度与温度的关系
压力表读数/Pa
灭菌器内温度/℃
未排除空气
排除1/3空气
排除1/2空气
排除2/3空气
完全排除空气
35
72
90
94
100
109
70
90
100
105
109
115
105
100
109
112
115
121
140
109
115
118
121
126
175
115
121
124
126
130
210
121
126
128
130
135
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:53

浅谈PAT在在线清洗技术中的应用

PAT（Process Analytical Technology）即过程分析技术，是一个体系，该体系通过在线工艺分析仪对原材料、在线物料（处于加工中材料的物料）以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，以确保最终产品的质量[1]PAT的核心工具，它可以通过无破坏性的检测方法来提供正在处理的物料的生物、物理和化学性质信息，主要包含近线（at line）、线上（on line）和线内（in line）3类。具体的应用工具箱中，不仅包括运用传统技术的温度传感器、压力传感器、pH探头和物量流量表等，而且更多的是一些应用了现代分析技术的工艺分析工具。尤其是应用在在线近红外光谱分析技术的工艺分析仪，因其仪器较简单、分析速度快、非破坏性和样品制备量小、适合各类样品（液体、粘稠体、涂层、粉末和固体）分析、多组分多通道同时测定等特点[2]，因而得到了广泛应用，如近红外原位实时光谱分析仪和近红外原位实时颗粒分析仪。。在线工艺分析仪是
目前，药品生产企业在线清洗质量保证手段主要由设备验证、清洁验证和生产现场GMP管理3方面组成，这个系统虽比过去质量检验时代大大地提高了操作质量的可控性，但是这仅是一种机械的防御性措施，存在诸多缺陷和局限。在强调风险管理和持续改进的现代质量管理活动中，在在线清洗过程中引入PAT技术，可以解决这些问题。
1  当前在线清洗质量保证体系存在的局限性
1.1 清洁验证不可控因素多
根据风险管理的理论，工艺可变性越少，其质量就越可靠。而对工艺可变性的预测需通过对中间物料和成品的质量特性、可变性测量来实现。这种测量依赖完整测量系统，具体包括符合GMP要求的取样、样品准备、分析方法、测量操作人员的培训等。而且测量系统自身的可变性就是整个工艺总可变性的重要组成部分。清洁验证作为在线清洗质量保证系统的核心，取样是验证测量系统中的关键环节，如何能够使样品具有良好的代表性并有效降低可变性一直是困扰人们的问题。在线清洗系统是一个相对封闭的、不便于拆卸的清洁系统，多数情况下并不能采取代表性较高、可变性较少的擦拭取样，但通常采用的最终淋洗取样易产生较多的可变性，相应的可靠性也不强。因为当淋洗取样用水不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或干结在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况[3]。不仅如此，不论是擦拭取样还是最终淋洗取样，不同的人员在不同环境中所进行的取样必然存在一定的差异性，如取样回收率的差异，进一步增强了取样的可变性。因此，在线清洗系统清洁验证的取样存在过多可变性。而且，在样品检测、准备等测量系统的其他方面同样存在不少可变性。由此可见，当前在线清洗系统的清洁验证的过多可变性使其验证效果值得怀疑。
1.2 制约工艺的持续改进
一般而言，经过验证的工艺被认为是稳定的工艺，但经过验证的工艺并不一定是最优的工艺[4]，这种强调验证而忽略工艺优化的思维模式不利于工艺持续改进和忽视了不断应用新技术的重要性。目前，以清洁验证为核心的在线清洗质量保证体系虽然已经在朝着“治本”的方向前进，但是通过清洁验证来确保清洗效果正如对产品的最终检验一样，只能证明设备清洁的效果已经达到预期效果，是一种被动防御性措施，而不是一种可以用于不断改进清洗操作的手段。这种在线清洗工艺是通过严格遵守标准操作规程以及对中间物料和成品特性的实验室检测来确保所生产药品的安全性和有效性，处于一种静态生产的封闭状态，并且容易产生被验证的工艺经过批准后，不应进行改变的静态思维倾向。
但实际情况是，虽然在线清洗设备和工艺均通过验证，但是每次被清洗的物料和清洗环境等因素时刻都在发生变化，清洗设备的各项运行参数也会不断发生飘移，这种飘移的结果会由量变积累到发生质变，影响预期的清洗效果，因此在目前的GMP管理条件下，即使严格执行标准清洗规程也未必能够始终保证清洗质量。鉴于上述原因，制药企业应积极主动地发掘在线清洗技术中的不确定性，加深对在线清洗工艺的理解，不断进行调整和改进在线清洗工艺，以便于适应变化，实现清洗工艺不断优化的目标。
1.3 运行效率过低
在线清洗的日常放行主要依据有：检查设备的清洗是否按照事先经过验证的清洗规程进行，是否有完整的记录；确认清洗后所取样品的检验结果符合既定标准。但是，现实情况是运行效率过低，主要体现在2个方面：（1）通过严格按照清洗标准操作规程来确保清洗质量过于刚性，缺乏灵活性和适应性，同时其执行效率并不令人满意；（2）进行样品的实验室测试本身就是一种低效率的行为，因为不仅样品的检验结果难以真正代表清洗质量，而且等待检验结果也浪费了不少时间。尤其是在需要频繁更换同品种不同批次和不同品种时，运行效率过低的局限性变得更为明显。如果能够实现对清洗工艺的完全理解，对与清洗相关的关键因素进行实时监测与控制，最终实现对在线清洗效果的实时放行，那么清洗后的样品检验没有存在的必要。除此之外，当前这种样品检验也经常导致测试偏差（Out of Specification, OOS）调查[5]，企业不仅需要花费大量时间和资源去调查测试偏差，而且找到根源的机率很低，从而进一步导致运行效率的低下。
2 PAT在在线清洗技术中的应用可行性分析
在线清洗技术中应用PAT可行性分析具体可分为以下过程：（1）必须对生产清洗工艺进行深刻的分析与理解，确认与药品有关的关键物料性质和工艺属性，以此作为关键变量；（2）进行实验室模拟研究，通过合适的仪器设备测定所有关键变量的临界范围，并确定这些变量与药品质量的相互关系，建立模拟生产的模型；（3）分析与控制，设计能够对所有关键变量进行实时或接近实时监测和控制的工艺监控系统；（4）知识管理，综合所有与工艺相关的数据，发掘工艺创新与改进的空间。
2.1 在线清洗技术的工艺分析
2.1.1 清洗液的温度
温度是在线清洗中非常关键的因素，在清洗过程中需要严格控制。一方面，清洗溶液温度升高，一些与清洗速率成正比的物理量也会升高，包括化学反应速率和溶解速率[6]；还有一些与清洗速率成反比的物理量则会降低，包括化学粘结张力和溶液粘性[6]，同样也有利于污物的去除。但过高的温度会增加供热成本，可能使污物在容器或管道表面结焦，同时会对被洗涤设备产生不利影响，如高温会破坏锥型发酵罐内涂层材料以及橡胶垫圈等对温度敏感元件的密封性[7]。因此，清洗溶液的温度应控制在既能有效清除污物，又能保证清洗液不会对被清洗设备产生不利影响，同时节约供热成本。
2.1.2 清洗液的浓度
清洗液的浓度同样是不可忽视的关键因素。随着清洗液浓度的升高，设备清洗的化学反会不断加快，因而高浓度会使清洁更加有效和彻底。但是高浓度在清洗过程中需要使用更多的清洁剂，在淋洗过程中需要消耗更多的工艺用水以及花费更长的时间，造成生产环境污染和资源的浪费，增加清洗成本，同时过高的清洗液浓度也会对被清洗设备产生危害。所以在控制清洗液的浓度时应当综合考虑清洗效果、冲洗时间、清洁剂的成本和效果等因素来确定一个可接受的清洗液浓度的范围。
2.1.3 清洗液与污物的接触时间
清洗液与污物的接触时间在在线清洗过程中是必须加以控制的关键因素。清洗液与污物的接触时间直接与清洗的效率成正比。一般来说，清洗液与污物的接触时间越长，循环清洗的效率越高，污物的被清除率越高。但是时间是生产过程中的重要成本，过长的接触时间会延长清洗周期，从而延长整个生产周期，降低生产效率。因此，清洗液的接触时间不宜过长，必须在能够保证清洗效果的基础上尽可能地缩短清洗液与污物的接触时间，达到时间短而效果好的目的。


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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:54

2.1.4 清洗液的冲击和波动
清洗液的冲击和波动对于污物残留量的影响非常大，是一个关键因素。有数据表明,当管道中流体的雷诺系数逐渐增加25500 附近（属于湍流）时,清洗效率会急剧上升，管路中的污物剥离最为彻底[8]。而如果在被清洗表面产生层流（雷诺数小于2300）时，所有质点均沿着与管轴平行的方向流动，此时流体的速度在管道轴心处的速度最大，自轴心至管壁速度逐渐减小以至等于零，会很迅速地在残留物表面形成稳定的饱和溶液层，残留物的溶解速度会急剧下降，这与静止状态下的溶解过程非常相似，清洁效率也随之明显下降[3]。因此在在线清洗系统中首先需要在系统设计时合理布置足够数量的清洗球，确保被清洗设备的表面均能形成湍流。其次，需要使清洗液具备一定的流量和压力，确保能够产生足够的冲击和波动。同时需要认识到清洗液的能量是由外部电能转化而来，要考虑电力成本的节约。
2.1.5 清洁剂的选择
清洁剂的选择是否适当对最终清洗效果会产生重要的影响。水是一种常用的清洁剂，一般的有机、无机物都能溶解其中。因此在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水作为清洁剂。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇等三级溶剂作清洁剂，而乙氰、氯仿等一、二级溶剂不可用于药品生产。在确定适用的清洁剂的范围后进行具体选择时，必须考虑到清洁剂及其挥发气体将与哪些材质直接接触，以及对可能接触的材质所产生的影响，须确认清洁剂及其挥发气体不与待清洁设备及其部件（如密封圈、管口或喷嘴和泵等）发生物理变化或化学反应。
2.2  实验室模拟研究
在全面分析与理解上述在线清洗过程工艺活动的基础上，结合PAT理念与技术，进行实验室模拟清洗研究，识别上述所涉及的关键变量，并确认它们与清洁效果以及内部之间的相互关系。其基本思路是将清洗过程中的污物沉积在与生产设备的材料和表面光漆相匹配的样品材料上，建立一个与实际生产清洗过程相类似的模型，目的在于通过不断地试验来确定在线清洗过程中的关键变量，然后对在模拟中所采集的数据进行多变量分析，而不是传统的单次单变量分析，从而明确各关键变量与最终清洗效果的关系。
实验室模拟清洗研究的大体程序如下：（1）选用与待清洗设备材质完全相同的平板或容器[9]；（2）根据实际生产工艺过程对上述选定的平板或容器表面进行模拟处理，制备残留物；（3）在设计的模拟在线清洗系统中安装多种在线测量仪器，实时测量各项清洗参数；（4）加入事先配好的清洗液对处理过的样品进行模拟清洗；（5）通过化学方法和物理方法对清洗效果和材质被腐蚀的程度进行评价[9]；（6）按照以上步骤不断调整各种参数进行多次模拟清洗；（7）根据多次模拟清洗的结果确定在线清洗中的关键参数或变量以及相应的临界范围，同时确定清洁剂的最佳配方。
在实验室模拟清洗研究中，根据实际生产工艺条件选定模拟研究的材质并进行相关模拟处理非常重要。在模拟研究过程中，已制备残留物的平板或容器应处于与生产工艺相同的环境，否则实验结果对生产设备的清洗就没有任何参考价值。
2.3  PAT实时监测及控制的系统设计
在确定上述关键变量的临界范围后，要对这些关键变量进行实时监测，同时控制这些关键变量始终处于临界范围之内。实现实时监控需要配套的设备，要在在线清洗系统上安装传导率传感器、流量计、压力传感器等在线分析仪，对关键变量进行实时监测，并根据实时测量的结果及时调控这些关键变量，保证清洗工艺处于预先设定的稳定状态。
图1是应用了PAT的在线清洗系统，其中安装了用于监测关键变量的在线工艺分析仪，可以为实时控制提供大量信息。图中HX是换热器；TET是温度传感器；AET是电导率传感器，分别有高量程电导率传感器AET1和低量程电导率传感器AET2；FET是流量计；PET是压力传感器。
安装的以上在线工艺分析仪具有以下作用：
（1）供应端和返回端温度传感器TET1和TET2确认清洗液的温度是否在预先在模拟研究中所获得的临界范围之内。其中供应端的温度传感器TET1主要用于控制热交换蒸汽的供应提供实时监测的信息，确保即将用于清洗设备的清洗液的温度在临界范围内，同时可以避免不必要的热能浪费；而返回端的TET2用来确认清洗液温度是否在允许的最低温度以上，用以判断清洗液是否可以循环使用，还是需要进一步加热后再用于设备清洗。
（2）高量程电导率传感器AET1是典型的0～100 ms/cm的传感器，用于确认清洗浓度是否在临界范围以内。使用电导率传感器而不是pH传感器，因为电导率与目前常用在线清洗的清洗液的浓度和酸度呈线性相关，此传感器安装在清洗系统供应端，可以用于监测再循环和单通道的清理环路以确保清洗液的浓度在临界范围内。
（3）供应端的流量计FET1和压力传感器PET1确保清洗液的冲击和波动在之前实验室模拟研究中确定的临界值范围内。流量计FET1所监测的信息用于实时调控供应泵速度，泵的速度可以控制溶液在设备清洗时输入的流速。同时结合流速和压力传感器PET1的数据，可以得到现有在线清洗系统的运行情况，发现诸如阻塞、污物淤积等问题，确定对在线清洗系统进行彻底清洗的周期。
（4）低量程电导率传感器AET2是典型的0～100 ms/cm的传感器，实时监测最终的淋洗水的电导率要与预先模拟研究所确定的临界范围的吻合程度，最终判断是否达到工艺终点，被清洗设备是否已经被清洗彻底，而不是之前简单依靠测定清洗时间来判断是否达到工艺终点。
所有这些在线工艺分析仪均与在线清洗系统的可编程控制器（PLC）相连接形成一个在线清洗的实时监测与控制系统，其结构如图2所示。控制系统能够对在线分析仪所输入的数据进行实时处理，并根据处理结果通过智能调节器对换热器的蒸汽供应、供应泵的速度以及清洗罐中清洁剂的补充等进行实时调控，确保所有关键参数在临界范围之内。当参数严重背离

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:54


   所规定的临界值范围并且系统不能自动调控时，将会引发警报设备以提醒操作人员。如果出现泵、阀门、管道故障等意外情况，可通过按下控制系统上的急停按钮来中止CIP系统的运行。同时，控制系统与一台工控机（指一种加固的增强型个人计算机，可以作为一个工业控制器在工业环境中可靠运行[10]）相连，对实时监测的数据进行保存以便进行知识管理，根据知识管理的结果通过工控机对控制系统的程序进行修改，从而实现对工艺的实时改进。在整个监测与控制系统当中，所有的信息流都是双向的，能够实现及时反馈和前馈。
最后，关于在线清洗效果的放行，只需要根据该次清洗在工控机中所存贮的数据，并保证设备与在线分析仪已经过确认，即可证明该次清洗的过程中的关键参数始终在预先设定的临界范围内，就可以认为该次清洗的效果已经符合预期标准。此时，清洁验证只是作为一种辅助手段来证明清洁效果已经符合预定标准。因此，PAT的应用可以大大提升清洗效果和运行效率。
3 结语
    在在线清洗技术中应用PAT不仅能够取得巨大的应用收益，解决现有质量保证体系中的局限性，提升在线清洗的质量，而且应用成本也相对较低，因为大部分应用成本主要用于购买和安装数据采集和分析工具上，并且安装和改造系统的成本和难度也比较低，具有很强的普及性。因此，在线清洗技术应用PAT具备较高的性价比，可以作为企业全面应用PAT的突破点。近年来，PAT作为一种积极主动、具有进攻性的质量管理方法越来越受到发达国家的重视，美国FDA于2004年发布了PAT的工业指南，希望能扭转目前药品质量管理只能依靠严格和生硬的认证规范的现状。因此，应用PAT更是我国药品生产企业开拓国际市场，尤其是发达国家药品市场的有力保证。在不断强调变革和创新的21世纪，PAT的应用前景必将越来越广，应用范围也会覆盖到药品生产全过程。对制药企业来说，成功应用PAT的关键不是先进的硬件和技术的引进，更重要的是制药企业理念和意识的提高，只有在深刻理解工艺的基础上配合先进技术才能从根本上提升企业整体质量保证水平。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:55

灭菌和无菌制剂及其制备技术发展概况


无菌制剂指直接注入体内或直接用于创面、粘膜 1 灭菌与无菌制剂及其研究发展等的一类药剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统或敏感器官，使用前必须保证处于无菌状态，因此，在法定药品标准中均列有无菌检查项目；生产、贮存和使用该类制剂时，对设备、人员及环境均有特定要求。中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(限菌制剂)。非规定
无菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌的存在，如一般滴眼剂(指用于无眼外伤的滴眼剂)要求无致病菌(不得检出绿脓杆菌和金黄色
葡萄球菌)；口服制剂中不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。一般来说，无菌和非无菌制剂都有染菌的限度规定，前者要求不得检出活菌，后者则限制染菌的种类与数量。根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，可将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。灭菌制剂系指采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。而无菌制剂则系指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。药物制剂中规定的灭菌及无菌制剂主要包括：注射用制剂(如注射剂、输液、注射粉针等)；眼用制剂
(如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等)；植入型制剂(如植入片等)；创面用制剂(如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等)和手术用制剂(如止血海绵剂和骨蜡等)。，1．1 注射用制剂注射剂系指由药物制成的专供注入肌体内的一种制剂。主要由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成。根据使用目的不同，有不同的分类方法：(1)按其分散系统可分为溶液型、混悬型、乳剂型注射剂及临用前配成液体的注射用无菌粉末；(2)按给药途径主要有静脉注射、肌肉注射、皮内与皮下注射、穴位注射、脊椎腔注射、动脉注入(化疗、造影用)等七种；(3)按临床用途可分为小针注射剂、大容量注射剂(输液剂)、注射用粉针剂三种。由于注射剂为直接注入人体内部，因此对注射剂本身以及注射用溶剂、附加剂和各种载体辅料的质量、稳定性和安全性要求都非常严格。注射剂的质量要求(见表1)，其制备工艺与常用设备(见表2)。


注射剂虽然出现较晚，但由于其具有独特的优点，目前已发展成为一种临床应用最广泛的剂型之一，成为一种不可替代的给药途径。
目前国内外对注射剂的研究
多聚焦在“靶向和缓控释”领域(研究进展见表1)，鉴于注射用载体辅料缺乏及生产机械、工艺等方面存在的制约因素，上市产品为数不多，多数制剂仍停留在实验室阶段，但其将有广阔的发展前景。近年来，利用压力装置设计的无针头注射剂已成为开发热点，无针注射剂系将注射液以高压方式打入皮下(肌肉)，较传统注射的主要优势在于其制剂可以是粉状(粉末喷射给药系统)，并避免了针头感染。如美国FDA已批准生物喷射(Bioject)公司生产的无针头给药器用于释放塞罗诺(Serono)公司的小儿人生长激素，商品名为Saizen。医药家庭公司(The Medical House PLC)的Mhi一500胰岛素(Insulin)无针头注射释药系统(配有人和动物胰岛素10ml管形瓶)。单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位，其优点是设计和测试运行可靠，每种被测试产品超过3，000次注射的设计使用期。预计无针头给药器系统的年销售额将从目前的4亿美元到2005年增至l0亿美元。
关于中药注射剂的研究，近年来在国内也得到广泛的关注，但临床应用仍不多。到目前为止，2000年《中国药典》收载中药注射剂品种仅2个(双黄连粉针
剂和止喘灵注射剂)，其原因主要是由于中药注射剂成分复杂，工艺不完善，使得中药注射剂的质量可控性差，不良反应发生率较高所致。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:55

1．2 眼用制剂
眼睛为人体最为敏感的器官之一，对眼用制剂的要求不亚于注射剂，现临床应用的剂型中以滴眼液为主，占上市产品的70％左右，还有少量的软膏剂，占l7．4％。普通滴眼液制备工艺简单、使用方便，但存在用药后药液流失，药效维持短，给药频繁，生物利用度低(i~10％左右)等不足。眼用软膏剂能维持较长疗效，但
因基质透明度和折光率可能造成视野模糊。近年来为改善常规剂型的缺陷而发展起来的眼部给药系统(0c—ular delivery system)，其研究主要集中在如何改善
眼部的生物利用度和更好的持续、控释给药方面，剂型研究主要集中于：在位形成凝胶、胶粒给药系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域，植入剂的材料也由非生物降解型转向生物降解型且可生物黏附的新型辅料的开发与研究上。
眼用制剂的质量要求与注射剂基本类似，但不要求检查降压物质。其生产工艺与常用设备(见表2)。
1．3 植入剂与其他无菌制剂
植入给药系统(Implantable Drug Deliverysystems IDDS)系指经手术植入或经针头导入皮下及体内其他部位的控制释药制剂，亦称植入剂。早期的植入剂因所用材料为非生物降解，释药后需进行手术取出载体，近年来运用生物降解型天然或合成的聚合物作为载体材料制成的埋植剂则避免了此缺点。其研究方向多集中在细棒型埋植剂、微型渗透泵埋植剂以及可注射型埋植剂。尤以可注射型埋植系统研究最多。其制备方法(见表2)。
其他还有用于溃疡、烧伤部位的溶液剂、软膏剂和喷雾剂统称为创面制剂，手术用制剂如海绵剂(Spon—gia)、骨蜡(Cera aseptical pro osse bone wax)均
属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备，所用的基质、药物、器具、包装等均应严格灭菌。其成品中应按《中国药典》2000版附录规定的无菌检查法检查，其微生物限度按附录检查且符合规定。
2 灭菌及无菌技术的发展
细菌是一类原核细胞型的微生物，它包括裂殖菌、真霉菌、粘菌。粘菌对人体无致病性，裂殖菌一般是指细菌；真霉菌简称真菌或霉菌，约有十几万种，但可致
病的病菌仅百余种，大多数对人体无害。药剂不能受细菌、霉菌等致病菌或非致病菌的污染，污染后均称为染菌。
热原大部分是革兰氏阴性菌的内毒素，具有多种生物活性，其主要成份脂多糖，为热原主要致热的活性成分。热原普遍存在于天然水、自来水及尘埃中，某些
药物、器皿等也会污染热原，尤其是生物制品更易污染。当热原进入血液后，体内白细胞或单核细胞吞噬热原，受到刺激而分泌一种内热原，该内热原特异作用于脑干体温中枢，引起发热；热原另一成分为脂质A，具有亲水亲油性，因而热原易穿透各种脂质屏障，迅速地与血管壁磷脂结合，使其通透性亢进，造成低溶性休克。所以热原的毒性作用表现快速、凶险(热原反应：含有热原的注射液注入体内后，大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险)。
细菌(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌)、霉菌及其它的代谢产物(外毒素、酶、蛋白质等)也有可能产生升温作用，但致热较弱，这种由染菌引起的致热作用，在本质上与内毒素致热有区别。临床上诸多的输液反应中，真正由热原所致的热原反应为数不多，大多数的输液反应多由染菌引起，并且又有相当部分由灭活菌或它们的代谢产物所致引起，将所有体温升高的输液反应都认为是由热原引起，并称为“热原反应”并不确切。细菌与热原的一些基本性质与去除方法(见表3)。注射剂中存在的不溶性微粒危害亦较大，特别对于大输液。较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞、供血不足及组织缺氧而产生水肿和静脉炎；因异物侵入组织，还可造成巨噬细胞的包围、增殖而引起肉牙肿。此外，微粒还可以引起过敏反应、热原样反应。因此，输液中含有大量的肉眼看不见的微粒、异物，其危害是潜在的、长期的。大输液中已经被鉴别出来的微粒总类有：炭黑、碳酸钙、氧化锌、糊精、粘土、硅藻土。污染微粒的途径从原辅料、包装材料、生产用具、工艺条件、生产环境、储存、临床应用等各个环节都可造成不溶性微粒的污染。输液生产企业应按G~Ⅱ)要求控制生产条件和管理措施，在临床应用中应尽可能避免操作和环境空气的污染，同时继续研发既能提高过滤水平又能保证输液流过的终端过滤器用于临床，才能保证静脉输注给药的质量和安全有效。
制剂一经染菌，其繁殖速度相当快，48小时即可增加1000~10万倍。制剂内不论是活的或灭活的菌都可造成危害，如输液反应和药源性感染等，对消毒灭菌后大量微生物残髓及它们的代谢物至今尚无可行的检测办法。而且制剂染菌还可使制剂的物理状态发生改变(如产生沉淀、产气、发酵、凝聚、混浊等)及有效成份的损失等。制剂的染菌主要发生在配制过程、贮存期间以及使用过程之中。因此，防止操作过程中细菌污染是提高制剂质量的重要环节，而消毒灭菌只是一种必要的补救措施。灭菌时必须结合药物的性质、剂型和财力物力等因素综合选择有效、合理的灭菌方法，以达到既除去或杀灭微生物，又能保证药物的稳定性、治疗作用及用药安全。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:56

臭氧灭菌在药品生产环境中的应用



药品生产环境讲的就是指药品生产要求的洁净室的环境。洁净室空气洁净度要求必须使尘埃粒子和微生物最大允许菌落符合相应级别的标准。
洁净室的环境要求，给我们设计、生产、管理提出了必不可少的一个问题，
就是室内空气灭菌。
1传统的灭菌方法：
传统的灭菌方法主要有三种，一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法长期以来已被人们习惯使用，其安全性和可靠性早被实践所确认。
科学在不断发展和更新，到90年代后期臭氧灭菌已进入药品生产中应用。那么传统的灭菌方法和臭氧相较而言，传统灭菌方法有各自的不足。
紫外线灭菌的主要问题在于它穿透能力小，易造成死角，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好，其杀菌能力随着使用时间的增加而减小。而且，灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高，灯架自身难以清洁。
化学试剂灭菌，典型的如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次残留污染物，对人体有害。做一次甲醛熏蒸至少需要8小时以上。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。
加热消毒包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如某些原材料、仪器仪表、塑料制品等就不宜加热。
近年来科学家和医药行业经过研究、设计、生产、应用，臭氧灭菌已经得到了认识和确认。特别是在近几年的GMP认证的技术改造和医药工程项目中已被广泛应用。
2 臭氧的消毒原理
臭氧在常温常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气和单个氧原子，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧分子，不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。
我国卫生部颁布的“消毒技术规范”中，对臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。肯定了臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁殖体和芽胞、病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧的杀菌速度较氯快。
3 臭氧灭菌在药品生产环境中的应用
臭氧灭菌早被科学家研究，国家有关行业做过肯定和推荐应用，但臭氧灭菌在药品生产环境中的应用才是近几年逐渐被广泛使用。
经过实践应用和总结在制药行业应用广泛的有以下几个方面：
3.1洁净区的消毒灭菌
在制药厂洁净区面积较大，几乎都有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所说，甲醛熏蒸的弊病不少。用臭氧灭菌来代替是最简便易行的好方法。其方法极为简单，根据洁净厂房空间的大小取选标准定型的臭氧发生器。然后将臭氧发生器直接放到空调净化系统的风道中，称为内置式臭氧发生器。臭氧随着风道的气流送入各洁净区，对洁净区进行空间消毒灭菌，剩余臭氧吸入风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放置在空调机组中，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送到各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果是一样的。按照卫生部消毒规范，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上洁净区消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了设备、器具等物体表面的消毒，所以一般设计浓度为10 ppm，相当于每立方米空气中臭氧含量20毫克。每天上班前开机两小时，上班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
我公司粉针剂、水针剂、固体制剂所属五套中央空调系统均采用了洁净室臭氧灭菌。效果很好，经过了国家食品药品监督局GMP认证。几年运行一直良好。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:56

3.2空间的消毒
对于有些制药生产工序当没有中央空调或者不需设中央空调，但房间内需要单独灭菌处理。方法是根据房间空间大小选取一定浓度的臭氧发生器，直接安装在房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。
对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能，以达到消毒和洁净的目的。
3.3器具的表面消毒
    在药品的生产过程中，常常要对原材料、工器具等进行表面消毒，利用臭氧发生器消毒简便易行，且消毒效果很好。
我公司水针剂生产中，周转盘经过清洗后传入灌封室之前要进行消毒，这样我们在清洗完后的周转盘存放室选择安装了臭氧发生器，待周转盘清洗完毕放置好后，打开并设置好臭氧发生器，到时间后自动关闭。效果很好。
总之，臭氧消毒到目前已在全国制药行业被广泛应用。臭氧发生器无论从产品到应用技术方面均得到了很大的提高和发展。在选用时着重要考虑自己的实际情况和适合特点，同时也要考虑其半衰性和衰退性以及投入与经济效益的关系。以便臭氧在药品行业得到更好的应用。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:56

关于生物指示剂



生物指示剂系一类特殊的活微生物制品。可用于确认灭菌设备的性能、灭菌程序的验证、生产过程灭菌效果的监控等。用于灭菌验证中的生物指示剂一般是细菌的孢子。
（一）制备生物指示剂用微生物的基本要求
   不同的灭菌方法使用不同的生物指示剂，制备生物指示剂所选用的微生物必须具备以下特性：①菌种的耐受性应大于需灭菌产品中所有可能污染微生物的耐受性；②菌种应无致病性；③菌株应稳定。存活期长，易于保存；④易于培养。若使用休眠孢子，生物指示剂中休眠孢子含量要在90%以上。
（二）生物指示剂的制备
   生物指示剂的制备应按一定的程序进行，制备前，需先确定所用微生物的特性，如D值（微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分表示）等。菌株应用适宜的培养基进行培养。培养物应制成悬浮液，其中孢子的数量应占优势，孢子应悬浮于无营养的液体中保存。
   生物指示剂中包含一定数量的一种或多种孢子，可制成多种形式，通常是将一定数量的孢子附着在惰性的载体上，如滤纸条、玻片、不锈钢、塑料制品等；孢子悬浮液也可密封于安瓿中；有的生物指示剂还配有培养基系统。生物指示剂应选用合适的材料包装，并设定有效期。载体和包装材料在保护生物指示剂不被污染和损耗的同时，还应保证灭菌剂穿透并能与生物指示剂充分接触。载体和包装应设计原则是便于贮存、运输、取样、转移接种。
   有些生物指示剂可直接将孢子接种至液体灭菌物或具有与其相似的物理和化学特性的替代品中。使用替代品时，应用数据证明二者的等效性。
（三）生物指示剂的应用
   在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数的监控来评估灭菌效果，但生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性最直观的指标。可使用市售的标准生物指示剂，也可使用由日常生产污染菌监控中分离的最耐受微生物制备的孢子。
   在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，并测定孢子的纯度和数量。验证时，生物指示剂的微生物用量应比日常检出的微生物污染量大，耐受性强，以保证灭菌程序有更大的安全性。在最终灭菌法中，生物指示剂应放在灭菌柜的不同部位。并避免指示剂直接接触到被灭菌物品。生物指示剂按设定的条件灭菌后取出，分别置培养基中培养，确定生物指示剂中的孢子是否被完全杀灭。
过度杀灭产品灭菌验证一般不考虑微生物污染水平，可采用市售的生物指示剂。对灭菌手段耐受性差的产品，设计灭菌程序时，根据经验预计在该生产工艺中产品微生物污染的水平，选择生物指示剂的菌种和孢子数量。这类产品的无菌保证应通过监控每批灭菌前的微生物污染的数量、耐受性和灭菌程序验证所获得的数据进行评估。  
常用的生物指示剂
1、湿热灭菌法：湿热灭菌法最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子，如NCTC10007、NCIMB8157、ATCC7953。D值为1.5—3.0min，每片（或每瓶）活孢子数5*10（5）—5*10（6）个，在121℃、19min下应被完全杀灭。此外，还可使用生孢梭菌孢子如NCTC8594、NCIMB8053、ATCC7955，D值为0.4—0.8min。
2、干热灭菌法：干热灭菌法最常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子，如NCIMB8058、ATCC9372。D值大于1.5min，每片活孢子数5*10（5）—5*10（6）个。去热原验证时使用大肠杆菌内毒素，加量不小于1000细菌内毒素单位。
3、辐射灭菌法：辐射灭菌法最常用 的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子，如NCTC10327、NCIM10692、ATCC27142。每片活孢子数10（5）—*10（6），置于放射剂量25kGy条件下，D值约3kGy。但应注意灭菌产品中所负载的微生物可能比短小芽孢杆菌孢子显示更强的抗辐射力。因此短小芽孢杆菌孢子可用于监控灭菌过程，但不能用于灭菌辐射剂量的建立。
4、气体灭菌法;环氧乙烷灭菌最常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子，如NCTC10073、ATCC9372。气态过氧化氢灭菌最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子，如NCTC10007、NCIM8157、ATCC7953。每片活孢子数1*10（5）—5*10（6）个。环氧乙烷灭菌中，枯草芽孢杆菌孢子D值大于2.5min，在环氧乙烷浓度为600mg/l，相对湿度为60%，温度为54℃下灭菌，
60min应被杀灭。
5、过滤除茵法：过滤除菌法最常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(如ATCC19146），用于滤膜孔径为0.22um的滤器；黏质沙雷菌（ATCC14756），用于滤膜孔径为0.45um的滤器。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:57

超声波清洗及应用


一、超声波清洗原理
　　超声波清洗属物理清洗，把清洗液放入槽内，在槽内作用超声波。由于超声波与声波一样是一种疏密的振动波，在传播过程中，介质的压力作交替变化。在负压区域，液体中产生撕裂的力，并形成真空的气泡。当声压达到一定值时，气泡迅速增长，在正压区域气泡由于受到压力挤破灭、闭合。此时，液体间相互碰撞产生强大的冲击波。虽然位移、速度都非常小，但加速度却非常大，局部压力可达几千个大气压，这就是所谓的空化效应。

　　二、影响清洗效果的几个因素

　　1、与频率的关系：一般频率越低空化效果越明显，但噪音相对较高，适用于物体面相对平正的物体。频率越高，空化效果越差，但噪音相对较低，适用于微孔盲孔效多的物体及电子晶体等。

　　2、与温度有关：一般30℃—50℃的介质温度清洗效果最好。

　　3、与声强有关：根据频率不同，声强一般选在1—2w/cm2左右。

　　4、与清洗液有关：一般来说，清洗液的粘度越低含气量越高，清洗效果越好。

　　5、与清洗液的深度及被清洗物的位置有关。

　　三、超声波清洗在各种领域的应用

　　由于超声波清洗本身具有其它物理清洗或化学清洗无可比拟的优越性，因此广泛应用于服务业、电子业、医药业、实验室、机械业、硬质合金业、化学工业等诸多领域，下面就个别行业作简单介绍。

　　1、在服务业中的应用。

　　日常生产中，眼镜、首饰都可以用超声波进行清洗，速度快，无损伤，大型的宾馆、饭店用它清洗餐具，不仅清洗效果好，还具有杀灭病毒的作用。

　　2、超声波在微粉业的应用

　　众所周知，要取得不同大小的颗粒，是把破碎料放在球磨机内研磨后，经过不同规格筛子层层筛分而得的。筛子长时间使用后，筛孔会被堵塞(如金刚石筛)，用其它方法刷洗会破坏筛子，且效果不理想，经过众多厂家的试验后，用超声波清洗，不仅不损坏筛子，而且筛子上面的堵塞颗粒完全被回收。

　　3、超声波在制药工业的应用

　　超声波清洗技术经过众多制药企业的应用而得到广泛使用，特别是对西林瓶、口服液瓶、安瓶、大输液瓶的清洗以及对丁基胶塞、天然胶塞的清洗方面，已经得到首肯。对于瓶类的清洗，是用超声波清洗技术代替原有的毛刷机，它经过翻转注水、超声清洗、内外冲洗、空气吹干、翻转等流程而实现的。

　　4、超声对滤芯的清洗

　　我们知道，无论何种材质的过滤器或无论何种用途的过滤器，使用一段时间后，都会由于杂质而造成通透性降低而报废，普通滤芯价格较低还可以，但对于化纤行业，一只进口滤芯，价格近万元，弃之实在可惜，我们同其它科研单位合作研制的超声波滤芯清洗机，采用聚能型超声波清洗机，它可把1KW以上的能量集中在200×20mm2 的辐射面上，超声强度大，能够快速将堵塞物去除，同时设备采用反过滤装置，只要您提供波芯，我们就可为您提供整套清洗装置。(该设备洗一根滤芯的时间为10—15分钟)。适用于PP绵滤芯、活性炭滤芯、中空纤维滤芯陶瓷膜滤芯。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:57

       5、超声波对金属的清洗

　　众所周知，金属棒材经挤压成丝后，金属丝的外部往往有一层碳化膜和油，用酸清洗或其它清洗方法，很难让污物去除(尤其整盘丝)，超声波洗丝机是根据实际生产需要而设计的一种连续走丝，高效清洗设备，粗洗部分由清洗液储槽、换能器、循环泵、过滤器及配套管道系统组成，金属丝经超声波粗洗精洗后，再经过吹干，从而完成整个清洗过程。整套设备集成控制，简洁、方便、效果好，广泛用于钽丝、钨丝、钼丝、铌丝、铜丝(绝缘漆涂覆前)等其它金属丝。

　　6、超声波清洗技术在磷化处理中的应用

　　产品喷涂前处理工艺非常重要，一般的传统工艺使用酸液对工件进行处理，对环境污染较重，工作环境较差，同时，最大的弊端是结构复杂零件酸洗除锈后的残酸很难冲洗干净。工件喷涂后，时间不长，沿着夹缝出现锈蚀现象，破坏涂层表面，严重影响产品外观和内在质量。超声波清洗技术应用到涂装前处理后，不仅能使物体表面和缝隙中的污垢迅速剥落，而且涂装件喷涂层牢固不会返锈。

    超声波清洗在各行各业都可用到，以上的几种仅是具有代表性的行业应用，还有许多新的行业和领域都可以使用超声波清洗，期待着广大使用单位和生产厂家共同开发探索。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:58

湿热蒸汽灭菌柜的选用



1 前言
在制药工业、食品工业、生物制品、医疗卫生和科学研究等行业中，常要用到消毒灭菌设备对有关物品进行消毒灭菌处理，对药品而言，在达到消毒灭菌效果可靠的同时，还要保证药品不受破坏，确保其药效的安全性、有效性和稳定性。
一般而言，对某一物品进行消毒灭菌时，首选的当是该行业规定的消毒灭菌方法，如同时有几种方法均可使用，则要根据待处理物品的理化性状、消毒灭菌效果因素及经济性，进行综合分析与比较，选择最合理的消毒灭菌方法，以最经济的运行成本达到最佳的消毒灭菌效果。就目前而言，在所有可利用的消毒灭菌方法中，热是一种应用最早、效果最可靠、使用最广泛的方法，它可以杀灭一切微生物，包括细菌繁殖体、真菌、原虫、藻类、病毒和抵抗力更强的细菌芽孢，因此热力灭菌在工业消毒灭菌上深受重视。
热力法包括湿热法和干热法。湿热灭菌法系指物品在灭菌器内利用压力蒸汽或其他湿热灭菌介质杀死微生物，为热力灭菌中最有效、使用最广泛的方法。药品、药液、玻璃器皿、培养基、敷料、织物、金属器械及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物品，均可用本法灭菌；而干热灭菌法系指物品在干燥空气中加热达到杀死微生物的方法，通常在160~170℃、120 min、170~180℃、60min、250℃、45min以上的条件下灭菌。湿热法由于灭菌温度低、穿透力强、作用快而使其效果优于干热法。湿热法包括压力蒸汽法、流通蒸汽法、低温蒸汽法、低温间歇法、煮沸法和巴士消毒法等，其中压力蒸汽法是所有湿热法、热力法、物理法及所有消毒灭菌方法中的首选方法，因此其广泛使用的压力蒸汽消毒灭菌柜是湿热消毒灭菌的经典设备，虽然近年来有关湿热灭菌设备为适应各种需要，开发了不少新型设备，但均是在压力蒸汽消毒灭菌柜的基础上发展起来的。

2 温热与干热的根本区别
湿热法和干热法均是利用热力因子杀死微生物的物理消毒灭菌方法，但它们的杀菌机理有所不同，即湿热法主要是通过凝固微生物的蛋白质致其死亡，干热法则是通过脱水干燥使蛋白质氧化、变性、炭化和电解质浓缩中毒而使微生物死亡。它们的操作特点也各异，其根本的区别在于消毒灭菌处理时，加热环境和微生物细胞的湿度水平有所不同：“湿热”加热在此指微生物内部和加热环境均处于湿度饱和状态的加热，此时微生物与纯净的水或饱和蒸汽呈平衡状态；而“干热”加热，则用于指加热环境中无水或不足以达到湿度饱和状态下的加热，其湿度水平可以为零，或刚刚低于饱和状态。
一般情况下，微生物对干热的耐受力较湿热者为强，即湿热凝固蛋白质比干热氧化蛋白质、从而杀灭微生物所需温度低得多；而且水分的存在有利于蛋白质凝固，在热作用的局部环境中，水分愈多或湿度愈高，蛋白质凝固所需温度愈低，凝固速度愈快，对外设的杀灭效果也愈好。另外，湿热的穿透性也比干热强，因为蒸汽和水传导热能的效率比空气高。其次蒸汽冷凝时放出大量的潜热，可使物体迅速加热，正是由于二者杀菌机理和加热特点的不同，湿热灭菌不仅效果可靠，而且也能降低杀菌温度，缩减作用时间。
3 湿热灭菌柜的基本要求
3．1 消毒灭菌效果的可靠性与有效性
由于消毒和灭菌的保证水平分别为103级和106级，即物品经消毒处理后，微生物的存活率分别为10-3级和10-6，因此影响消毒效果可靠性和有效性的最主要因素——柜室内消毒灭菌温度场的一致性就显得尤为重要。这首先要保证柜室内空载热分布要一致，如要求灭菌柜的有限灭菌室内各点的温度与其平均温度的差值≤1℃，切还要尽可能消除“冷点”及“冷点”与平均温度间的偏离（≤2.5℃）。造成上述温差的主要原因是灭菌柜室内的几何形状、进气孔位置=形状和孔径、出气孔的位置和孔径、挡气孔形状、大小和放置位置等有关，另外还要求负载热分布要一致，影响因素则与待灭菌物品的装载方式和分布方式有关。由于“冷点”或平均温差教大，则在使最不利点的F0 值保证无菌时，就会使整个灭菌时间延长，这对于温度较敏感的物品，长时间的高温就会成问题，对药品则可能影响其药效或药品的稳定性与有效性。因此灭菌柜室内温度场的均一性，尽可能消除“冷点”是湿热灭菌柜设计、制造质量好坏与否的首要条件。
3．2 验证结果的精确度与重现性高
随着GMP的全面推行，湿热灭菌柜除具备满足达到可靠而有效的消毒灭菌效果外，还提出了增加验证要求的动能。因为药品生产仅靠成品抽样检验手段以保证药品质量的方法，是不能使药厂在生产中按照已确定的要求生产出毫无问题的产品。只有坚信“药品质量是生产出来的，而不是检验出来的”观念，在重视终产品的检验控制的同时，更要强调按经过验证的生产工艺，对生产全过程进行控制，才能生产出合格产品，这是因为验证是对生产工艺的预期评估，以保证设计的工艺在规定的操作和控制条件下得到质量稳定、一致的产品，即为提供有依据的保证而去获取充分的证据。工艺控制是实现验证目标的关键，工艺验证中消毒灭菌的验证是药品生产验证的重要内容，鉴于药物的消毒灭菌是在灭菌失败危险的最大限度和灭菌药物变质危险的最大限度之间实现平衡这个特殊性，这就要求灭菌柜的精确度和重现性要高，例如空载灭菌柜内各点（包括冷点）的温度在每次灭菌过程中的差值≤±1℃。故要求设备配有GMP验证标准接口、温度时间和F0值控制、自动记录打印各种参数。
3．3适用范围的针对性强和运行的经济性佳
通用的压力蒸汽消毒灭菌柜对多种小批量的制药企业，对多种耐热、耐湿物品尽心消毒灭菌，因而有较普通的适用行，但就其操作运行的经济性而言，由于没有个性与针对性，在对某些物品消毒灭菌时，可能会使用较高的消毒灭菌温度和较长的灭菌时间，消耗较多的能量，因而在经济上不是最佳的。因此，新年的湿热灭菌柜不断的被推出，正是顺应适用范围的针对性、操作运行的经济性要佳的要求，尤其是对品种较单一、产量较大的制药企业而言，其重要性就更加明显。
3．4操作条件的适应性强和操作方法的简便性好
由于湿热灭菌柜的使用场合、工艺布局、物品装载方式、控制水平等的不同，灭菌柜柜门的数量、开启方式、待灭菌物品在柜室内的置放方式、消毒车的搬运方式、操作的控制方式也应该有所不同，以适应各自不同的操作要求的方便与习惯以及操作方法的简便性。
3．5 安全系统的可靠性好
灭菌柜的安全系统包括安全泄放装置、电气安全装置和压力安全连锁装置。前者常用安全阀作为蒸汽超压泄放装置；对电气安全装置主要包括漏电保护、过载保护、多电压保护，保证用电安全；压力安全连锁装置，主要保证操作者的安全，如当门的锁紧机构未关至于设计位置，蒸汽控制装置被锁住，不能进入灭菌室，防止蒸汽推开未锁住的门，吹出灭菌物品；开门时，只要灭菌室内还残存有蒸汽压力（一般为＜0.027MPa）被连锁而无法打开，防止被蒸汽突然推开而造成事故。此外还有灭菌柜双扉的连锁装置，保证不能同时打开双门，确保灭菌柜前后操作间的洁净要求。
总之，湿热灭菌柜的设计要充分考虑柜室内温度场的均一性，同时要考虑设备的安全可靠，先进适用和经济运行。

4 湿热灭菌的相关参数
(1)     D值 即微生物的耐热参数,是指一定温度下,将微生物杀灭90%(即使之下降一个对数单位)所需的时间,以分(种)表示.D值越大,说明该微生物的耐热性越强,不同的微生物在不同的环境条件下具有各种不同的D值。
(2)    Z值 即灭菌温度系数，是指使某一生物的D值下降一个对3单位，灭菌温度应升高的值（℃），通常取10℃。
(3)    FT值 为灭菌程序所赋予待灭菌品在温度T下的灭菌时间，以分（种）表示。
(4)    F0值 即标准灭菌时间，是灭菌过程赋予待灭菌品在121℃下的等效灭菌时间，即T=121℃为标准灭菌时间，以分（钟）表示。
(5)    灭菌率L值 是指在某温度下灭菌1分钟所相应的标准灭菌时间，即F0 和 FT的比值（L= F0/FT）。
(6)    灭菌保证值SAL 为灭菌产品经灭菌后微生物残存概率的负对数值,表示物品被灭菌后的无菌状态.按国际标准,规定湿热灭菌法的灭菌保证值不得低于6,即灭菌后微生物存活的概率不得大于百分之一。

作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 16:59

5 湿热灭菌柜的分类
5．1 按容积的分类
一般，当容积在0.20m3以下者为小型灭菌器，0.20~1.5 m3者为中型灭菌柜，1.5 m3以上者为大型灭菌柜。大中型灭菌柜常用于工业灭菌，而小则常用于医疗卫生机构和实验室。
5．2按控制方式分类
按控制方式，可分成简易式、手控式和自控式三类。简易式压力蒸汽灭菌器包括手提式和台式等小型灭菌器；手控式灭菌柜的整个灭菌过程全由操作者自行处理，各步骤之间无有机联系；自动控制（程控）灭菌柜则可按不同灭菌物品的要求惊醒灭菌过程选择，除装卸物品外，整个灭菌过程连续地自动进行。
5.3 按热力介质、运行状态、排气方式、蒸汽品质和用途等分类
按杀菌因子热力介质的不同，湿热灭菌柜分为压力蒸汽灭菌柜、水浴式灭菌柜和蒸汽加空气混压灭菌柜三大类。其中水浴式灭菌柜根据柜内灭菌车的运动状态又可分为静态式和回转式二类，而压力蒸汽灭菌柜如根据排除柜内原有冷空气所需真空产生原理的不同，可分为下排式（又称为重力置换式）和预真空式（包括一次抽真空和脉动真空二种）二类；如按蒸汽品质的不同，可分为普通蒸汽型和纯蒸汽型二类；如按用途的不同，又可分为通用型蒸汽灭菌柜和专用型蒸汽灭菌柜二类。
湿热灭菌柜分类一览表

热 力 介 质    设 备 类 型    设 备 名 称
饱和蒸汽    纯蒸汽    专用型    纯蒸汽灭菌柜
    普通蒸汽    通用型    电加热式    手提式灭菌器
                台式压力蒸汽灭菌器
                立式压力蒸汽灭菌器
            下排式    普通压力蒸汽灭菌柜
            预真空式    预真空蒸汽灭菌柜
                脉动真空灭菌柜
        专用型    真空检漏灭菌柜
            快速冷却灭菌柜
            多功能中成药灭菌柜
蒸汽空气混压    专用型    软包装灭菌柜
        通风式灭菌柜
        粉粒动态灭菌柜
高温过热水    水浴式    静态    水浴式灭菌柜
        动态    旋转式水浴灭菌柜

6. 普通压力蒸汽灭菌柜的基本结构、特点和操作程序
6.1 灭菌的基本要素
压力蒸汽灭菌发基本要素包括作用时间、灭菌温度及饱和蒸汽等三大要素。
6.1.1 作用时间
压力蒸汽灭菌的作用时间，应从灭菌柜室内大到要求灭菌温度时算起，直至灭菌完成为止。总时间包括：热力穿透时间，即从灭菌柜内达到灭菌温度至灭菌物品中心部位也达到灭菌温度所需时间，时间的长短取决于灭菌物品的性质、包装的大小、放置位置、灭菌柜内空气排空程度等；灭菌维持时间，即杀灭微生物所需要延长的加热时间，一般为维持时间的一半，其长度视消毒物品而定；而灭菌处理所需时间：预热时间、排放冷空气时间、柜室升温时间、灭菌处理结束后所需的降温时间。预热时间指对灭菌柜室内进行加热达到规定灭菌温度的时间，预热可增加柜室内干热的均匀度和防止蒸汽过多冷凝；排除冷空气时间为将柜室内原有冷空气排出柜外，以加强热的穿透，这对蒸汽尤为重要，应给予充分的时间；柜室升温时间指放入物品后将整个柜室加温至灭菌要求温度的时间；降温时间指在完成消毒或灭菌停止加热后，柜室温度下降至可安全开门的时间。
6.1.2 灭菌温度
微生物对热的耐受力因种类而不同，因此根据灭菌物品污染程度，其所需的灭菌温度和作用时间也各不相同，且灭菌温度和作用时间的选择需随灭菌方式、物品性能、包装材料、要求灭菌过程长短而定。一般而言灭菌温度愈高，所需时间愈短，饱和蒸汽的温度和其压力呈恒定的关系，但当柜室内的空气未排除或未完全排除，则蒸汽不能达到饱和，此时虽然压力表显示已达灭菌压力，但蒸汽温度却并未达到要求，从而导致灭菌失败。
6.1.3 饱和蒸汽
饱和蒸汽必须满足干燥（含湿气〈5%〉和纯净（含冷空气〈3.5%〉，过热度不应超过5℃，因为饱和蒸汽遇冷凝而释放出大量的潜热能，使物品的温度上升；而冷凝的同时，其体积急剧收缩（1/1600），还可产生局部负压，使随后的蒸汽穿透到物品的深处，对过热蒸汽，一方面冷凝放缓，不利于灭菌，此现象在过热5℃以上时即表现明显。另外，蒸汽过热可导致物品快速老化。过热蒸汽的产生可因输气系统或规定的压力明显下降，或夹套中温度较高或纺织品过于干燥。当蒸汽中含有较多细微雾等，，形成气体流动的屏障而不于热的穿透，同时也会增加灭菌后干燥处理的难度。雾粒的存在主要因在加水过多的锅炉中表面水泡迸裂被快速蒸汽带出，或蒸汽通过较长管道冷凝而成。当蒸汽中混入空气其压力和温度间的关系与饱和蒸汽时的有所偏差，此时压力表中所示压力值应扣除空气的分压，也即其所能达到灭菌温度也会相应下降，如不注意这一点，由于未达到灭菌温度而导致灭菌失败。蒸汽中混入的空气可因输气系统，柜室内原有的空气或灭菌物品内部的空气未排除所产生，该空气的存在，还因为空气受蒸汽挤压形成空气气团，阻隔蒸汽接触灭菌物品，从而影响蒸汽向灭菌物品内部的穿透，形成包内温度低，包外温度高的温度不匀的情况，致使内部不能达到灭菌温度；同时由于空气的存在，减少了灭菌室内气体的含水量，即湿度水平的降低，不利于微杀物的杀灭。
6.2 普通压力蒸汽灭菌柜的基本结构和特点
除了手提式和立式外，工业用压力蒸汽灭菌柜常为卧式双层结构，外层夹套为普通钢制结构，并装有隔热保温层外罩和夹套压力表，内层为耐酸不锈钢制灭菌柜室，并装有柜室压力表、压力真空表与温度计、灭菌柜同时配有蒸汽进入管道、蒸汽过滤器、蒸汽控制制阀、蒸汽压力调节阀和疏水器等。该类灭菌柜结构特点之一为进气口在上，排气口在下，所以按排气方式来分类，其属于下排气式压力蒸汽灭菌柜（又称重力置换式），其原理是利用蒸汽比空气轻，通过向灭菌柜送入蒸汽，由上层逐渐将冷空气挤压至下层排气口排出，由于此种排气方式排气不太彻底，回残留少量冷空气，控制不好会影响灭菌效果，但它仍为我国乃至世界大多数国家普遍使用的方法，这主要是因为它具有结构简单、造价低、适用范围广等特点。结构特点之二为双层夹套的作用，其一，在灭菌前将夹套充满蒸汽并达到一定的压力（一般应大于灭菌过程所需压力），使灭菌柜身及柜内物品得以预热，有利于提高对灭菌物品的升温速率；其二，外接蒸汽送入夹套，可将蒸汽源带来的锅炉水及蒸汽冷凝水由夹套疏水器排出，有利于提高从夹套送入柜室内的蒸汽质量，保证其为饱和蒸汽，为灭菌质量打下基础；其三，可防止热蒸汽进入灭菌柜室在柜壁上冷凝水；气四，灭菌结束后可对柜室内物品进行干燥；其五，如需连续灭菌，则因夹套仍保持原有的压力和温度，第二次灭菌的预热时间大大缩短，提高了灭菌柜的工作效率。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:00

6.3 基本操作程序
（1）    放置物品：首先将待消毒灭菌物品放入灭菌柜室内，关闭灭菌柜门。
（2）    夹套加热：将蒸汽控制阀移至“关闭”位置，打开进汽阀，使蒸汽进入外层夹套，加热柜室四壁。
（3）    灭菌：当夹套压力表指示已达灭菌所需压力时，将蒸汽控制阀移至“灭菌”位置，此时热蒸汽即进入灭菌柜内，将柜内冷空气和凝结水由下部的疏水器排出；待灭菌柜内压力和温度达到灭菌要求时，旋动压力调节阀，使其保持恒定，至规定灭菌时间。
（4）    排气：灭菌结束后，将蒸汽控制阀移至“排汽”位置，排出灭菌柜的蒸汽。
（5）    干燥：若物品需干燥，则可待排完蒸汽后将蒸汽控制阀移至“干燥”位置，此时柜室内被抽成负压，抽取20分钟即可达到干燥要求。
（6）    消除真空：干燥完毕，将蒸汽控制阀移至“关闭”位置，此时空气经空气过滤器进入柜室，负压消失，将压力表恢复到“0”位、温度降至60℃以下时，可开启柜门，取出物品。
6.4 适用范围
主要用于药厂、医院、实验室对耐热、耐湿物品的消毒灭菌，如瓶（袋）装药液、金属器械、瓷器、玻璃器皿、工器具、包装材料、织物、敷料等、有效普遍的使用性
对需多品种、小批量的物品进行消毒灭菌处理的制药企业尤为适用。

7.各类湿热灭菌柜的基本性能特点和比较
7.1 水浴式灭菌柜的基本性能特点和比较
7.1.1 基本呢工作原理
灭菌室内先注入洁净的灭菌介质（目前国内常用纯化水）至一定液位（水量经过计算，以保证循环系统内流量），然后由循环泵从柜底部抽取灭菌用水经过板式换热器加热，连续循环进入灭菌柜顶喷淋系统。喷淋系统由喷淋管道和喷头组成，喷头采用大流量广散角型式（可达1700），喷出的雾状水与灭菌物品均匀密切接触。在冷却过程中，关闭换热器一侧的蒸汽阀门，打开冷却水阀门，使灭菌用水连续逐步冷却，用于灭菌物品的快速冷却，并辅以一定的反压保护，防止爆现象的产生。
该喷淋系统具有喷头孔径大、不易堵塞；喷头散角大，覆盖范围宽；喷出的水成雾状，利于与灭菌物品换热与冷却，确保了灭菌与冷却效果，因而为国外瑞典CETINCGE公司、意大利FEDEGARI公司、国内的张家港市神农药机有限公司等广大的灭均设备制造厂商所采用，也为广大制药企业所选用。此外也有厂家采用网板式[喷淋系统，即灭菌和冷却水从柜顶进入筛网分水板，成均匀分布的垂直平行水流自上而下喷淋至药液瓶上。另外，有一定高度储存水量的分水板和大于分水板流量的泵流量、使多余水量呈瀑布状从分水板四周溢出、沿柜体四壁直泻而下，达到柜体与药品同速升降温。
7.1.2 基本性能特点
（1）    由于水浴式喷淋工作原理，使柜内温度均匀性好，无温度死角；升温快速均匀温度变化的梯度可控制在0~5℃/min内，使换热过程中的温度变化率均衡；恒温过程中药液温差可控制在±0.5℃内有效保证药品质量。
（2）    温度调控范围宽，可实现100℃以下的均匀灭菌
（3）    在整个灭菌过程中，过热的纯化水作为内循环灭菌系统的灭菌和冷却介质，处于一个相对封闭的循环系统实现升温、灭菌、冷却操作，可有效防止工作过程中因不洁冷却水对产品的再次污染。
（4）    水浴冷却使灭菌物品均衡降温，且辅以反压保护措施，保证无爆瓶现象。
（5）    卧式圆筒形柜体比矩形柜体受压均匀，利于消灭温度死角；且圆弧形底部空间因可存放循环水而省去另备贮水罐。另外循环水完全位于灭菌车轨道下部，对灭菌物品的进出无影响，因而是循环水得以重复使用；且循环水耗量比方形柜少，总能耗降低，提高生产效率。
（6）    6.1.3适用范围
适用于制药行业玻璃瓶、塑料瓶和软袋装大输液的灭菌，辅助真空或真空加色水联合检漏工艺，还可用于安瓿、口服液和小输液瓶的灭菌检漏；适用于食品等行业对各种密封包装、饮用液和罐头等的灭菌。
7.1.4 与压力蒸汽灭菌柜的比较
（1）    由于进入柜内蒸汽的流动性、均匀地与瓶壁接触性较差，装满药品的柜内剩余空间较少及存在对蒸汽流动阻力的“死角”，使柜内温度均匀性要比水浴式差。
（2）    由于采用蒸汽直接喷入柜内与玻璃瓶接触加热，因而换热时的温度梯度不能得到有效控制，玻璃瓶有可能因温度的聚变产生微裂纹，甚至爆瓶，而水浴式却无爆瓶现象。
（3）    虽然水浴式灭菌柜一次性投资较压力蒸汽灭菌柜发，但由于水浴式所具有的优点，使其相同灭菌空间内的装量可不压力蒸汽式的大，而且水浴式灭菌柜体容积也可比蒸汽式的做大；另外由于水浴式柜内温度均匀、生降温快速均衡，使其整个灭菌周期缩短，爆瓶率低、灭菌效果可靠、成品率高，因而其运行成本并不比压力蒸汽灭菌柜高。
7.2 回转水浴式灭菌柜的基本特点及比较
7.2.1 基本性能特点
其工作原理与前述静态式水浴式灭菌柜基本相同，只是柜体装载灭菌物品的灭菌车是以一个可以调整的速度不断地正反旋转，因而强制对流形成强力扰动的均匀趋化温度场，从而更加缩短柜室内温度均衡的时间；同时瓶内药液被均匀地搅拌加热、恒温、冷却完成灭菌全过程。
7.2.2 与静态式水浴式灭菌柜的比较
（1）由于回转运动，柜内温度场较静态式更趋一致，热的传递更快，无死角，因而灭菌效果更佳、灭菌周期更短。
（2）尤其适用于混悬剂、乳剂等易产生沉淀的药液灭菌，因为不断地正反旋转可防止产生分层、维持药液的稳定性和均匀性。
（3）用于对粘稠性大的安瓿针剂和口服液等的快速灭菌、真空检漏和干燥，因为不管瓶子的缺陷在何处，通过旋转过程全方位的运动，总能比静态式更理想地达到上述效果。
（4）由于不停地旋转，可使灭菌物品运动起来，真正地使热量容易传递到产品中间，达到快速效果，因而较静态式更适用于热敏性瓶装药液的灭菌。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:00

7.3 纯蒸汽灭菌柜的基本特点及与普通蒸汽灭菌的比较
7.3.1 纯蒸汽灭菌柜的开发
普通压力蒸汽灭菌柜的饱和蒸汽通常是由工业锅炉提供的，并由于输送系统等原因，蒸汽内常含有杂质及为减少对蒸汽锅炉的损坏而多在水中加入的少量挥发性胺等物质的存在，使在灭菌过程中会沉积在被灭菌物品上，这对于进入无菌组织的医疗器械和诊断用品可对病人产生危害，对于盛装无菌物品的容积可对无菌物品产生再次污染，进入组织培养基中也不利于病毒的培养。鉴于上述原因，在脉动真空蒸汽灭菌柜的基础上，提出了开发柜室内使用纯蒸汽、夹套内使用锅炉蒸汽的纯蒸汽灭菌柜，用于无菌手术和诊断的医疗器械、盛装无菌物品的容器、包装材料等物品的灭菌，既达到了理想的灭菌效果，提升了灭菌柜的产品档次，又控制了由此带来的操作费用不必要的增加。
7.3.2 灭菌柜的洁净保证
（1）灭菌用纯蒸汽可由用户提供，也可由随机附带的纯蒸汽发生器提供。用户只需提供注射用水即可，而且不增加用户成本，且能保证纯蒸汽的饱和度及升温时间。纯蒸汽管路采用国际上最先进的长流水、长流汽原理设计，保证了纯蒸汽的洁净度。纯蒸汽进入柜室前，先通过汽液分离器，以保证蒸汽的饱和度，再经0.22μm过滤器过滤，确保纯蒸汽无菌、无热原和无微粒。同理，注射用水使用前也需经0.22μm过滤器过滤。
（2）用百级洁净区的洁净空气作为灭菌柜室的补充气体用于灭菌后物品的冷却，防止普通空气的补充对灭菌后物品的二次污染。
（3）有排放口均装有高性能的止回阀和防倒流过滤器，可使各排放管汇总后排入下水道；排放总管上高密封性能的切断阀，以备灭菌柜停车时，切断与下水道的连接，起到双保险的作用。
（4）所有纯蒸汽、注射用水、补充空气均采用优质SUS316L不锈钢卫生管和卫生级隔膜阀等，并采用快开式卡箍接口，达到卫生级要求，又便于拆卸与清洗。
（5）采用抽屉式灭菌车，既便于灭菌物品的装卸，又省却了搬运车、减少灭菌柜二侧洁净区的操作面积。
7.3.3与普通蒸汽灭菌柜的比较
由于柜室内使用纯蒸汽作为灭菌介质，因而比普通压力蒸汽作为灭菌介质的灭菌柜更卫
生、更洁净、更符合GMP要求，提升产品档次，更适于直接接触无菌组织的器材和无菌物品的容器、包装材料的灭菌。
7.4预真空蒸汽灭菌柜的基本性能特点及与下排气式灭菌柜的比较
7.4.1基本性能特点
压力蒸汽灭菌柜根据排除柜室内原有冷空气所需真空产生原理的不同分为预真空式和下排气式二类。预真空式与下排气式的根本区别在于将排除柜内冷空气的方式由被动性改为主动性，即由被蒸汽从上至下靠重力推出变为由真空泵抽出。预真空压力蒸汽灭菌柜操作方法分为二类：一是采用一次抽真空，将柜室内冷空气减少至规定要求程度的预真空法；另一是采用多次抽真空，将柜室内冷空气减少至规定要求程度的脉动真空法。
7.4.2与下排气式压力蒸汽灭菌柜的比较
（1）    柜室内冷空气的排除较下排气式彻底，从而作用温度提高，整个灭菌周期明显缩短。
（2）    柜室内氧气随之减少，使作用时间缩短，故即使作用温度提升至较高，如132~134℃、4min，对物品的损坏亦较下排气式灭菌121℃、20min时为轻。
（3）    具有比下排气式灭菌柜节约能源、减轻劳动强度、受包装和物品摆放等因素影响较小等优点。
（4）    比下排气式灭菌柜结构复杂，制造成本高；一次抽真空，对真空泵和柜室的密封要求很高，增加维修工作量。
（5）    可产生小装量效应，即当物品装量过少，残留气体可将小装量物品包围形成屏障，阴碍蒸汽穿透，可使灭菌失败。
7.4.3适用范围
（1）    适用范围与下排气式蒸汽灭菌柜基本相同，只是由于所抽负压较强，可使敞口瓶内所装液体溢出，故不得用于敞口瓶装液体的灭菌。
（2）    由于采用强制式抽真空、且负压较强，排除冷空气能力更强、排除冷空气更彻底，因而比下排气式灭菌柜更适于织物类物品的消毒灭菌。
7.4.4脉动真空式蒸汽灭菌柜的基本特点
由于预真空法一次抽真空至-98.64Kpa(20-mmHg)，对设备密封要求高，且可产生小装量效应，而脉动真空法在一次抽真空的预真空法基础上改为多次抽真空法，即灭菌时，先抽真空至-95.98 Kpa~93.31 Kpa(40~60mmHg)，送入蒸汽将压力上升至101 Kpa，而后再抽气至负压状态，如此反复抽送3~5次，即可相当于一次抽真空至-98.64 Kpa时空气的排除程度。虽然脉动真空法在抽真空上要多花一些时间，但负压较一次抽真空的预真空法小，因而对真空泵和柜室的密封要求较低，且可防止小装量效应的出现，效果更为可靠。为此，对蒸汽灭菌柜而言，我国目前推广的主要是脉动真空式灭菌柜。
目前针对市场需求，还在脉动真空灭菌柜的基础上开发了符合PⅢ、PⅣ实验室要求的内循环灭菌真空灭菌柜，它具有保压灭活，灭活罐灭活及内循环灭活等功能。
7.5专用型蒸汽灭菌柜的基本性能特点及比较
安瓿检漏灭菌柜、大输液快冷灭菌柜和多功能中成药灭菌柜等专用型蒸汽灭菌柜，均是在普通蒸汽灭菌柜或脉动真空蒸汽灭菌柜的结构特点上，根据不同的灭菌物品，附加相应的操作功能，在同一灭菌柜内完成灭菌操作后，相继进行有关的后续工艺，达到相当于一机多用的目的，既提高设备的利用率，节约一次性投资，节省操作空间，又减轻劳动强度，简化了操作程序。正是这种具有相对个性和针对性的专用型蒸汽灭菌柜，可实现更佳的经济运行，这对品种较单一、产量较大的生产企业而言就显得更为重要。
7.5.1检漏灭菌柜
本灭菌柜通过附加的真空泵、色水罐、色水泵，利用真空或真空加色水技术，对安瓿针剂、口服液和小输液瓶等在灭菌前或灭菌后实施真空检漏，并由附加的喷淋装置进行检漏后的清洗，以方便后续灯检和印字等作业程序，同时还有预真空排气功能，与水浴式检漏灭菌柜相比，其缺点是柜内温度的均匀性、温度梯度变化的均衡性不如水浴式，故在达到灭菌效果的同时，也可能部分地影响药品和产生爆瓶现象。
7.5.2大输液快冷灭菌柜
7.5.2.1基本性能特点
本灭菌柜通过附加喷淋装置，实施对灭菌后的大输液进行快速冷却，保证药品成分不被破坏，同地缩短整个灭菌周期；另外在冷却时辅以反压保护措施，保证软袋、瓶装大输液无爆袋、爆瓶。一般，大输液灭菌柜容积较大，故常采用预真空和多点置换的排气方式，使柜内空气排除较彻底，利于柜内灭菌温度的均匀性，确保灭菌效果和药液质量的稳定性。
7.5.2.2适用范围
适用于各种包装大输液、各种散装、瓶装、罐装和软包装液体的灭菌。
7.5.2.3与水浴式灭菌柜的比较
（1）    由于采用饱和蒸汽用为热力介质和自然对流的传热方式，因而柜内温度的均匀性传热速度不如水浴式，灭菌效果和周期不如水浴式的好。
（2）    从外部加入冷却水，如冷却水温度加入时间不当，极易造成柜室顶部大量爆瓶，严重时并可能连锁殃及其它各层；同时，由于快冷过程中，灭菌室内压力迅速下降形成负压，而输液瓶内压力尚未消除，导致输液瓶鼓盖或瓶塞松动，不洁的冷却水就有可能乘虚而入瓶内形成二次污染。
（3）    由于受到柜门结构、强度、承载能力及消毒车装量的限制，快冷柜柜体的宽度和高度不可能增加多少，而柜体的长度又受到蒸汽流动性、分布性的影响，不宜做得过长，以免柜内温差明显加大，因此快冷柜的灭菌室难以做大。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:00

7.5.3多功能中成药灭菌柜
7.5.3.1问题的提出
对中药制药企业来说，中药泡材、饮片，尤其是药粉、浸膏的消毒灭菌，由于其药粉细度达到100目，有的甚至300目以上，浸膏又相当粘稠，因而显得相当困难。例如，有的厂家采用传统的下排气式普通蒸汽灭菌柜，其结果是由于药粉中间存在冷空气，蒸汽不易穿透，致使灭菌不合格，另外造成药粉潮湿、药粉结块等现象。也有厂家采用乙醇熏蒸法、臭氧灭菌法、环氧乙烷灭菌法、钴-60辐射灭菌法和微波灭菌法，但由于生产成本高，或有化学品残留，或是霉菌、杂菌杀菌不彻底，或是生产效率低，因而效果也不理想。
鉴于上述原因，张家港市神农药机有限公司基于湿热蒸汽灭菌基本原理，对普通压力蒸汽灭菌柜在产品结构和灭菌工艺上经过不断摸索、总结，开发出了适用于中药药材、饮片、药粉、浸膏消毒灭菌的多功能中成药灭菌柜，并经有关厂家的生产，实践证明其效果是很有效的。
7.5.3.2多功能中成药灭菌柜的基本结构及工艺特点
针对中药企业目前尚无十分理想的消毒灭菌设备的前提，充分利用压力蒸汽灭菌是所有灭菌工艺中生产成本最低、灭菌最有效、使用最广泛的灭菌方法及设备的优点，来解决中药泡材、饮片、药粉、浸膏怕湿的主要矛盾，也即保证了其产品的质量要求。该新产品的结构特点、工艺特点如下：
（1）    采用双层柜体结构，通过先行夹套加热，排除蒸汽管道中的凝水，确保进入内层的是饱和蒸汽，避免凝水潮湿待消毒灭菌的中药物品。
（2）    采用预真空排除灭菌柜室内及药粉内的冷空气，使蒸汽灭菌时易于穿透。同进利用夹套的间接加热对中药物品进行预热及真空干燥，减少了饱和蒸汽用于药品加热接触时间，从而减少了药粉的潮湿程度以及药粉的总含湿量，为避免灭菌后药粉的干燥，由于含湿量过多或干燥速度过快造成的药粉结块现象创造了有利条件。
（3）    灭菌柜室内配置有专用防潮装置，避免了升温及灭菌过程中的冷凝水潮湿药粉。
（4）    该多功能中成药灭菌柜还配置有专用不锈钢灭菌车及灭菌托盘，设计合理，装载量大，利于产品灭菌及干燥效果；设备采用PLC+彩色触摸屏+CF卡进行控制，用户可设定各种灭菌参数及将各种数据存贮到CF卡（无纸记录，数据及温度曲线报告可通过计算机打印）；采用专利的气密封锁紧技术，保证密封门的可靠性；附有专用GMP验证接口，可进行现场温度及灭菌效果的GMP验证。
（5）    预热：夹套先通入蒸汽，然后再内层抽真空，将中药药粉加热（尽量减少蒸汽通入内室时冷凝水的产生）。
（6）    灭菌：灭菌前内层呈真空状态，饱和蒸汽从夹套进入内层进行灭菌操作，灭菌温度及时间可根据用户要求设定。
（7）    干燥：夹套保持一定压力，保温加热，内层抽真空并控制适当干燥时间。
7.5.3.3消毒灭菌效果
采用多功能中成药灭菌柜灭菌后药粉质量如下：
霉菌、杂菌指标＜10CFU/g；
药粉松散不结块；
药粉含湿量≤5%（产品干燥值）；
药粉不变色。
7.5.3.4结论
对目前还在进行GMP改造的广大中药制药企业来说，多功能中成药灭菌柜的成功推出，不仅可使产品在达到消毒灭菌效果的同时，确保其产品的质量要求，而且还能降低生产成本，是目前中药制药企业值得考虑的经济实用的中药泡材、饮片、药粉、浸膏的首选灭菌设备。
7.6蒸汽空气混压灭菌柜的基本性能特点及比较
7.6.1软包装快冷灭菌柜
7.6.1.1基本性能特点
用饱和蒸汽加空气作为混压灭菌介质，进行高温快速加热灭菌，采用均匀布点技术，柜内冷空气排除彻底、灭菌温度均匀；灭菌后利用附加的冷却装置，从外部注入冷却水，均匀喷淋软袋，快速冷却至出瓶温度，冷却的同时辅以反压跟踪技术，确保无爆袋产生；整个操作循环周期短，生产效率高。
7.6.1.2适用范围
适用于药厂、医院、食品业等对塑料袋、塑料瓶等软包装大输液或其它软包装液体的灭菌，也可通用于玻璃瓶装大输液产品的灭菌处理。
7.6.1.3与大输液快冷灭菌柜的比较
该灭菌柜的最主要特点是采用蒸汽加空气的混压灭菌原理，利用反压跟踪技术，确保灭菌时软袋外压力大于因加热而造成软袋内升高的压力，或防止快速冷却时柜室内造成的负压的形成，避免爆袋现象的产生，因此该柜尤其适用于软包装液体的灭菌处理。
7.6.2强制通风干燥式软包装灭菌柜
和软包装快冷灭菌柜一样，该柜采用蒸汽加空气的混合灭菌原理，采用蒸汽均匀布点注入技术，并在冷却中辅反压跟踪技术，确保灭菌、冷却过程中均无爆袋。不同的是该柜的混压气体通过置于柜顶的一个或几个高能双速风机，强制性地在灭菌室产品中间对流循环，提供良好的热传递，保证温度的均匀性，解决一般软包装灭菌柜由于采用混压灭菌原理而产生灭菌温度不均匀的问题；灭菌后，通过冷凝冷却盘管由冷却水将柜内蒸汽冷凝、冷却循环空气，使灭菌物品既降温又使其表面干燥，利于快速灯检与入库。因此该灭菌柜特别适于对PE、PP塑料瓶装、PVC、复合塑料软袋装液体灭菌、冷却结束时，容器和包装必须干燥的产品的灭菌，这也是与一般软包装灭菌柜、水浴式灭菌柜等最大的不同之处。同时，由于采用强制循环技术，利于蒸汽和压缩空气的均匀混合，保证柜室内灭菌温度的均匀性，因而可使灭菌柜的有效灭菌空间比一般软包装灭菌柜做大，达到经济的灭菌规模。

8湿热灭菌柜的其它选项
目前随着医药市场的发展，有一种双室袋的软包装自配型，它对灭菌提出了更高要求。
1）    灭菌柜前后门需要彻底隔断，因为前后区域都是洁净区。
2）    灭菌后袋子表面干燥，可直接进入下道灌药粒工序。
3）    灭菌后灌药粉室两边膜不粘连
4）    两室之间虚焊焊牢固，并可用。双手手劲挤压破裂。
8.1柜门
8.1.1柜门的数量
柜门的数量一般有单扉和双扉二种。当消毒灭菌前后的物品分别处于二个不同的结净区域、或当要求消毒灭菌前后的物品需要利用灭菌柜严格分隔、以防止已消毒灭菌物品与未消毒灭菌物品混杂时，常选用双扉型湿热灭菌柜，双扉门的启闭设置联锁保护。
8.1.2柜门的开启方式
柜门的开启方式包括手动门、气动门和电动门，开启方向有旋转门和平移门（左右平移，上下升降）。
8.1.3柜门的锁紧装置
柜门的锁紧装置有辐射状撑档型、平移门的插销锁紧型、嵌齿锁紧型和横向撑档型，小型灭菌柜常用螺栓螺母型、旋合式和横担式锁紧结构，锁紧方式可以手动、电动和气动。

8.2灭菌物品的搬运方式

A．    搁板方式：灭菌室有可装卸的搁板，被灭菌物装入筐内放在搁板上。

B．    搬运车及框架车方式：运送载放被灭菌物的框架车出入灭菌室时使用搬运车。

C．    折叠导轨及框架车方式：框架车载放被灭菌物进出灭菌室，用于将框架拉出灭菌室导轨是折叠导轨。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:01

8.3控制方式 消毒灭菌的操作过程，根据用户具体要求，有手动式、自动控制式和过程参数自动记录三种可供选择。
8.4柜身 一般柜身有圆筒形和矩形二种。无论何种形状，柜身设计均应符合压力容器设计规定并加装安全装置。柜身结构除满足产量要求外，还要满足传热迅速、温度均匀、制造工艺简单经济等要求。一般来说，矩形柜身外形壮观、高雅、有效利用空间大；但制造工艺复杂，循环水用量比圆形多且不便保存，柜壁与灭菌车间的间隙小，对测温探头线的摆放带来不便。圆形柜身受压能力强，制造工艺相对简单，制造成本低，循环水用量相对较少，且便于在柜身内保存，柜壁与灭菌车间的间隙有最大值和最小值之分，测温探头线可以摆放在间隙大的位置，不易损坏。
9湿热灭菌柜的选用
9.1湿热灭菌柜的选用原则
自湿热消毒灭菌的经典设备——压力蒸汽灭菌柜问世以来，为适应各种需要，除杀菌方面的改进外，更开发出不少新型的湿热灭菌柜，这既给使用者在湿热灭菌柜的选用方面提供了更大的灵活空间，同时也对使用者提出了如何选择湿热灭菌柜的问题。一般来说，选用设备需考虑的综合隐私很多，但基本因素不外乎是：灭菌效果的可靠性、设备投资的可行性、灭菌操作运行的经济性、对灭菌物品的适用性及灭菌后物品的有效性。
对设备投资而言，回转水浴式灭菌柜较水浴式贵，水浴式灭菌柜比蒸汽式贵，专用型灭菌柜较通用式贵，脉动真空式蒸汽灭菌柜比普通压力蒸汽灭菌柜贵，对操作运行的经济性，会因灭菌柜室的有效容积而在使用设备数量、由于灭菌温度均匀性产生的成品率、由于整个灭菌周期长短不同引起的动力消耗、设备维修费、折旧费及人工费等因素而变，这需要进行详细比较与测算才能确定。至于灭菌后物品质量的有效性、各类湿热灭菌柜的适用性前面章节已有说明，此处不再详述。
9．2 湿热灭菌柜的基本选择
（1）    当受设备投资限制，或受到灭菌物品的通用性、多品种小批量产品灭菌的考虑因素时，一般可选用通用的压力蒸汽灭菌柜，其中尤以脉动真空蒸汽灭菌柜为佳。
（2）    考虑到规模生产的经济性、灭菌物品单一且大批量等因素，对压力蒸汽灭菌柜而言，应优先选用专用型的湿热灭菌柜，如检漏灭菌柜，大输液快冷灭菌柜、多功能中药灭菌柜、软包装灭菌柜、强制通风干燥式软包装灭菌柜等。
（3）    当考虑到灭菌后物品质量的有效性与成品率，对封装液体的灭菌当推水浴式灭菌，其中对混悬剂、乳剂等易沉淀分层、热敏性药液、粘稠性药液的灭军尤以回转式水浴灭菌为好，其次考虑选用专用型的压力蒸汽灭菌柜。
（4）    当采用含有杂质或其他化学物质的普通锅炉蒸汽作为灭菌介质，对未经包装的物品灭菌可能带来二次污染等不利影响时，则应选用纯蒸汽灭菌柜（或称卫生级灭菌柜）
10 结束语
湿热消毒灭菌柜是制药、食品、医疗卫生、科研单位常用的消毒灭菌设备，自从19世纪法国著名的微生物学家巴斯德发明了消毒灭菌法以来，为适应各种情况的需要，除在杀菌方面的改进外，各种新型的湿热灭菌柜层出不穷，这为用户对消毒灭菌设备的选用提供了更大的选择余地，这同样要求使用者需根据设备投资、运行成本、设备的适用性及灭菌后物品质量的有效性等因素，结合企业自身的实际情况，加以综合考虑、全面平衡作出最佳选择。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:01

灭菌


灭菌是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物全部杀死。灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。微生物包括细菌、真菌、病毒等。微生物的种类不同、则灭菌方法不同，灭菌效果也不同。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽孢为准。消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，不能保证杀死芽孢或孢子。灭菌与消毒在药品生产过程中是极为重要的，它是药品生产过程中一项重要的操作，也是保证药品质量的重要措施之一。
灭菌涉及到厂房、设备、容器、洁具、工作服装、原辅材料、成品、包装材料，仪器等等的灭菌。无菌药品特别是注射液、供角膜创伤或手术用滴眼剂等无菌制剂是直接进入人体血液循环系统而产生疗效的药品，所以对其质量有特殊要求，它必须符合药典无菌检查的要求。为此，在生产过程中，要努力消除微生物的污染，杀灭药品中的微生物，这就是灭菌要达到的目的。
灭菌的方法基本上分为二大类：物理方法（干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌）和化学方法（气体灭菌、药液灭菌）。下面将分别介绍几种常用的灭菌方法。
第一节  干热灭菌法及其设备
一、干热灭菌
干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热也是制药工业中用于除热原的方法之一。由于在相同的温度下，干热对微生物的杀灭效果远低于饱和蒸汽，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。
凡用湿热灭菌法无效的非水性物质或极粘稠的液体如甘油、液状石蜡、油类等可用本法灭菌。灭菌时，油类、软膏基质或粉末应铺成不超过0.6cm的薄层，使热更好的透入。
评价干热法灭菌的相对灭菌能力时，一般可采用相似于Fo值的致死率单位和生物指示剂。Fo值与湿热灭菌系统验证中使有的Fo值的不同点是：评价干热灭菌过程的相对灭菌能力的Fo值是将时间与温度条件的改变折算成170℃时的相当时间，同时设定Z值为20℃即FH值。BP1993年版规定，仅以灭菌为最终目的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于170℃   60min。对于采用干热存活概率法灭菌的系统，验证结果应能证明其灭菌过程保证对耐热微生物的杀灭效果达到认可的低存活概率，一般未被杀灭的概率为10~6，即灭菌物品经过灭菌后残存微生物污染的可能性为百万分之一。对于采用干热过度杀灭法灭菌系统的验证结果，应证明其灭菌过程保证对干热呈高度耐受性的微生物产生大于12个log的递减，取得低于10~12的微生物存活概率，即灭菌物品经过灭菌后残存的微生物污染可能性低于百万分之一，同时在做过度杀灭法灭菌过程验证时不需要做常规的带菌量的估价。
二、干热灭菌的主要设备
干热灭菌的主要设备有干热灭菌柜、隧道灭菌系统。干热灭菌设备一般由下列几个重要部分组成：
1、加热器——它是干热灭菌设备的主要组成部分，对灭菌效果的好坏影响极大。加热器故障是造成干热灭菌设备灭菌效果下降的主要原因之一，其主要表现为升温速度下降；影响热分布；产生尘埃物质。而造成加热器故障的原因主要是加热器的长期使用或通过加热器的空气质量较差所致。所以一般应在灭菌器的加热系统配置电流监测器，以及时发现其故障。
2、高效过滤器——在干热灭菌设备中，进风应通过高效过滤器；除去内部空气循环系统中产生的尘埃物质需要高效过滤器，防止排风倒流的污染也可装高效过滤器。所以高效过滤器必须满足干热灭菌工艺用风量的要求，并能承受相应的风压。
3、缓冲板、风阀、气流调节器或空气档板——缓冲板或空气档板用于控制干热灭菌器的空气流量，多安装于进风或排风风管或加热器附近，用于正压控制。气流调节器可以安装排风系统中的防止倒流风污染的高效过滤器附近，通过控制排风量控制正压，也可以用气流调节器控制进风和排风风量以保持正压。一般情况下，干热灭菌器腔室内的压力略高于其相临的非无菌区而略低于其相临的无菌区。
4、风机——对干热灭菌器中的气流循环影响很大，风机的风量应该可以测量，并可调整，必要时可以要求供应商将此项要求增加到其设备标准中，因为风机风量的测量指示值，可以为设备使用过程中检查风机状态提供依据。
5、传送带（仅适用于连续法）——传送带的速度，在连续传送干热灭菌系统中是十分重要的灭菌效果影响因素。目前大多数干热连续法灭菌系统中已设有传送带速度控制器，但较少有速度记录装置。由于传送带速度决定了物料经过灭菌器时所接受的热量，所以其速度记录是证明灭菌器在控制状态下运行的基本资料之一，生产工艺中亦有必要保存每次灭菌过程的传送带速度的记录。同时干热灭菌器的SOP，也应明确规定各种灭菌过程传送带的运行速度范围，此运行速度范围应是经过验证确定的。
6、运行连锁控制系统——干热灭菌器中连锁控制系统设有：门连锁控制系统；压力传感器；温度传感、控制、停止传送带运行的连锁控制装置等，以保证在任何情况下出现温度低于设计要求时防止灭菌物品在低于灭菌温度的情况下通过灭菌器。
7、温度控制器及记录仪——在干热灭菌系统中，温度探测、传感、控制、记录系统是整个灭菌过程控制的基础，其控制系统必须能保证灭菌器腔室内灭菌温度可以保持在设定的灭菌温度范围内，其记录系统必须将温度探测、传感系统的温度读数准确无误地记录清楚。
第二节  湿热灭菌法及其设备
一、湿热灭菌法
是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。这是注射剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法，它具有灭菌可靠，操作方便，易于控制和经济等优点。但不适用于对湿热不稳定的药物的灭菌。
影响湿热灭菌的因素有：
1、细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同。细菌数越少，灭菌时间越短，如注射剂中即使细菌全部杀死，而注射液中的细菌尸体过多，也会引起临床上的不良反应。
2、药物性质与灭菌时间：一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短，但考虑到药物的稳定性，应在达到有效灭菌的前题下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。如维生素C注射液用流通蒸汽15分钟灭菌，Nacl输液115℃30分钟灭菌。
3、蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽和过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸汽带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低。
4、介质的性质：制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。细菌的生存能力也受介质PH值的影响。一般中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌发育。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:01

二、湿热灭菌法的主要设备
湿热灭菌法的主要设备是灭菌釜，灭菌釜种类很多，性能差异也很大，但其基本结构大同小异，所用的材质为坚固的合金。现在国内很多企业使用的方型高压灭菌釜，能密闭耐压，有排气口、安全阀、压力和温度指示装置。带有夹套的灭菌柜备有带轨道的格车，分为若干格。灭菌柜顶部装有压力表二只，一只指示蒸汽夹套内的压力，另一只指示柜室内的压力，两压力表中间为温度计。灭菌柜的上方还应安装排气阀，以便开始通入加热蒸汽时排除不凝性气体。近年来，有些制药企业已经开始采用具有抽真空能力及Fo控制的蒸汽灭菌釜，目前国内采用的进口灭菌釜主要有二种：一种以蒸汽为灭菌介质的旋转式灭菌釜，如奥地利的HDRR009.20/IS，另一种以过热水作介质的喷淋式灭菌釜，如意大利FEDEGARI公司的FOW5—500。进口灭菌釜的主要优点是批次量较大，温度控制系统准确度及精密度较好，产品灭菌过程中受热比较均匀。
灭菌釜的基本灭菌程序为：
装瓶   →  升温、进蒸汽置换空气  →  灭菌  → 排汽→ 预热水冷却 →卸瓶。
三、热压灭菌器使用的注意事项：
1、必须将灭菌器内的空气排出。如果灭菌器内有空气存在，则表上所表示的压力是蒸汽和空气二者的总压而非单纯的蒸汽压力。结果压力虽然达到预定水平，但温度达不到。若表压与温度表指示不一致，则有可能空气没有排尽，也可能压力表失灵，也可能是不饱和蒸汽，应找出原因加以解决。
2、灭菌时间必须由全部药液真正达到所要求的温度时算起，湿热灭菌时的预热时间（升温时间）虽可较干热时间的短，但测定和缩短预热时间的重要性，也决不次于干热灭菌。例如250ml —500ml玻瓶输液，预热时间一般为15~30分钟，多者可达45分钟。
3、灭菌完毕后，停止加热，一般须使压力表所指示的压力逐渐下降到零后，才能放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10~15分钟后，再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶爆裂。这点必须注意以免发生工伤事故。为了缩短灭菌周期，也有往灭菌器内盛装有溶液的封闭容器喷雾冷却水，加速冷却。以水温18℃，雾滴大小80μm的喷雾时的冷却效果最大，过冷过粗的喷雾将引起瓶子的爆破。对于灭菌后要求干燥但又不易破损的物料，灭菌后立即放出灭菌器内蒸汽，以利干燥。
四、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法
流通蒸汽灭菌法是在不密闭的容器内，用蒸汽灭菌，压力与大气压相等，即100℃的蒸汽灭菌。目前我国药厂生产注射剂，特别是1~2ml的注射剂及不耐高温的品种，基本上都采用此法，煮沸灭菌法就是把安瓿或其它物品放入水中煮沸灭菌。流通蒸汽灭菌与煮沸灭菌，一般是100℃30分钟至60分钟。此法不能保证杀灭所有芽孢，例如破伤风杆菌等厌氧性细菌的芽孢，故制备过程中要尽可能避免污染。可用热压灭菌器开启排汽阀进行灭菌。在农村或野战条件下亦可采用蒸笼来灭菌，若在高原地区，由于水的沸点降低，因此在水中常加入1~2%碳酸钠，5%苯酚等以提高水的沸点；但也有用延长灭菌时间的方法来解决的。一般每升高300公尺，延长灭菌时间20%。此法对增殖型微生物的灭菌效果大，但不能保证杀灭芽孢。
五、低温间歇灭菌法
此法是将待灭菌的制品，用60~80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时其中芽孢发育成繁殖体，再第二次灭菌。连续操作三次以上，至全部芽孢消灭净为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。缺点是时间长，消灭芽孢的效果不够完全。应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。
以上几种灭菌方法为湿热灭菌法的几种灭菌方式，本厂现采用热压灭菌法和煮沸灭菌法，如口服液车间采用对药液采用煮沸灭菌40分钟，对C型瓶、瓶盖采用121℃20分钟或105℃30分钟灭菌，如果口服液采用最终灭菌时，灌封完成的药品在规定时间内采用105℃30分钟灭菌。
第三节  其他灭菌方法及消毒方法
一、辐射灭菌法
以放射性同位素（60C0或137Cs）放射的γ射线杀菌的方法。射线可使有机化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，导致微生物体内的分子化合物分解。辐射灭菌的特点是不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于不耐热药物的灭菌，医疗器械、高分子材料、包装材料等灭菌。灭菌剂量一般可用2.5×104GY(戈瑞)。此法已为《英国药典》（1998），《日本药局方》十三版所载。我国有些企业亦有用60C0对某些中药和医疗器械进行灭菌。辐射灭菌，制备费用高，对某些药品可能产生药效降低，产生毒性物质或发热物质，使用辐射灭菌还应注意安全防护措施。
二、紫外线灭菌法
是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。一般用于灭菌的紫外线波长是200~300nm，灭菌力最强的波长是253.7nm。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外线进行直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。因此本法适用于照射物体表面之灭菌、无菌室的空气及水的灭菌；不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于玻璃容器中的药物不能用此法灭菌。紫外线对人体照射过久，会发生结膜炎，红斑及皮肤烧灼等现象，故一般在人入室前开启紫外线灯1~2小时，关闭后人才进入洁净室。如果必须在人进去后仍要开紫外线灭菌，则人的皮肤及眼睛应有有效的防护措施。一般在6~15m3的空间可装置30瓦紫外线灯一盏，离地面2.5~3m为宜。
用紫外线照射灭菌时要注意下列问题：
1、紫外线的杀菌力，随使用时间增加而减退，一般使用时间达到额定时间70%时应更换紫外线灯管，以保证杀菌效果。国产紫外线灯平均寿命一般为2000h。
2、紫外线的杀菌作用随菌种不同而不同，杀霉菌的照射量要比杀杆菌大40~50倍。
3、紫外线照射通常按相对湿度为60%的基础设计，室内湿度增加时，照射量应相应增加。
4、紫外线灭菌效果与照射的时间长短有关，这需要通过验证来确定照射时间。
5、紫外照射灯的安装形式及高度，应根据实际情况,参考使用说明决定。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:02

三、环氧乙烷灭菌法
环氧乙烷灭菌法是利用环氧乙烷气体进行杀菌的方法。它是一种传统的灭菌方法，可应用于工衣灭菌、不耐加热灭菌的药品、医用器具、设施、设备等的灭菌。环氧乙烷灭菌系统，主要有下列四项互相制约的重要因素影响灭菌效果：
1、温度；
2、湿度；
3、气体浓度；
4、灭菌时间。
因为环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可以引起燃烧，同时由于气体分解还可能引起爆炸，环氧乙烷灭菌中应十分注意安全问题。
环氧乙烷具有非常强的渗透和扩散能力，其灭菌的机理主要是强氧化，因此具有杀菌谱广，灭菌能力强的特点，对微生物的繁殖体、芽孢有较强的杀灭效果。虽然环氧乙烷在高浓度时有刺激性臭味和毒性，但属中度毒性，一般可以很快挥发，不会在系统内表面残留余毒。
灭菌机理主要是它的烷基的取代性质、细菌蛋白质分子中的-cooH、-NH2、- OH、SH基上的氢原子被环氧乙烷的羟乙基基团所取代而使菌体细胞的代谢产生不可逆性的破坏。
CH2-CH2 +R-SH→R-S-CH2-CH2OHo
        R-SH代表含巯基的蛋白分子。
用环氧乙烷气体灭菌的程序，大致为将灭菌物品置于灭菌器内，减压排除空气，预热，环氧乙烷气体采用混合气（一般环氧乙烷气体含10-20%，二氧化碳含80~90%），在减压下输人混合气体，保持一定浓度、温度和湿度，经过一定时间后，抽真空排除环氧乙烷气体，然后送入无菌空气置换环氧乙烷气体，直至换净。
四、滤过灭菌法
滤过灭菌法是用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法，这种机械叫除菌过滤器。主要用于对热不稳定的药物溶液、气体、水的除菌。供灭菌用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，溶液顺畅地由滤器通过，滤液中不落入任何不需要的物质，滤器容易清洗，操作简便。
繁殖型细菌很少有小于1μm的，芽胞大小为0.5μum或更小些。所以，对于以过筛作用滤过的滤器，例如纤维素酯膜滤器，其孔径大小必须小到足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，孔径约为0.2μm。靠阻留于孔道内或静电作用的滤器孔径可稍大于所要滤除的颗粒，但压力过大或波动，颗粒就有被挤过的可能。通常用测定孔径的方法，是用大小为0.7μm左右的灵菌（B.prodigilsus）混悬液滤过，滤液通过培养实验，观察有无灵菌生长。常用除菌滤器有微孔薄膜器，摺叠式纤维素滤棒，一般选用孔径0.22μm。滤过法应配合无菌操作技术，并必须对成品进行无菌检查，以保证其除菌质量。滤膜以CH2-CH2灭菌为宜。                                      O
五、臭氧消毒法
臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将其杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子（O2），不存在任何有害残留物，故称为无污染消毒剂。它不但对种种细菌（包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对霉菌也很有效。
生产臭氧的原料主要是电能和空气，一般通过高频臭 氧发生器（电子消毒器）来获得，消毒时，直接将臭氧发生器置于房间中间即可。
臭氧消毒效果的验证中需确认和校正的臭氧发生器技术指标有：臭氧产量、臭氧浓度和时间定时器，并通过验证检查细菌数来确定消毒时间。
六、甲醛消毒方法
1、计算房间体积，按10g/m3的比例称出甲醛。
2、将甲醛倒入甲醛发生器或加热盘或烧杯中，并放好加湿用水，必要时还需加入高锰酸钾（2~3g/m3），然后加热（甲醛发生器用蒸汽加热，加热盘或烧杯用热水盛入其中加热）使其蒸发成气体。
3、灭菌流程：空调器停止运转→ 启动甲醛气体发生器或在加热盘中加热甲醛  →让甲醛气体扩散约30分钟→ 启动空调器让甲醛气体循环约30分钟 →停止空调器，房间熏蒸消毒，时间不少于8小时 → 房间排气，用新鲜空气置换约2小时→ 恢复正常运行。
当相对湿度在65%以上，温度在24~40℃时，甲醛气体的消毒效果最好。
甲醛消毒灭菌的气体发生量、熏蒸时间、换气时间等应以验证结果来最后确定。也有报导过氧乙酸用于车间的室内灭菌，效力比相同浓度的甲醛大两倍半，对粘膜无刺激性，对木、金属制品、医疗器械无影响。
七、消毒剂消毒
洁净室的墙面、天花板、门窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手（手套）在环境验证及日常生产时，应定期清洁并用消毒剂喷洒，常见的消毒剂有异丙醇（75%）、乙醇（75%）、戊二醛（1%）、新洁而灭（0.1~0.2%）等。亦可用0.5~3%石碳酸或2~5%的甲苯酚。
无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中，用0.22μm的滤膜过滤后方能使用。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:02

第四节灭菌管理要点
一、选用滤过器材和处理方法应符合工艺要求，微孔滤膜使用前后应作完整性试验，以保证其灭菌效果。
二、药液从配制到灭菌开始，其间隔不得超过工艺规定的时间。
三、灭菌应有温度、压力及升温时间、恒温时间、数量及全过程的温度压力曲线图或温度曲线图。
四、按批号进行灭菌，不得混批。灭菌前后的中间产品应有可靠的防混措施。
五、灭菌设备使用前都必须进行验证，工艺改变或大修后，要进行再验证，以确保灭菌效果。
六、灭菌釜宜选择双扉式的灭菌釜，使用前应进行温度均匀性和灭菌效果的验证，并有记录，FO值应控制在8.0以上。
七、直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的从灭菌到使用时间间隔应有规定。
八、当一个批号产品使用多个灭菌柜灭菌时，应加亚批号。
第五节蒸汽灭菌釜验证
蒸气灭菌釜验证，一般的验证步骤如下：
一、验证方案的制订；
二、验证方案的批准；
三、仪表及文件的准备；
四、预确认；
五、安装确认——电气安装、蒸汽安装、冷支却水安装；
六、运行确认——单机或系统试车。
七、性能确认——热分布测试、热穿透性试验、生物指示剂验证试验、微生物孢子的挑战性试验。
八、验证报告——数据分析、验证结果、评价和建议。
九、批准结论。
蒸汽灭菌釜验证如何进行，原国家医药管理局批准GMP、GSP委员会编写《药品生产验证指南》（1996年4月出版）P263附录四“灭菌釜验证示例”可供参考。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:03

臭氧灭菌的残留物会对人体造成危害吗



臭氧灭菌不存在二次污染，没有残留物   
臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气和单个氧原子；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，将其杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子，不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。
1、臭氧的灭菌机制及过程类属于生物化学过程， 氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶。
2、直接与细菌、病毒发生作用，破坏其细胞器和核糖核酸，分解DNA、RNA，蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物，使细菌的物质代谢生产和繁殖过程到破坏。
3、渗透胞膜组织，侵入细胞膜内作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖，使细胞发生通透畸变，导致细胞溶解死亡。并且将死亡菌体内遗传基因、寄生菌种、寄生病毒粒子、噬菌体、枝原体及热原（细菌病毒代谢产物、内毒素）等溶解变性灭亡。 综观无菌技术对微生物作用的原理可分为抑菌、杀菌和溶菌三种。应用臭氧作灭菌剂是属于溶菌。所谓溶菌，即可达到“彻底、永久地消灭物体表面所有微生物”的效果。
臭氧具有不稳定特性和很强的氧化能力 , 与氧气相比，臭氧比重大、有味、有色、易溶于水、易分解。臭氧是由一个氧分子 (O 2 ) 携带一个氧原子 (O) 组成，是氧气的同素异形体 , 在常温、常压下很快自行分解为氧 (O 2 ) 和单个氧原子 (O) ，单个氧原子具有很强的活性，在一定浓度下能与细菌、病毒、病原体等微生物产生生化反应。由于臭氧 (0 3 ) 是由氧分子携带一个氧原子组成，决定了它只是一种暂存形态，氧原子除氧化用掉外，剩余的又组合为氧气 (O 2 ) 。所以臭氧工作中没有二次污染产生，这是臭氧技术应用的最大优越性。

  臭氧能氧化分解细菌、病毒内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶，并直接与细菌、病毒发生作用，氧化并穿透其细胞壁，破坏其细胞器和核糖核酸，分解 DNA 、 RNA 、蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物，使细菌、病毒的新陈代谢和繁殖过程遭到破坏，而夺取细菌病毒的生命。同时还可以渗透细胞膜组织、侵入细胞膜内作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖，使细胞发生通透性畸变，导致细胞溶解性死亡，并将死亡菌体内的遗传基因、寄生菌种、寄生病毒粒子、噬菌体、支原体及热源 ( 内毒素 ) 等溶解死亡。

   无菌技术对微生物作用的原理，可分为抑菌型、杀菌和溶菌型三种。臭氧灭菌消毒属于溶菌型剂体，可以达到“彻底、永久地消灭物体内部所有微生物的目的”，而且它的作用是瞬间完成的。

臭氧消毒灭菌的特点

(1) 高效性 臭氧消毒不需要其他任何辅助材料和添加剂。消毒进行时臭氧发生装置产生一定量的臭氧，在相对密封的环境下，扩散均匀，包容性、通透性好，克服了紫外线杀菌存在的消毒死角的问题，达到全方位、快速、高效的消毒杀菌目的。另外，由于它的灭菌广谱性，既可以杀灭细菌繁殖体、芽胞、病毒、真菌和原虫孢体等多种微生物，还可以破坏肉毒杆菌和毒素及立克次氏体等，同时还具有很强的除霉、腥、臭等异味的功能。

(2) 高洁性 臭氧在环境中可自然分解为氧，这是臭氧作为消毒灭菌剂的独特优点。臭氧是利用空气中的氧气为原料，而产生的。消毒氧化过程中，多余的氧原子 (O) 在 30 分钟后又结合成为分子氧 (O 2 ) ，不存在任何残留物质，解决了消毒剂消毒时，残留物的二次污染问题，同时省去了消毒结束后的再次清洁。

(3) 方便性 臭氧杀菌设备一般安装在室内或中央空调系统、空气净化系统中，或者灭菌设备中 ( 如臭氧消毒灭菌柜、传递窗等 ) 。可根据灭菌所需浓度及时间，自动设置臭氧灭菌设备的定时控制，臭氧消毒可每天定时开启使用，而甲醛、环氧乙酸等药剂熏蒸消毒，则因消毒时间长，操作不便而难以每日定时操作。

(4) 经济性 通过臭氧消毒灭菌在制药企业 GMP 中的应用及运行比较，臭氧消毒方法与其他方法相比具有很大的经济效益和社会效益。

臭氧作为性能优良的消毒手段，在制药企业 GMP 、医疗卫生场所、食品加工车间和居民日常生活等许多领域都有大规模应用，被称为“绿色消毒剂”，在卫生部《消毒技术规范》等国家技术标准中对臭氧杀菌消毒都有明确的肯定。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:04

对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解


《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。

1《程序》的归纳
    从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：
    (1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；
    (2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；
    (3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：
    进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用
    [说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。
    (4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：
    放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）
    [说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。

2对《程序》中无菌过滤系统装置的理解
    《程序》开始的 (如附文图1)列出了医药行业最典型的配液无菌过滤系统的装置，即由无菌容器——通常所用的配液罐或纯水罐等、容器上所安装的呼吸器（“呼吸过滤器”原文为 vent filter）及产品过滤器（“微孔膜过滤器”，原文为product filter）这3种最基本的器件所组成。虽然，在制药过程中各品种乃至各厂家工艺流程不尽相同，但这三种基本的设备配置在生产流程中几乎都是必不可少的。即罐、罐上的呼吸器和微孔膜过滤器。因而此装置对于众多的制剂企业应该是相当之熟悉，所以具有普遍而典型的借鉴意义。
    从《程序》的结构和出发点来理解，主要是给我们列示了无菌过滤系统装置在线灭菌的程序，还有灭菌后，在下批次生产前对过滤系统的完整性测试的全过程操作。步骤比较详细，从专业的角度来说，确实值得我们借鉴和学习。
    从字面上而言，现在业内人士普遍对在线灭菌(SIP)，应该说基本上知道的，但如果谈到SIP的实质，能读透和理解的可能就少之又少了。
    以无菌过滤器的滤芯（膜）的材料为例，有疏水型和亲水型的两种。疏水型的适合于气体的过滤，而亲水型的则更适宜液体的过滤。
    疏水型而言，如通常应用在容器的“呼吸器”上的聚四氟乙烯（PTFE）等，其作用是平衡容器的内外压力差，亦即使容器内与容器外大气压力平衡。这是由于通常制剂行业的不少容器并不需要“带压”操作。所以，常压的容器在“进料”（如加入注射用水）操作时，为了能使液体加入容器的同时使容器里占据空间的气体（如空气）能够排出，而不致影响进料，这就需给这些气体一个出路，这就是呼吸器的作用；而当容器内的物料完成了在容器里的工艺过程（如配料中的加热、溶解、混合、冷却等）后，需要输出时，特别是用泵打出时，由于罐内液体容积的减少，占据罐内的空间也减小了，造成空间的“缺位”。如果这时罐内不与外界相通，势必形成罐内压力的降低，即真空状态。这种状态有两个弊病：一是使泵的出料不畅，影响出料的速度和生产效率；二是使罐体承受外压（真空）而有“失稳”（抽瘪）破坏的危险。所以，此时罐上的“呼吸器”就可以让外界的空气由于罐内压力的降低而进来补充，起到了“吸”纳空气的作用，平衡了罐内外的压差，消除了上面所说的可能出现的两个问题。由于呼吸器实际上是一个无菌过滤器，在让气体自由通过的同时，又阻隔了细菌和杂质微粒的作用，得以保持罐内的洁净，即无菌状态,不致因气流的平衡流动受到外界的污染，从而符合GMP。如果在操作上是带有压力的容器，比如是利用压缩气体（空气或氮气）的压力来输送流体物料的，虽然在压料时与外面大气是隔断的，但在放空操作需要达到与大气压平衡时，呼吸器也起到了与上面所述的类似的作用。
    而大家所熟知的微孔膜过滤器（《程序》中为产品过滤器）则是用来过滤去除料液中的微粒或微生物，使之达到工艺要求的“除菌”过滤器。由于这种过滤器一般用于过滤液体，而液体又以水溶性居多，故为了减少过滤阻力材料多用亲水型的。

3对《程序》中过滤系统的清洗灭菌的理解
    过滤系统在一个生产周期完成后必须进行清洗、灭菌处理，才能进行下一批次的生产。在线清洗又称为CIP，这是SIP前必须经过的程序。这里假设已经按GMP要求完成。而SIP的一系列操作是关系到系统是否最终真正达到始终保持无菌的要求，所以在操作程序中显得较为详细。
    《程序》首先将容器和呼吸器放在一个系统里讨论，而将微孔膜过滤器列至后面讨论。这是由于容器和呼吸器联系比较紧密，实际上可以认为呼吸器就是容器（罐）上的一个附件，呼吸器是疏水型的，但微孔膜过滤器则是亲水型的。两种过滤器的材质和工艺功能不同，对其SIP和完整性测试的方法也有差别。所以《程序》中分别予以讨论。
    应该注意无论哪种过滤器，在系统灭菌过程中原则上都必须做到：
    (1)原系统内空气及残水和蒸汽凝水都必须及时顺利排放出去，这主要是防止系统内不凝性气体残留在腔体内影响承担着灭菌作用的蒸汽的穿透力，从而削弱灭菌的效果。灭菌蒸汽在灭菌过程中所产生的凝水也必须及时排出。否则，因为凝水的温度一般都达不到灭菌要求的最低温度(即121.1 ℃)，使得形成温度的“冷点”死角，同样达不到彻底灭菌的要求。
    (2)其操作程序中对阀门的开启是很有讲究的，如用了“全开”、“微微开启”和“慢慢打开”、“分别开启”等词语。读者可以对每一操作步骤细心去体会，这将会对加深理解大有裨益。例如，“微微开启”的操作往往是控制排放阀让汽和凝水形成细流不断排出，这样的目的在于既不致使系统和容器内积存有蒸汽的凝结水而形成温度的死角，又不让高温蒸汽大量外泄造成能源的过度消耗和威胁人身安全。
   
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:04

(3)注意灭菌时间的计算，应当从温度最低点的位置测量点（附文图上的T1、T2和T3）达到121.1 ℃时开始计算，如30 min等。这个时间是需要各企业根据实际情况验证的，而不是从系统蒸汽阀门打开时开始计算。这样就保证了最迟达到灭菌温度的区域有足够的灭菌时间而达到灭菌的要求。
    (4)灭菌结束后，应往系统中通入无菌压力气体（无菌空气或氮气）以置换出系统中的蒸汽并使系统冷却和干燥（附文图2中的“冷却与干燥”，图５中的“冷却”）。这个程序一般是不应该省去的，而我们国内有的厂家往往图省事而忽视或干脆取消这个操作，他们觉得“灭菌”已经结束，达到了“无菌”要求，为了赶时间，上产量，于是马上进入生产状态。开始往系统里如罐类容器中加料。殊不知，这时系统里充满了很热的饱和水蒸汽，而料液一般来说温度较低。一加进来，使充满容器内的蒸汽骤然冷却，产生“相变”（由“汽相”到“液相”）成了凝水，瞬间大大缩小了体积，形成真空负压的状态，使容器被大气压所“压瘪”，即专业上所称的“失稳”现象，造成设备损坏。例如，苏北某大型制药企业近年就先后出现过２台10ｔ的纯化水罐灭菌后因操作不当而瘪掉不得不报废的情况。这虽然只是个个案，但从原理上推论，所有在工艺过程中需要灭菌而带有灭菌系统的容器类设备都有发生类似事故的潜在危险，因此，这不是一个特例,而是包含了数量颇为可观的一类罐子设备群体。这就很值得许多药厂引以为戒。所以，灭菌结束后不能忽视这样一个对系统（设备）作“缓冲”——用洁净的压力气体（空气或氮气）驱除蒸汽并使系统冷却的过程。不然的话，就要等待较长的时间让其自然冷却。
    (5)由于过滤器的关键元件滤膜（滤芯）是易损元件，而灭菌过程是处在较高温度和一定压力状态，这也是使滤膜可能受到损坏的重要原因之一。为了验证此时的系统是否存在缺陷（如滤膜是否完好无损，系统的密封性可靠与否等），就必须强调进行所谓“完整性”的测试。这种测试，不仅仅是对初次购进的滤芯而言，也不仅仅是对单独的滤芯元件而言。它既是对整个系统的完整性测试，也是对系统每（批次）次使用前必须进行的程序。而且一定要“在线”实施。否则就不能称为真正意义上的“完整性测试”。这种理解是很好解释的。当然不同型号、材质和用途的产品各有不同的测试参数、方法和条件。例如，密理博公司对疏水型的过滤器有专门的称为‘HydroCorr’的测试，而对亲水型的过滤器则是采用称为‘Enhanced Bubble Point’测试。但不管用何种测试手段和方法，总而言之，这一步骤是必要的，是保证产品质量的关键。
    (6)操作过程中对压力差的控制是一个重要的关键。包括在线灭菌及完整性测试操作过程中的压力差的控制。不同型号的过滤芯规定有不同的压力差，即使同一滤芯，正向灭菌（指蒸汽的流向）和反向灭菌的压力差应有所不同，润湿的溶媒不同时由于表面张力的变化，完整性测试的压力也会不一样。
    (7)注意实施操作过程中的安全，《程序》对安全的防护十分重视，7条准备条款中2条专门涉及。且单独列出了要设立警示标志，防止烫伤，并强调操作人员要戴防护眼镜，必要时还要戴防护手套。这是由于灭菌过程中温度比较高，设备和管道系统如果一些地方没有保温层是很危险的，所以这一点必须加以强调。
4对《程序》总体解读感
    读了密理博公司过滤系统SIP及SIP后和使用前完整性测试的操作程序起初总的感觉其装置设计比较复杂，但细细琢磨又不无道理。与我们现今生产厂家的设备的安装流程相比较实在是“繁”多了。
    就拿罐上的呼吸器来说，我们很多厂就是设备上封头一个接管上面装一个阀门，再上面装个呼吸器就得了，仅此而已。而按密理博的做法，仅这个呼吸器在线完整性测试就安装了6个阀门，还未算上罐子和与之相联接的管道上的需要相配合使用阀门及压力罐（见附文图2）。而且就要安装在这个呼吸器旁管路上，还不能随便拆掉。因为按在线的概念，它们就是一个系统，一个整体。否则就破坏了“在线”这个定义了。
    而对产品过滤器亦即我们所指的微孔膜过滤器来说每个过滤器的相配套阀门有12只之多（见附文图4、5、6）。如此说来，整个管道系统就显得比较的复杂，因而造价也就不菲。当然在操作上步骤也就不少。
    但是，谁又可以保证不如此做而能得出整个无菌系统可靠性的结论的成立？这在当今实是一个比较矛盾的事。因为大家读了译文的以后，拿他们的做法与我们当今绝大多数药厂来比较，差别的确很大。如果有人做到没有那样复杂的装置而保证能达到系统可靠性的结果，这可是一个了不起的创新！但我们的企业目前如此较为简单的装置也个个通过了GMP的验证，这其中是不是有些值得我们研究和质疑的地方？我们往往在出现了事故而且造成比较严重的后果才去反思，去研究，去追溯，去调查。当然，亡羊补牢并不是不对，但用“亡羊”，甚至于比之大很多倍的损失和教训来换取“补牢”的行动，代价委实就太大了！但我常听到药厂的设备采购人员问药机厂：你们的罐子能否做到SIP，能通过GMP验证吗？药机厂的人很干脆的回答：你不看到罐子的图纸的接管表有个“纯蒸汽进口”吗？按照这种粗放式的理解，罐子上有个纯蒸汽进口就算是符合SIP而可以通过GMP了？这也太简单了吧！实在是非常“简洁”的解释。而这种解释也居然能被药厂的设备采购人员所接受。可见我们对SIP的理解是多么的肤浅。当然对采购人员专业的要求与对药厂工艺技术人员的要求相比不可相提并论，但制药企业工艺技术人员能对灭菌了解得比较深透的还不多。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:04

附文：美国密理博公司无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序
MILIPORE TECHNICAL BRIEF—Steaming-in-place and integrity testing of a sterilizing-grade filter assembly
(陈晓东  郇 霞译)
    此项技术简介的目的在于为读者提供一套典型的蒸汽灭菌及完整性测试的标准操作程序(SOP)。这是由于蒸汽灭菌是导致过滤器失效最常见的原因，因而在此针对无菌级过滤器介绍灭菌过程以后及产品过滤前测试其完整性。这套SOP是针对呼吸过滤器和产品过滤器这二种过滤器，它既包含有在线灭菌（SIP）亦有在线灭菌后及使用前在线完整性测试的整个过程(如图1所示)。此SOP的操作包括以下方面：
    (1)疏水性过滤器系统SIP的组成，像Millpore’s  Aervent  CTGR 5in或10in，或LAGR 4in装置，是用于有放空（呼吸）无菌容器的场合（呼吸过滤器，译者注）。
    (2)对呼吸过滤器在线灭菌后及使用前的完整性测试。
    (3)亲水性无菌级过滤器系统SIP的组成，像Millpore’s  Durapore  CVGL 10in，LAGL 4in或者MCGL装置，是用于产品（亦即物料，译者注）的无菌过滤场合（产品过滤器）。
    (4)对产品过滤器在线灭菌后及过滤使用前的完整性测试。
    对疏水型呼吸过滤器SIP以后，过滤前的完整性测试，是指HydroCorr的专用测试。这种HydroCorr测试只需用清洁的水,它不同于经典的如分散和起泡点过滤器的测试程序，其所用的是乙醇与水的混合物来浸润的。由于，此种测试是在呼吸过滤器的上部而不要求在其下部进行操作，因而完全适用于对过滤器的完整性评价及SIP的在线灭菌过程，且不致损坏呼吸过滤器。
    对SIP后、过滤使用前的对亲水型产品过滤器的完整性测试是一种所谓“增长的泡点测试”（the Enhanced Bubble Point test）。
    完整性测试包括：对过滤器用标准湿润溶剂的浸润，及因灭菌而对过滤系统无菌状态所产生破坏的可能性判断。与无菌容器相联接的呼吸过滤器与产品过滤器是一个全封闭的、密封性完整的无菌系统。用于浸润过滤器的水在进行完整性测试前不能从密封的过滤系统底部排放掉，而须留在无菌容器内。由于物料可直接通过所盛装的容器，所以用过滤的物料作为湿润剂来用作过滤器使用前的完整性测试则可避免测试溶媒由装置底部排放。
    物料的泡点测试完全适用于过滤器的完整性测试，而且适用于SIP的全过程，这种方式不会损坏过滤器。

1过滤器的特性
    Millipore’s Aervent 过滤器是无菌级的呼吸过滤器，其滤膜材料为聚四氟乙烯（PTFE）。该种过滤器是在135℃下，经历30min，至少40次SIP的正向和反向循环测试检定的（见相关过滤器的验证指南）。正向SIP的允许最大压力差为350mbar,而反向完全SIP循环最大压力差为100mbar。
    Millipore’s Durapore 过滤器是由聚偏氟乙烯（PVDF）作为滤膜的材料。该过滤器在135℃，经历30min，至少经过5至30次SIP的正向循环测试检定（见相关过滤器的验证指南）。在正向SIP时所允许的最大压力差为350mbar。

2完整性测试参数
    SIP的基本参数如表1所示。
    0.22μm 无菌级的亲水型Durapore过滤器在纯水浸润5分钟，压力差为200mbar时，其最小泡点值为3450mbar。表2为Durapore 型过滤器作起泡点试验所要求的浸润体积。
    物料的最小泡点是通过实验室的泡点率仪来确定的。这种泡点率（BPR）方法是一种用来测试非标准浸润液体的最小泡点值的（见Millipore’s 应用手册，No.AN1505EN00）。
    对HydroCorr测试的过滤器壳所推荐的压力为1barg。表3列出的是对Aervent型号的过滤器所用HydroCorr 完整性测试标准。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:05

3对安装有呼吸过滤器的无菌容器的蒸汽在线灭菌程序
    手工操作的SOP在下面一一给出，而对于自动控制的SIP则可参考本公司的NO. TBO11ENOO技术简介。
    下面的条件是在线灭菌前要做到的：(1)容器和与之相联接的管道已清洁并处于空置状态；(2)正确选用合适的呼吸过滤器并将其安装好；(3)检查所有的联接件均固定妥当；(4)通过压力测试检查了系统无泄漏；(5)硅胶管与排放阀相接能直接排放凝水且关闭所有阀门；(6)使用警告标志，以避免触及蒸汽和烫的不锈钢表面；(7)始终要戴防护眼镜，必要时戴隔热的防护手套。
3.1标准操作程序
    标准操作程序（如图2所示）：
    (1)检查（灭菌）蒸汽及压力气体（空气、氮气）的压力是否位于在相应安装的阀门处（如图2中的‘准备装置’，译者注）。
    (2)分别打开阀门V2、V3、V4、V5和V1，让蒸汽进入系统且将系统内空气清除。
    (3)部分关闭排放阀V2和V5，使得容器内压力至少升至0.5bar,等到温度计T1和T3升至超过100℃。
    (4)然后，慢慢打开阀V6使蒸汽通过呼吸过滤器。微微开启排放阀V7和V8使蒸汽形成稳定的流动并让凝水及空气从过滤器腔体中排出。注意：控制压力表P1和P2间的压力差及在过滤器之间保持一个最大的△P值为100mbar，这是十分重要的。而对于相反方向的SIP，则要用Optiseal或者code7* 过滤器，而不用code 0** 过滤器。
    (5)确保所有空气和凝水能通过微开的阀门V2、V5、V7和V8排放，因此可以见到15cm长的水与汽的细流在连续排出。
    (6)当系统在温度计T1、T2和T3测量的温度达到121.1℃时，开始计算灭菌时间，其不得少于30分钟。若温度有所下降，则时间还要长一些（以上(2)-(6)见图2中的‘灭菌过程’，译者注）。
    (7)当所需的灭菌时间达到时，关闭蒸汽供给阀门V1，缓慢开启阀V9使压力气体进入系统。注意：确保系统处于正压（通过压力表P1、P2和P3的指示）且控制过滤器间的压力差△P不超过350mbar。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:05

(8)由所有排放阀使蒸汽排出，关闭阀V7和V8增大通过系统的无菌压力气体的流量。控制气体的流量来使系统冷却到到温度计T1、T2和T3的指示温度约40℃。
    (9)分别关闭阀V5、V2和V4，保持阀V6和V9打开状态以维持持整个无菌系统处于下压状况，即使系统不使用，这个状态仍应维持（以上(7)-(9)见图2中的‘冷却与干燥’，译者注）。

3.2灭菌后，使用前呼吸过滤器的完整性测试程序
    灭菌后，使用前呼吸过滤器的完整性测试程序（如图3所示）：
    (1)关闭压力气体阀门V9，保持阀V6开启，打开阀V7使系统放空。等到压力表P1和P2下降到与大气压相等。
    (2)让压力容器盛满洁净的纯水并使容器的进料管通入1bar压力气体,将容器出口管与阀V10相联接。
    (3)慢慢打开阀V10让水进入过滤器腔体而空气不能进入（如是空的容器），确保过滤时的压力不超过1bar,继续过滤到能看到与阀V7相联的软管有水溢出。注意：当过滤器壳体安装在很高的容器顶部上方时，可有力证实过滤时通过加压可调节因重力而产生的影响。
    (4)关闭V10，缓慢打开容器顶部放空阀，让空气从容器内排出，直到其与大气压相等。
    (5)关闭V7，打开V12，并将过滤器完整性自动测试装置与V12相连接。
    (6)复查一下：V6开启，而V7、V8、V9和V10为全关闭。此时进行HydroCorr测试（以上(1)-(6)见图3中的左图‘测试过程’，译者注）。
    (7)当测试完成，则得到正相关结果（即通过）。此时关闭V6和V12，断开与其相连的过滤器完整性自动测试装置。
    (8)打开V7和V8，使水从腔体中排出。此时可小心打开V9，通过加压来让排放更快些。这样，直到系统排空。
    (9)完全打开V9，持续30min，让过滤器干燥。
    (10)关闭V7和V8，打开V6，保持V9开启。这样，在不使用（过滤器）时让系统处于正压的状态之下（以上(7)-(10)见图3中的右图‘排放’，译者注）。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:06

4产品过滤器的在线灭菌程序
    产品过滤器的在线灭菌程序（如图4所示）。
    手工操作的SOP在下面分别列示。自动控制部分的SOP请参照本公司No. TB11ENOO技术简介。在线灭菌操作前应做到以下几点：
    (1)过滤器壳体安装好，合适的滤芯置于恰当的位置；
    (2)过滤器是干燥的；
    (3)与排放阀相联接的硅胶管可直接排放凝水。所有阀门处于闭合状态；
    (4)使用警告标志，以避免接触蒸汽和烫的不锈钢表面；
  （5)始终应戴防护眼镜，必要时要戴防护手套。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:06

4.1标准操作程序
    标准操作程序（如图5所示）：
    (1)检查（灭菌）蒸汽及压力气体（空气或氮气）的压力是否已在相应安装的阀门处。
    (2)打开阀MV1和MV2，排空蒸汽管路中所有凝水。
    (3)全开阀MV4和MV5，使空气和凝水排空。
    (4)慢慢开启阀MV3，逐渐让蒸汽进入并加热过滤器。
    (5)部分关闭排放阀MV2、MV4和MV5，以使可见汽与水的细流。
    (6)打开V11后，微开排放阀V5，使凝水、蒸汽及空气从过滤器腔体中不断排出。注意：控制压力表P3与P4之间的压力差△P，使之保持在一个最大值为350mbar,此为十分重要。
    (7)确使所有空气与凝水能不断通过阀MV2、MV4和微启的MV5排放掉，如此可见有15mm长的细水流在持续排放。
    (8)当处于过滤装置底部的温度计T3所显示温度达到121.1℃时方开始计算灭菌时间，其不少于30min，甚至更长些，以确认其有效。灭菌的温度和压力值应按规定记录（以上(1)-(8)见图5中左图‘CIP操作’，译者注）。
    (9)菌结束时，关闭蒸汽进汽阀MV1，缓缓打开阀MV6，让压力气体进入系统（见图5‘冷却操作’）。注意：确保系统处于正压状态（通过压力表P3和P4指示），并控制过滤器两端压力差△P不超过350mbar。
    (10)让蒸汽从各排放阀排出。关闭阀MV2和MV4以增大通过系统压力气体的流量。控制压力气体的流量使系统冷却到温度表T3的指示温度约30℃。
    (11)分别关闭阀V5、V11与MV5而使MV6和MV3保持开启，让系统不使用时处于正压（以上(10)-(11)见图5中右图‘冷却’，译者注）。
4.2 SIP后，过滤使用前完整性测试程序

    SIP后，过滤使用前完整性测试程序（如图6所示）：
    (1)确使阀V3、V6及呼吸过滤器上的V7处于开启状态，并且联接有产品过滤器的无菌容器底部是处于与大气压相同的放空状态。（V3、V6、V7的位置见图2或图3，译者注）。
    (2)打开阀MV3，关闭压力气体阀门MV6且打开阀MV5使系统处于放空状态，等到P4指示压力降至大气压力。
    (3)有可能的话，使进料口压力达到2.8bar。逐渐开启阀MV7，让滤器腔充满料液并使上部空气由放空阀MV5排出。
    (4)当料液溢至阀MV5时，关闭MV5，继续保持2.8bar压力至少1min，使过滤器中残存气体溶解并使过滤膜润湿。
    (5)将底阀V11全开，渐开阀V4，让P4与P3间形成大约200mbar的压差。
    (6)继续让物料在适当压力差的推动下从产品过滤器过滤到无菌容器，其时间至少5min（以上(1)-(6)见图6中的左图‘浸润湿’，译者注）。
    (7)然后关闭阀MV7和MV3切断过滤，将阀V4全开。
    (8)打开阀MV8，联接至过滤器完整性自动测试装置。
    (9)复查MV8、V11、V4、V3、V6与V7处于开启状态，并使MV3和MV4全关闭，进行起泡点的测试（以上(7)-(9)见图6中右图‘泡点测试’，译者注）。
    (10)当测试结束并得到正相关的结果（即通过），关闭阀MV8，断开过滤器完整性测试装置。
    (11)打开阀MV7、MV3和MV5重新开始过滤。
    (12)当物料由MV5溢出时，关闭MV5，继续物料的过滤。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:07

[font=黑体

]对制药装备SIP命名与设计的探讨



1 问题的提出
　　近年来，在众多制药装备中频频出现所谓具备SIP功能（在线灭菌，下简为SIP）的产品，这些产品是否能真正起到在线灭菌的效果呢？以笔者之见，大多此类产品均不能达到真实意义上的灭菌。众所周知，无菌生产设备的灭菌是确保无菌生产的关键所在，尤其在“换批”与“清场”时更为重要。然而，现在大量号称具有SIP功能的产品在灭菌设计上均类似，其是在一个罐体上把进料口、清洗水口与纯蒸汽口设置在一体（或二处），灭菌时只需在此口处切换到纯蒸汽即可。更不可思议的是，有些带真空接口无菌配液罐在灭菌时真空作用没有参与灭菌过程。而这些带一个纯蒸汽口的设备即被人误理解或命名为SIP，其命名又是否科学？类似这样设备的灭菌是否真正可靠？其设计是否合理？在制药装备步入理性化的当今，这些问题应值得人们思索与探究。　　
2 GMP与工艺对SIP的要求
　　在谈论SIP概念时，我们要重温二个概念，一个是“在线”，另一个是“灭菌”。
2.1 SIP强调的是在不作拆卸及移动条件下灭菌
　　在国内GMP权威文献[1]中对SIP的名字术语中明确指出：SIP常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。
2.2 GMP对灭菌的要求
　　根据《中国药典》收入的“灭菌法”，其包括了湿热灭菌法、干热灭菌法、过滤灭菌法、辐射灭菌法及环氧乙烷灭菌法，而湿热灭菌法与干热灭菌法又统属热力灭菌，其也是这些灭菌方法中使用最为广泛的方法，对应本文所讨论的蒸汽灭菌（即湿热灭菌）应强调以下几点：
2.2.1 灭菌应使用饱和蒸汽
　　文献[1]认为：饱和蒸汽的穿透性比干热空气及过热蒸汽的穿透性要强得多。蒸汽冷凝时放出的潜能（2.27 kJ/g）传给被灭菌品，使之升温并使被灭菌品所带的微生物尤其是表面微生物发生水合作用，从而加速了它们的死亡。而饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度及压力之间的关系是固定的。蒸汽灭菌效果是通过蒸汽与灭菌物品的热传递和产生冷凝水的水合作用来实现的[2]。
　　这样对灭菌系统的要求有：（1）容器要承受内部的蒸汽压力；（2）要有蒸汽夹套及隔热层；（3）要设置热静力式蒸汽疏水器，以有效地从腔体中排去所有的冷凝水；（4）要有温度控制系统；（5）要有周期定时[2]。
2.2.2 蒸汽灭菌的周期
　　在设计蒸汽灭菌时，空气的排出是个普遍的问题。由于这些空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率降低[2]。为了达到这一要求，蒸汽灭菌有周期的需求，在灭菌周期上常有重力置换、预真空期、脉冲期等方法[2]来达到空气排出的目的。其中：重力置换是一种下向的或重力的置换空气的周期；预真空期则是在灭菌周期开始以前用机械方法把滞留在腔内的空气排出；脉冲期则采用多重蒸汽脉冲及后续的排放。
　　当然，蒸汽灭菌周期的确定还涉及到被灭菌设备的结构，其还会影响到排出空气是否采用气—汽混合、蒸汽排放与冷却速率，以及所要求的F0的范围。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:07

2.2.3 灭菌的验证
　　98版《药品GMP检查指南》中第5703条认为：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌装（分装）系统。同时，文献[1]中涉及到SIP问题时认为：系统中应有合适的空气及冷凝水排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等在设计时应予以考虑。这二处的引用对这些所谓带SIP设备是关键的要求且应验证，同时也明确指出了SIP设备需设置温度监控探点。
　　而谈到蒸汽灭菌验证要求[1]时，其应包括：（1）灭菌方式；（2）灭菌工艺参数和运行标准（如温度、压力、时间、最大及最小F0值等）；（3）灭菌程序的监控方法；（4）关键参数允许的变化范围；（5）自动及手动控制操作步骤。
　　有了上述基本概念，我们就能有根有据与有的放矢地讨论SIP命名与设计的问题。
3 对制药装备SIP冠名真正性的探讨
　　能称为SIP的设备应具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别其它灭菌与在线灭菌的重要标志。然而，命名制药装备所属功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠与实效。在这一原则下，结合上述提及的灭菌概念与要点来看当前制药装备SIP产品，除国内少数著名制药装备制造商的SIP产品是较完整的（如有的冻干机SIP系统），大部分的命名SIP产品仍存在着诸多问题，笔者在此作一探讨。
3.1 单有蒸汽进口，而没有系统设计的产品不能称为SIP
　　现在大多制药装备SIP产品中带有一个或几个蒸汽喷头，而没设有疏水器或真空系统，只是靠开启出料底阀来完成蒸汽灭菌的过程，这种模式的SIP产品在国内有一定数量。制造商在没全面掌握SIP的内含与要素的情况下，便美其名地把此类产品冠名为“SIP”。试举一个最简单的实例，如1个带蒸汽喷头容器，在灭菌时，由于进入蒸汽容器内含有大量空气，而蒸汽的密度则是空气密度的一半，轻逸的蒸汽向上漂浮，很难充满需灭菌的每一个表面，此时在容器的某个部位必然产生“冷气团”，一旦“冷气团”在某处形成就很难实现蒸汽与待灭菌表面进行热传递和产生冷凝水的水合作用，从而有违蒸汽灭菌的初衷。试想，这样的产品能否称得上SIP呢？答案是不能的。
　　现来再分析一下，开启出料底阀能否排空与有效灭菌？一则，出料阀与疏水器不同，在出料阀常开时，其在排出冷凝水与空气的同时，又带出了一部分蒸汽，使得容器内蒸汽温度降低。二则，出料阀在排空的同时，又带入一部分空气，也很难彻底排空，特别是“冷气团”的排出？这样所谓带SIP设备即便是达到灭菌也是虚假的，若要使容器内部与物料接触处均达到灭菌效果的话，还得依靠拆卸来完成，这与SIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”定义相悖，故此类设备不能称为SIP。
3.2 没有设置控制系统的产品也不能称为SIP
　　按照蒸汽灭菌验证的工艺要求，整个灭菌过程的基本参数要能监控，而这些基本参数有温度、压力、时间、最大及最小F0值等，还有灭菌验证所必须的“冷点”。如像上述的所谓SIP产品，只有压力表能相对显示相对压力外，既没有时间控制与反映“冷点”的测温点，又没有能控制整个灭菌过程的系统。从某种意义而言，这些所谓带SIP容器直接盛放无菌制品，设备的灭菌远远要比后续制剂工艺设备重要。同行也熟知多数湿热灭菌设备其控制系统的配置是详实的，而这么重要的所谓带SIP产品在控制系统中的配置却几乎没有，令人不可思议。
　　即使所谓带SIP产品能进行灭菌的话，如其没有控制系统，怎样去进行验证？灭菌不经过验证就不能算验证，这样的产品就根本上谈不上是一个完整的SIP。另一方面，国内大多数所谓的SIP产品只在设备中接入1个蒸汽接口就算完事了。试问，一个初用者或不娴熟掌握灭菌内含的人又怎样能有效地完成灭菌的步骤与操作，故这样设备是无法有效地完成整个灭菌过程的。有的制造商甚至认为，SIP控制过程是使用方的事，这显然是不对的。试想，使用方购买你的不仅仅是容器，而是应具备SIP的设备，你就应根据URS（用户需求标准）的要求，告诉客户此套SIP灭菌设备的基本参数、步骤与验证等（如温度、压力、时间、最大及最小F0值等），而这些最有效的方法是整套的控制系统。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:07

4 对制药装备SIP设计的探讨
4.1 对SIP产品硬件设计的探讨
　　现在部分制药装备中所谓SIP产品从形式上看似乎是能进行蒸汽灭菌，但其通病却是不能有效地排空，这些产品单靠一个放料口的开启是不可能有效排空的，更谈不上能有效灭菌。要彻底解决好上述问题，硬件设计上的方法便是灭菌周期的合理设计，在SIP产品设计中应溶入重力置换、预真空期、脉冲期的理念，并在设计中予以全方位考虑，也可参考定型的蒸汽灭菌设备的灭菌设计原理。
　　以SIP产品用重力置换方法设计而言，其是带疏水器的。众所周知，20 ℃的空气密度是1.2 g/l，而100 ℃的蒸汽密度是0.6 g/l。当蒸汽进入腔体时，将空气排出腔体底部的排放口和冷凝水一起经疏水器排出，其疏水器应能让大量空气通过。而要把空气成功地排出去取决于疏水器的正确动作和蒸汽的正确分布，蒸汽通过一板挡板或者蒸汽分布管注入腔体。蒸汽的注入速度一定要慢，以使蒸汽因自然浮力始终处于腔体上部，迫使冷空气向下。如果注入蒸汽的速度太快或分布得不当，就会有空气团滞留在腔体上方或一些构件周围上方；如果蒸汽进入得太慢，空气就会被加热并且扩散到蒸汽中，这样把它们排出腔体就比较困难[2]。这也是设计此类SIP产品在硬件设计上应关注点。
　　当然，SIP产品还可以预真空期、脉冲期等灭菌周期方法来设计，其中关键是要做好灭菌腔室的有效放空。
4.2 对SIP产品控制设计的探讨
　　SIP产品在完成上述结构设计后并非大功告成，更重要的是其控制系统的设计。笔者感到可从以下几方面考虑，并仅供参考：
　　（1）电气控制上应使用微电脑控制，动态反映灭菌工作情况和流程。并有记录仪和智能打印机，温度、压力、F0值等灭菌参数都有数字式仪表和F0值监控仪显示；
　　（2）灭菌过程中3种控制方式：温度时间控制、F0值控制、温度时间控制和F0值控制双重控制。
　　（3）在温度和F0值双重控制时，确保每次的F0≥8，且灭菌温度、时间、F0值及压力均在屏上显示并随时能打印，也可存盘。
　　（4）可输入批号和操作符号，灭菌温度可自动控制也可人为设定，控制范围100～125 ℃，控制精度≤0.5 ℃；同时，可控制升温和降温速度，并以曲线图反映。
　　（5）温度指示与控制温度元件各具相对独立性。
　　（6）灭菌室构造上具有采集内部压力和温度的测量口，控温点若干点，测温点若干点。并预置有验证孔。　　
      （7）排空的自动控制由于灭菌周期设不同，其控制排空方式也不同，其中考虑到压力控制等，在此也不详谈。
4.3 对SIP产品验证方面的探讨
　　通常，制药装备产品需经过验证才能投入运行，作为制药工业很重要的灭菌环节更需验证。然而，国内部分SIP产品在出厂时所提供的验证方案中常忽视了这一点，或许制造商也在回避这一至关重要的问题。可以说，只有通过灭菌验证，才能使SIP产品名符其实，否则，就失去SIP的真正意义。
　　以笔者愚见，制造商在为自己SIP产品提供在线灭菌验证服务之前，应根据不同使用对象做出不同的设计确认，这是由于所配套的公共系统、设备的特定结构与生产工艺不同，灭菌设计也应有所不同，如“冷点”的位置、测温探头位置以及难以灭菌特殊结构的处理等等，均应针对不同URS进行不同的灭菌控制过程的设计，这就是所谓的DQ，也只有设计确认了，后面的其它验证才通过，这点在是当今cGMP所强调DQ重要性时代显得更为必要。当然，DQ验证中F0值也同样重要。换句话而言，SIP系统没能根据URS做DQ与PQ文件支持的话，将失去SIP的意义。
5 结语
　　本文从当前带SIP产品的命名与存在的设计误区的问题入手，对照GMP与制药工艺对SIP的要求，对这一命题提出了探讨。需说明的一点是，本文所言及的SIP产品不是针对某一产品，而是对业内大多数产品提出的更高的要求。制药装备产品发展至今已进入理性时代，产品应能真正达到GMP与工艺要求。更要友情提出的一点，制造商不要轻易地把产品命名为SIP，万一发生由于上述提及的“冷气团”而影响灭菌效果的情况其后果是十分严重的，那时药厂来和你打“SIP”官司，此时你必输无疑。因而，笔者提出这一问题，还望人们有所感悟，有所整改，有所提高。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:08

超声波清洗设备使用方法



近10年来，超声波清洗设备正在朝两个方面发展。其一是，各种类型的多缸或传动链式或升 降式超声清洗生产线相继面市；其二是，低频超声波清洗机向高频超声波清洗机的发展。在美国 、日本、欧洲以及亚太市场上，多缸式超声波清洗设备总量已呈明显上升之势，高达总量的50％ ，而多工位半自动、全自动传动链式或升降式超声波清洗线体设备也已上升到总量的40％以上。

　　我国超声波清洗技术的应用已经取得了较好的成效。一是机械零部件在电镀前后的清洗或喷涂前 的清洗，拆修零部件的清洗，要求高清洗度，如油泵油嘴偶件、轴承、制动器、燃油过滤器、阀 门的清洗。二是印制电路板、硅片、晶片、元器件壳、座、铁路系统用的信号控制继电器、元器 件、连接件、显像管以及电真空器件等的清洗。三是眼镜、显微镜、望远镜、瞄准具等光学系统 及取样玻璃片的清洗。四是医用器具、食品、制药、生化等试验中所用各种瓶罐的清洗。五是喷 丝头、精密模具、精密橡胶件、珠宝工艺品等的清洗。

　　我国现有各类超声波清洗设备制造企业近40家，但其分布主要集中在东南沿海地区。据统计资料 ，沿海地区的厂家占全国总数的85％，可见经济发达地区对超声波清洗技术的应用不但在先，而 且广泛，普及程度高，同时，这又证明超声波清洗技术在中西部地区推广普及的前景十分广阔。 就产品水平而言，当代产品与20世纪70—80年代的产品相比，技术进步也十分明显。
近年来，由于对汽车制动器生产线、冰箱压缩机生产线的传统清洗工艺实行技术改造，拟采用超 声波清洗工艺。在国外汽车底盘架、轿车外壳喷涂前的超声波清洗，配合专用清洗液，将除锈、 去氧化膜及磷化一次清洗处理完成，烘干后即可喷漆等都有了新的应用和发展。

　　美国Advanced Sonic Proctssing Svstems公司，推出一系列大量清洗煤或贵金属矿物的设备，例 如清洗金属颗粒矿物质表面的泥土、胶体类物质，使化学剂发挥更好的作用；洗煤粉除灰去硫等 ，处理率为每小时十几吨。

　　美国Dvpont公司在新泽西州制药厂的应用报告称：超声波清洗能除去反应罐或化学处理桶壳表面 的污物，比用普通方法节约能源，费用低且减少环境污染，清洗过程简单，只要在溶器中灌满水 ，加热到65℃，并加入2％的表面活性剂，进行处理2—4h，即可清洗干净。

　　欧洲的一些厂家曾清洗过9．1m3的罐，以前用甲醇加热到沸点一次处理4—8h，总共要进 行5次清洗才能达到要求，而且超声波清洗只需要一次处理即能达到要求，既节省溶剂，提高效 率，又减少环境污染。

　　随着超声波清洗设备的应用范围越来越广泛，各种经过不断完善和改进的新颖超声波清洗设备正 在取代已面市的老式设备。

　　兆赫超声波清洗技术是指采用频率700KHz—2MHz的超声波进行清洗。清洗系统一般由压 电换能器陈列、清洗容器和清洗液、高频电功率发生器及控制电路等组成，对于某些特定的清洗 对象，有时还配有热空气烘干、专用清洗架(篮)及清洗液的过滤循环系统。

　　兆赫超声波清洗技术的主要特点，一是避免了高光洁度物体的表面损伤；二是可除去附着在表面 的亚微米大小的颗粒；三是浸入液体中，面向换能器的一面能被洗净，所以要进行两面清洗。

　　目前，国外市场上已有商用的兆赫超声波清洗设备。美国Verteq、Imtec、ProSys公司已开发出这 类设备用于半导体生产线上，在对100—300mm硅片的清洗中，可除去硅片表面上小到0 ．15μm的微小颗粒，而且可加快漂洗过程并有效地阻止粒子在硅片表面上重新附着。兆赫 超声波清洗是国外许多大规模集成电路制造厂家生产过程中不可缺少的标准设备。

　　超声波的作用原理

　　超声波清洗的原理，在理论要加以阐述是比较复杂的，里面牵涉许多因素和作用，可以体现超声 波清洗作用的主要有以下三点。

　　 (1)空穴作用

　　当强力的超声波辐射到液体中，清洗液以静压(一个标准气压)为中心进行变化，在压力到零气压 以下时，溶解在液体中的氧会形成微小气泡核，进而产生无数近似真空的微小空洞(空穴)。超声 波的正压力时的微小空洞，在绝热压缩状态被挤碎，这个发生在挤碎瞬间的强力冲击波，可直接 破坏污染物并使之分散在液中，形成清洗机理。试验中这种强力的清洗作用，能在数十秒内对铝 箔侵蚀成无数的小孔。

　　利用空穴作用的清洗，对去油污的效果比较好，通常在28KHZ~50KHZ的频率内进行机械另部件 的清洗，清洗机的超声波强度大多设定在0．5~1w／cm2。

　　 (2)加速度

　　清洗液体经超声波辐射，液体分子发生振动，这种振动加速度在28KHZ时是重力加速度的103倍 ，在950KHZ时将达到105倍，由这个强力加速度可以对受污物的表面实行剥离清洗。然而， 950KHZ的超声波不产生空穴，不适应去油污的清洗，只能在电子工业的半导体制造中，对亚微 米粒子的污染进行清洗。

　　 (3)物理化学反应的促进作用

　　由空穴作用使液体局部发生高温高压(1000气压，5500℃)，再经振动产生的搅拌，促使化学或物 理作用的相乘，液体不断地乳化分散，进一步促进化学反应的速率。

　　清洗液深度的确定

　　液体中的超声波会因行波、回波的相互干扰及强合结果，将形成“驻波”现象，(见 图1)。确定产生驻波的液体深度，能得到最好的超声波辐射效果。产生驻波的液体深度，可用下 面公式计算。

　　液深(λ/2)＝声速/频率÷2

　　这个液体深度的正倍数数值，也是最适合的深度，例在20℃水温，28K1c时液深为27mm、 54mm、81mm等等，38KHZ时液深为21mm、42mm、63mm等，但是，不同的液体、液温及超 声振荡器，其驻波发生情况是不同的。参见表1。
表 1 驻波的产生情况比较
　　清洗液 声 速 λ/2

　　水 20℃ 1483mm 27mm

　　氟里昂 20℃ 717mm 13mm

　　 IPA 20℃ 1168mm 21mm

　　酸碱清洗剂 20℃ 1483mm 27mm

　　超声波产生方式和清洗条件的设定

　　超声波的产生方式由表2表示，可按不同的清洗目的加以选择，目前常用的是能进行强力清洗的 连续振荡方式。频率调制和多频率的方式，清洗时清洗不均现象较多，对污染严重物体的清洗不 太适应。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:08


       表 2 超声波的产生方式
　　方 式 　　内 容 　　　特 征

　　连续振荡 振幅及频率是固定的 可强力清洗。由驻波作用使清洗不均，应增加摇动，达到清洗均 匀性。

　　加宽调制 振幅变化 有良好的脱气效果，对不同物体清洗性好，噪声大。

　　频率调制（FM振荡） 振荡频率实行数千赫的变化 能均匀地清洗。清洗效率差，平均输出功率低 。

　　同时多频率 多种频率同时发生 形成均衡的声场，清洗均匀，不易得到强力的超声波。

　　多频率交替 每一种频率发生复数个频率 清洗均衡，不易得到强力清洗。

　　圆锥形辐射清洗 用不锈钢制成的共振体进行超声波辐射。一般在清洗不充分场合使用 可获得常 规超声波10倍或20倍的强度，性能高。 但清洗面小，噪声大

　　清洗条件的选择设定主要有以下数点。

　　 ·清洗位置：将清洗物置于驻波压力最大的位置，可获得最佳的清洗效果。但是比驻波大 的物体清洗时，易产生清洗不均，这时应将物体在上下数十毫米内加以摇动，这是减少清洗不良 的常用方法。

　　 ·由网孔引起的衰减：在清洗小型另件时，多使用网篮方式，网篮网孔的大小不当，会造 成超声波衰减，使清洗力降低，例在28KHZ场合，网篮的网孔直径需在5mm以上，才可正常清洗 。如小的螺钉清洗时，网孔最小要做到1mm，如果衰减大，使用0．1-0．5mm的薄板网蓝，也 可得到正常清洗效果。

　　 ·频率：对于频率因素涉及的清洗效果，大体可这样认为，采用频率低的针对较难清洗的 污垢，频率高的，适合于精密清洗场合。

　　 ·液体温度：随着液温的上升，液中生存的气泡会遮断声波，使超声波减弱，但是在常规 做法上都以提高液温来增加清洗能力。适合的液温要针对不同的清洗液和清洗物来确定，一般场 合液温在5060℃比较适当。

　　清洗工序和清洗装置

　　清洗工序的设定要根据污染的类型，污染程度，处理批量来决定，譬如，眼镜片的清洗一般要10 个工序。在使用水系清洗剂时，最基本的工序制定如下：

　　超声波清洗(水系清洗剂)→超声波清洗(纯水、自来水)→脱水 (干燥)

　　干燥处理对清洗物的清洗性优劣非常重要，常见的干燥方法有热风干燥、通风干燥、真空干燥、 离心脱水干燥、IPA提升干燥等，可按照生产批量、成本、产品精度、被洗物形状等加以选择。

　　工业用超声波清洗机多为单槽或双槽式、自动清洗形式的清洗机也有多槽形式。近年来，半导体 行业用的清洗方式大多采用带950KHZ超声槽的单枚式“US喷淋”高频清洗，可得到 高性能的清洗结果，“US喷淋”的方式是将载有950KHZ超声波所形成的水帷幕，用 于液晶玻璃、电路芯片的超精密清洗，尘粒子可接近“零”的程度。

　　今后不同产品的湿式清洗，如需100％地发挥清洗剂的性能作用，对超声清洗装置将会提出更高 的要求。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:09

全自动CIP系统设计要点浅析

一、 前言
作为啤酒、饮料包装生产线上的辅助设备，CIP系统提供了对灌装机进行原位清洗的功能，随着包装生产线产量和自动化程度的不断提高。全自动CIP系统逐渐被越来越多的啤酒厂家所认识和接受，大有取代旧式手动CIP系统之势。但到目前为止，全自动CIP系统的设计多凭经验，无系统规范的设计规程。作为多年从事CIP系统开发设计的工程人员，笔者在此对全自动CIP系统的基本设计要点进行了较为全面的收集和阐述，希望能为以后CIP系统的规范化设计提供参考依据。
二、 全自动CIP系统简介
与手动CIP系统相比，全自动CIP系统主要是通过使用大量气动控制阀门代替手动阀门，并配合使用温度、电导率等控制仪表，通过PLC集中编程，从而实现清洗液自动调配，并根据设定工艺对灌装机进行自动清洗的功能。全自动CIP系统有较为便利的操作界面，操作比较方便，但由于制造成本较高，比较适合用于清洗产量较大的灌装机。目前全自动CIP系统较多应用于啤酒包装生产线。
三、 设计要点：
1. 清洗泵流量的确定：
在CIP清洗过程中，灌装机储液缸内的流动状态可以用雷诺数公式
Re＝R•u•ρ／μ ………………………………………①
来表示，式中
Re——储液缸内清洗液的雷诺数；
R——储液缸的水力半径，m；
u——储液缸内清洗液的平均流速，m/s；
ρ——清洗液的密度，kg/m3；
μ——液体的动力粘度，Pa•s
为获得较好的清洗效果，清洗液不仅在储液缸内须形成湍流状态，而且雷诺数要远远高于临界雷诺数4000，才能通过清洗液流动质点的不规则脉动和切向运动较好的除去附着在内壁上的污垢。实验证明，对于矩形缸体，清洗液的雷诺数Re须大于7500。
对于截面尺寸为a×b的矩形缸体，其水力半径为截面积与湿润周边长度之比，即
R=0.5•a•b／(a＋b) ………………………………………②
式中
a，b——矩形缸体截面尺寸，m
由于流量为流速与流道截面积之积，故对于矩形缸体，具体关系式可表述为
Q＝3600•u•a•b
或 u＝Q／(3600×a×b) ………………………………………③
式中
Q——流量，m3/ h；
将公式②和公式③代入公式①中，可得出
Q＝7200•Re•μ•(a＋b) ／ρ……………………………④
例如，对于截面尺寸为260X170的矩形缸体，若清洗液的密度ρ取近似值1000 kg/m3,，清洗液的动力粘度μ取近似值1.307×10-3 Pa•s，雷诺数Re取7500，则将a＝0.26m，b＝0.17m，ρ＝1000 kg/m3，μ＝1.307×10-3 Pa•s代入公式④中，即可求得Q＝30.3 m3/ h，考虑安全系数1.15，则清洗液的流量可取为35 m3/ h。
2. 清洗管径的确定
在清洗泵流量确定的情况下，若管径选取得太大，则有可能造成浪费，不仅管道的投资费用增加，特别是在管道较长的情况下，而且由于管道中容纳的清洗液增多，使得罐体的有效容积需要相应增大，从而使得整体制造成本增加许多；相反，若管径选取得太小，则在清洗过程中，清洗液在管道内的动力损耗可能会大大增加，为保证灌装机储液缸内清洗压力不变，从而需要增加清洗泵的扬程，否则储液缸内的压力会明显不足，进而影响清洗效果。所以，清洗管径的设置须综合考虑管道投资费用和动力损耗两方面的因素，选择最经济有效的管径。实际工作中，对于碳钢管，经济管径可用下式来计算：
D＝282G0.52ρ-0.37………………………………………⑤
式中， D——经济管径，mm
G——质量流量，kg/s，
ρ——密度，kg/m3
例如，若清洗液流量Q为30 m3/ h，清洗液密度ρ取近似值1000 kg/m3，则首先可求得清洗液的质量流量G＝Q•ρ／3600＝30×1000／3600 kg/s＝8.33 kg/s，然后再将G＝8.33 kg/s，ρ＝1000 kg/m3代入公式⑤中即可求得经济管径D＝58 mm，最后按所选卫生钢管的标准选取与经济管径相接近的管径即可。例如，对于DIN标准的卫生钢管，可选用DN65(Φ70X2)的规格。
3. 清洗泵扬程的确定
确定了清洗泵的流量和清洗管的管径后，则可计算出一定流量的清洗液在流经一定管径的直管段和灌装机的储液缸时产生的沿程阻力损失，及流经各阀门、弯头、三通等元件时产生的局部阻力损失，求出以上三种阻力损失之和再乘以一定的安全系数，即可得到所需清洗泵的扬程。
对于圆型直管沿程阻力损失，可用范宁公式
ΔPf＝λ•l/d•ρ•u2/2……………………………………⑥
来计算，式中，
ΔPf——沿程阻力损失，Pa，
λ——磨擦系数，
l——管长，m，
d——管径，m，
ρ——密度，kg/m3
u——清洗液的平均流速，m/s；
对于储液缸内的沿程阻力损失，也可用范宁公式⑥来计算，但须以储液缸截面的当量直径de代替管径d，管长l建议取储液缸中心环面的周长。其中当量直径de等于四倍的水力半径R，即de＝4R。
对于局部阻力损失的计算，一般可采用两种方法：阻力系数法和当量长度法。
阻力系数法的计算公式为
ΔPf＝ζ•u2/2……………………………………………⑦
式中，ζ——阻力系数。
当量长度法的计算公式也为范宁公式⑥，但须以管件的当量长度le代替管长l。
下表为部分管件、阀门以管径计的当量长度le/d和局部阻力系数ζ的参考值：

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:09

4. 罐体有效容积的确定
罐体有效容积即罐体出液口以上所容纳清洗液的容量，此容积须大于管道内所能容纳的清洗液容积与灌装机的储液缸的容积之和，并且须有一定的储备量，以防止因清洗过程中灌装阀处泄漏造成清洗液的用量不足，影响清洗效果，甚至造成清洗泵的空转。一般情况下，罐体有效容积越大越好，但有效容积过大，会造成罐体制造成本的增加，因此根据实际情况须计算出经济合理的有效容积。
5. 换热器的选择
手动CIP系统常用内置于罐体的蛇管加热或直接通蒸汽加热等加热形式，这些加热形式的加热面积小，传热系数低，加热时间较长，一般都在1个小时以上，且不易拆卸。而全自动CIP系统一般选用传热面积大，传热系数高，结构紧凑，具有可拆结构的板式换热器。所选取板式换热器的加热时间一般可控制在30分钟～1个小时。
6. 管道布置
全自动CIP系统的管道可布置成置于罐前的由管道及管支架等组成的固定框架结构，且各手动阀门须布置在易操作的位置，各气动阀门布置在易观测、易检修的位置。在管道与阀门的配合设置中应尽量保证在系统不运行的情况下管道中无积水。为了简化与CIP系统相连接的管道配置，且便于CIP操作人员进行操作，CIP系统可设计为统一进水，统一排水的结构。统一进水是指各罐体的注水、各罐体自清洗时的进水等通过合理的管道布置分别经系统唯一的进水口进行统一进水。统一排水是指清洗液在清洗过程中的排放、各罐体残液的排放、管道较低管段积水的排放、各罐体的溢流水排放等通过合理的管道布置分别经系统唯一的排放口进行统一排放。同时，在排放口管段上安装一视镜，可方便操作人员在使用过程中监测残液排放情况。
下图为一设计实例图，可供参考：


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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:09

7. 阀门设置
全自动CIP系统的自动流程一般包括：自动调配清洗液(包括自动注水、自动加热、自动添加浓碱液或浓酸液)、自动清洗灌装机储液缸(包括清水清洗、热水清洗、热碱清洗、酸液清洗)、自动清洗系统自身管道、自动清洗CIP系统与转换板之间的管道等。在上述自动流程中，清洗液流经的管道上除转换板上的阀门通常设为手动阀门外，其余阀门均须设置为气动阀门。
在设计过程中，考虑到成本因素，由于各罐体的自清洗、残液排放、管道积水排放等流程使用频率不高，无须自动化，一般可设为手动操作，其相关的操作阀门则可设置为手动阀门。
出于安装和检修的需要，在统一进水口、统一排放口、蒸汽进汽口、冷凝水排放口均须设置一手动阀门。例如：在蒸汽管道上可使用密封性能较好的柱塞阀，冷凝水管道上可使用截止阀，进出水管道上可使用手动蝶阀或球阀。
8. 控制元件设置
1) 温度控制元件：由于板式换热器的加热速度较快，在换热器的出口管段上通常须安装一温度传感器，以实时测量加热后的水温，并输出信号控制蒸汽管道上的气动调节阀，自动调节蒸汽流量，以控制加热速度，并确保加热后的水温不超过设定的清洗温度。
2) 浓度控制元件：浓碱液或浓酸液的添加可通过气动隔膜泵来实现，由于添加量比较少，添加时间较短，这一过程可安排在清洗液循环加热的过程中进行。在回流管段上安装一电导率传感器，可实时测量浓缩液添加过程中清洗液的浓度，并输出信号控制气动泵的启停，从而确保清洗液的浓度达到设定的清洗浓度。
3) 液位控制元件：罐体上高、低液位通常须分别设置液位检测装置，用于控制罐体的高、低液位，防止管内水溢流及离心泵的空转。一般可通过在高、低液位分别安装一液位传感器的形式来实现。若罐体容积较大、罐身较高，则可考虑增加一中间液位传感器，用于在所需清洗液用量不大的情况，如在调配用于酸洗管道用的酸液时。若CIP用户需直观看到罐体内液位的情况，且需要随意调节检测液位的高度，则可选用磁浮子液位计的形式。
4) 气动阀门开关检测：全自动CIP系统中，由于气动阀门数量较多，控制程序较为复杂，每个气动阀门上须安装开关检测装置，以实时监测阀门的开关情况，便于在出现阀门故障时及时停止相关程序的运行，同时可将出现故障的阀门指示在操作界面上，便于人员检修。阀门开关检测装置可通过在阀门目视指针上安装感应金属片，在相应位置安装接近开关的形式。
5) 连通检测：清洗管道与灌装机间的转换板装置，起着管路切换的作用。转换板上连通位置的正确与否直接影响到程序的运行。在转换板上安装连通检测装置，可实时监测连通位置，以防止程序在人为连通错误在情况下运行。连通检测装置可通过在连通管上焊接一感应棒，在转换板上对应位置安装接近开关的形式来实现。
四、 结束语
本文所讲述的全自动CIP系统的设计要点主要适用于啤酒、饮料等包装生产线。根据以上设计要点，笔者已成功进行了多套全自动CIP系统的设计，并得到了用户的认可和好评。当然，由于作者水平有限，内容上难免存在疏漏之处，欢迎有关业界人士批评指正。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:10

CIP系统的PLC控制系统设计



就地清洗（Clean In Place），简称CIP，是用水和清洗液对设备管道在原位进行循环冲洗，而无需拆开设备的一种清洗技术。CIP是乳品饮料生产企业极为重要的一个环节， 因此CIP系统也是该行业的必备设备之一。随着近几年乳品饮料行业的高速发展，生产线自动化程度不断提高，对设备的要求越来越高，相对于传统的手动、半自动CIP系统相比，基于PLC控制的全自动CIP系统以其高效、清洗质量可靠等特点逐渐被越来越多的厂家所认识和接受，大有取代旧式手动CIP系统之势。本文对基于PLC控制的全自动CIP系统的基本设计进行了阐述。
一、CIP系统介绍
该系统由水缸、酸缸、碱缸、平衡管、板式换热器、清洗泵及控制系统等组成。为了简便起见，现以单路清洗系统为例进行介绍，每个缸内都装有浮球液位开关，用于罐体液位的在线自控；平衡管内装有液位开关，用于控制运行过程的补充用水；回流管路上装有浓度传感器，用于酸碱清洗液的自动调配、在线检测以及控制酸碱液的回收；换热器出口及回流管路上装有温度传感器用于在线检测温度，然后通过蒸汽调节阀V110控制清洗温度达到设定要求；在换向板上装有接近开关，用于防止设备被误操作清洗。
该系统可以完成碱清洗、酸清洗、酸碱清洗、消毒四项清洗工艺。典型的酸碱清洗流程一般包括：冲水，碱循环，碱回收，冲水，酸循环，酸回收，最后冲洗。在上述自动流程中，每一步骤又有不同的时间、温度要求，用户可以根据自身清洗要求进行设定。其他三项清洗工艺流程也基本大同小异，只是为满足清洗的特定要求，简化了某些步骤。整个系统的工作过程为典型的时间顺序控制过程，各阀门、泵根据程序控制顺序动作。
二、控制系统硬件构成
根据系统控制要求，考虑系统先进性、可靠性以及以后扩展系统的要求，选用SIEMENS S7-300系列PLC，该系列控制器功能强大，性能稳定。硬件配置如下：（1）电源模块：PS307/5A； （2）中央处理模块：CPU315-2DP（可满足以后利用PROFIBUS-DP总线远程监控要求）；（3）数字量输入模块：SM321 DI 32×24V；（4）数字量输入模块：SM321 DI 16×24V；（5）数字量输出模块：SM322 DO 32×24V/0.5A；（6）模拟量输入模块：SM331 AI8×12BIT；（7）模拟量输出模块：SM332 AO 2×12BIT；（8）触摸屏： TP270-10〞
三、系统软件设计：
1、系统通讯。S7-300 PLC自带MPI接口，MPI 允许主-主通讯，主-从通讯，无需其他通讯模板，本系统触摸屏（HMI）与PLC之间要求相互之间有信息交流，所以采用MPI协议通讯，通讯速率为187.5kbps。
2、PLC程序设计。采用基于WINDOWS环境的SIMATIC Manager-STEP7 V5.2+SP1编程软件进编程。系统操作分手动、自动两种方式。手动方式主要为了系统调试和检修时使用，或者有自动化仪表失灵时应急使用。自动方式则根据输入要求自动完成整个清洗过程。自动操作连联锁条件多，控制参数包括温度、液位、浓度、流量等都需要根据加工顺序段不断改变，控制程序为典型的时间顺序控制程序。
根据系统控制特点采用模块化结构编程，这种编程方法结构简单、清晰、可读性强，便于程序编程和调试。整个CIP程序由主程序和七个子程序组成。主程序主要完成系统初始化，执行各事件中断处理程序及根据系统功能调用子程序。对子程序的调用在各控制段调用相应的控制参数，控制子程序的运行。
子程序1：清洗液调配程序，根据输入请求自动启动气动隔膜泵及相关阀门，抽取适量浓酸、浓碱配置酸碱溶液达到要求浓度。子程序2：碱清洗程序，根据碱清洗的工艺流程，结合时间、温度、浓度、流量等参数要求，按时序控制相关电磁阀、继电器的动作，控制系统按步骤自动运行。子程序3：完全清洗程序，根据酸碱清洗的工艺流程，结合时间、温度、浓度、流量等参数要求，控制系统按步骤自动运行。子程序4：消毒程序，根据消毒的工艺流程，结合时间、温度、流量等参数要求，控制系统自动运行。子程序5 温度控制程序，温度控制是系统控制的重点，对温度的控制采用控制蒸汽调节阀开度的方法来实现，温度信号为4-20mA的电流信号，通过A/D、D/A转换，采用PID控制。在S7-300中集成了PID功能，通过设置PID算法的回路参数表，很容易实现过程量的闭环控制。子程序6：参数设定程序，对温度、浓度、时间等参数，通过编程使其可以根据工艺的需要在触摸屏上进行修改，使用方便灵活，PID参数同样也可在触摸屏上设定，以方便调试。子程序7：故障报警程序，对检测到的超出设定范围的参数，或者马达过载、压缩空气低压等异常现象，通过触摸屏提示和闪光灯报警，对比较严重的报警，会暂停程序运行，直到故障排除方可继续运行。
3、触摸屏画面设计。采用 SIMATIC ProTool/Pr0 V6.0 SP2软件进行组态，画面由主菜单、子菜单、下一级菜单组成，各子画面可由“主菜单”画面切入。通过触摸屏组态设计可以达到以下功能：系统操作、系统运行状态监控、工艺参数适时显示，故障报警信息及故障诊断记录显示、工艺参数历史数据查询、工艺参数设定，参数设定采用口令保护，只有持有口令的相关人员才能进入此画面。

CIP系统的控制，由于PLC和HMI的引入，其自动化程度显著提高，系统性能更加稳定、操作更加简单。全自动CIP清洗系统的投入使用可以降低生产过程中的清洗成本，保证清洗的彻底和安全，现已得到越来越多乳品饮料厂家的青睐，经济效益显而易见。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:10

CIP系统打开清洁壁垒



在当今医药工业时代，生物加工的要求越来越严苛，新型材料和新技术不断发展，加之在药物 制造中有时需要测定在每道工序或最终产品中污染物的含量，受上述因素策动，药物生产中使用的清洁系统正日趋精致。

尽管如此，适应FDA对过程清洁所提出要求的压力仍然存在。FDA每个月对制造商发出一封又一封令人望而生畏的483个字母的警告表格，对所存在的不充分清洁程序、以及对于计划如何进行清洁缺少充分的文件支持提出警告。

当制造商学会如何处理相关联的工序及独立的工序的差异性所引发的复杂的清洁问题，“现场清洁”（CIP）得到了发展。很显然，不需要小心翼翼拆卸制造系统的清洁更加便捷，其最大的挑战是如何保证与成分直接接触的部分真正干净了。

灵活的设计

“CIP强有力地证明了为何要在当前把关于清洁的内容列入cGMP标准，”净化系统公司（加利福尼亚，圣何塞）的市场副总裁John Lohnes解释，“虽然事实上FDA对于清洁的编码是十分简单的，但是作为FDA调查人员考察的标准，编码现在正处于不断的发展中。” 在初始基地以及安装在客户工厂的系统两方面，Lohnes的公司正处于CIP及其相关医药设备资格认证中。据他说，在过去大约15年间他的公司已经历了700余次这样的检查。

清洁系统的设计关键取决于对应药品的类型与大小。小批量的加工过程往往适用便捷式CIP系统，它包括了清洁溶液、蒸汽或用于冲洗的纯净水，以及进行这些操作的必要的泵和控制器。清洁溶剂可以是以去除有机残留的去垢剂为基础的，也可以是用来去除无机污染物的酸和/或腐蚀性溶液的混合物。这些工序单元可以一步步地进行，可以手动地拆分或者合并。

至于那些更加庞大或者更为复杂的加工过程则通常具备一个为高频率使用设计的、自动化的、多重处理步骤的、更为完整的CIP系统。虽然表明上看来，购买这样一个完整的系统耗资不菲，但是考虑到它能提供更加快捷的循环清洁并达到更高的产能，这些投资还是值得的。还有一点十分精妙并且非常重要的功能，那就是CIP系统可以把它所有进行的工序步骤用同样的样式进行常规记录，从而不间断地进行数据的保存。

在近期的扩产中，加拿大Novoco制药(Cambridge, Ont.)从ESE——一家整合清洁系统的供应商处购买了完整的清洁系统替换从前使用的手动系统。运营主管Paul Ricciatti认为，这个清洁系统的使用直接提高了产能，因为它将清洁循环一分为二，他说：“我们也明白，随着项目中更大容量槽罐的安装，手动清洁将花费更多的时间。”新系统的启用十分顺利，公司正准备在接下来的扩产中安装第二套CIP系统。


正在进行CIP清洁的操作员

清洁系统的质量评定

FDA的基本指导并没有明确清洁工序后残留物的水平，只是说最终产品中不能掺杂残留物。然而在实际操作中，制造商们采用了一系列标准以帮助其评估清洁的质量。

目测是清洁过程中十分基本的部分。一旦在容器中存在有机残留，通常采取的方法是在容器的内表面喷射核黄素溶液（维生素B6），吸附有机残留。用紫外线照射容器表面，可以发现吸附了有机残留的核黄素发出荧光，这是一个较为简便的检查指示剂的方法。核黄素检测在清洁工序的初期被经常使用，清洁完成后也将作为复查不定期进行。

在这一检查中，清洁系统供应商建议任何活性物质的最终含量水平应为10 ppm，和/或每日生产所产生的活性物质总量不超过1/1,000的水平，这种必需的检测可以测出经过清洁系统后的下一批产品中实际存有多少残留物。

对于正在进行中的生产而言，清洁完毕的确认是十分必要的，而有了CIP系统，一切就变得十分简便了：运转清洁系统直到从系统中流出的冲洗溶液纯度达到最终物质的纯度要求，例如注射液（WFI）的纯度要求。高效液相仪或质谱可以用来确定其纯度。

最近，仪器采购员提议选择更快的实验方法。Smith's Detection公司(Warren, N.J.)开发了一种离子迁移谱测定系统，它的作用原理是通过观察样本离子在电场作用下通过气介质的速度来测定物质的浓度。百时美施贵宝，葛兰素，及森林实验室的实践证明这一系统将清洁的测定时间从超过一天压缩到了几个小时。

可移动的CIP系统

CIP, CAD 和CFD

核黄素的使用作为质量检测步骤直接指向CIP系统设计中的一个关键部分：保证所有接触过程中产生物质的容器内部表面被CIP系统清洁干净。在某些时候，只有当CIP系统、所有的槽罐及加工容器全部被安装在生产现场，才能最后作这项测试。在另一些情况下，系统提供商或者材料提供商使用计算机工具对容器或成分进行计算，至少要估计清洁是如何全面运行的。

“我曾经见过CIP的购买者使用设备中的CAD工具作某些决定，例如喷雾球的首选喷雾模式。” High Purity公司的 Lohnes说道。

喷雾系统公司(Wheaton, Ill.)选用CAD型系统分析喷雾模式。同时它还有相当全面的包括风道、雾化分析及其他工具分析喷雾作用的实验室。

Swagelok公司(Solon, Ohio)对其装置进行了广泛的计算机测试，使用计算流动力学（CFD）模拟流动模式。市场经理Timothy Warrel指出，有实例表明，限制装置的尺寸改善了下游的流动性。

工程主管Lyle Clem承认ESC/Entegris同样使用了CAD、CFD及其他技术，他认为最大的进步可能是用户已经将CIP系统作为整个生产流程中不可或缺的一部分。例如，在与客户密切沟通后，公司开发出了一种新型的喷射阀，使其可以用来在CIP的回流上制造真空，耗费更少的清洁溶液和使用更小的泵。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:11

更加严格的标准

对清洁及其可重复性越来越高的要求是清洁系统供应商们面对的一大挑战，明证之一就是“死角”方针——对于其中流动保持停止的管道，无论是处于生产过程还是CIP清洁时，其长度必须符合一定的规范。“十年前，我们执行的方针是不能有长于管道直径六倍的死角，”High Purity公司的Lohnes说道“而现在，只有那时候的三分之一。”他同时补充到，一个近似严格的要求催生了所谓“无静止阀”的开发，其设计特点是没有被阻截的流动，更短的搁架以及其他普通联接。

Lohnes公司的业务覆盖所有三个领域，他认为制药商从生物制药商及微电子制造商处学到了许多，极其说明问题的例子是，他们学到了如何监测气体质量，如隔离保护中的氮气、或发酵工序中的氧气。

“同时，对于更严格要求和更高标准的追求也容易矫枉过正，”ESC/Entregris公司的Clem说道，“现在有一种要求过于严苛倾向，如体现在特殊合金上，对电解抛光金属及其他标准的过高要求使得CIP几乎无法做到。”

Entegris’的CIP 系统

CIP系统常用的清洁剂

CIP系统通常使用的清洁剂，按成分可以分为以下几个类型：

1，无磷、碱性清洁剂，用于手工、浸泡、和循环喷洗设备。它在硬水的环境下起作用，能够高效的去除各种污垢，适用于制药、生物工程、化妆品、食物和饮料生产中。

2，含磷的酸性清洁剂，用于手工、循环喷射和浸泡清洁系统，其中的混合酸和表面活化剂，能够迅速有效地去除各种水垢、微粒、无机污垢。

3，含一种含氯的可以氧化蛋白质的碱性清洁剂，它具有活跃而稳定的化学性质，能保证长时间的清洁效果。

4，含羟基乙酸的清洁剂，它是一个特有的混合物，这种混合物是由多种湿润性和高穿透性的试剂组成，能够安全和有效地去除各种工艺残留物，从无机盐到碳微粒。

5，中性液体清洁剂和去垢添加剂，它由表面活性剂混合组成，因此，它可以单独使用或者和已经存在的清洁产品一起使用来促进他们的清洁去污目的，以及作为一种去垢添加剂来提高碱性去垢剂的去污性能。

它不含香料和染料，但是高产泡性限制了它在手工，浸泡和高效循环喷洗系统中的应用。

在本年度的第九届中国国际医药展览会暨技术交流会上，参展商奥星公司将展示由他们代理的美国史特雷斯集团所生产的系列清洁剂，其中将包括上述几种类型。(end)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:11

制药设备SIP的科学性探讨


近年来，在众多制药设备中频频出现带SIP(在线灭菌，下简为SIP)的产品，这些产品是否能真正起到在线灭菌的效果呢？以笔者之见，大都此类产品均不能达到真实意义上的灭菌。现在大量号称的带SIP产品在灭菌设计上均类似，其定在一个罐体上把进料口、清洗水口与纯蒸汽口做在一体的(或二处设置)，灭菌时只需在此口处切换到纯蒸汽即可。更不可思议的是，有些带真空接口无菌配液罐在灭菌时真空没有参与灭菌过程。现在这些带一个纯蒸汽口的设备即被人误理解或命名为SIP，类似于这样设备的灭菌是否真正可靠与科学呢？在制药设备步入理性化的当今，这些问题将值得人们思索与探究的。

1、SIP概念与GMP对灭菌要求
1.1、SIP概念
    在国内GMP权威文献1中对SIP的名字术语中明确指出：SIP常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。可以看到：SIP强调的是在不作拆卸及移动条件下达到灭菌
1.2、GMP对灭菌的要求
    根据中国药典收入的灭菌法，其包括了湿热灭菌法、干热灭菌法、过滤灭菌法、辐射灭菌法及环氧乙烷灭菌法，而湿热灭菌法与干热灭菌法又统属热力灭菌，其也是这些灭菌方法中使用最广的方法，对应本文所讨论的蒸汽灭菌(即湿热灭菌)应强调以下几点：
1.2.1、灭菌是使用饱和蒸汽
    文献1认为：饱和蒸汽的穿透性比干热空气及过热蒸汽的穿透性要强得多。蒸汽冷凝时放出的潜能(2.27kJ/g)传给被灭菌品，使之升温并使被灭菌品所带的微生物尤其是表面微生物发生水合作用，从而加速了它们的死亡。而饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度及压力之间的关系是固定的。蒸汽灭菌效果是通过蒸汽与灭菌物品的热传递和产生冷凝水的水合作用来实现的2。
    这样对灭菌系统的要求有：(1)容器是要承受内部的蒸汽压力；(2)要有蒸汽夹套及隔热层；(3)要设置热静力式蒸汽疏水器，以有效地从腔体中排去所有的冷凝水；(4)要有温度控制系统；(5)要有周期定时2。
1.2.2、蒸汽灭菌的周期
    在蒸汽灭菌设计时，空气的排出是个普遍的问题。由于这些空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率的降低2。为了达到这一要求，蒸汽灭菌有周期的需求，在灭菌周期上常有重力置换、预真空期、脉冲期等方法2来达到空气排出的目的。其中：重力置换是一种下向的或重力的置换空气的周期；预真空期则是在灭菌周期开始以前用机械方法把滞留在腔内的空气排出；脉冲期则采用多重蒸汽脉冲及后续的排放。
    当然，蒸汽灭菌周期的确定还涉及到被灭菌设备的结构，其还会影响到排出空气是否采用气-汽混合、蒸汽排放与冷却速率，以及所要求的F0的范围。
1.2.3、灭菌的验证
    98版《药品GMP检查指南》*5703条认为：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌装（分装）系统。同时，文献1中涉及到SIP问题对认为：系统中应有合适的空气及冷凝水排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等方面的问题在设计时应予以考虑。这二处的引用说明了这些所谓带SIP设备是关键的且应验证的，同时也明确指出了SIP设备需设置温度监控探点。
    而谈到蒸汽灭菌验证要求1时，其应包括：(1)灭菌方式；(2)灭菌工艺参数和运行标准(如温度、压力、时间、最大及最小F0值等)；(3)灭菌程序的监控方法；(4)关键参数允许的变化范围；(5)自动及手动控制操作步骤。
    有了上述基本概念，我们就能有根有据与有的放矢地讨论SIP命名与设计的问题。

2、制药设备SIP冠名科学性的探讨
    能称到SIP的设备要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别其它灭菌与在线灭菌的重要标志。然而，命名制药设备所属功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠与实效。在此大原则下，结合上述提及的灭菌概念与要点来看当前制药设备SIP产品，除国内少数著名制药设备制造商的SIP产品是较完整的(如有的冻干机SIP系统)，大部分命名SIP产品的科学性值得探讨。
2.1、单有蒸汽进口，而没有系统设计的产品
    现在大都制药设备SIP产品中带有一个或几个蒸汽喷头，而没设有疏水器或真空系统，只是靠开启出料底阀来完成蒸汽灭菌的过程，这种模式的SIP产品在国内有一定数量。制造商在没全面掌握SIP的内含与要素下，便美其名曰地把此类产品冠名为SIP。试看一个最简单的实例，如1个带蒸汽喷头容器，在灭菌时，进入蒸汽们容器内含有大量空气，而蒸汽的密度则是空气密度的一半，轻逸的蒸汽向上漂浮，很难充满需灭菌的每一个表面，此时在容器的某个部位必然产生“冷气团”，一旦“冷气团”在某处形成就很难达到蒸汽与待灭菌表面进行热传递和产生冷凝水的水合作用，从而有违蒸汽灭菌的初衷。试想，这样的产品能否称得上SIP呢？答案是不能的。
    现来再分析一下，开启出料底阀能否排空与有效灭菌？一则，出料阀与疏水器不同，在出料阀常开时，其在排出冷凝水与空气的同时，又带出了一部分蒸汽，使的容器内蒸汽温度降低。二则，出料阀在排空的同时，又带入一部分空气，也很难彻底排空，特别是“冷气团”的排出？这样所谓带SIP设备既便是达到灭菌也是虚伪的，若要使容器内部与物料接触处均达到灭菌效果的话，还得依靠拆卸来完成，这与SIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”定义相悖，故此类设备不能称为SIP。
2.2、没有设置SIP控制的产品
    按照蒸汽灭菌验证要求工艺要求，整个灭菌过程的基本参数要能监控，而这些基本参数有温度、压力、时间、最大及最小F0值等，还有灭菌验证所必须的“冷点”。如像上述的所谓SIP产品，只有压力表能相对显示相对压力外，既没有时间控制与反映“冷点”的测温点，又没有能控制整个灭菌过程的系统。从某种意义而言，这些所谓带SIP容器直接盛放无菌制品，设备的灭菌远远要比后续制剂工艺设备重要。同行也熟知多许湿热灭菌设备，其控制系统的配置是详实的，而这么重要的所谓带SIP产品在控制系统配置却几乎没有，可想而知，今人不可思议。
    就算所谓带SIP产品能达到“灭菌”的话，如其没有控制系统的话，怎样去进行验证？灭菌不经过验证就不能算验证，这样的产品谈不上是一个完整的SIP。另一方面，国内大都数所谓的SIP产品只在设备中接入1个蒸汽接口就算完事了，试问，一个初用者或不娴熟掌握灭菌内含的人又怎样能有效地完成灭菌的步骤与操作，故这样设备是无法有效地来完成表现整个灭菌的过程。更有的制造商认为，SIP控制过程是使用方的事，此话差也，这样SIP产品已失去制药设备功能的基本内含。试想，使用方购买你的不是容器，而是SIP，那样你就应根据URS(用户需求标准)的要求，告之用此套SIP灭菌的基本参数、步骤与验证等(如温度、压力、时间、最大及最小F0值等)，而这些最有效的方法是整套的控制系统。

作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:12

3、制药设备SIP设计科学性的探讨
3.1、对SIP产品硬件设计的科学性探讨
    现在部分制药设备所谓命名SIP产品从形式上看似乎是能达到蒸汽灭菌，但其通病却是不能有效地排空，在这些产品单靠一个放料口的开启是不能达到有效排空的，更谈不上能有效灭菌。要彻底解决好上述问题，在硬件设计上的方法便是灭菌周期的合理设计，在SIP产品应熔入重力置换、预真空期、脉冲期的理念，并在设计中予以全方位考虑，也可参考定型蒸汽灭菌设备的灭菌设计原理。
    以SIP产品用重力置换方法设计而言，其是带疏水器的。众所周知，20℃的空气密度是1.2g/l，而100℃的蒸汽密度是0.6g/l。当蒸汽进入腔体时，将空气排出腔体底部的排放口和冷凝水一起经疏水器排出，其疏水器是要设计成能让大量空气能通过的。而把空气成功地排出去取决于疏水器的正确动作和蒸汽的正确分布，蒸汽通过一板挡板或者蒸汽分布管注入腔体。蒸汽的注入速度一定要慢，以使蒸汽的自然浮力让其始终处于腔体上部，迫使冷空气向下。如果注入蒸汽的速度太快或分布得不当，就会有空气团滞留在腔体上方或有些构件周围上方；如果蒸汽进入得太慢，空气就会被加热并且扩散到蒸汽中，这样把它们排出腔体就比较困难2。这段话，也告之人们在设计此类SIP产品在硬件设计上所关注点。
    当然，SIP产品还可以预真空期、脉冲期等灭菌周期方法来设计，其中关键是要做好灭菌腔室的有效放空。
3.2、对SIP产品控制设计的科学性探讨
    SIP产品在完成上述结构设计后不是大功告成，更重要的是其控制。笔者感到较科学的控制应考虑以下几方面：
    (1)电气控制上应用微电脑控制，能动态反映灭菌工作情况和流程。并有记录仪和智能打印机，对温度、压力、F0值等灭菌参数都有数字式仪表和F0值监控仪显示；
    (2)灭菌过程中三种控制方式：温度时间控制、F0值控制、温度时间控制和F0值控制双重控制。
    (3)在温度和F0值双重控制时，确保每次的F0≥8，且灭菌温度、时间、F0值及压力均在屏上显示并随时能打印的自动记录，也可存盘。
    (4)控制上可输入批号和操作符号。灭菌温度可自动控制也可人为设定，控制范围100-125℃，控制精度≤0.5℃；同时，可控制升温和降温速度，并以曲线反映。
    (5)温度指示与控制温度元件各具相对独立性。
    (6)灭菌室构造上上具有采集内部压力和温度的测量口，控温点若干点，测温点若干点。并预置有验证孔。
    (7)对排空的自动控制由于灭菌周期设不同，其控制排空也不同，其中考虑到压力控制等，在此也不详谈。
3.3、对SIP产品验证方面的科学性探讨
    通常，制药设备产品需经过验证才能投入运行，作为制药工业很重要的灭菌环节更需验证。然而，国内部分SIP产品在出厂所提供的验证方案中常忽视了这一点，或许制造商也在回避这一至关重要的问题。可以说，只有通过灭菌验证，才能使SIP产品能名符其实，不然的话就失去SIP的真正意义。
    以笔者愚见，制造商应在为自己SIP产品提供在线灭菌验证服务之前，应根据不同使用对象做出不同的设计确认，这是由于所配套的公共系统、设备的特定结构与生产工艺不同，对灭菌设计也有所不同，如“冷点”设计的位置、测温探头放置的位置以及难以灭菌特殊结构的处理等等，均要应针对不同URS做出不同的灭菌控制过程的设计，这就是所谓的DQ，也只有设计确认了，后面的其它验证才有通过，这点尤其是当今cGMP中所强调DQ重要性时代将更显得此更必要。当然，DQ验证中F0值也固然重要。换句话而言，SIP系统没能根据URS做DQ与PQ文件支持的话，将失去SIP的意义。

4、结语
    本文从当前带SIP制药设备的命名与设计的科学性入手，对照SIP概念与GMP对灭菌要求，对其提出了科学性探讨。制药设备产品发展到直今已进入理性时代，其产品应能真正达到GMP与工艺要求也是人们所追求的。更要友情地提出的一点，制造商不要轻易地把产品命名为SIP，万一有次由于上述提及的“冷气团”而影响灭菌效果，要知一批药液的价格的昂贵的，那时出了问题就有药厂给你来打“SIP”官司，此时你必输无疑。因而，笔者提出这一业内问题，还望人们有所感悟，有所整改，有所提高。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:12

特殊药品存放区域、识别标志、贮存方法的规定


一 麻醉药品及精神药品
1．医院在药库设立专库（专柜）储存麻醉药品、第一类精神药品，并使用保险柜，实行双人双锁管理。并安装监控、报警、防火防盗设置。
2．药房调剂室使用保险柜储存麻醉药品、第一类精神药品，实行双人双锁管理。并安装监控、报警、防火防盗设置。
3．医院保卫科应特别强调对麻醉药品、精神药品的安全防范，组织安排人员加强对麻醉药品、精神药品的储存区域的巡查。
4．医院麻醉药品、精神药品管理领导小组应负责对麻醉药品、精神药品储存、使用的安全防范措施定期进行督促检查。
5．必须备麻醉药品、第一类精神药品的病区应当设立周转柜储存麻醉药品、第一类精神药品，并建立防盗措施，实行专人加锁管理，药剂科每月监督其使用，并实行批号管理及批号追踪。
6．麻醉、精神药品存放区域应标识清楚、醒目，设置规定药品提示牌，提醒医、药、护人员注意，各储存柜上必须贴有规定的麻醉、精神药品标志。
7．麻醉药品、第一类精神药品的储存应当建立专用账册，专人登记，专用账册必须对入库、出库逐笔记录，定期盘点，做到账物相符。专用账册的保存期限应当自药品有效期期满之日起不少于5年。
8．麻醉药品、第一类精神药品的入库出库记录内容有：日期、凭证号、领用部门、品名、剂型、规格、单位、数量、批号、有效期、生产单位、发药人、复核人和领用人（签字）。
9．麻醉药品入库前，应坚持双人开箱验收、清点，双人签字入库制度。麻醉药品、一类精神药品出库时要有专人对品名、数量、质量进行核查，并有第二人复核，发货人、复核人共同在单据上盖章签字。做到账、物、批号相符。
10．对过期、损坏的麻醉药品、第一类精神药品，应清点登记，单独妥善保管，并列表上报药品监督管理部门，听候处理意见。进行销毁时，应当向市卫生局提出申请，在市卫生局监督下进行销毁，并对销毁情况进行登记。
11．麻醉药品的大部分品种，特别是针剂遇光变质，库（柜）应注意避光，采取遮光措施。
二 毒性药品
1．医疗用毒性药品到货后须经双人验收、核对、验收到最小包装单位。验收合格后?药品采购人员需在经营企业提供的购买记录及发票回执联上填写身份证号并签字。
2．毒性药品须设毒、剧药柜。实行专人、专柜、专账、贴明显标签加锁保管的方法。毒性药品须由具有责任心强，业务熟练的主管药师以上的药剂人员负责管理员。设立专门药柜双人、双锁保管。设立专用账册每日盘点，做到账物相符，严禁收假、发错，严禁与其它药品混杂。发现问题时必须迅速查明并上报相关主管部门。医疗用毒性药品存放区域应标识清楚、醒目，设置规定的提示牌提醒医、药、护人员注意，各毒性药品的储存容器上必须印有规定的毒药标志。
3．报损的毒性药品必须经药学部门负责人、主管院长批准，按规定报上级主管部门集中销毁并做好记录。
4．管理人员交接班时，应在科主任监督下进行交接?严格核对品名、数量?应账物相符。发现问题及时追究。
三 放射性药品
1．收到放射性药品时，应认真核对名称、出厂日期、放射性浓度、总体积、总强度、容器号、溶液的酸碱度以及物理性状等，注意液体放射性药品有否破损、渗漏，注意发生器是否已作细菌培养、热原检查。
2．放射性药品必须有适当的专门贮存场所，符合每种放射性药品所规定的贮存条件，不同品种、不同批号的放射性药品应当分开存放，并采取必要的防火、防盗、防鼠、防辐射和防污染等措施，保证放射性药品质量和安全。贮存场所应当有放射性警示标识。贮存放射性药品容器应贴好标签。
3．放射性药品应放在铅罐内，置于贮源室的贮源柜内，平时有专人负责保管，严防丢失。常用放射药品应按不同品种分类放置在通风橱贮源槽内，放射性药品警示标志要鲜明，以防发生差错。
4．放射性药品应由专人负责保管、双人双锁，建立放射性药品使用登记表册，每次使用时须认真按项目要求逐项填写。并做永久性保存。
5．发现放射性药品丢失时，应立即追查去向，并报告上级机关。
6．放射性药品使用后的废物（包括患者排出物），必须按国家有关规定妥善处置。
四 药品类易制毒化学品
1．医院使用药品类易制毒化学品的药品，应当设置专库或者在药品仓库中设立独立的专库（柜）储存药品类易制毒化学品。专库应当设有防盗设施，专柜应当使用保险柜；专库和专柜应当实行双人双锁管理。储存场所应当设有易制毒化学品标识，设置电视监控设施，安装报警装置并与公安机关联网。
2．应在温度、条件适宜的仓库内妥善储存、保管易制毒化学品。
3．保管员要全面掌握易制毒化学品的有关知识，了解易制毒化学品的物理性质和化学性质及安全保管要求。
4．要随时了解易制毒化学品库的库存、实物的情况，物品摆放要符合规定，做到分类安全合理、摆放整齐，并配备消防器材。
5．药品类易制毒化学品的出入库情况，应在电脑内备案，并能随时调阅。
6．人员进出仓库必须严格，禁止领用人单独进入易制毒化学品库，库门要随开随锁。
7．对过期、损坏的药品类易制毒化学品应当登记造册，并向所在地县级以上地方食品药品监督管理部门申请销毁。食品药品监督管理部门应当自接到申请之日起5日内到现场监督销毁。
7．发生药品类易制毒化学品被盗、被抢、丢失或者其他流入非法渠道情形的，应当立即报告当地公安机关和县级以上地方食品药品监督管理部门。接到报案的食品药品监督管理部门应当逐级上报，并配合公安机关查处。
8．易制毒化学品的废弃处理，必须制订周密的安全保障措施，并经有关部门批准后方可处理。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:13

“运输”成药品冷链最大杀手


冷藏药品“断链”是造成该类药品出现质量问题的重要因素之一，因此受到我国药品流通监管部门的高度重视。相关药品生产企业、药品流通企业也在努力加强自身管理，以防类似问题的产生。但药品冷链“断链”现象仍在不断冒出，给行业和监管部门造成了许多困扰。解决药品断链的症结在哪里？该从哪里入手？这是行业亟待回答的问题。
    现状：断链问题严峻
    社会物流企业是运输主体
    2011年以来，由我国医药领域部分龙头企业自发组织的中国医药冷链联盟和中国物流业商会筹备组联合相关药品生产企业、批发企业，对我国医药冷链物流发展现状和药品冷链各个环节（见图1）的运作进行了连续两年的跟踪调查。调查结果显示，我国药品批发企业主要是以仓储为中心完成药品的拆零、分拣、再包装、贴标功能，只有少数龙头批发企业会在中心城市完成接近30%左右的部分重点客户的配送工作；其余部分的干线运输、城市配送则委托社会物流公司完成。
    2011年，北京市食药监局也曾对北京市营业额在2亿元以上的药品批发企业拥有的运输设备情况进行调研，数据显示，28家营业额2亿元以上的药品批发企业每家拥有运输车辆的数量为1.28辆。这两份调研结果所表达的结论惊人地相似，都表明：社会物流企业是当前完成我国药品运输工作的主体。
    机场和末端最易“断链”
    从药品物流各个环节实际作业的情况看，不同环节、不同地区药品冷链物流服务质量差异很大，这主要是由上游企业的要求、物流服务商的素质、作业环境和条件、作业时间等诸多因素造成的。
    从药品冷链物流的各个环节看，从生产商（进口商）到一级批发代理商，一级代理商到二级代理商和省级疾控中心之间，具有一定的相似性。虽然有规模优势，但未必容易控制，这主要是承运商比较强势所致。
    这个阶段冷藏药品物流的特点是相对批量较大，出发地和目的地距离一般较远，交通比较发达。在这个阶段，冷藏药品空运的比例在70%左右，在四川、重庆、贵州等地，甚至高达90%以上，少量冷链药品使用公路运输或铁路运输方式。
    从国外进口冷藏药品情况看，药品在机场很难得到良好的储存条件。虽然药品的生产商或进口商一般配备有冷藏集装箱等设备，但由于我国机场的各种偶然性，断链情况时有发生。而考虑到药品在这个阶段一般时间较短，尚能得到较好控制，以及药品自身的稳定性条件，并没有太多企业给予过多关注。虽然药企也希望承运商能提供更好的条件，但鉴于我国铁路和航空运输企业较强势的传统，没有哪家药品供应商、批发商或者道路运输合作商提出质疑。药品冷链的实时监控也与空中管理的相关法规产生矛盾，成为不能追溯的一段黑洞。
    对此，除了自求多福之外，部分企业也采取了一些积极的应对措施。如积极和航空公司协调，药品作为非危险品货物，能携带温度记录仪上飞机；根据飞行时机预计，提高运输冷藏药品的冷藏集装箱或冷藏箱的温度控制时间要求等。
    在库作业状态是当前我国药品冷链中最好的状态，这与我国十年来强制落实GMP/GSP密不可分。在库作业状态的企业经营主体是我国绝大部分药品批发企业和药品生产企业。由于具有较好的专业性，企业设备条件完备，管理落实，总体能得到良好控制。与此相对比，二级批发后的分拨环节和不发达地区的末端配送则令人担忧。
    末端冷藏药品运输方式取决于各地经济条件、交通条件等因素，运输的承运单位往往是上一级运输商的加盟服务商，欠缺药品冷链的基本知识；即使是末端的使用单位，也并不比他们具备更多的专业知识。
    因此，造成我国冷藏药品在这个阶段的出现断链次数较多、时间也较长。在省市疾控中心将疫苗送到县城时，一些交通不便利的偏远地区，400~500公里的距离可能需要走上8个小时。这种落后的交通条件导致药品配送时间过长的现象，在我国贵州、云南以及四川等地区普遍存在。
    从广泛的实地调研和行业统计结果，可以看出：
    1．我国药品冷链断链主要是断在药品的“运输”环节上；
    2．药品的末端运输和使用环节是最薄弱的地方；
    3．运输环节的承担主体主要是我国传统药品流通行业体制外的社会运输企业，其类型包括航空运输公司、铁路运输公司或承包商、公路道路运输公司等；
    4．涉药运输企业已经成为我国新的涉药物流企业，我国药品物流和药品的冷链物流都已经不能回避新出现并形成规模的涉药主体。
    背后：专业第三方物流缺失
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:13

我国药品冷链问题是我国社会专业化再分工和产业升级等多重因素综合作用的必然结果。20世纪80~90年代以来，社会分工的进一步细化和信息技术的快速发展，以及客户需求的差异性变化，使得市场竞争更加激烈。在此背景下，大批生产、制造企业开始采用“外协物流”。企业经营管理表现出产品品种急剧增加、以客户为中心、供应链再造、组织扁平化等一系列新的特点，使企业纷纷实行“归核化”战略。正是在此背景下，世界兴起了第三方物流。
    同期，我国社会物流实现了大发展，到2010年底，我国注册登记的社会物流企业已达到130万家。虽然存在诸多问题，但为加快社会流通，降低社会流通成本，起到巨大作用。
    药品生产企业和药品批发企业选择社会物流服务是符合市场经济的自然行为，总体上有利于行业发展。以1998年启动的湖南浏阳生物医药园区为例，园区内涉药运输企业竟多达1200家左右。
    但社会物流在自身发展不规范的前提下盲目介入医药专业物流，给医药行业带来了重大安全隐患。我国的物流业，主要是道路运输业，为了促进就业，一直实行无门槛准入机制。为了适应运力过剩造成的激烈的市场竞争和我国交通管理不规范造成的种种问题，中远、中外运、中储等大型国有运输企业逐渐退出了在中国大陆的道路运输市场。目前，大陆道路运输市场许多是以加盟制为主体的运输景象。这种轻资产、重效率的动态合作，造成了运输企业“人间蒸发”、“低头加价”等恶性事件不断出现。
    我国药品冷链物流是专业性极强的服务领域，同时要求运输服务商具有较强的风险承担能力和风险控制能力，以及全程追溯的信息化管理水平，这是绝大多数社会物流公司不能做到的。根据行业内测算，如果严格落实GSP的相关要求的话，目前涉药运输企业中将有99%被淘汰。
    目前，我国药品生产企业通过合同形式，将药品后续物流中的风险分摊给代理商，但并不能保证代理商对下游运输服务商的控制；我国药品代理商委托给运输服务商，主要是拼价格。
由于很多运输服务商到末端或外埠的工作是由合作伙伴完成，所以很难落实全程监控。
    但是，我国医药行业自身由于受传统国有体制等问题的影响，一直没有重视培育专业化的第三方医药物流，逼迫企业不得不向外去寻找服务。随着我国新版GSP和《药品批发企业物流服务能力评估》等标准的出台，依托医药批发企业点的母体，培育具有网络化、专业化的社会第三方医药物流，将是未来若干年后可能的发展选项之一。
    破题：关键在解决体制矛盾
    在2012年研究新版GSP的工作过程中，我国医药管理体系基本达成了“药品安全环节中，运输是监管的空白环节，冷链是药品安全的薄弱环节”的行业共识，但如何解决矛盾，特别是如何对待客观存在的涉药社会运输企业，却顾虑重重。
    从行政监管体系担心：
    1.如果将涉药运输的社会物流企业纳入监管，能否具有法律基础？
    2.如果将涉药运输企业纳入我国药品流通监管体系，是否过大增加我国药品行政监管体系的工作量？
    3.如果将涉药运输企业纳入我国药品流通监管体系，又将如何面对社会运输企业可能的进军药品流通领域的要求？是否会阻碍我国药品流通行业力求集约化的发展速度，并进一步加剧行业内的激烈竞争？
    4.社会涉药运输能否落实药品质量和安全的责任？
    我国药品管理法和药品流通监督管理办法都明确指出，保证人民安全用药是最终目的。在明确了对药品生产、流通和流通中全程质量管理的要求的同时，并不否定对新的涉药主体加强质量监管。即使是1999年8月1日实施的国家药品监督管理局《药品流通监督管理办法（暂行）》（国家药品监督管理局第7号令），其立法依据也是适应“市场变化、市场状况、流通模式、监督重点都发生了较大变化”。今天出现新的涉药主体，同样应适应这一立法依据和原则。我国药品流通监管部门的责任并不是对企业内部事务的管理，而是对企业药品生产、流通质量安全的指导，并力求通过认证、审核等措施，保障药品质量安全。
    药品的专业性，消费的独特性（患者、医生、医疗单位）、技术的独特性和长期形成的行业特殊性，也是社会物流不可逾越的障碍。因此，即使将社会涉药运输的涉药安全纳入监管，并不可能增加我国药品批发行业的竞争。
    从涉药社会运输企业能否落实安全责任的角度，并不存在矛盾，但需要破除的是行政的上下级管理思想。目前，行业产业链涉药安全质量是通过商业协议方式落实的。药品安全涉及人民生命，没有那个企业有能力承担。药品安全监管部门通过药品质量责任追溯，完全可以落实。
    从我国医药流通行业自身条件看，技术问题、成本问题都是企业需要考虑的因素。但是，相较于我国食品行业的冷链物流发展，在阿根达斯冰淇淋、双汇冷鲜肉都已经实现全程冷链追溯的今天，我国医药冷链无话可说，保障用药安全就是行业的基本责任。
    因此，面对我国目前涉药运输是监管空白，药品冷链是薄弱环节，社会运输是涉药运输主体的共识，法规和行政体系、体制内的龙头企业都不能采取鸵鸟政策。尽快规范涉药运输企业药品冷链物流服务，同时加强原有体制内对运输服务商选择资格的安全评价，应该是连接我国药品冷链断链的最短路径。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:13

我国新修订药品GSP与欧盟原料药GDP之比较



    欧盟原料药GDP明确了原料药的流通监管要求。我国新修订的《药品经营质量管理规范》（以下简称新修订药品GSP）正式发布，于今年6月1日起正式实施。此次药品GSP的修订也是我国药品流通监管政策的一次较大调整。以下，笔者将从两者管理规范技术要求的异同出发，对我国新修订药品GSP和欧盟原料药GDP进行梳理，期望给行业管理提供有价值的参考。
　　1.我国新修订药品GSP
　　与现行规范相比，我国新修订药品GSP对药品经营质量管理的要求明显提高。新修订药品GSP共4章，包括总则、药品批发的质量管理、药品零售的质量管理、附则，共计187条；增加了计算机信息化管理、仓储温湿度自动监测、药品冷链管理等要求，并引入了质量风险管理、体系内审、设备验证等理念和管理方法；从质量体系管理的角度出发，覆盖药品经营人员、机构、设施设备、体系文件等质量管理要素，对药品采购、验收、储存、养护、销售、运输、售后管理等环节进行明确的规定。
　　2.欧盟原料药GDP
　　欧盟原料药GDP共15个章节，包括范围、质量体系、人员、文件、采购、规程、记录、厂房与设备、收货、储存、运输、信息传递、退货、投诉与召回、自检，共计45条。与我国新修订药品GSP一样，欧盟原料药GDP从质量体系管理的角度出发，对原料药流通的全过程提出了明确的技术要求。
　　3.技术要求
　　质量管理体系
两者均要求药品流通企业根据法规要求、经营规模和特点建立质量管理体系，配备相应的资源，规定体系内部职责并进行风险管理。但我国新修订药品GSP还增加了细节方面的要求，其中包括质量方针、内审、对供方的审核以及全员参与质量管理的要求。
　　机构与人员
两者均要求关键人员应具备相应的能力与经验，并对人员进行必要的培训，保证药品储存与运输过程中的质量。但新修订药品GSP的要求比欧盟原料药GDP更为详尽，其详细地规定了企业负责人、企业质量负责人以及质量管理部门的职责，并对企业负责人、企业质量负责人、质量管理部门负责人以及质量管理、验收、养护、采购人员的学历和工作经历提出了明确的要求。新修订药品GSP还通过4个条款对培训进行了明确要求，包括培训计划、培训对象、培训内容以及对特殊药品管理人员的培训要求。
　　文件
两者均要求对流通活动进行标准化文件管理，制定相应的规程和记录，规程的起草、发布、修订应按照文件管理操作规程进行管理，强调文件的可操作性和记录的可追溯性，并要求记录至少保存5年。我国新修订药品GSP的要求较比欧盟原料药GDP更为细致，其明确规定了质量管理文件应包含的22项内容，以及部门和岗位职责文件应包括的4个方面。
　　设施与设备
两者均要求相关企业应当具有与经营药品相适应的设施与设备，并对监控设备进行校准，以确保药品流通过程中的质量。但新修订药品GSP更为详尽地规定了库房的条件要求，并明确了特殊药品所需的设施设备，例如经营中药材、中药饮片的企业应设置标本柜（室），经营冷藏、冷冻药品的企业应配备冷库及冷藏车。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:14

　　采购
两者均要求从具有合法资质的单位采购药品。但新修订药品GSP更为详尽地规定了采购的过程管理，其中包括首营品种和首营企业的审核、供方销售人员的审核、发票需列项、采购记录及采购综合质量评审等。
　　收货
两者均要求收货时对药品进行检查验收，确定药品包装没有损坏，数量、批号等关键信息与发运单内容相符。但欧盟原料药GDP对收货过程的要求更强调硬件的设置，其要求接收区域能够在恶劣天气下保护药品，接收区域应当与储存区域分离。同时，欧盟原料药GDP要求流通企业若质疑其采购的原料药的真伪情况，应当通知企业的政府主管机构。而我国新修订药品GSP对收货的要求比较强调对验收活动的管理，详细规定了验收过程的核对内容、状态标识、抽样、记录、扫码以及特殊药品的验收区域。
　　储存
两者均要求储存区域应保持清洁，防止药品包装的破损和交叉污染；应根据药品的质量特性对药品进行合理储存，具备必要的温湿度监控措施，并记录监测情况；药品周转过程中应遵从“先进先出”的原则；超出有效期等不合格品应隔离存放，确保不能被误销售或污染其他药品。但我国新修订药品GSP更为强调药品储存活动中的全过程检查，其要求养护人员对储存条件、防护措施、卫生环境、药品质量状况等进行检查。同时，我国新修订药品GSP要求企业采用计算机系统对库存药品有效期进行自动跟踪和控制，采取近效期预警及超过有效期和质量可疑药品锁定等措施，从而防止过期药品和可疑药品销售上市。
　　销售
两者均要求将药品销售给具有合法资质的购货单位；应确保每批售出的药品具有可追溯性，必要时可全部召回。新修订药品GSP更为详细地规定了销售记录的内容，并要求如实开具发票。
　　运输
两者均要求采取有效措施保证运输过程中的药品质量与安全，防止出现破损、污染等问题；应当根据药品温度控制要求，在运输过程中采取必要的温控措施；委托运输时，应确保受托方遵守运输操作要求。但我国新修订药品GSP更关注对运输条件的监控，明确规定运输工具的选择和检查的要求，并要求企业制定冷链运输应急预案。
　　售后管理
两者均要求加强退货管理，制定管理规程并保留相关的记录；对投诉进行处理并将相关信息记入档案，以便查询和跟踪。我国新修订药品GSP更关注售后管理的人力资源，要求企业配备专职或兼职人员负责投诉以及ADR监测和报告工作。而欧盟原料药GDP更为详尽地规定了退货条件、退货记录和投诉记录的内容；并要求必要时，由流通企业和生产企业共同处理投诉，若存在严重事件或潜在危及生命的情况，应告知政府主管机构。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:14

重新加工、返工及回收几个易混淆概念释疑



新版GMP参照美国、欧盟及其他国家药品法规的相关管理规定，对药品生产中的重新加工、返工及回收三种行为内涵进行了明确界定，并对其提出了具体的规范要求。但在实施新版GMP过程中，不少药品生产企业仍然无法厘清以上三种行为之间的关系，存在概念不清、措施混淆、质量风险与法律风险并存等情形。
　　厘清概念
　　重新加工是将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
　　返工是将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
　　回收是指在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合质量要求的产品部分或全部，加入到另一批次中的操作。
　　在对上述概念进行理解时，应该明确：重新加工与返工均针对不合格中间产品、待包装产品（返工对象还包括成品）。二者主要区别在于，前者是对不合格品采用不同的生产工艺进行再加工，而后者是对不合格品采取相同的生产工艺进行再加工。回收则是针对合格品的处置措施。重新加工和返工都是针对“一批”不合格品，而“回收”针对的可以是一批、也可以为数批不合格品。
　　规范要求
　　新版GMP对重新加工、返工、回收三种行为提出的规范要求主要包括：
　　1.重新加工行为只适用于原料药，而制剂产品不得进行重新加工。
　　2.返工行为既适用于原料药，也适用于制剂，但对制剂的返工行为应严格控制，必须在不影响产品质量、符合相应质量标准、具备预定并经批准的操作规程的前提下进行，同时应当有相应记录。
　　3.产品回收需经预先批准，并按照预定的操作规程进行，有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
　　4.对返工、重新加工或回收合并后生产的产品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
　　5.对返工、重新加工及回收的质量风险必须进行充分评估，尤其是返工与回收行为，应在相关质量风险评估后进行。
　　6.可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期效果，应当按照经验证的操作规程进行重新加工。
　　7.对物料与溶剂的回收，应制定相关规程，应有措施保证不会对产品质量造成不利影响。
　　8.对退货进行回收处理的，应符合相关规范要求。
　　尾料不必弃之不用
　　由于机器设备的性能等因素导致无法继续加工的中间产品一般谓之尾料，包括各工序生产过程中产生的未受污染的细粉、颗粒、片子、胶囊内容物等；由于包装不能成整箱、整盒而剩余的成品一般称为零头。
　　在新版GMP实施之前，药品生产企业大都将尾料直接投入下批产品中；对零头的处理则是在成品库中另设专柜，但往往最终无法实现销售。在实施新版GMP过程中，不少企业认为，回收、返工的操作程序很复杂，并且很容易在认证检查过程中被认证专家质询，有时难免会出现这样那样的问题，因此，许多企业选择将尾料废弃。而零头问题则仍然是仓库管理中的难题之一。
　　其实，只要认真领会新版GMP的有关条款，对尾料、零头的处理，应该能够寻找到比较妥善的办法：
　　第一， 尾料与零头都属于合格产品，对其回收并未违反规范要求。
　　第二，回收不同于返工，尾料只是作为合格的中间产品参与其后的工艺过程，不可回到之前的工艺过程。
　　第三，尾料回收的关键是，必须确保其为无污染的合格产品。为了防止可能的污染与交叉污染，对尾料的储存与使用应制定专门的规程，其核心是必须在中间站划定专门的区域、严密的包装以及相关信息内容完整的标签，使用回收情况应在批记录中有明确体现。也有不少企业因为顾虑使用回收尾料后影响其产品生产日期和有效期的确定而将尾料弃之不用，对此也可以通过制定相关规程规避。药品的有效期一般是按月计算的，因此只要将在一个月之内的尾料进行回收利用，并不影响有效期的确定。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:15

　　第四，零头的回收处置。如果包装设施可以准确在线即时计数，可将最后可能形成的待包装产品零头投入下批。对于无法在线即时计数最后形成的已经包装完成的成品零头，只要是当月产品，并且确保操作的规范性，应该可以在去除包装后作为待包装产品回收。对于此类回收行为应该制定严格的规程予以规范。
　　不合格中间体返工讲原则
　　不合格制剂中间产品的返工问题，是许多药品生产企业都会遇到的实际问题。由于不少企业没有真正明晰返工与回收的关系，常常将返工与回收相混淆，从而给制剂产品带来质量隐患。
　　例如，在固体制剂制粒过程中，经常会碰到粗粒或细粉过多的问题，有的品种制粒后形成的不合格粗粒占比很高，将其废弃显然不可能。有的企业将粗粒重新粉碎后，加入下一批次再行制粒，如此循环往复，不知所终。也有企业规定了不合格中间体加入下一批次的比例，一般都规定不超过5%。笔者认为，这些做法是未正确理解与掌握新版GMP相关原则的表现。将不合格的中间体加入到另一批次产品中进行返工，不符合新版GMP的原则要求。
　　根据新版GMP对返工的要求，应符合三个要件：一是针对不合格品；二是针对的是一批不合格中间产品、待包装产品或成品；三是返回到之前的工序进行再次加工。
　　新版GMP未允许将不合格中间体加入另一批次进行返工。如果允许不合格中间体混入其它批次循环返工，药品质量将得不到保证。因为中间体在被反复“加工”过程中，无法验证其是否会产生其它有害物质以及是否会破坏其有效成分，也不符合相关工艺要求（工艺规定的二次粉碎制粒例外）。实践表明，许多固体制剂制粒过程中产生不合格品，大多没有经过严格的工艺验证，除了物料本身的原因外，还可能涉及设备原因以及进口温度、流化风量、雾化空气压力、粘合剂的流速等等，这就需要通过严谨的验证活动才能解决，而不是不讲原则地返工。
　　成品回收涉及的法律问题
　　成品回收处理后，势必涉及更改有效期问题。例如，某企业仓库中积存了某产品的多个批次成品，但量都比较小，从而给销售带来难度。企业考虑将这些小批量成品全部合并到另一批次成品中作回收处理，其有效期按照其中最早批次的生产日期确定。这样一来，就可能涉及多个批次产品更改有效期的问题。
　　《药品管理法》第49条规定，药品被更改有效期的，应按劣药论处。对此，应该如何认定与处置？笔者认为，应当准确理解立法原意，正确把握法律适用。法律条文中对更改有效期违法行为的认定，从药品生产环节而言，尽管包含了“延长”或“缩短”两种情形，但现实中应该不存在缩短有效期的情形。主要需要防范和严厉查处的是，药品生产企业通过延长药品有效期甚至将到期产品重新包装设定有效期，以牟取非法利益。
　　因此，药监部门对于通过回收而变更有效期的产品应严格监管，而药品生产企业则必须根据新版GMP的要求，制定严格的包含各种回收情形的操作规程。产品回收必须依据操作规程进行，有详细的操作记录。没有规程、缺少记录的回收行为，应认定为违法。对于其它弄虚作假的行为，也应依据相关法律条款予以处罚。对回收成品的有效期未按GMP规定确定的，其涉及的被合并的整批产品均应按劣药论处。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:15

实施2010版GMP困惑的思考



广东省食品药品监督管理局审评认证中心   顾问
国家食品药品监督管理局高级研修院   客座教授
丁德海

1、“第21条：企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。”可否理解为：“企业负责人可以与兼任质量受权人或质量管理负责人？”
思考：  　
a、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
b、质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
c、应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
d、企业负责人不应与兼任质量受权人或质量管理负责人。（应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。——第二十条）

2、“第四十六条：
1）、生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房”，对独立的厂房如何理解？
意见：
（1）“独立厂房”至少应有以下几点：
    a.生产车间本身要独立建筑（与其它建筑有间距）。  
    b.检验、饭堂、仓库建筑也最好分开，如无法分开，检验、仓库应有专区，并有防止污染的措施。进入饭堂的人员应更衣、洗手洗脸等。
    c.仓库的取样要有专门的场所、专用的工具。
2）、细胞毒性和非细胞毒性（如免疫增强剂）的抗肿瘤原料药及制剂，能否共用设施设备？(如空气净化系统)
思考：
（2）因为细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能会用到非肿瘤病人身上，故不建议共用。
   对已建成的车间存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物制剂共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生产。
    新车间建议分开。
3）、性激素类和非性激素类避孕药、避孕药与人流药能否共用设施设备，如空气净化系统？
思考：
（3）避孕药与人流药作用机理相反的激素，生产、包装一定要分开。
4）、 细胞毒类、激素类、高活性化学药品类的产品，是否需要专用外包装区，能否只设隔断？
思考：
（4）除性激素类、除β-内酰胺结构类药品，不可共用外包装区，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，包括外包装区。采取隔离措施，同时包装业不可取。

3、“第43条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。”
此条款的疑问为：
1）当采取的物理措施不足以有效防止昆虫或其它动物进入时，是否可以适当使用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等措施来达到有效防止昆虫或其它动物进入？
思考：不可
2）荧光灭蚊灯应如何安装才能起到杀蚊和防蚊进入洁净区？
思考：在洁净区的参观走廊。

4、“第49条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。”此条款的疑问为：
1）D级洁净区的地面能否采用水磨石地板，还是一定要采用环氧树脂？
思考：不宜采用水磨石地面。
2）D级洁净区是否允许有防护栏，如果有是否一定要对防护栏与地面接触的部位进行密封处理？
思考： D级洁净区通常允许有防护栏，与地面接触的部位进行密封处理。
3）D级洁净区墙与地面接触的部位是否可以不用圆弧条？
思考： D级区墙与地面接触的部位应成圆弧型。
4）是否允许在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关？
思考：在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关应有防止污染的措施，防爆车间应有防爆照明灯开关。

5、“第50条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。”
此条款的疑问为：
对D级洁净区，是否要求灯罩与洁净区内表面密封，灯管的更换应设计从洁净区外表面更换？
思考：基本原则是确保洁净区与非洁净区之间不应有缝隙。内外均可，最好在技术夹层进行。

6、“第53条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。”
此条款的疑问为：
    1）中间产品的取样是否要求将物料移到有捕尘设施的房间内进行，如颗粒存放间、凉片间、片芯存放间是否要求增加捕尘设施？
思考：没必要。
2）D级洁净区捕尘罩能否采用顶面抽风或侧面抽风，还是采用其它的方式？
思考： D级洁净区捕尘罩采用采用顶面抽风或侧面抽风均可，根据具体工艺确定，最好设备自带除尘或设备本身能防止粉尘的产生，防尘为主，扑尘作补充。

7、是否一定要有“单独的取样室”来完成取样工作？取样车行不行？
思考：
（1）无菌药品取样应建设单独的取样室，取样车不行。特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。
（3）非无菌药品取样最好是建设单独的取样室；如采用取样车取样，取样车存放和使用的周围的环境应有所控制，有专门的房间；特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:16

8、洁净区环境监测中“沉降菌”和“浮游菌”项目，2010年版GMP只有动态标准，无静态标准，日常监测若需监测静态的，不知是否可以按国标执行（国标先于本规范发布）？
思考：
日常监测通常不需监测静态，在验证时，应监测静态。可以参考国标执行，也可以参照C级的静态执行。

9、粉针分装工序安装在线尘埃粒子数监控仪，但指标经常超标，应怎样处理为好？
思考：第十条  应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。……灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
  企业应通过验证确定超标的范围，出现异常情况再做偏差处理。

10、水批量的概念，如何理解？如何实施？
思考：通常情况下，工艺用水不应分批号。

11、 洁净压缩空气、N2的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要折洗和灭菌？并进行完整性测试？
思考：
要定期灭菌，可以用杀孢子剂，有的企业六个月一次。
建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。
过滤器后至使用点这一段的清洁应和生产清洁一样，并进行完整性测试。

12、生产同品种、同规格转换不同批号时，其清洁工作的范围是如何考虑的？
思考：
连续生产同品种、同规格转换不同批号时可分为大清场和小清场。大清场为全面彻底清场，如八批或三天至五天。小清场是换批时，必须对环境、设备、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆开清洁。小清场的频次必须经过验证特别是已知和未知和杂质的变化情况，必须有验证数据证明。
间歇生产必须每批彻底清场。

13、 轧盖是否必须采用独立的空调系统？
思考：视具体情况而定，最好独立的空调系统。

14、轧盖人流可否利用原有进入D级系统增加二次更衣进入C级轧盖间？
思考：视具体情况而定。

15、进入洁净室所配套的更衣室的洁净级别问题，如B级的更衣设施有：换鞋→脱外衣→洗手→穿无菌内衣→穿无菌外衣→气锁→B级走廊→A/B级操作间，每个房间的洁净级别如何定？压差如何设定？条款中“应当按照气锁方式设计更衣室”，是在更衣的最后一间做气锁还是在更衣不同阶段都设计气锁？
思考：
（1）“穿无菌内衣”至少C级。
（2）“穿无菌外衣” 达到B级。
（3）气锁间为B级，手消可设在气锁间。
（另一种意见：也可以不设此室，也可将无菌外衣与气锁设在一起。）

16、无菌生产洁净级别相关问题
（1）冻干工艺中，人员在A级下短时间操作（半压塞西林瓶转运到层流小车，再到冻干机）是否允许？
（2）轧盖“A级送风环境”静态时必须符合A级要求，动态是否不需要任何监测？
（3）铝盖清洗、干燥、灭菌操作环境的洁净度是什么级别？
思考：
（1）冻干工艺中，人员干预可以接受，关键是要看怎么干预，一定要采用防止污染的措施，通过隔离系统的手套操作。带手套直接操作，必须有检测数据证明，实际上是不可能的。
（2）动态要监测，不需要连续监测。
（3）首先看是B+A还是C+A轧盖。铝盖清洗设D级，干燥设D级，灭菌后的操作环境在C级或B级，与轧盖环境级别相一致。

17、非最终灭菌产品的轧盖中，
（1）未完成轧盖视为“未密封”状态，一般要求是B+A，但可以根据产品密封性、铝盖特性、轧盖设备设计，可以设在C+A或D+A，具体要做到哪些才可以？
（2）轧盖是否需要配置单独的人物流系统或者空调系统？如果只配套单独人物流系统，轧盖间空调回风作高效过滤处理，是否可达到要求？
思考：
（1）一般设在C+A比较易接受，要带自动剔除装置，一般建议选择“前剔除”的方式，“后剔除”也可以。还应有除铝屑措施，防止对前工序的污染。
（2）轧盖需要独立的房间及相应的人物流系统，通常空气净化系统也应独立。

18、直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌的操作区域为D级洁净级别，如果把此区域提升为C级洁净级别，能更好地控制风险，还是说提升级别后，造成部分功能间难达到相应的级别控制？如配液区（比如有活性炭）与器具清洗区同时设计在C级区,如何防止交叉污染？
思考：
（1）提升级别可以。
（2）浓配与稀配分开，最好不在一个洁净区域。提升级别不一定能能更好地控制风险。

19、新版GMP对微生物检验、无菌检验操作室要求，是在B级环境还是在C级环境？其环境监测是否沉降菌与浮游菌都需要检测？其对外传递窗是否要设置送风自净系统？传递窗是否要设置压差装置？
思考：
（1）、微生物检验、无菌检验操作室按药典万级环境、局部百级即可。无菌检验操作室按B+A也可。
（2）微生物检验、无菌检验操作室人，物，空调全部分开。
（3）对应环境的验证工作全做，可做浮游不做沉降。
（4）D级区进入B级区的传递窗设自净系统，一般区进入D级不用设自净系统，一般区进入C级最好设自净系统。
（5）、传递窗所在房间有压差表即可。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:23

20、若B级区域设置在C级区内，B级区工作人员经过C级区后可否经过换鞋、直接穿无菌外衣后进入B级洁净区？
思考：
不建议采用这种方式，进B级，应穿无菌内衣，这种方式难以达到。

21、如何对不需要验证的检验方法作确认？
思考：
检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，已含量为例，一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。

22、同一生产操作间有两条塑瓶包装线，同时生产同一品种规格的产品时是否不用隔离措施？
   若两条生产线中间有隔离措施，是否可生产不同品种规格产品？


23、洁净室是否必须要有专门的洁具清洗间和洁具储存间？如采用集中配送方式。如建立洁具集中清洗和灭菌中心。
思考：
不建议采用。

24、附录5中药制剂第11条：“中药提取、浓缩、收膏工序采用敞口方式进行生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应，”若浓缩为多级方式，前浓缩为敞口方式的，是否也必须按此要求设置？
思考：
提取不允许敞口操作，当然包括前浓缩。

25、附录5中药制剂第15条：非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。
a、对“其它物殊的中药制剂”不理解，煎煮茶是否属于“其他物殊的中药制剂”的范畴？
b、煎煮茶的制茶、内包工序是否可在非洁净厂房内生产。
思考：
a.其它物殊的中药制剂
b.煎煮茶的制茶，内包工序可以在非洁净区生产。

26、第四十八条：口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。问题：是否意味着企业可自行制定D级洁净区微生物监控措施及控制标准？
思考：
微粒静态达到D级标准，
做验证时微生物应动静全部做。
日常监控应做动态微生物。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物指标和频次。

27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等敞口操作工序，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应”？
思考：
应当与制剂生产的洁净要求一致，微生物指标由企业定。

28、是否中药饮片经粉碎、过筛、混和后直接入药的，则粉碎、过筛、混合等敞口工序，只要求厂房密闭、有良好的通风、除尘等设施，没有洁净级别的要求？人员、物料进出及生产操作参照洁净区管理？
思考：
粉碎等区域至少应当配有中效以上的空调过滤系统，送洁净风，并对生产环境的温、湿度进行控制。日前大多企业采用辐照灭菌，属于行业性问题。

29、“GMP规范”中B级区静态和动态的悬浮粒子标准相差100倍，静态与动态哪个标准更难达到？设计确认时，是以哪一个标准计算换气次数？
思考：
一般是动态难达到，设计可以按照静态标准，但也必须考虑动态的要求，
哪一个更难达到与工艺，人员，设备等因素相关，并无简单的对应关系。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:23

30、无菌药品生产过程中“因故停机”再次开启空调系统时，不同停机时间对生产的影响不同，生产现场如何处理？停机过程能否在模拟分装中通过“人为停机”进行验证模拟，从而确定可以接受的停机时间？
思考：
（1）备用电机；采用双回路，减少发电机响应时间。
（2）可以通过模拟验证。敞口产品一定报废。

32、理论上讲，空气中的细菌可以通过过滤尘埃去除，没必要另外进行空气消毒。但目前国内药厂很多采用气体熏蒸方式。目前为止，洁净区空间消毒方式仍然公认是甲醛效果最好，但其职业危害也众所周知。表面擦拭、喷雾等实际使用效果如何，或者有无其它的合理、有效的替代方法？
思考：
业界仍公认甲醛效果好，但产品外销审计可能被否。可以采用雾化过氧化氢发生器来进行。

32、空调系统加湿，是否必须纯蒸汽，工业蒸汽是否可行？
思考：
工业蒸汽加过滤后可以，或采用电极板式加热器。

33、A级区是否一定要求风速达到0.36-.54m/s?若是，是离出风口 300mm还是操作面？（一般操作面下没有出风口，层流会改变风向，难以达到0.36-.54m/s）。A/B区工具灭菌后出口处如何达到局部A级（灭菌柜门较大，人工开门取物时达不到A级）？
思考：
（1）层流过滤面下方30cm处测。
（2）工作面上30cm处测，但不一定要0.36-0.54m/s。

34、空调能否停机问题？
（1）独立无菌原料取样间较长时间不用时
（2）微生物检测室较长时间不用时
（3）口服固体制剂车间夜班不生产时
思考：
（1）无菌药品相关的空调是要连续运转的，关闭后重新开启须要加强监测。必要时重新验证。
（2）口服产品夜班可以停机，中间站不能停机，但生产前必须有足够的自净时间且得到验证支持。

35、口服头孢车间排风净化处理有何具体要求？空调排风口做“去污染处理”，是否指用用过滤器截留，具体什么标准？还有无其它办法？过滤器如何选择？
思考：
至少中效，其它有吸收塔，也有中效+高效方式。国外要求有吸收塔。

36、空调设计中的二次回风设计，有何利弊？
思考：
二次回风可以节能，对于高湿的房间不建议二次回风。

36、粉针剂分装生产线“一拖n”的做法中，是采用“传送带穿越”模式还是“人员穿越”模式，哪一种实际风险较小？
思考：
都不好，属于具有中国特色的设计，均有风险，要慎重。

37、A级区倒瓶后进行人工手动理瓶是否可被接受，目前在国外明确要有自动整列装置。
思考：
1）、倒瓶尽量采用自动剔除方式解决。
2）、可通过手套进行人工手动理瓶。

38、隧道烘箱、热风循环烘箱的高效过滤器受热时会脱落纤维，采用常温检漏结果能否代表高温也正常？
思考：
高温无法检漏，常温检漏结果不能代表。可以通过使用前与使用后检，判断过滤器使用情况。

39、洁净压缩空气、氮气的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要拆洗和灭菌？并进行完整性测试？
意见：
要定期灭菌，可以用杀孢子剂（如六个月）。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。
过滤器后的管道的清洁与生产周期一致。
完整性测试两个月或有堵的现象时。

40、洁净室内的排水管能否使用非不锈钢管（使用镀锌管）？
思考：
可以，但没必要，省不了钱。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:24

常用药品监管英语与缩略语



1.《中华人民共和国药品管理法》 ( Control Law of the People's Republic of China)
2.药品生产企业管理 ( control over drug manufacturers)
3.药品经营企业管理( control over drug distributors )
4.医疗机构的药剂管理 (control over medicines in medical institutions)
5.药品管理 (control over drugs)
6.药品包装的管理 (control over drug packaging)
7.药品价格和广告的管理 (control over drug price and advertisement)
8.药品监督 (inspection of drugs)
9.法律责任 (legal liabilities)
10.药品标识(labels or marks of the drugs)
11.假药(counterfeit drugs)
12.劣药(inferior drugs)
13.药品检验机构(drug quality control laboratory)
14.药品的生产企业(drug manufacturers)
15.经营企业(drug distributors)
16.医疗机构(medical institutions)
17.药品监督管理部门(drug regulatory agency)
18.药品批准证明文件(drug approval documents)
19.行政处分(administrative sanctions)
20.刑事责任(criminal liabilities )
21.药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products (GMP))
22.药品经营质量管理规范(Good Supply Practice for Pharmaceutical Products (GSP))
23.药品生产许可证(Drug Manufacturing Certificate)
24.药品经营许可证(Drug Supply Certificate)
25.医疗机构制剂许可证(Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution)
26.进口药品注册证书(Import Drug License)
27.临床试验(clinical trial)
28.新药证书(New Drug Certificate)
29.药品批准文号(Drug Approval Number)
30.在中华人民共和国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人，必须遵守《中华人民共和国药品管理法》
(All institutions or individuals engaged in research, production, distribution, use, and administration and supervision of drugs in the People's Republic of China shall abide by drug control law of the people's republic of China.)
31.国务院药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。
(The drug regulatory agency of the State Council shall be responsible for drug administration and supervision nationwide. )
32.省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。
(The drug regulatory agencies of the governments of provinces, autonomous regions, and municipalities directly under the Central Government shall be responsible for drug regulation in their administrative areas. )
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:24

33.药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作。
(The drug quality control laboratories established or designated by drug regulatory agencies shall undertake the responsibility for drug testing required for conducting drug review and approval and controlling drug quality pursuant to the law.)
34.开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。
(Any newly established pharmaceutical manufacturer shall be subject to approval by the local drug regulatory agency of the government of the province, autonomous region or municipality directly under the Central Government and be granted the Drug Manufacturing Certificate, and, with the certificate, the manufacturer shall be registered with the administrative agency for industry and commerce.)
35.《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。
(The term of validation and the scope of manufacturing shall be noted in the Drug Manufacturing Certificate. For renewal of the certificate on expiration, reviewing and approval again is required.)
36.药品监督管理部门批准开办药品生产企业，应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。
(When giving approval to the newly-established manufacturer, the drug regulatory agency shall see to it that the development programs and policies set by the State for the pharmaceutical industry shall be complied with so as to prevent duplicate construction.)
37.开办药品生产企业，必须具备以下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。
(Any drug manufacturer to be established shall meet the following requirements: (1) stuffed with legally qualified pharmaceutical and engineering professionals and the necessary technical workers;(2) provided with the premises, facilities, and clear environment required for drug manufacturing; (3) having quality management and control units and personnel capable of quality management of and testing for drugs to be produced and the necessary instruments and equipment; and (4) establishing rules and regulations to govern the quality of drugs.)
38.药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
(Drug manufacturers shall conduct production according to the Good Manufacturing Practice Products (GMP) formulated by the drug regulatory agency of the State Council based on this Law. The drug regulatory agency shall inspect a drug manufacturer as to its compliance with the GMP requirements and issue a certificate to the manufacturer passing the inspection.)
39.除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。
(With the exception of the processing of prepared slices of Chinese crude drugs, a drug shall be produced in conformity with the National Drug Standard and with the production processes approved by thedrug regulatory agency of the State Council, and the production records shall be complete and accurate. )
40.药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
(When drug manufacturers make any change in the production process that may affect the drug quality, they shall submit the change to the original authority for reviewing and approval.)
41.生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。
(Active pharmaceutical ingredients (API) and recipients for the manufacture of pharmaceutical products shall meet the requirements for medicinal use.)
42.药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验。
(Drug manufacturers shall perform quality test of their products.)
43.不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。
(No products that do not meet the National Drug Standards or that are not produced according to the processing procedures for the prepared slices of Chinese crude drugs formulated by the drug regulatory agency of the government of a province, autonomous region, or municipality directly under the Central Government may be released.)
44.经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。
(A drug manufacturer may not accept any contract production of drugs unless it is approved by the drug regulatory agency of the State Council, or by the drug regulatory agency of the government of a province, autonomous region, or municipality directly under the Central Government authorized by the drug regulatory agency of the State Council.)
45.开办药品批发企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》.
(Any newly established drug wholesaler shall be subject to approval of the local drug agency of the government of the province, autonomous region or municipality directly under the Central Government and be granted the Drug Supply Certificate.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:24

46.开办药品零售企业，须经企业所在地县级以上地方药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》。
(Any newly established drug retailer shall be subject to approval and be granted the above certificate by the local drug regulatory agency at or above the county level.)
47. 药品批发、零售企业凭《药品经营许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。
(With the Drug Supply Certificate , the wholesaler and the retailer shall be registered with the administrative agency for industry and commerce.)
47.无《药品经营许可证》的，不得经营药品。
(No one is permitted to distribute drugs without the certificate.)
48.《药品经营许可证》应当标明有效期和经营范围，到期重新审查发证。
(The valid period and the scope of business shall be indicated in the Drug Supply Certificate. For renewal of the certificate upon expiration, reviewing and approval again is required.)
49.开办药品经营企业必须具备以下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员；（二）具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境；（三）具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员；（四）具有保证所经营药品质量的规章制度。
(A drug distributor to be established shall meet the following requirements:(1) staffed with legally qualified pharmaceutical professionals;(2) provided with the business operation premises, equipment, warehouses, and clear environment required for drug distribution;(3) having the quality control units or personnel adaptable the drugs to be distributed; and(4) establishing rules and regulations to govern the quality of the drugs to be distributed.)
50.药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品经营质量管理规范》经营药品。
(Drug distributors shall conduct business according to the Good Supply Practice for Pharmaceutical Products (GSP) set by the drug regulatory agency of the State Council based on this Law.)
51.药品监督管理部门按照规定对药品经营企业是否符合《药品经营质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
(The drug regulatory agency inspect a drug distributor as to its compliance with the GSP requirements, and issue a certificate to the distributor passing the inspection.)
52.药品经营企业购进药品，必须建立并执行进货检查验收制度，验明药品合格证明和其他标识；不符合规定要求的，不得购进。
(After receiving the drug purchased, drug distributors shall pass the established examination and acceptance system, and check the certificate of drug quality, labels and others marks; no drugs that fail to meet the requirements are permitted to be purchased.)
53.药品经营企业购销药品，必须有真实完整的购销记录。
(Drug distributors shall keep a real and perfect records of purchasing and selling drugs.)
54.购销记录必须注明药品的通用名称、剂型、规格、批号、有效期、生产厂商、购（销）货单位、购（销）货数量、购销价格、购（销）货日期及国务院药品监督管理部门规定的其他内容。
(In the record shall be indicated the adopted name of drugs, dosage form, strength or size, batch number, date of expiry, manufacturer, purchaser (or seller), amount of the drug purchased (or sold), purchase or selling price, date of purchase (or sale) , and other items specified by the drug regulatory agency of the State Council.)
55.药品经营企业销售中药材，必须标明产地。
(Drug distributors shall indicate the habitat of Chinese crude drugs to be sold.)
56.药品经营企业必须制定和执行药品保管制度，采取必要的冷藏、防冻、防潮、防虫、防鼠等措施，保证药品质量。
(A drug distributor shall pass the established system for drug storage, and take necessary measures to ensure drug quality, such as cold storing, protecting from being frozen and moisture and guarding against insects and rodents.)
57.药品入库和出库必须执行检查制度。
(An examination system shall be followed for storing drugs in warehouse and releasing them from warehouse.)
58.城乡集市贸易市场可以出售中药材，国务院另有规定的除外。
(Chinese crude drugs may be sold at fairs in urban and rural areas, except those otherwise specified by the State Council.)
59.城乡集市贸易市场不得出售中药材以外的药品，但持有《药品经营许可证》的药品零售企业在规定的范围内可以在城乡集市贸易市场设点出售中药材以外的药品。
(No drugs other than the Chinese crude drugs may be sold at fairs in urban and rural areas, but drug retailers holding the Drug Supply Certificate may, within the specified business scope, sell such drugs at the stores they set up at the fairs.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:25

60.医疗机构配制制剂，须经所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门审核同意，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，发给《医疗机构制剂许可证》。
(Dispensing pharmaceutical preparations by a medical institution shall be subject to reviewing and permission by the health administration agency of the government of the province, autonomous region or municipality directly under the Central Government, and upon approval by the drug regulatory agency of the government. A Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution shall be issued by the above drug regulatory agency.)
61.无《医疗机构制剂许可证》的医疗机构，不得配制制剂。
(No medical institution is permitted to dispense pharmaceutical preparations without the Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution.)
62.《医疗机构制剂许可证》应当标明有效期，到期重新审查发证。
(The term of validation shall be noted in the Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution. For renewal of the certificate upon expiration, reviewing and approval again is required.)
63.医疗机构配制的制剂，应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并须经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准后方可配制。
(The pharmaceutical preparations to be dispensed by the medical institution shall be those satisfying the clinic need of the institution but not available on the market. It shall be subject to approval in advance by the local drug regulatory agency of the government of the province, autonomous region or municipality directly under the Central Government.)
64.医疗机构配制的制剂，不得在市场销售。
(No pharmaceutical preparations dispensed by medical institutions are permitted to be marketed.)
65.研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。
(A full description of a new drug research and development including the manufacturing process, quality specifications, results of pharmacological and toxicological study, and the related data as well as the samples shall, in accordance with the regulations of the drug regulatory agency of the State Council, be truthfully submitted to the above agency for reviewing and approval.)
66.完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。
(When a new drug has gone through clinical trials and passed the reviewing, a New Drug Certificate shall be issued upon approval by the drug regulatory agency of the State Council.)
67.药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。
(The institutions for non-clinical safety evaluation and study and for clinical study institutions shall respectively follow the Good Laboratory Practice for Non-Clinical Laboratory Studies (GLP) and Good Clinical Practice (GCP).)
68.生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。
(Production of a new drug or production of a drug complying with National Drug Standards shall be subject to the approval by the drug regulatory agency of the State Council, and a drug approval number shall be issued for it, with the exception of the Chinese crude drugs and the prepared slices of Chinese crude drugs in which no control by approval number is exercised. )
69.实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。
(The list of the Chinese crude drugs and the prepared slices of the Chinese crude drugs to be controlled by the approval number shall be compiled by the drug regulatory agency of the State Council, jointly with the administrative agency for traditional Chinese medicines of the State Council.)
70.药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。
(A drug manufacturer is permitted to produce the drug only after an approval number has been granted to it.)
71. 药品必须符合国家药品标准。
(Drugs shall comply with the National Drug Standards.)
72.国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。
(The Pharmacopoeia of the People's Republic of China and the Drug Standards issued by the drug regulatory agency of the State Council shall serve as the National Drug Standards.)
73.国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。
(The drug regulatory agency of the State Council shall organize a pharmacopoeia commission, which shall be responsible for formulating and revising the National Drug Standards.)
74.国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
(The drug control institution affiliated to the drug regulatory agency of the State Council is responsible for standardizing the National Drug Standard Substance and Reference Substance.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:25

75.药品生产企业、药品经营企业、医疗机构必须从具有药品生产、经营资格的企业购进药品；但是，购进没有实施批准文号管理的中药材除外。
(Drug manufacturers, drug distributors and medical institutions shall purchase drugs from pharmaceutical enterprises, which are qualified for production and distribution, with the exception of the Chinese crude drugs in which no control by approval number is exercised.)
76.国家对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品，实行特殊管理。
(The State exercises special control over narcotic drugs, psychotropic substances, toxic drugs for medical use and radioactive pharmaceuticals.)
77.国家实行中药品种保护制度。
(The State adopts a protection system for certain traditional Chinese medicines.)
78.国家对药品实行处方药与非处方药分类管理制度。
(The State adopts a system of classified management for prescription and non-prescription drugs. )
79.药品进口，须经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书。
(Reviewing the drugs to be imported shall come of the jurisdiction of the drug regulatory agency of the State Council. A drug is permitted to be imported only upon approval granted after confirming that it conforms to the quality, safely and efficiency through examination, and a drug importation license shall be issued.)
80.国家实行药品储备制度。(The State adopts a policy for drug storage for future use.)
81.国内发生重大灾情、疫情及其他突发事件时，国务院规定的部门可以紧急调用企业药品。
(When major disasters, epidemic situations or other emergencies occur in the country, the department designated by the State Council may allocate drugs from the enterprises to meet the urgent need.)
82. 禁止生产（包括配制）、销售假药。
(Production (including dispensing) and distribution of counterfeit drugs are prohibited.)
83.有下列情形之一的，为假药：
A drug falling into the following categories is deemed as a counterfeit drug:
（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；
(The ingredients in the drug are different from those specified by the National Drug Standards; )
（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。
(It is not the same drug which is claimed by its name or in reality it is not a drug at all.)
84.有下列情形之一的药品，按假药论处：
(A drug falling into the following categories shall be deemed as a counterfeit drug
（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；
(It’s use is prohibited by the provisions of the drug regulatory agency of the State Council;)
（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；
(It is produced or imported without approval, or marketed without being tested, as required by the Law;)
（三）变质的； (It is deteriorated;)
（四）被污染的； (It is contaminated;)
（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；
(It is produced by using active pharmaceutical ingredients without approval number as required by this Law; )
（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。
(The indications or functions indicated are beyond the specified scope.)
85. 禁止生产、销售劣药。
(Production and distribution of drugs of inferior quality are prohibited.)
86.药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。
(A drug with content not up to the National Drug Standards is a drug of inferior quality.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:26

87.有下列情形之一的药品，按劣药论处：
(A drug falling into the following categories shall be deemed as a drug of inferior quality
（一）未标明有效期或者更改有效期的；(The date of expiry is not indicated or is altered;)
（二）不注明或者更改生产批号的；(The batch number is not indicated or is altered;)
（三）超过有效期的；(It is beyond the date of expiry;)
（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；
(No approval certificate is obtained for the immediate packaging material or container;)
（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；
(Colorants, preservatives, spices, flavorings, or other recipients have been added without authorization; or)
（六）其他不符合药品标准规定的。
(Other cases where the drug standards are not complied with.)
88.列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。
(A drug name listed in the National Drug Standards is an adopted name in China. Such an adopted name is not permitted to be used as a trademark.)
89.药品生产企业、药品经营企业和医疗机构直接接触药品的工作人员，必须每年进行健康检查。
(Staff members of drug manufacturers, drug distributors and medical institutions who make a direct contact with drugs shall receive physical examination annually.)
90.患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的，不得从事直接接触药品的工作。
(Those who suffer from infectious diseases or any other diseases that may cause drug contamination are not permitted to undertake any job in direct contact with drugs.)
91. 直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。
(Immediate packaging materials and containers shall meet the requirements for medicinal use and comply with the standards for ensuring human health and safety. They along with the drugs shall be subject to reviewing and approval by the drug regulatory agency.)
92. 药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。
(A label shall be printed or stuck on the drug package with an insert sheet attached as required by regulations.)
93.标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
(In the label or insert sheet shall be indicated the adopted name of the drug, its ingredients, strength, manufacturer, approval number, product batch number, production date, date of expiry, indications or functions, usage, dosage, contraindications, drug adverse reactions, and precautions.)
94.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签，必须印有规定的标志。
(Specified marks shall be printed in the label of narcotic drugs, psychotropic substances, toxic drugs for medical use, radioactive pharmaceuticals, drugs for topical use, and non-prescription drugs.)
95.药品的生产企业、经营企业和医疗机构必须执行政府定价、政府指导价，不得以任何形式擅自提高价格。
(Drug manufacturers, drug distributors and medical institutions shall comply with the prices fixed or guided by the government. No one is permitted to raise prices in any manner without authorization.)
96.禁止药品的生产企业、经营企业和医疗机构在药品购销中帐外暗中给予、收受回扣或者其他利益。
(Drug manufacturers, drug distributors and medical institutions are prohibited from secret offering or accepting rake-offs or other benefits (not shown in the account book) in the course of purchasing and selling drugs.)
97.禁止药品的生产企业、经营企业或者其代理人以任何名义给予使用其药品的医疗机构的负责人、药品采购人员、医师等有关人员以财物或者其他利益。
(Drug manufacturers, drug distributors or their agents are prohibited from offering, under any pretence, money or goods of value or other benefits to leading people, drug purchasers, physicians, or other related persons of the medical institutions where their drugs are purchased. )
98.药品广告须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，并发给药品广告批准文号；未取得药品广告批准文号的，不得发布。
(Drug advertisement shall be subject to approval by the drug regulatory agencies of the government of the province, autonomous region or municipality directly under the Central Government where the enterprise is located and an approval number of drug advertisement shall he issued. No one is permitted to release advertisement without the approval number.)
99.处方药可以在国务院卫生行政部门和国务院药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上介绍，但不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行以公众为对象的广告宣传。
(Prescription drugs may be introduced in the medical or pharmaceutical professional journals jointly designated by the administrative agency of health and the drug regulatory agency of the State Council, but their advertisements are not permitted to be released by mass media or disseminated to the general public by other means.)
100.药品广告的内容必须真实、合法，以国务院药品监督管理部门批准的说明书为准，不得含有虚假的内容。
(The content of drug advertisement shall be truthful and lawful, and shall be based on the insert sheet approved by the drug regulatory agency of the State Council. The false content shall not be contained in advertisement.)
101.药品广告不得含有不科学的表示功效的断言或者保证；不得利用国家机关、医药科研单位、学术机构或者专家、学者、医师、患者的名义和形象作证明。
(No unscientific conclusion or guarantee on drug efficacy is permitted to be included in drug advertisement; names or images of government agencies, medical or pharmaceutical research institutions, academic institutions, or experts, scholars, physicians and patients are prohibited from being used as evidence for drug advertising.)
102.非药品广告不得有涉及药品的宣传。
(Non-drug advertisements not permitted to involve with drug promotion.)
103.药品监督管理部门进行监督检查时，必须出示证明文件，对监督检查中知悉的被检查人的技术秘密和业务秘密应当保密。
(When people from drug regulatory agencies conduct supervision and inspection, they shall show their identification documents, and shall keep confidential the technical and business secrets of the persons or the institutions under inspection that have been informed in the course of supervision and inspection.)
104.药品监督管理部门根据监督检查的需要，可以对药品质量进行抽查检验。
(Drug regulatory agencies may conduct selective testing of drug quality in light of the need of supervision and inspection.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:26

105.抽查检验应当按照规定抽样，并不得收取任何费用。
(Sampling for selective testing shall be carried out according to relevant regulations, and no fees are permitted to be charged for sampling or testing. )
106.药品监督管理部门对有证据证明可能危害人体健康的药品及其有关材料可以采取查封、扣押的行政强制措施。
(The drug regulatory agency shall take administrative enforcement to seal or seize the drugs and related materials proved to be potentially harmful to human health and shall. )
107.药品监督管理部门应当按照规定，依据《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。
(Drug regulatory agencies shall, in accordance with regulations and on the basis of the GMP and GSP, make the follow-up inspection on the certified drug manufacturers and distributors.)
108.地方人民政府和药品监督管理部门不得以要求实施药品检验、审批等手段限制或者排斥非本地区药品生产企业依照本法规定生产的药品进入本地区。
(With regard to the drugs produced according to the provisions of this Law by drug manufacturers not located in the region, the local government and drug regulatory agency are not permitted to restrict or refuse their access to the region.)
109.国家实行药品不良反应报告制度。
(The State has established and exercised the reporting system on adverse drug reaction (ADR).)
110.未取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》生产药品、经营药品的，依法予以取缔
(Without Drug Manufacturing Certificate, Drug Supply Certificate or Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution, the manufacturer or distributor of drug or medical institution shall be banned to produce or distribute drugs.)
111.(1)生产、销售假药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；
(Where counterfeit drugs are produced or sold, the drugs illegally produced or sold and the illegal income shall be confiscated, and a fine not less than two times but not more than five times the value of the said drugs shall be collected.)
(2)有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；
(The approval documents, if any, shall be withdrawn and an order shall be given to suspend production or business operation for rectification.)
(3)情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
(If the circumstances are serious, the Drug Manufacturing Certificate, Drug Supply Certificate or Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution shall be revoked. If a crime is constituted, criminal liabilities shall be investigated under the law.)
112.(1)生产、销售劣药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额一倍以上三倍以下的罚款；
(Where inferior drugs are produced or sold, the drugs illegally produced or sold and the illegal income shall be confiscated, and a fine not less than but not more than three times the value of the said drugs shall also be collected.)
(2)情节严重的，责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件、吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》；
(If the circumstances are serious, an order shall be given to suspend production or business operation for rectification, or the drug approval documents shall be withdrawn and the Drug Manufacturing Certificate, the Drug Supply Certificate, or the Pharmaceutical Preparation Certificate for Medical Institution shall be revoked.)
(3)构成犯罪的，依法追究刑事责任。
(If a crime is constituted, criminal liabilities shall be investigated under the law.)
113.药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
(Drugs refer to the products that are used in the prevention, treatment and diagnosis of human diseases and intended for the regulation of the physiological functions of human beings, with specifications of indications, usage and dosage. They include Chinese crude drugs, prepared slices of Chinese crude drugs, traditional Chinese medicines, chemical drug substances (API) and their preparations, antibiotics, biochemical drugs, radioactive pharmaceuticals, serum, vaccines, blood products, and diagnostic agents.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:26

114.辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。
(Excipients refer to the vehicles and additives intended for manufacturing drug dosage forms and prescription dispensing.)
115.药品生产企业，是指生产药品的专营企业或者兼营企业。
(Drug manufacturers refer to enterprises exclusively or partly engaged in drug production.)
116.药品经营企业，是指经营药品的专营企业或者兼营企业。
(Drug distributors refer to enterprises exclusively or partly engaged in drug distribution.)
117.国务院药品监督管理部门负责全国的医疗器械监督管理工作。
(The drug regulatory agency of the State Council is responsible for supervision and administration of medical devices nationwide.)
118.国家对医疗器械实行分类管理。
(The State shall carry out the policy of classification administration of medical devices.)
119.国家对医疗器械实行产品生产注册制度。
(The State shall implement a product registration system for manufacturing medical devices.)
120.生产第一类医疗器械，由设区的市级人民政府药品监督管理部门审查批准，并发给产品生产注册证书。
(Class I medical devices shall be inspected, approved and issued a registration certificate by the drug regulatory agency of the government of the municipalities with districts.)
121.生产第二类医疗器械，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审查批准，并发给产品生产注册证书。
(Class Ⅱ medical devices shall be inspected, approved and issued registration certificates by the drug regulatory agency of provinces, autonomous regions and municipalities directly of the Central Government.)
122.生产第三类医疗器械，由国务院药品监督管理部门审查批准，并发给产品生产注册证书。生产第二类、第三类医疗器械，应当通过临床验证。
(Class Ⅲ medical devices shall be inspected, approved and issued registration certificates by the drug regulatory agency directly under the State Council.)
123.医疗器械产品注册证书有效期四年。
(The term of validity for the registration certificate of medical devices is four years.)
124.生产医疗器械，应当符合医疗器械国家标准；没有国家标准的，应当符合医疗器械行业标准。
(Medical devices manufactured shall meet the national standard, or professional standards when there are no relevant national standards available.)
125.医疗器械的使用说明书、标签、包装应当符合国家有关标准或者规定。
(The instruction for use, label and package of medical devices shall comply with relevant standards or provisions in China.)
126.医疗器械及其外包装上应当按照国务院药品监督管理部门的规定，标明产品注册证书编号。
(The registration number of a medical device shall be marked on the product itself and on the external package according to the provisions of the drug regulatory agency of the State Council.)
127.开办第一类医疗器械生产企业，应当向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案。
(For the manufacturing of class I medical devices, it requires that the enterprise file a record with the drug regulatory agency of provinces, autonomous regions or municipalities directly under the Central Government.)
128.开办第二类、第三类医疗器械生产企业，应当经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审查批准，并发给《医疗器械生产企业许可证》。
(For the manufacturing of class Ⅱ and/or class Ⅲ medical devices, it requires inspection and approval by the drug regulatory agency of the provinces, autonomous regions and municipalities directly under the Central Government, who will then issue a Medical Device Manufacturing Enterprise License.)
129.《医疗器械生产企业许可证》有效期5年，有效期届满应当重新审查发证。
(The term of validity of the Medical Device Manufacturing Enterprise License is 5 years. Upon expiration, re-inspection and license renewal shall be conducted.)
130.医疗机构不得使用未经注册、无合格证明、过期、失效或者淘汰的医疗器械。
(Medical institutions shall not use medical devices without registration, or without certificate for qualified products, or they shall not use medical devices which are beyond their expiry dates, of compromised effectiveness, or obsolete.)
131.医疗器械经营企业不得经营未经注册、无合格证明、过期、失效或者淘汰的医疗器械。
(Distribution enterprises shall not distribute medical devices without registration certificates or certificates for qualified products, or medical devices which are beyond their expiry dates, of compromised effectiveness, or obsolete.)
132.医疗器械经营企业和医疗机构应当从取得《医疗器械生产企业许可证》的生产企业或者取得《医疗器械经营企业许可证》的经营企业购进合格的医疗器械，并验明产品合格证明。
(Distribution enterprises and medical institutions shall purchase qualified medical devices from enterprises having a Medical Device Manufacturing Enterprise License or Medical Device Distribution Enterprise License. Their certificate of qualified products shall be verified.)
133.医疗机构对一次性使用的医疗器械不得重复使用；使用过的，应当按照国家有关规定销毁，并作记录。
(Medical institutions shall not re-use medical devices labeled for single use, and shall destroy them after use with record, according to relevant provisions of the state.)
134.国家建立医疗器械质量事故报告制度和医疗器械质量事故公告制度。
(The State shall establish a reporting system for quality accident and a notifying system of medical devices.)
135.经国务院药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构，方可对医疗器械实施检测。
(Only testing institutions accredited by the drug regulatory agency in conjunction with the quality and technical supervision agency of the State Council may conduct medical device test.)
136.医疗器械检测机构及其人员对被检测单位的技术资料负有保密义务，并不得从事或者参与同检测有关的医疗器械的研制、生产、经营和技术咨询等活动。
(Medical device testing institutions and their staff members shall keep strictly confidential all technical information provided by enterprises whose products are being tested, and shall not conduct or be involved in research and development, manufacturing, distribution, and technical consultation related to the devices tested.)
137.对已经造成医疗器械质量事故或者可能造成医疗器械质量事故的产品及有关资料，县级以上地方人民政府药品监督管理部门可以予以查封、扣押。
(For products having caused or which may potentially cause quality incidents, the drug regulatory agency of the governments at county level and above shall have the right to check, seal up and detain them together with materials related.)
138.医疗器械广告应当经省级以上人民政府药品监督管理部门审查批准；未经批准的，不得刊登、播放、散发和张贴。
(Advertisements of medical devices shall be reviewed and approved by the drug regulatory agency of governments at provincial level and above, and shall not be published, broadcast, circulated or posted before the approval.)
139.医疗器械广告的内容应当以国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准的使用说明书为准。
(The contents of the advertisements shall be based on the instruction for use approved by the drug regulatory agency of the State Council or the drug regulatory agency of the governments of provinces, autonomous regions and municipalities directly under the Central Government.)
140.医疗器械监督管理人员滥用职权、徇私舞弊、玩忽职守，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。
(In cases where personnel engaged in the supervision and administration of medical devices abuse their power, and pursue personal benefits by deceiving, or neglecting their duties, in violation of provisions of the Regulation, to the extent to which crimes are committed, criminal liabilities shall be investigated and handled pursuant to the law. For those not committing crimes, disciplinary punishment shall be given pursuant to the relevant regulations.)
141.第一类医疗器械是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械。
(Class I Medical Devices are those for which safety and effectiveness can be ensured through a routine administration.)
142.第二类医疗器械是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械。
(Class Ⅱ Medical Devices are those for which further control is required to ensure their safety and effectiveness.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:26

114.辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。
(Excipients refer to the vehicles and additives intended for manufacturing drug dosage forms and prescription dispensing.)
115.药品生产企业，是指生产药品的专营企业或者兼营企业。
(Drug manufacturers refer to enterprises exclusively or partly engaged in drug production.)
116.药品经营企业，是指经营药品的专营企业或者兼营企业。
(Drug distributors refer to enterprises exclusively or partly engaged in drug distribution.)
117.国务院药品监督管理部门负责全国的医疗器械监督管理工作。
(The drug regulatory agency of the State Council is responsible for supervision and administration of medical devices nationwide.)
118.国家对医疗器械实行分类管理。
(The State shall carry out the policy of classification administration of medical devices.)
119.国家对医疗器械实行产品生产注册制度。
(The State shall implement a product registration system for manufacturing medical devices.)
120.生产第一类医疗器械，由设区的市级人民政府药品监督管理部门审查批准，并发给产品生产注册证书。
(Class I medical devices shall be inspected, approved and issued a registration certificate by the drug regulatory agency of the government of the municipalities with districts.)
121.生产第二类医疗器械，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审查批准，并发给产品生产注册证书。
(Class Ⅱ medical devices shall be inspected, approved and issued registration certificates by the drug regulatory agency of provinces, autonomous regions and municipalities directly of the Central Government.)
122.生产第三类医疗器械，由国务院药品监督管理部门审查批准，并发给产品生产注册证书。生产第二类、第三类医疗器械，应当通过临床验证。
(Class Ⅲ medical devices shall be inspected, approved and issued registration certificates by the drug regulatory agency directly under the State Council.)
123.医疗器械产品注册证书有效期四年。
(The term of validity for the registration certificate of medical devices is four years.)
124.生产医疗器械，应当符合医疗器械国家标准；没有国家标准的，应当符合医疗器械行业标准。
(Medical devices manufactured shall meet the national standard, or professional standards when there are no relevant national standards available.)
125.医疗器械的使用说明书、标签、包装应当符合国家有关标准或者规定。
(The instruction for use, label and package of medical devices shall comply with relevant standards or provisions in China.)
126.医疗器械及其外包装上应当按照国务院药品监督管理部门的规定，标明产品注册证书编号。
(The registration number of a medical device shall be marked on the product itself and on the external package according to the provisions of the drug regulatory agency of the State Council.)
127.开办第一类医疗器械生产企业，应当向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案。
(For the manufacturing of class I medical devices, it requires that the enterprise file a record with the drug regulatory agency of provinces, autonomous regions or municipalities directly under the Central Government.)
128.开办第二类、第三类医疗器械生产企业，应当经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审查批准，并发给《医疗器械生产企业许可证》。
(For the manufacturing of class Ⅱ and/or class Ⅲ medical devices, it requires inspection and approval by the drug regulatory agency of the provinces, autonomous regions and municipalities directly under the Central Government, who will then issue a Medical Device Manufacturing Enterprise License.)
129.《医疗器械生产企业许可证》有效期5年，有效期届满应当重新审查发证。
(The term of validity of the Medical Device Manufacturing Enterprise License is 5 years. Upon expiration, re-inspection and license renewal shall be conducted.)
130.医疗机构不得使用未经注册、无合格证明、过期、失效或者淘汰的医疗器械。
(Medical institutions shall not use medical devices without registration, or without certificate for qualified products, or they shall not use medical devices which are beyond their expiry dates, of compromised effectiveness, or obsolete.)
131.医疗器械经营企业不得经营未经注册、无合格证明、过期、失效或者淘汰的医疗器械。
(Distribution enterprises shall not distribute medical devices without registration certificates or certificates for qualified products, or medical devices which are beyond their expiry dates, of compromised effectiveness, or obsolete.)
132.医疗器械经营企业和医疗机构应当从取得《医疗器械生产企业许可证》的生产企业或者取得《医疗器械经营企业许可证》的经营企业购进合格的医疗器械，并验明产品合格证明。
(Distribution enterprises and medical institutions shall purchase qualified medical devices from enterprises having a Medical Device Manufacturing Enterprise License or Medical Device Distribution Enterprise License. Their certificate of qualified products shall be verified.)
133.医疗机构对一次性使用的医疗器械不得重复使用；使用过的，应当按照国家有关规定销毁，并作记录。
(Medical institutions shall not re-use medical devices labeled for single use, and shall destroy them after use with record, according to relevant provisions of the state.)
134.国家建立医疗器械质量事故报告制度和医疗器械质量事故公告制度。
(The State shall establish a reporting system for quality accident and a notifying system of medical devices.)
135.经国务院药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构，方可对医疗器械实施检测。
(Only testing institutions accredited by the drug regulatory agency in conjunction with the quality and technical supervision agency of the State Council may conduct medical device test.)
136.医疗器械检测机构及其人员对被检测单位的技术资料负有保密义务，并不得从事或者参与同检测有关的医疗器械的研制、生产、经营和技术咨询等活动。
(Medical device testing institutions and their staff members shall keep strictly confidential all technical information provided by enterprises whose products are being tested, and shall not conduct or be involved in research and development, manufacturing, distribution, and technical consultation related to the devices tested.)
137.对已经造成医疗器械质量事故或者可能造成医疗器械质量事故的产品及有关资料，县级以上地方人民政府药品监督管理部门可以予以查封、扣押。
(For products having caused or which may potentially cause quality incidents, the drug regulatory agency of the governments at county level and above shall have the right to check, seal up and detain them together with materials related.)
138.医疗器械广告应当经省级以上人民政府药品监督管理部门审查批准；未经批准的，不得刊登、播放、散发和张贴。
(Advertisements of medical devices shall be reviewed and approved by the drug regulatory agency of governments at provincial level and above, and shall not be published, broadcast, circulated or posted before the approval.)
139.医疗器械广告的内容应当以国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准的使用说明书为准。
(The contents of the advertisements shall be based on the instruction for use approved by the drug regulatory agency of the State Council or the drug regulatory agency of the governments of provinces, autonomous regions and municipalities directly under the Central Government.)
140.医疗器械监督管理人员滥用职权、徇私舞弊、玩忽职守，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。
(In cases where personnel engaged in the supervision and administration of medical devices abuse their power, and pursue personal benefits by deceiving, or neglecting their duties, in violation of provisions of the Regulation, to the extent to which crimes are committed, criminal liabilities shall be investigated and handled pursuant to the law. For those not committing crimes, disciplinary punishment shall be given pursuant to the relevant regulations.)
141.第一类医疗器械是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械。
(Class I Medical Devices are those for which safety and effectiveness can be ensured through a routine administration.)
142.第二类医疗器械是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械。
(Class Ⅱ Medical Devices are those for which further control is required to ensure their safety and effectiveness.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:27

143.第三类医疗器械是指，植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。
(Class Ⅲ Medical Devices are those which are implanted into the human body, or used for life support or sustenance, or with some potential risk to the human body and thus shall be strictly controlled in respect to safety and effectiveness.)
144.医疗器械，是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具 、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：
(“Medical devices” refer to : any instrument, equipment apparatus, appliance, material, or other article whether used alone or in combination, including the software necessary for its proper application. It does not achieve its principal action in or on the human body by means of pharmacology, immunology or metabolism, but may be assisted in its function by such means; the use of medical devices is to achieve the following intended objectives: )
（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；
(（1）prevention, diagnosis, treatment, monitoring or alleviation of disease; )
（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；
(（2）diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury or handicap conditions; )
（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；
(（3）investigation, replacement or regulation for anatomical or a physiological process; )
（四）妊娠控制。
(（4）control of conception.)
145.医疗器械监督管理条例
(The Regulation for the Supervision and Administration of Medical Devices.)
146.注册证书(Registration certificates.)
147.医疗器械生产企业许可证(Medical Device Manufacturing Enterprise License.)
148.医疗器械经营企业许可证(Medical Device Distributing Enterprise License.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:27

英文缩写
英 文
中 文 翻 译
一、机 构
CAC
Codex Alimentarius Committee
(国际)食品法典委员会
CBER
FDA Center for Biologics Evaluation
and Research
(美国)FDA生物制品评价与研究中心
CCD
Certification Committee for Drugs
(国家食品药品监督管理局)药品认证管理中心
CDC
Centers for Disease Control
(美国)疾病控制中心
CDE
Center for Drug Evaluation
(国家食品药品监督管理局)药品审评中心
CDER
FDA Center for Drug Evaluation and
Research
(美国)FDA药品评价与研究中心
CDR
Center for Drug Reevaluation
(国家食品药品监督管理局)药品评价中心
CDRH
FDA Center for Devices and
Radiological Health
(美国)FDA医疗器械和辐射健康中心
CFSAN
FDA Center for Food Safety and
Applied Nutrition
(美国)FDA食品安全和应用营养中心
CMA
Chinese Medical Association
中华医学会
CNAO
National Audit Office of the People's
Republic of China
中华人民共和国审计署
CNMA
China Nonprescription Medicines
Association
中国非处方药协会
CPA
China Pharmaceutical Association
中国药学会
CPMA
China Preventive Mediceine
Association
中华预防医学会
CVM
FDA Center for Veterinary Medicine
(美国)FDA兽药中心
DEA
Drug Enforcement Administration
(美国)毒品强制执行管理局
DHHS
Department of Health and Human
Services
(美国)健康和人类服务部
EFSA
European Food Safety Authority
欧洲食品安全局
EMEA
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
欧洲药品评价署
EPA
Environmental Protection Agency
(美国)环境保护署
EU
European Union
欧盟
FAO
United Nations Food and Agricultural Organization
联合国粮农组织
FDA
Food and Drug Administration
(美国)食品药品管理局
FSIS
Food Safety Inspection Service
(USDA)
(美国农业部)食品安全检查服务局
FTC
Federal Trade Commission
(美国)联邦贸易委员会
ICH
International Conference on
Harmonization
国际(药品注册)协调会议
IMIC
International Medical Information
Center
国际医学信息中心
INCB
International Narcotics Control Board
国际麻醉药品管制局
IOM
Institute of Medicine
(美国国家科学院)医学研究所
IPF
International Pharmaceutical
Federation
国际制药联合会
IRC
International Red Cross
国际红十字会
IRCC
International Red Cross Conference
国际红十字大会
ISO
International Standards Organization
国际标准化组织
IVDC
China Institute of Veterinary Drug
Control
中国兽医药品监察所
JIFSAN
Joint Institute for Food Safety and
Applied Nutrition
(美国FDA)食品安全和应用营养联合研究所
KFDA
Korea Food and Drug Administration
(韩国)食品药品管理局
MHLW
Ministry of Health, Labour and Welfare
(日本)厚生劳动省
MII
China Ministry of Information Industry
中华人民共和国信息产业部
MOF
Ministry of Finance People's Republic of China
中华人民共和国财政部
MoH
Ministry of Health P.R.China
中华人民共和国卫生部
MOST
Ministry of Science and Technology of
the People's Republic of China
中华人民共和国科学技术部
NBS
National Bureau of Statistics of China
国家统计局
NCI
National Cancer Institute
(美国)国家癌症研究所
NCTR
FDA National Center for Toxicological
Research
(美国)FDA国家毒理学研究中心
NIAID
National Institute of Allergy and
Infectious Diseases
(美国)国家过敏症和传染病研究所
NICPBP
National Institute for the Control of
Pharmaceutical and Biological
Products
中国药品生物制品检定所
NIDA
National Institute on Drug Abuse
(美国)国家药物滥用研究所
NIH
National Institute of Health
(美国)国家健康研究所
ORA
FDA Office of Regulatory Affairs
(美国)FDA监管事务办公室
PHS
Public Health Service
(美国)公众健康服务局
PRC
People's Republic of China
中华人民共和国
SAIC
State Administration For Industry &
Commerce
国家工商行政管理总局
SAMHSA
Substance Abuse and Mental Health
Services Administration
(美国)物质滥用和精神健康服务管理局
SATCM
State Administration of Traditional
Chinese Medicine
(中国)国家中医药管理局
SETC
State Economic and Trade
Commission，PRC
中华人民共和国国家经济贸易委员会
SFDA
State Food and Drug Administration
(中国)国家食品药品监督管理局
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:27

IPO
State Intellectual Property Office of the People's Republic of China
国家知识产权局
TFDA
Thailand Food and Drug
Administration
(泰国)食品药品管理局
TGA
Therapeutic Goods Administration
(澳大利亚)治疗产品管理局
UK
United Kingdom
(大不列颠)联合王国
USDA
Unites States Department of
Agriculture
美国农业部
WHO
United Nations World Health
Organization
(联合国)世界卫生组织
WTO
World Trade Organization
世界贸易组织
ZDA
Zhejiang Drug Administration
浙江省药品监督管理局
　
The Ministry of Agriculture of the
People's Republic of China
中华人民共和国农业部
　
Ministry of Commerce of the People's
Republic of China
中华人民共和国商务部
　
National Population and Family
Planning Commission of China
国家人口和计划生育委员会
　
State Administration of Taxation of
China
国家税务总局
　
Chinese Center for Disease Control
and Prevention
中国疾病预防控制中心
　
National Center for Health Inspection
and Supervision
卫生部卫生监督中心
　
The National Center for Drug
Screening
国家新药筛选中心
　
National Committee on the Assessment
of the Protected Traditional Chinese
Medicinal Products P.R.C.
国家中药品种保护评审委员会
　
National Development and Reform
Commission
中华人民共和国国家发展和改革委员会
　
Ministry of Justice P.R.C
中华人民共和国司法部
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:28

二、国家、首都和地区(部分)
AUST
Australia
澳大利亚
　
Canberra
堪培拉
Aut
Austria
奥地利
　
Wienna
维也纳
Bra
Brazil
巴西
　
Brasilia
巴西利亚
Brit
Britain
英国
　
London
伦敦
Can
Canada
加拿大
　
Ottawa
渥太华
Ch
China
中国
　
Beijing
北京
Fra
France
法国
　
Paris
巴黎
Ger
Germany
德国
　
Berlin
柏林
Hol
Holland
荷兰
　
Amsterdam
阿姆斯特丹
Ind
India
印度
　
New Delhi
新德里
Indon
Indonesia
印度尼西亚
　
Jakarta
雅加达
Ir
Irag
伊拉克
　
Baghdad
巴格达
Ir
Ireland
爱尔兰
　
Dublin
都柏林
Ital
Italy
意大利
　
Roma
罗马
J
Japan
日本
　
Tokyo
东京
Kor
Korea
朝鲜
　
Pyongyang
平壤
Kuw
Kuwait
科威特
　
Kuwait City
科威特城
Pg
Portugal
葡萄牙
　
Lisbon
里斯本
Pna
Panama
巴拿马
　
Ciudad de Panama
巴拿马城
Pol
Poland
波兰
　
Warsaw
华沙
Russ
Russian
俄罗斯
　
Moscow
莫斯科
Sp
Spanish
西班牙
　
Madrid
马德里
SIN
Singapore
新加坡
Swit
Switzerland
瑞士
　
Berne
伯尔尼
U.S.
United States of America
美国
　
Washington
华盛顿
Mac
Macao
澳门
Mil
Milan
(意)米兰
Tib
Tibet
西藏
TW
Taiwan
台湾
HK
Hongkong
香港
Hma
Hiroshima
(日)广岛
EU
European Union
欧盟
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:30

差压手工记录难以达到GMP要求



手工记录难以满足标准
　　1998版GMP标准规定，必须在洁净室安装差压指示装置，因此各企业目前都安装了差压表，并编制了《差压监测规范》，采用人工记录差压值。随着新修订GMP的实施，文档记录的工作量成本增长，人工记录差错也成为安全生产的巨大隐患。
　　在国家食品药品监督管理局认证中心举办的GMP认证检查员培训班上，检查员们认为“人是GMP管理和生产控制过程中最大的风险因素”。人体带有颗粒、化学物品、微生物等污染物，依靠人员每日穿行于所有安装差压表的地方做记录，是存在污染风险的。同时，企业长期使用手工记录再归档分析既不科学也不现实。GMP检查员们认为，手工记录实际上是个被动应对法规的过渡性方法。随着新版GMP的执行，以及对预防维护和校准校验要求的提出（在2010GMP中对温湿度/差压等都有明确的校验要求），温湿度、差压等常规的手工数据记录无论从法规还是成本上都应该被淘汰。
　　差压精确才能保障产品质量
　　医药生产常规监测量最大的是温湿度和差压。虽然温湿度记录仪已非常成熟，但限于没有合适的差压记录仪，用户无法建立统一的洁净室常规参数管理系统。一家生产精密仪表的企业负责人透露，目前市场上的差压表本质上大多是一次性使用产品。以2000系列为例，这种表只有正面一个安装时消除位置影响的调零装置，没有用于校准的装置，2000系列在操作说明中也没有给出关于校准的说明。“这种差压表价格比较便宜，企业考虑成本因素用的比较多，但这种差压表监测的精度很差，无法保障高精度生产需求。”他说。
　　据了解，在实际使用中，用于检测过滤器的差压表更容易满足精度要求，这是由于差压信号比较大，而差压表在这个量程的精度比较高（2%）。但用于洁净室正压的差压表要满足精度要求就比较困难了。由于厂家最小量程只有(0~60)Pa，所以大家也没别的选择，但用60Pa的表测量十几帕的洁净室压力，显然量程太大了。更糟糕的是，60Pa的精度是4%，也就是说相当于2.4Pa，假设洁净室的差压为10Pa，此时2.4Pa误差相对于10Pa的常用量程已高达20%。中国计量法对压力类仪表规定的最低精度等级为4%，显然用基于(0~60)Pa指针式差压表进行人工记录是不合理的，因为20%的误差是无法满足法规要求的。再加上读数误差和人员管理难度，目前的手工记录差压没有实际意义。
　　记录方式变革蕴含企业诚信
　　GMP依赖于准确的文件记录，记录是短期或随后对次品追踪检验的依据。在欧美制药企业中差压指示和记录是两件事。被认可的记录方法是使用基于微差压传感器的检测系统或直接使用差压记录仪，而不是手工记录差压表的读数。自动记录的精度可以达到2Pa，而差压表作为系统的一个补充，只在人工巡检时作为参考值。
　　我国新修订的GMP是参照FDA和欧盟的GMP制定的。FDA和欧盟的GMP都明确规定了需安装差压指示装置并记录差压值。国外制药企业几乎100%使用的是连续监测或自动记录系统，这与我国广泛使用的手工记录差异非常大。作为法规，新修订的GMP不但规定了差压必须被真实记录，还对设置警戒线和行动线报警以及趋势分析有了更明确的要求，在校验方面也明确了与我国计量法规的衔接，这些都不是手工记录能满足的。
　　在无菌洁净区，本质上空调系统对差压和温湿度的控制必须是可靠的，一旦发现问题控制系统自身应能解决。对这部分的记录，是新修订的GMP对药品质量管理的溯源要求之一，必须真实可信。从企业诚信角度来说，自动记录替代手工记录更为可靠。（李岩峰）
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:31

EU进口人用原料药的的问答（中英文）



1.   QUESTION:   WHEN DO THE NEW RULES FOR THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY?
Answer: They apply as of 2 July 2013. Any active substance imported into the EU from that date is subject to the rules on the written confirmation.
问：什么时候申请书面确认的新规则？
答：它们适用于2013年7月2日。自该日起进口到欧盟的任何活性物质，是须以书面确认的规则。
2.   QUESTION:   DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS ?
Answer: No. The rules apply only to active substances for medicinal products for human use.
Ref. Ares(2012)836450 - 10/07/2012
2。问：你的书面确认的规则也适用于兽药产品的活性物质？
答：编号规则只适用于人用药品的活性物质。
文献参考（2012）836450 - 2012年10月7日
3.   QUESTION:   DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS INTENDED FOR RESEARCH AND DEVELOPMENT TRIALS ?
Answer: No. Active substances used for investigational medicinal products or for medicinal products intended for research and  development trials are excluded from the rules.
3。问：你的书面确认的规则适用于活性物质用于研究和开发试验的医药产品？
答：研究药用产品或用于研究和开发试验的医药产品中使用的活性物质编号规则排除在外。
4.   QUESTION:   DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES WHICH ARE BROUGHT INTO THE  EU WITHOUT BEING IMPORTED (' INTRODUCED '  ACTIVE SUBSTANCES)?   AN EXAMPLE IS THE INTRODUCTION OF AN ACTIVE SUBSTANCE WHICH IS SUBSEQUENTLY EXPORTED.
Answer: No. The rules on the written confirmation only apply to the  import  of active substances for medicinal products for human use.
4。问：做的书面确认的规则适用到欧盟带来不被导入（'引进'活性物质）的活性物质？一个例子是一个活跃的物质，它是随后出口的引言。
答：第书面确认该规则只适用于进口供人类使用医药产品的活性物质。
5.   QUESTION:   WHAT IF, AT THE TIME OF EXPORT OF AN ACTIVE SUBSTANCE TO THE EU, IT IS NOT KNOWN WHETHER THE ACTIVE  SUBSTANCE IS USED IN A MEDICINAL PRODUCT FOR HUMAN USE OR NOT ?
Answer: If the consignment is not accomp anied by a written confirmation, the active substance cannot be used in a medicinal product for human use.
5。问：如果，在一种活性物质对欧盟出口时，不知道是否有活性物质，是在一个医药产品供人使用或不使用？
答：如果货物是不伴奏书面确认anied，活性物质不能被人用医药产品在使用。
6.   QUESTION:   IS THE WRITTEN CONFIRMATION EXPECTED TO CONFIRM COMPLIANCE WITH EU- RULES?
Answer: No. The written confirmation has  to confirm compliance with GMP rules 'equivalent' to the rules applied in the EU.
6。问：是否书面确认，以确认是否符合欧盟规则的遵守？
答：不用。书面确认，确认符合GMP规则“相当于”适用于欧盟的规则。
7.   QUESTION:   IN MY NON-EU  COUNTRY , THE APPLICABLE STANDARDS FOR MANUFACTURING OF ACTIVE SUBSTANCES ARE THE  G OOD MANUFACTURING PRACTICES FOR ACTIVE SUBSTANCES OF THE WORLD H EALTH  ORGANISATION (WHO) – FORTY-FOURTH  TECHNICAL  REPORT,  NO .  957,   2010,  ANNEX 2.   ARE THESE STANDARDS EQUIVALENT TO THOSE IN THE EU, AS REQUIRED ACCORDING TO  EU LEGISLATION?
Answer: Yes.
7。问：在我的非欧盟国家，制造活性物质，适用的标准，世界卫生组织（WHO）的活性物质的良好生产规范 - 第四十四技术报告，没有。 957，2010，附件2。这些标准相当于欧盟，根据欧盟的立法吗？
答：是的。
8.   QUESTION:   IN MY NON-EU  COUNTRY , THE APPLICABLE STANDARDS ARE ICH   Q7. ARE THESE STANDARDS EQUIVALENT TO THOSE IN THE  EU, AS REQUIRED ACCORDING TO EU LEGISLATION?
Answer: Yes.
8。问：我的非欧盟国家中，适用的标准ICH Q7的。这些标准相当于欧盟，根据欧盟的立法吗？
答：是的。
9.   QUESTION:   DOES THE WRITTEN CONFIRMATION HAVE TO BE ISSUED BY A CENTRAL , REGIONAL OR LOCAL AUTHORITY ?
Answer: Each non-EU country decides aut onomously which body within that country issues the written confirmation. That non-EU country may decide to issue the written confirmation at central, regional or local level.
9。问：是否书面确认，由中央，地区或地方当局发行的？
答：每个非欧盟国家决定引渡onomously在该国的身体问题的书面确认。非欧盟国家可能会决定在中央，地区或地方一级发出的书面确认。
10.  QUESTION:   DO THE RULES APPLY ALSO TO ACTIVE SUBSTANCES CONTAINED IN AN IMPORTED FINISHED MEDICINAL PRODUCT?
Answer: No. Regarding finished medicinal products, the rules for importation of finished medicinal products (importation authorisation and batch release by a qualified person, see Articles 40(3) and 51 of Directive 2001/83/EC) apply. These rules remain unchanged.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:32

10。问：那些规则也适用于在导入完成医药产品中含有的活性物质？
答：号关于完成的药用产品，进口成品药产品的规则（输入一个合格的人的授权和批签发，请参阅第40（3）和2001/83/EC指令的第51号）申请。这些规则保持不变。
11.  QUESTION:   I S THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED FOR IMPORTED ACTIVE SUBSTANCES WHICH HAVE ALREADY BEEN MIXED WITH EXCIPIENTS , WITHOUT YET BEING THE FINISHED MEDICINAL PRODUCT?
Answer: No. Such partial manufacturing of the finished product is not included in the rules on the written confirmation.
11。问：是否书面确认，也为进口活跃，已与辅料混合物质，而不然而，作为成品药品呢？
答：号这种部分成品制造不包含在规则上的书面确认。
12.  QUESTION:   WHO CHECKS THAT THE IMPORTED ACTIVE SUBSTANCE IS ACCOMPANIED BY THE WRITTEN CONFIRMATION?
Answer: This should be checked by the receiving manufacturer of the finished medicinal product. It may also be checked by the  importer of the active substance upon its importation. The verification whether such checks take  place depends on the transposing law of the Member State where the active substance is imported. It may be verified
- by the relevant authority upon importation; and/or
- in the context of an inspection of the  importer of the active substance, and/or
- in the context of an inspec tion of the manufacturer of the medicinal product that uses the imported active substance.
12。问题：谁检查，进口的活性物质，是伴随着以书面确认？
答：这应该由成品药用产品制造商接受检查。它也可以被检查的活性物质时，其进口的进口商。核查等检查是否发生取决于移调法的会员国，其中的活性物质是进口。它可能会被证实
- 有关当局在进口及/或
- 在检查活性物质的进口商的情况下，和/或
- 在药用产品，采用进口的活性物质的制造商的检查范围内。
13.  QUESTION:   HOW CAN I  CHECK IF THE WRITTEN CONFIRMATION IS AUTHENTIC ?
Answer: You should contact the manufacturer  of the active substance or the issuing authority in the non-EU country.
13。问题：我如何检查是否书面确认是真实的吗？
答：您应该联络活性物质的制造商或在非欧盟国家的发证机关。
14.  QUESTION:   IS THE WRITTEN CONFIRMATION SENT TO AN  EU REGULATORY AGENCY?
Answer: No. The written confirmation accompanies the imported active substance.
14。问题：是对发送到欧盟监管机构的书面确认？
答：号书面确认，伴随着进口的活性物质。
15.  QUESTION:   DOES THE WRITTEN CONFIRMATION HAVE TO BE SUBMITTED WITH A REQUEST FOR AUTHORISATION OF A MARKETING AUTHORISATION OF A MEDICINAL PRODUCT?
Answer: No.
15。问：是否必须随着的药用产品的营销授权的授权书的要求提交书面确认？
答：不可以。
16.  QUESTION:   IS THE WRITTEN CONFIRMATION TO BE ISSUED FOR EACH BATCH/ CONSIGNMENT'?
Answer: No. The written confirmation is issued per manufacturing plant and the active substance(s) manufactured on this site.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:32

16。问题：是对每批/托运“发出的书面确认？
答：不需要。发出书面确认，每生产厂和制造本网站上的活性物质
17.  QUESTION:   DOES EACH IMPORTED CONSIGNMENT HAVE TO BE ACCOMPANIED BY THE WRITTEN CONFIRMATION?
Answer: Yes.
17。问：每个输入货物已经由书面确认的陪同下吗？
答：是的。
18.  QUESTION:   IS IT ACCEPTABLE THAT THE WRITTEN CONFIRMATION ACCOMPANYING THE IMPORTED CONSIGNMENT OF THE ACTIVE SUBSTANCE IS A COPY ?
Answer: Yes, provided that the original written confirmation is still valid.
18。问：是可接受的书面确认，伴随着进口的活性物质托运是一个副本吗？
答：是的，只要原来的书面确认仍然是有效的。
19.  QUESTION:   WHAT IS THE VALIDITY PERIOD OF THE WRITTEN CONFIRMATION?
Answer: The validity of the written confirmation is established by the issuing authority of the non-EU country.
19。问：什么是“的书面确认的有效期？
答：由发证机关的非欧盟国家设立的书面确认的有效性。
20.  QUESTION:  IF ACTIVE SUBSTANCES ARE MANUFACTURED IN A NON -EU  COUNTRY 'A',  BUT IMPORTED IN THE  EU VIA THE NON -EU  COUNTRY  'B',  WHO HAS TO ISSUE THE WRITTEN CONFIRMATION ?
Answer: The written confirmation accompanying the imported active substance has to be issued by the non-EU country where the activ e substance is manufactured (i.e. non-EU country 'A').
20。问：如果活性物质制造一个非欧盟国家“A”，但威盛的非欧盟国家的“B”，世卫组织已发出书面确认，在欧盟进口的吗？
答：活性E物质制造的非欧盟国家发出的书面确认，伴随着进口的活性物质（即非欧盟国家“A”）
21.  QUESTION:   THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO A ' CONFIRMATION NUMBER'.   DOES THIS NUMBER HAVE TO BE A SEQUENTIAL NUMBER PER COUNTRY ?
Answer: No. This number would be attributed by the issuing authority of the non-EU country.
21。问：书面确认的模板，是指一个'确认号码“。这个数字是有一个序列号，每个国家吗？
答：这个数字将由发证机关的非欧盟国家的分配。
22.  QUESTION:   THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO A ' RESPONSIBLE PERSON'  IN THE ISSUING AUTHORITY .  DOES THIS RESPONSIBLE PERSON HAVE TO HAVE A SPECIFIC QUALIFICATION?
Answer: No. The 'responsible person' in this context is the person responsible within the administration for issuing the written confirmation.
22。问：书面确认的模板，是指一个'发证机关负责人的。这位负责人必须有一个特定的资格呢？
答：在这方面的“负责人”号是内部管理的负责人发出书面确认。
23.  QUESTION:   ACCORDING TO THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION, INFORMATION OF FINDINGS RELATING TO NON - COMPLIANCE ARE SUPPLIED TO THE EU.  TO WHOM THIS INFORMATION SHOULD BE SENT TO?
Answer: The information should be sent  to the European Medicines Agency ( qdefect@ema.europa.eu ).
23。问：据“模板 - 遵守的书面确认，有关不调查资料向欧盟提供。获此信息应发送到吗？
答：信息应送到欧洲药品管理局（qdefect@ema.europa.eu）。
24.  QUESTION:   IS THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED WHERE THERE IS A ' MUTUAL RECOGNITION AGREEMENT'  BETWEEN A NON-EU  COUNTRY AND THE EU?
Answer: Yes. The process of a written confirmation is independent of the existence of 'mutual recognition agreements'.
24。问：是否还需要那里是一个“相互承认协议的非欧盟国家和欧盟之间的书面确认？
答：是的。书面确认的过程是独立存在的“相互承认协议”。
25.  QUESTION:   IF A MANUFACTURING PLANT IS LOCATED IN A NON -EU  COUNTRY  'A',  CAN THE WRITTEN CONFIRMATION BE ISSUED BY AN AUTHORITY IN ANOTHER NON-EU  COUNTRY  ( NON-EU  COUNTRY  'B')?
Answer: No.
25。问：如果一个制造工厂位于在一个非欧盟国家“A”，可以通过在另一个非欧盟国家（非欧盟国家的“B”）管理局发出书面确认？
答：不可以。
26.  QUESTION:   ARE THERE EXCEPTIONS FROM THE REQUIREMENT OF A WRITTEN CONFIRMATION?
Answer: The Commission publishes a list of  countries which, following their request, have been assessed and are considered as  having equivalent rules for good manufacturing practices to those in the EU. Active substances manufactured in these countries do not require a written confirmation.
See also Questions NO. 27 and 28.
26。问：是否有书面确认要求的例外？
答：该委员会发布的，他们的要求后，已进行评估，并认为具有良好生产规范的等效规则在欧盟的国家的名单。在这些国家生产的活性物质，不需要书面确认。
另见问题NO.27和28。
27.  QUESTION:   WHERE CAN I  FIND THE LIST OF NON-EU  COUNTRIES TO WHICH THE REQUIREMENT OF A WRITTEN CONFIRMATION DOES NOT APPLY ?
Answer: The list is published in the Official Journal of the European Union and also reproduced here: cuturl('http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm')  .
27。问：在哪里可以找到该作者的书面确认的要求不适用于非欧盟国家的名单？
答：该名单公布在欧盟官方杂志也转载：cuturl('http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm') 。
28.  QUESTION:  HOW MANY NON-EU  COUNTRIES HAVE SO FAR REQUESTED TO BE LISTED?
Answer: A list of non-EU countries which have  so far requested to be listed is available here: cuturl('http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm') .
28。问：许多非欧盟国家有这么远的要求将上市？
答：非欧盟迄今已要求被列为国家的名单可以在这里找到：cuturl('http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm') 。
29.  QUESTION:   WHEN IS THE LIST GOING TO BE PUBLISHED BY THE COMMISSION?
Answer: The Commission is going to publish an additional non-EU country on the list once its equivalence assessment has been finalised. The equivalence-assessment takes several months from the request from the non-EU country.
29。问：清单什么时候由委员会发表？
答：该委员会将公布名单上的一个额外的非欧盟国家，一旦它的等效性评估已经完成。等价评估需要几个月从非欧盟国家的要求。
30.  QUESTION:   DO I  NEED A WRITTEN CONFIRMATION, EVEN THOUGH MY MANUFACTURING SITE HAS RECENTLY BEEN INSPECTED BY THE  EUROPEAN DIRECTORATE FOR THE  QUALITY OF  MEDICINES (EDQM)  OF THE  COUNCIL OF EUROPE?
Answer: Yes. The process of a written confir mation is independent of such inspection activities. See also Question NO. 31.
30。问：我是否需要书面确认，即使我的制造基地，近日被欧洲首长的欧洲理事会（EDQM的）药品的质量检查？
答：是的。书面确认的过程是这样的视察活动无关。也看到无问题NO.31。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:32

31.  QUESTION:   DO I  NEED A WRITTEN CONFIRMATION, EVEN THOUGH MY MANUFACTURING SITE HAS RECENTLY BEEN INSPECTED BY AN  EU  MEMBER STATE ?
Answer: Yes. The process of a written confir mation is independent of such inspection activities. However, exceptionally and where  necessary to ensure the availability of medicinal products, following inspections by a EU Member State, a Member State may decide to waive the need for a written  confirmation for a period not exceeding the validity of the GMP certificate ('waiver').
31。问：我需要一个书面确认，即使我的制造基地，最近被欧盟中号余烬状态检查？
答：是的。书面确认的过程是这样的视察活动无关。然而，分外后，由欧盟成员国的视察，以确保医药产品的可用性，并在必要时，会员国可能决定放弃需要书面确认为不超过GMP证书的有效期期间（“豁免”）。
32.  QUESTION:   I  WOULD LIKE TO BE INSPECTED BY AN EU  MEMBER  STATE .  WHERE DO  I   ' APPLY'  FOR SUCH AN INSPECTION ?
Answer: You should address through
•  any registered importer of the active substance;
•  any holder of a manufacturing authorisation that uses the active substance;
•  any holder of a marketing authorisation that lists the active substance manufacturer to the national competent authority of the EU Member State where they are established.
32。问：我想成为欧盟成员国检查。能告诉我“应用”对于这样一个检查吗？
答：您应通过
l       任何活性物质的注册进口商;
l       任何一个制造许可的持有人使用的活性物质;
l       营销列出了活性物质的制造商在他们建立的欧盟成员国的国家主管机关授权的任何人。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:33

MHRA的OOS指南与问答



1、英国药监局MHRA是否有OOS调查指南？
答：有的请链接。Out of specification investigations  (194Kb)
2、如果已决定拒收，为什么还要进行OOS调查？
答：至少要进行第一阶段的调查以便找出原因，并确定是否有其他批次也可能受到影响。找到根源后才能进行适当的纠正和预防措施。
3、应由谁来进行OOS调查？
答：应由涉及的制造商和实验室进行调查。
4、OOT（Out of Trend）结果如何处理？
答：OOT的处理与OOS的处理类似。
5、在进行OOS调查时，执行合同委托方的OOS处理程序，合同接受方（接受实验室）能同意吗？
答：期望合同实验室（合同接受方）执行自己的程序去进行OOS调查，足够灵活地支符合合同委托方的程序需要。合同委托方应对合同接受方的OOS处理程序进行适用性评估。
6、如何进行OOS调查才有意义？
答：OOS调查应当全面，及时，公正，科学，并有良好记录。
7、什么时候开始启动生产调查？
答：应该从第二阶段开始启动生产调查，或者是在第一阶段的调查没有找到实验室原因或不清楚其原因时即启动生产调查。
8、如果得到了意外的结果并且没有合理的理由解释时，该如何做？
答：这是属于异常现象。应当进行初步的实验室调查，处理OOS调查类似。
9、在什么情况下测试结果无效？
答：如果有明显的证据或系统适用性/方法检查验证失败，测试结果就无效。
10、当有部分错误时，分析者该怎么做？
答：如果有明确错误，但不影响结果时可采用修正或验证的方法处理，例如：错误地使用25毫升容量瓶代替20毫升的容量瓶进行稀释，应按偏差处理，计算修正后结果仍有效。如果有任何疑惑就意味着结果可能不准确，例如样品泄漏，那么就应该停止试验，按偏差处理。
11、当OOS结果发生时，分析者应何时通知其主管？
答：在上面的实例中，分析者应进行第一阶段的调查。检查他的相关工作确认再没有其它的明显错误后再通知主管。这项工作应及时，最好在当天完成。
12、在第一阶段的调查没有找到真正原因或不合格的原因还不清楚时，应该怎样做？
答：应启动第二阶段调查，这将涉及到实验室和制造商/委托生产商间的沟通。决定进行的进一步的检验不能超过预先商定批准的检验计划。
13、重复检验应做多少次？
答：重复检验的最低次数应按程序文件要求进行，要科学合理。RSD与重复性要与方法验证中获得的值一致，即准确性，精确性和中间精密度。重复次数应在符合统计学上的要求。
14、重复检验的数据与原有OOS的数据都要参加平均计算吗？
答：所有数据均要参加计算，除非有明显的证据表明有错误或某另一个数据要确定的无效原因。
15、OOS调查无结果时将如何办？
答：质量受权人在做出批放行决定前要全面考虑所有有信息。当全面的调查表明OOS结果不影响批质量后就可以决定放行OOS批。OOS结果并不能反映该批次的质量。在做出这种决定中，质量保证部和质量受权人应谨慎。
16、什么时候可以接受平均测试结果？
答：实验方法要规定凡是独立的测试结果均可进行平均，单个平均的结果可以是最终检验结果。平均的有效性取决于样品及其用途。使用微生物效价的平均值可提供更准确的结果，这是因为微生物方法存在变异性。如：单碟的动力学扫描，或内毒素数据的连续测量，或同一配制样品的HPLC连续进样，这些都是一次实验一个结果。
17、什么时候不可以接受平均测试结果？
答：测量产品变异性时不能采用平均的方法，如混粉/混合均匀度或含量均匀度。调查所做的OOS附加实验内容，原始样品的重检的平均结果，重新取样的测试结果是不适合平均的，因为单个结果存在变异性。
18、复验应在什么阶段进行？
答：在第二阶段调查中进行复验。最初的假设检验可能涉及原始配制溶液或标准溶液的重新测定，但是，重复检测要使用原有样品。假设检验和重复检测是第二阶段调查部分内容。原来的样品或混合样品是用来进行分析。假设检验和重新测试的第二阶段是调查的一部分。只有原有样品耗尽或遭破坏后，才可使用重新取样的样本。
19、什么阶段重新取样？
答：在第二阶段，只有在原有样品耗尽或遭破坏情况后方可进行重新取样。重新取样要使用同样的取样方法进行。如果调查确定，最初的抽样方法相存在问题，才可去研发一个新的准确的抽样方法，并确认和记录。
20、什么时候适合使用逸出值（outlier tests）？
答：逸出值的统计分析是OOS调查和分析的一部分，对于验证过的变化小的化学方法和均匀的样品，是不能使用逸出值来拒绝数据的。
点评1：英国药监局（MHRA）OOS调查分为：第一阶段（再细分为Ⅰa和Ⅰb）；第二阶段（Ⅱ）、第二阶段（Ⅲ），每一阶段均有流程图及说明。第一阶段的Ⅰa是调查实验室是否有明显的错误；第一阶段的Ⅰb是由实验者与主管进行的实验室调查，看是否是实验室操作原因造成的OOS；第二阶段（Ⅱ）实验室没有找到OOS原因的生产调查；第二阶段（Ⅲ）是对生产调查与实验室调查的全面评估。
点评2：另外，EMA质量组正在起草OOS流程图。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:34

中美GMP法规制度之对比分析


1  立法进程的比较

1.1  美国GMP立法进程
美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，内容较详细、完备，标准高。和其他法律法规一样，美国对GMP修订程序为：利益相关人提出建议（颁布、修改或废除某法律法规），然后由FDA公布，由公众进行评议，FDA听取建议颁布草案，并再次公布，继续进行公众评议，公众进行听证，FDA对于公众问题做出解答，再由巡回法院支持或废除草案，最后由最高法院做出决定，法律法规定稿颁布并实施。美国在制订cGMP 等政策法规过程中，FDA作为公众健康的保护者会充分听取各方建议。在征求意见的过程中加强彼此的沟通，调动行业组织和学术团体的积极性，重视发挥他们的作用。不仅发挥了行业组织和学术团体的积极性，减轻了政府管理部门的负担，而且最重要的是加强了管理部门与企业或学术界的沟通，密切了双方的关系[2]。
1.2 我国GMP立法进程
我国法律规定，国务院行使“规定行政措施，制定行政法规，发布决定和命令”的职权。从国务院制订的《行政法规制定程序暂行条例》不难发现，行政法规的制定从规划、起草、审定到颁布实施的全部过程都是在国务院内部完成的。这个程序最大特点是强调国务院各主管部门之间在法规制定中的协调性，某一项法规要在各有关部门充分协商的基础上取得一致后方能最后通过，法规的实施细则则可以由主管部门独立完成。但该条例只字未提行政相对人。《国务院组织法》第10条规定：国务院主管部、委可以在本部门的权限内发布命令、指示和规章。这个过程和行政相对人也无关系。众所周知，公正性是行政行为最本质的要求，尤其对于关系到人民生命健康的药品，要做到这一点，必须为行政相对人设置事先、事中参与程序，其核心就是设定行政相对人辩驳行政主体行为的听证程序。由于我国行政程序法建设的相对落后，使得这一作为行政程序核心的听证制度尚未完全建立起来。在这样的法律环境下，我国任何一个版本的GMP制订与颁布都很少广泛征求药品生产企业的意见，也很少征求广大药品使用人群的意见，即使现在也把征求意见稿挂在监管机关网站上，“征求社会意见”，但如何征求，按什么程序，时限等限度等都没有规定，效率很低，也没有什么效果。
1.3  中美GMP立法进程对比
美国GMP 于1963 年颁布并实施，此后对其GMP 进行了不断的修订与充实完善。修订分为几个方面，首先是GMP原则条款本身，其次是不断补充GMP中有关分类产品的附录，最多的是不断对有关GMP实施的指南性文件进行修改和增补，使得整个的GMP体系变得丰富和充满活力，更为可贵的是在不断修订与完善的过程中，营造的全面质量管理标准化在药品生产企业实施的良好氛围，营造了GMP实施强大声势，促使企业不断改造自己的生产与质量管理体系，提高产品质量，也教育了全社会，把GMP是否真正实施当作一药品是否真正具有可靠质量的标志，动员全社会的力量来监督药品生产企业做好药品生产质量的管理工作。而我国的GMP制订与实施于20世纪80年代起步以来，真正有意义的修订只有两次，最为遗憾的1998年正式颁布实施的GMP至今已经10多年了。所以，我们应该充分借鉴美国FDA的经验，定期或不定期地对GMP进行必要的修订与补充，从GMP标准、GMP附录、GMP实施指南三个层次，动态化进行GMP标准的管理，使得GMP立法进程与水平不断提高[3]。

2  GMP立法原则的比较

2.1  美国GMP立法原则
美国cGMP主要体现在《美国联邦法典》（ CFR） 标题 21项下（简称为 21CFR）的210 和 211部分，是药品生产所要遵循的最低现行（The Minimum Current）标准。美国的 GMP属联邦法规，其修订需经过较复杂的法律程序。为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，GMP 的主条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。其制订所遵循的三项基本原则：
第一，普遍适用性原则。药品生产的GMP（21CFR的210和211部分）以及医疗器械的GMP（21CFR的820部分）适用范围涵盖所有的药品和医疗器械，也就是只要声称“具有药品或医疗器械属性的”都必须纳入GMP管理范围，或者，只要是FDA认定产品是属于这个范围的就必须纳入GMP监管范围，旨在保证所有这些产品的使用安全和有效。
第二，足够灵活性原则。在保持主GMP条款稳定的同时，鼓励立法创新。例如偏差调查（简称OOS），源于1993年发生在美国新泽西州法院的Barr判决。FDA在对Barr药厂进行现场检查时，发现其生产过程、清洁方法未经验证，没有充分地进行“错误调查（failure investigation）”，年度回顾也不完整。法官在对Barr判决书中详细阐述了逸出值、再取样、再检验、评估放行等OOS调查的各个方面，并最终确定OOS结果来源于实验室检验操作错误、非工艺或操作错误、生产工艺相关错误这三种基本情况，这也就为药品生产企业进行OOS规范的调查提供了基本框架。由于美国的法律体系是属于案例能成为法条的英美法系，因此Barr案例中的OOS调查就迅速补充到cGMP当中。这种立法的灵活性保证cGMP能够不断发展与改进[4]。
第三，内容的明晰性。美国GMP条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。例如1982年，7人因感冒而服用了强力对乙酰氨基酚胶囊（泰勒胶囊）最终导致死亡，强生公司为此发表声明在世界范围内召回3 100万瓶泰勒胶囊进行销毁。后来的研究发现事故的原因是一个被无意中打开的封口条，致使胶囊被氰化物污染。FDA发布了所有人用非处方药必须有防干扰包装的规定，条文明确，制药企业容易理解条文，类似事情再也没有发生过。

作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:34

2.2  我国GMP的立法原则
我国1998版GMP第一条对GMP的立法目的做如下描述：第一条，根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。第二条，说明GMP是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。2009年我国国家食品药品监督管理局新版GMP征求意见稿对GMP的立法目的是这样阐明的：第一条，根据《中华人民共和国药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定，制定本规范。第二条，本规范是对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。不难看出，我国GMP的立法原则，比较笼统，指导性和操作性都不强[5]。
2.3  中美GMP立法原则对比
目前，美国等发达国家或地区GMP立法的基本趋势是：国际化、标准化、动态管理。这就要求我国在GMP立法过程中也要充分考虑这些问题。其一，更新理念，在GMP立法进程中，树立 “把质量建造到产品中去”（Building Quality into Product）的观念，只有这样才能真正建立科学的GMP标准。其二，树立动态的GMP思想。在建立GMP标准的时候，树立动态是存在于具体药品生产企业的具体生产工艺中的理念，药品质量风险存在于具体药品生产企业的具体生产工艺中，而不是有了洁净厂房就等于实施了GMP等错误观念。其三，树立GMP是发展的理念。GMP是一种不断提高、螺旋式上升的管理模式，没有最好，只有更好，因此现行GMP只代表了一定时期内的管理水平，时效性也是强调以现行GMP为依据。应重视GMP条款修改上的创新意识，修改GMP的源泉来源于丰富的GMP实践过程中，应善于发现并总结企业和监管两个方面在实施GMP过程中的新观念、新技术和新方法，如果这些被证明优于现行GMP标准，就应当对其进行总结，以指南的形式将其颁布，并逐渐将其变为现行的GMP标准。所以，GMP伴随着每个企业的生产质量改进而不断得到完善，从而保持GMP理念的先进性、制度的时效性[6]。

3  中美GMP内容的比较

3.1  中美GMP结构比较
美国cGMP层次分明，分为GMP标准主体、配套的附录和有关的指南文件，形成完整的GMP体系，大量而又具体的指南文件虽然不具有GMP的法定地位，但其制订和修订不需要通过复杂的法规程序，能及时体现科学技术的进步，体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求，成为药品生产企业实际的执行非常有价值的参考标准。另外，由于指南文件不具有法律地位，从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。美国GMP指南文件的内容通常根据以下三个原则来确定，可行性（企业可以执行），先进性（有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度），经济性（具有适当的性价比，即实施时，不得造成花费过大、负担过重、收益甚微，甚至根本没有质量和安全方面回报的状况）[7]。因此cGMP体系比较科学详尽，对GMP实施过程中的规定细化，可操作性强。而我国GMP则没有形成一个完整的体系，目前还缺乏配套的技术支持性指南文件，对许多规定泛泛而谈，很多细节未作规定。
3.2  中美GMP重点要求比较
尽管我国GMP规范（包括征求意见稿）和美国GMP法规涉及的内容大体上一致，都是针对药品生产过程中的四要素——硬件系统、软件系统、人员组织系统和现场管理系统的管理规范，但通过比对，就不难看出各自强调的重点仍然有很大差别。我国GMP仍然改变不了“硬件”重于“软件”的观念。而美国cGMP在硬件建设与标准方面描述与要求不多，但非常注重软件管理与现场管理的要求，强调对生产过程每一个工序的控制，以确保药品质量[8]。美国的FDA认为，由于生产设备的广泛同质化，药品的生产质量从根本上来说取决于职工的操作，因此人员在GMP管理中担当的角色比厂房设备更为重要，强调人员现场管理的责任制度更能保证药品的生产质量。在我国GMP中，对现场操作人员的资质有详细的规定，但对现场操作人员的具体职责却很少约束，这会导致具体操作过程中产生偏差。而美国的GMP中对现场操作人员的资格规定简洁明了，如要求“每位从事药品生产、加工、包装或仓储的工作人员，应接受培训、教育及有实践经验，并完成委派的各项职务”。同时，对现场操作人员的职责规定严格细致，保证工作现场的规范有序。
3.3  中美GMP特点要求比较
美国GMP采用风险管理方法，强调不同的生产工艺的风险是不同的。一个药品生产企业进行质量管理的人力和物力的有限性使其无法对所有药品和药品生产过程的所有方面进行同等透彻的管理。因此，必须根据产品和工艺对人类健康构成潜在危害的程度合理分配管理资源，最有效地将人力、物力、财力用于处理最主要的风险。cGMP提供了风险管理的理念与方法，使得风险管理很好地应用于了药品领域。而我国GMP强调全面管理，并脱离生产工艺实际，试图在GMP管理上搞“大一统”，忽视质量管理资源合理分配，即使新版征求意见稿的GMP也没有提供具体的风险管理的理念与方法[9]。
美国GMP质量体系比较完整，其完整性体现在两个方面：一方面是它提供了药品生产全过程的质量控制与保证系统；另一方面，FDA设计了一个完整的质量管理系统，对近年来出现的多种创新性生产方法和cGMP的各项要求进行了评价，以确保材料审查和实地检查的质量及两者的一致性，促进了质量保证系统的发展。而我国GMP几乎不存在什么体系，都是简单的要求标准的罗列，十分不便于改进。
在进行GMP管理的整个过程中，FDA始终坚持将科学和技术作为其法规制定和实施的重要基础之一。鉴于药学科学和生产技术领域突飞猛进的发展态势，FDA持续地对其当前政策标准中的科学基础进行彻底的再评价，从而确保在药品质量管理中能够融入科学和技术的最新成就，并促进药品生产科技的继续发展。此外，FDA通过人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）和其他组织，与各国有关药政管理机构开展合作，不断改进本国cGMP，使其具备国际性。而我国GMP几乎没有自己的特点，开始是断章取义地仿效美国GMP，之后的征求意见稿又简单模仿欧盟的GMP，一个没有特点的GMP是没有生命力的，因为既不能体现当前本国药品生产与质量管理的现实，也不能给发展国家GMP指明前进的方向[10]。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:34

4 美国GMP对我国GMP实施的启示

通过以上与美国GMP的对比，参考国外发达国家GMP的管理标准，对我国GMP的改进和实施可以得到以下启示。
4.1  加强国内GMP的时效性管理
为保持美国GMP理念的先进性、制度的时效性，美国FDA 规定每3 年重新修订一次GMP[11]。而国内自1998年制定GMP以来，执行了近10年，直到近几年才开始进行修订。国内GMP标准修订没有好的制度，也没有切合实际的检查周期，导致国内药品生产企业的质量管理水平严重落后。因此，要建立良好的GMP修订制度，须从以下几点入手：
其一，考虑到GMP标准的稳定性与我国实际国情，GMP修订周期可定为5年，而附录修订周期为3年，实施指南修订周期可定为1年，确保GMP始终处于动态，也有利于提升医药行业及全社会对GMP的关注与重视。
其二，将对企业的GMP复查周期确定为2年，最后1年给企业准备实施新的GMP留下空间。检查标准除了GMP标准外，还应参照新修订的附录和指南，确实检查效果的时效性。
4.2  加强我国GMP对特定药品操作的指导
药品的类型多种多样，工艺特点各不相同，生产过程的质量控制也各有特点，美国FDA在GMP主体章节的基础上，根据不同类型医药产品的特点和生产工艺特点制订了多项专门的规范或指南，如针对生物制品的cGMP、灭菌工艺生产的无菌制剂的cGMP、造影剂生产的cGMP、医用气体的cGMP等20 多项特定规范或指南。而我国虽然新修订的GMP有了5个新附录，无论从形式到内容都是不充分的，因此，针对不同类型药品的工艺特点，制定和完善特定的有针对性的指导文件的制订，成为我国实施好GMP的关键。
4.3 鼓励GMP创新
遵循药品GMP是最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态。其不仅要求药品生产企业符合现行的规范，而且还需能够持续的创新，确保控制手段和方法紧跟科学发展和技术的进步。美国FDA采用指南拉动的模式，贯彻动态管理的基本思想，将药品GMP检查、评估看作是促进企业不断进步和创新的重要手段。FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新，发现并推广实践中值得鼓励的控制手段和方法，将其编写成指南文件。通过这些指南文件传达给企业，同时提高GMP管理水平。美国FDA颁布的指南文件并不具有强制性，仅体现FDA对某一专题的最新观点，允许企业采用其他的方法和手段。由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况，因此，在实施过程中除严格监督管理外，主张企业与管理部门沟通，过程的控制与实际结果应保持一定的灵活性。例如，当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥，是否在一定条件下允许生产最终灭菌产品的问题，应从工艺过程及控制进行风险分析，然后做出在何种条件下允许或不允许的结论[12]。而我国药品GMP缺乏实施的配套文件，在掌握的标准方面过严或过宽的状况比欧美等国更为严重。在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果，鼓励企业不断创新，是我国应该借鉴的一个重要方面。
4.4  强化药品安全有效的前期控制
药品是生产出来的，更是设计出来的，发达国家的GMP等标准化管理有着向药品生产前期（药品研发阶段）延伸的趋势，欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度。药品注册批准前的GMP现场检查，其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只审核上报的注册资料，将资料审核中的问题通知GMP检查员，由检查员进行现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展，体现了药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念，新药研发的后期通过注册审批，走向市场，这一环节的控制是用药安全的重要保障，实施批准前的GMP现场检查，从一个侧面体现了全面质量管理的基本思想。

5 结语

从渊源上看，实际上我国的GMP是以外资或中外合资制药企业为模式来推动的，标准也是借鉴欧美发达国家的版本来制定的。但是，问题在于我们不仅应从形式上进行模仿，更重要的是只有理解并掌握发达国家GMP的精神实质，完整而又大胆地借鉴国外发达国家的经验，才能真正提高我国GMP管理水平，提高我国药品质量，保证人们用药的安全有效。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:35

加拿大药监局GMP检查观察项风险分类



Premises生产厂房
Note: Certain Risk 2 observations may be upgraded to a Risk 1. They are indicated with an arrow (↑)  注：标有箭头(↑)的某些2类不足项可能会上升到1类风险项。
Risk 1 (Critical) Observations 关键不足项
•No air filtration system to eliminate airborne contaminants that are likely to be generated during fabrication or packaging. 没有空气过滤系统以消除生产或包装时可能产生的尘粒污染。
•Generalized malfunctioning of the ventilation system(s) with evidence of widespread cross-contamination. 大范围的交叉污染事实是由通风系统故障引起。
•Inadequate segregation of manufacturing or testing areas from other manufacturing areas for high risk products.生产区域或检测区域没有与其它高风险产品区域有效隔开。
Risk 2 (Major) Observations 主要不足项
•Malfunctioning of the ventilation system that could result in possible localized or occasional cross-contamination. 空调系统的故障可能导致局部或偶然的交叉污染。
•Maintenance/periodic verification such as air filter replacement, monitoring of pressure differentials not performed. (↑) 没有执行维护/周期确认，例如空气过滤器、压差监测（↑）
•Accessory supplies (steam, air, nitrogen, dust collection, etc.) not qualified.配件耗材（蒸汽，空气，氮气，集尘，不合格等）没有对公用工程的辅助系统进行确认（例如：蒸汽、空气、氮气、尘埃收集等）。
•Heat, Ventilation, Air Conditioning (HVAC) and purified water system not qualified. (↑) 没有对HVAC和纯化水系统进行确认。（↑）
•Temperature and humidity not controlled or monitored when necessary (for example, storage not in accordance with labelling requirements). 当需要时（例如根据标签规定的贮存条件）没有对温湿进行控制或检测。（↑）
•Damages (holes, cracks or peeling paint) to walls/ceilings immediately adjacent or above manufacturing areas or equipment where the product is exposed. 在生产操作区或设备上方或临近区域有墙壁/天花板损害（洞，裂纹或油漆剥落），可导致污染暴露的产品。
•Un-cleanable surfaces created by pipes, fixtures or ducts directly above products or manufacturing equipment. 在产品或生产设备上面的固定管道的表面没有清洁。
•Surfaces finish (floors, walls and ceilings) that do not permit effective cleaning. 没有对表面（地板，墙壁和天花板）进行有效的清洁。
•Unsealed porous finish in manufacturing areas with evidence of contamination (mildew, mould,powder from previous productions, etc.). (↑) 产品暴露区域具有污染源（霉菌，以前生产产品的粉末等）。（↑）
•Insufficient manufacturing space that could lead to mix-ups. (↑) 生产操作空间不充足，可导致混淆。（↑）
•Physical and electronic quarantine accessible to unauthorized personnel/Physical quarantine area not well marked and/or not respected when used. (↑) 进入物理和电子隔离区的人员未经授权/隔离区没有标识/或不尊重隔离区的使用。（↑）
•No separate area/Insufficient precautions to prevent contamination or cross-contamination during raw material sampling. 原材料取样没有单独的区域或原材料取样时没有充足的预防污染与交叉污染的措施。
Risk 3 (Other) Observations风险3（其他）不足项
•Doors giving direct access to exterior from manufacturing and packaging areas used by personnel. 生产与包装区域的人员通道直接与外部相联。
•Un-screened/Un-trapped floor drains. 地漏没有屏蔽密封。
•Outlets for liquids and gases not identified. 液体和气体出口没有确认。
•Damages to surfaces not directly adjacent or above exposed products.非暴露产品的上面或临近区域的表面损伤。
•Non-production activities performed in production areas. 在生产区域执行非生产活动。
•Inadequate rest, change, wash-up and toilet facilities. 不适当的休息室，更衣室，洗手设施和厕所设施。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:36

合理认识GMP的本质



PROCESS：中国食品药品监督管理局（下文称为SFDA）在不久的将来要出台新版GMP，而业内对于GMP有很多争论和不同看法。您怎么看待这个问题？
刘禹：要谈论GMP的改版，首先我们可以谈一谈GMP的历史和GMP的定义。世界上第一部GMP是美国FDA在1963年颁布的，之后世界卫生组织（WHO）和其他国家相继颁布了各自的GMP；中国的GMP源自WHO GMP。有意思的是，美国的第一部GMP是由Temple University的几位教授，在对良好和不良好的企业做过长期调查后，编写完成的；他们总结了要保证药品的质量，药品生产企业应该具备的基本质量体系。注意，是“基本”的质量体系。
PROCESS：为什么您强调GMP是“基本”的质量体系？
刘禹：GMP的本质是法律，是药管当局发布的行政规范或行政法规，其法律地位在药品管理法中得到确认；在这一点上，中国和美国以及其他国家的体系虽然有差别，但大体相同。在中国，人民代表大会制定的法律代表人民的意志，SFDA 根据《药品管理法》制定作为行政规范的GMP，反映的是人民对于药品生产企业保证药品质量的期望。我们知道在GMP的制定过程中，药管当局、消费者和药品生产企业之间是有一个博弈过程，以使得GMP能够保证药品的安全性、有效性和一致性，同时又不盲目地、惩罚性地增加药企的负担。在这个意义上，GMP代表的是药管当局、消费者和药品生产企业对于药品生产质量系统基本要求的一个合意。事实上，GMP中的条款，例如验证、物料管理、产品放行测试、变更控制等等，即使没有GMP，药品生产厂家也应该做到；GMP只是将它们法律化了。
PROCESS：这就是我们经常说的，GMP是药品上市的一个门槛？
刘禹：在商业上可以这么看，药品上市有很多门槛，如临床试验、申报资料审核等等；GMP是其中很重要的一个。对这个门槛的定义有两层意思：第一，只有过了这个门槛，药品生产企业才有资格进入这个市场；第二，过了这个门槛只能给予市场准入，并不能保证药品生产企业在市场上能够赚到钱。美国cGMP的第一条（21 CFR 211.1(a)）就写明，cGMP法规是“minimum”（基本的，最低的）要求。在我个人看来，GMP是法律化的药品生产企业基本质量活动，其目的是保证药品的安全性、有效性和一致性。很遗憾，我接触的大部分企业没有认识GMP的本质，又对GMP赋予太多不合理的期望，这应该是目前中国药品生产企业质量管理中所面临的困境的根源。
PROCESS：您可以具体地谈一下这个困境吗？
刘禹：目前中国药品生产企业内部有两个矛盾的现象。一方面，大多数企业管理人员把GMP当成一种技术规范，而没有认识到GMP是法律。企业要证明自己符合法律，必须提出法规符合性的证据；具体地说，企业内部管理实现“法治”，即由SOP驱动，记录能够证明与法律和SOP的符合性。但是，当前国内企业在这一方面是非常薄弱的，有的SOP缺乏实用性，流于形式，没有实现“法治”，反倒为“人治”留下很大空间；有的关键操作没有记录，也就没有了证明法规符合性的证据；有些方面又做过了，产生了大量没有意义的数据和记录，而这些数据和记录对于证明法规符合性毫无帮助。另一方面，很多企业表现出对GMP，尤其是国外GMP的盲目迷信，做什么事情都希望从GMP中找到答案。有企业曾经问我：“GMP认为质量人员的人数要多少才能符合要求？”事实上GMP在这方面只规定质量部门和生产部门要相互独立。只要质量工作都有人做，而且质量部门事实上与生产部门相互独立，没有反复出现因为人手不足而引起的质量问题，那么如何提高人员工作效率以减少人员数量，这完全是企业内部问题。GMP的目的是保证药品的安全性、有效性和一致性，而不是提高工作效率和降低质量成本。
PROCESS：您说要谈中国企业的困境，但是似乎实际上在谈论GMP的局限性。
刘禹：可以说是GMP的局限性，但我更愿意说这是GMP的本质。作为法律，GMP反映的更多的是消费者和药管当局的意愿，在保证药品的安全性、有效性和一致性上是比较完善的；但是作为企业的质量系统，GMP是有局限性的，因为GMP没有回答一个关键问题，即企业的质量系统如何为企业的总体战略服务。企业追求利润的要求，以及消费者和药管当局保证药品质量的要求，构成了企业质量系统的矛盾。GMP本身不能协调这个矛盾，因为法律虽然同时具有指导性和禁止性，但是在实际执行过程中，禁止性的成分更多一些。法律划出一个禁止行为的范围，同时为企业的创造性留出充分的空间。GMP只定义了基本必要的质量活动，企业没有这些质量活动就不能获得市场准入；至于企业如何组织这些质量活动，如何追求利润，这完全是企业内部的事情。在企业内部做过GMP的人知道，实现GMP同一个条款的符合性，可以有几种甚至几十种不同方法。举例来说，中国GMP第37条，“生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。”为实现这一条款，企业可以使用任何对自己来说经济有效的方法。大企业可以培养专门的维护人员，这些维护人员还可以对外提供服务；小企业可以从第三方获取维修服务，或者让生产人员从事维护工作，或者与其他企业共用维护人员，或者其他任何可以想到的方法。但是，如果没有使用、维修、保养记录，没有专人管理，则不符合法律。在我接触过的几十家中国企业中，普遍对GMP本质缺乏认识，也缺乏协调质量系统矛盾的方法。
PROCESS：您谈到GMP起源于美国，据我所知目前美国cGMP可以说是世界上要求最严格的。您也谈了中国药品生产企业的困境，为什么在中国存在这样的困境？美国企业也存在这样的困境吗？
刘禹：在美国，法律是一种生活方式，美国企业已经习惯于遵守法律，并在法律允许范围内进行创新。“法无禁止即可行”，应当说法律实际上是鼓励创造性的。GMP只是划出了一个门槛，在这个门槛之上的任何质量体系，都可以接受。法律在中国是“舶来品”，只有一百多年历史，目前中国的法律体系和法律意识还有很多值得改善的地方。中国传统的儒家文化，推崇的是“礼”，即做事应该遵循正确的、既定的方式。我在咨询过程中，很明显地感觉到中国企业普遍地没有把GMP看成“法”，而是倾向于看成“礼”，试图从GMP中找到所有答案。当企业试图从禁止性的法律找出创新性的解决方案时，这种困境是不可避免的。企业如何找到适合自己的质量体系，既符合法规和客户要求，又达到相当的经济性，是一个需要创造性的工作。如果将GMP当成最高标准，只会遏制创造性，妨碍企业质量体系的成熟和创新。
PROCESS：既然GMP本身无法解决企业质量体系的矛盾，即企业追求利润的要求，以及消费者和药管当局保证药品质量的要求，您有什么建议的解决方案吗？
刘禹：国外企业过去也面临类似的困境。国外企业在面临法规成本上升、竞争加剧、利润下降的环境时，开发了各种质量体系。其中最有效和最有影响的是建立在质量成本（Quality Cost）基础上的全面质量管理（TQM）。TQM把法规要求的提高和企业对利润的追求统一于“顾客满意度”，通过各种手段降低不良质量成本，并努力在产品设计和服务设计时增加潜在客户群。我在企业看到的最大的浪费不是废品，而是因为项目管理、流程管理不当而产生的各种返工、拖延和存货。TQM能够很好地发现和处理这些不良质量成本；不良成本的降低意味着利润的提高，质量体系对企业战略的贡献就体现出来了。应当说TQM不失为解决目前中国药品生产企业困境的一个可以考虑的好办法。当然还有其他各种质量体系和质量工具可以应用，这取决于企业自己的选择和创新。这几年我们一直在谈论创新，主要是产品的创新；但在我看来，中国药品生产企业在产品创新上少，在管理创新上更少。产品创新可以救活一个企业，管理创新可以救活一个行业。中国药品生产企业过去利润比较高，相应地就没有管理创新的动力。在当前严峻的市场环境下，管理创新已经刻不容缓。能够将质量变成核心竞争力的企业，将有不可替代的优势。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:36

PROCESS：您刚才提到“顾客满意度”，ISO9000也提出了这个概念。据我所知很多企业认为ISO9000比GMP更具有指导性，也有药品生产企业同时实行GMP和ISO9000。您认为把GMP和ISO9000结合起来能够解决目前的困境吗？
刘禹：ISO9000也是一个基本的质量系统。我过去做过ISO9000，也审计过同时施行ISO9000和GMP的药企，他们在流程管理上做得更好，但也没有解决这个困境。中国企业认为ISO9000比GMP好做，更多地是一种文化的现象。ISO9000是欧洲人提出来的，欧洲和中国都施行大陆法系；另外ISO9000是一个行业规范，指导性的陈述比GMP更多。有意思的是，很多美国人认为ISO9000比GMP难做，可见文化差异造成的障碍是普遍存在的。大家如果真要寻找更高级的质量体系模型，可以去看一看鲍特里奇国家质量奖（Malcolm Baldrige National Quality Award）或者欧洲质量奖（European Quality Award）提出的标准。
PROCESS：让我们回到最初的问题，您对SFDA的新版GMP有什么期望？
刘禹：SFDA每年有大量现场检查、不良反应报告、市场监察和行业数据，这实际上是中国医药行业最完善的数据库。SFDA通过对数据库的分析，可以知道药品生产哪个环节最容易出问题，哪些问题最严重，哪些企业又有什么比较有效的解决方案。我想SFDA可以利用这些数据，不断补充法规，预防质量事故的大规模发生；同时充分地为企业提供指导，降低企业寻找解决方案的成本。从质量的角度看，SFDA与药品生产企业一样，也是一个“工厂”。药品生产企业的输入是物料，输出是药品，衡量质量系统的标准是顾客满意度和质量成本的降低；SFDA的输入是上面提到的各种数据，输出是法规和对市场的监察，衡量SFDA质量系统的标准是人民生命安全的保障和医药市场的健康发展。所有人都希望看到的，是高质量的法规、指南和法规监察。另外，我不赞成照搬美国或者欧洲的GMP体系，这只会在中国制造大麻烦；中国的GMP应当与中国现有的法律体系相适应。
PROCESS：我们有很多读者是制药装备厂家，您认为新版GMP的颁布对于他们有什么样的市场机会？
刘禹：我想新版GMP将会大大加强在管理、验证和QC方面的要求；而硬件方面应该变化不大，不太可能出现类似2003年左右的硬件更换狂潮。但是GMP要求的提高会让药品生产厂家对机器设计、配套文件和服务提出更高要求。药品生产厂会希望机器对于工艺需求和清洁需求有充分考虑，有简化维护需求的设计，配套文件和证明能够支持IQ和OQ的完成。我曾经因为制药机械出口的原因访问过多个知名制药机械厂，发现国内制药机械在上述方面存在或多或少的问题。最常见的问题是说明书不够全面；其次是机器的接缝开口大，死角多，不利清洁；还有关键配件的说明书或者校准证书不全；另外还曾经有新功能无法验证的情况。谁能够改善这些方面，就可以在未来的竞争中抢占先机，并改善出口产品的形象。关于制药机械的出口我想补充一下。中国的制药机械要增加出口，除了上面谈到的软件和设计外，还应针对进口国的使用习惯设计机型。比如美国人用机器，手指大，所以需要大一点的触摸屏；动作比较粗鲁，所以机器要比较结实；维护少，所以一些传动部件就要选比较耐用的。当然这属于题外话，我们就不谈了。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:37

药品生产中的变更控制



人用药品国际注册技术要求协调会（ICH）是由美、日、欧共体三方的政府药品管理部门和制药行业于1990年共同成立的组织，旨在协调各国药品注册的技术要求，在新药开发、临床试验、药品生产等各方面研究、制订一系列通用的有关药品生产、质量、疗效、安全性等方面的指导原则。Q7A是ICH 指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的4个部分之一，7代表质量部分的第7个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。本文根据人用药品国际注册技术要求协调会（ICH）Q7A关于变更控制的规定，提出建立变更控制系统，将可能影响药品生产和质量控制的变更划分20种类别，并对每一类变更进行系统详细的评估。建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。??
　　
　　1 影响产品质量的变更类别?
　　
　　制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别： 1）原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备（包括计算机硬件）；6)工艺步骤；7)产品质量、复验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10)受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13)批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的变更；16)培训影响；17）文件变更；18）年度产品审评；19）其他生产场所，委托生产商，股东或合作者；20）变更分类。其中第1至第9类是ICH Q7A规定的变更类别，第10至第20类是笔者认为与GMP密切相关的一些值得考虑的变更。?
　　通过评估以上所有的变更，企业可确保所建立的变更控制系统具体而全面。在变更控制系统运作过程中，应仔细地评估每一个变更对药品质量的潜在影响，这将有利于企业在实施变更前充分认识到变更可能带来的影响，继而采取有效的控制措施。??
　　
　　2 ICH Q7A中规定应当评估的变更?
　　
　　2.1 原料?
　　会对原料产生影响的变更可以来自企业内部，也可以来自企业外部。在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料。在这些情况下，必须把提议的变更告知法规事务办公室（RA）进行备案。另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料，当这种情况发生时，应启动变更控制系统，分析供应商提议原料变更的原因及可能造成的影响。?
　　具体的运作过程如下：首先，确定所需的行动计划并形成文件。然后，质量保证小组、工艺开发小组以及其他相关小组共同对变更原料的验收、贮存、检验和投入使用进行科学分析。最后，仔细地评估贮存这些原料的设施和设备的变更，确保这些变更不会对一些贮存环境变化敏感的原料造成影响。 ?
　　
　　2.2 质量标准 ?
　　质量标准的变化经常反映在受影响产品的检验分析报告单上。质量标准的变化要求企业对分析、环境和生物检测方法进行验证评估，并提供书面的报告以证明这些变化。同时，变更的质量标准应该告知相关的部门，以确保生产操作规程得到相应的变更。?
　　
　　2.3 设施?
　　 相关的责任人和部门应该对药品生产设施的变更进行分析并形成程序文件。例如，生产操作规程中包含厂房布局和生产设施平面图，任何影响厂房布局和平面图的变更必须上报。同时，设备和系统的验证状态取决于现有的设施。为了证明某区域内变更的设施与环境监测级别保持一致，应对设施的关闭，重启动，加热，通风和空调净化系统等制定相应的操作程序，并进行监控，确保生产区域内环境的一致性。?
　　
　　2.4 支持系统?
　　 要求对生产过程支持系统，例如水系统、气体、电力设施的变更进行分析并形成文件，确保在变更后的支持系统??下，设备能够正常运行。同时，用于操作和维持这些支持系统的规程应该做出相应的变更，并通过质量保证部门的审核批准。除此之外，支持采购、生产、检验、贮存、销售活动的质量系统的变更也应该体现于变更控制系统中。值得注意的是，用于追踪这些质量系统的数据库应该通过验证，并形成书面程序。

? 　　
　　2.5 设备?
　　在生产过程中使用的设备，包括计算机硬件，应该进行预验证，一旦设备发生变更，应该进行有效的变更控制。首先列出设备的具体检测项目，经QA审核批准后，开始对设备进行检测调整。另外，QA应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，最后作出是否批准变更的决定。?


为了对设备的变更进行有效控制，QA应该制定清晰明确的设备维护规程，对设备的维护活动进行有效的预防监控，控制日常性维护中的一些非预期的变化。同时，QA应定期地监督检查设备的非日常性维护活动。QA还应制定一个应对突发事件的规程，确保操作和维护人员对设备或计算机系统故障可能造成的产品质量、环境质量的影响快速作出反应。?
　　
　　2.6 工艺步骤?
　　应该对药品生产工艺进行工艺验证，然后制定生产工艺规程。当生产工艺发生变化时，需要实施再验证。通过审查工艺参数是否在允许的范围内，确认工艺流程是否处于受控状态。一般而言，工艺验证小组负责组织实施工艺变化的再验证，并评估工艺步骤的变化对产品质量标准等产生的影响，编制验证报告。验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，经批准合格后，方可实施变更。?
　　
　　2.7 产品质量、复验期和有效期?
　　 对产品质量有潜在影响的如工艺、设备、原料和支持系统等变更必须进行评估。作评估时，通常要求进行特定的药物分析、环境或生物检测，确保这些变更对产品质量没有造成影响。如有必要，可以对变更后的样品进行稳定性试验，以证明所提出的变更不会引起产品质量下降。这些试验要求在变更控制系统文件中明确规定，试验的结果经QA核准后，才允许进行变更及产品放行。此外，应该对复验期和有效期的每一次调整进行有效控制，并由法规事务办公室评审，确保按要求上报该变更。?
　　
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:37

2.8 标签和包装材料?
　　标签和包装材料的变更是变更控制系统的组成部分。其变更通过质保部门审核，提交监管部门批准后作出相应的调整。标签和包装材料一旦变更后，以前的老版本的标签和包装材料应撤出生产场所。?
　　
　　2.9 遵守cGMP ?
　　随着企业的成长和演变，QA的角色变得更为专业，在执行初步的变更评估时，必须在QA中选择最合适的人员组成变更控制小组，确保变更控制小组在责任范围内遵守特定的法规。?
　　变更控制分析者需熟悉设备、系统或正在修订的文件，同时也必须依赖专家组的鉴定和QA、QC做出的一些恰当的评估。在一个典型的QA组织中，可能有生产QA，批放行小组，验证（工艺，计算机，设备）小组，调查、纠正和预防行为（CAPA）小组和变更控制小组。详细说明如何实施评估，具体指定每个评估和小组不同责任领域，并制定成规程，这是非常重要的。??
　　
　　3 变更的其他类别?
　　 以下所列的变更类别并没有在ICH 的Q7A中列举，但在实际的质量管理中，可将以下这些变更列于变更的计划清单中，这将有利于评估者明确变更的范围，快速确定其可能造成的影响。?
　　 　　

　　3.1 受变更影响的产品?
　　列出所有受变更如工艺、设备、原料和支持系统等影响的产品。如果在同一生产环境中，只生产少数几种产品，列出这些产品可能是项非常简单的工作。然而，也有这样一些企业，它们使用个别共用的设备、仪器及检测方法和规程，生产多个产品，那么分别列举受某种变更影响的产品就显得非常困难。由此可以看出，拥有可靠的信息来源来确定那些受变更影响的产品是相当重要的，其中，验证文件就是一个很好的信息来源。如果企业拥有资产管理系统或验证数据库，就能够追踪到使用各个设备或系统的产品验证信息。当然，企业应确保变更控制评估者能获得这类信息。充分利用详尽的产品影响评估报告是查明变更的非预期影响的最佳途径。?
　　
　　3.2 法规影响?
　　一旦确定产品受变更的影响，法规事务办公室应针对变更对产品生产操作规程的影响作出评估。企业提交一份全面的变更提案，并列有受这些变更影响的产品名称，由法规事务办公室决定这些变更是否需要向FDA或其他执法机构上报。?
　　建议变更控制分析者接受法规事务办公室专家的培训，这样可以使他们能够在大量的变更中初步筛选出值得报告的变更。每周参与法规事务办公室召开的变更审评委员会会议，确认变更控制分析者的初步评估，并不断进行调整和反馈。同时建议变更控制系统中建立的表格或数据库设一个备注项，由法规事务办公室记录验证变更的类别例如年报、生效的变化（CBE）、预先批准补充（PAS）。如果变更控制系统是利用数据库进行追踪的，那么一个好的记录方法能帮助企业更快、更有效地完成FDA指定的年报。?
　　
　　3.3 验证影响——工艺、设备和自动化?
　　评估变更是否对设备或系统的验证状态存在潜在影响，并出具书面报告。如果存在影响，应制定验证方案，包括验证目的、要求、质量标准、实施所需要的条件、测试方法和进度安排等。验证方案在实施过程中，有时会出现需要补充和修改的情况，此时应起草一个补充验证方案，说明修改或补充验证的具体内容和理由，此方案也应由原方案的审查批准人审查，批准方案需送交有关部门和职能机构并得到批准，由验证官员负责提出最终审核和批准意见。


3.4 批放行影响?
　　 应当评估所提议的变更对产品质量的潜在影响，并记录在变更控制表格中。如果变更已对产品质量造成潜在影响，必须停止生产，收集测试结果，经QA批准后才能恢复系统生产。?
　　测试要求必须在特定的生产环境中进行，这样才能获得具有代表性的测试结果。变更实施过程中及完成后的批生产记录必须保存，直到QA评估这些测试结果并得出可行的结论。变更实施后，应当对变更之后生产或测试的前几个批次进行评估。?
　　
　　3.5 验证测试方法——分析、生物、环境、原料?
　　为确保测试方法符合验证的要求，必须对测试方法的变更进行评估。当待变更的测试方法需要执法部门批准时，必须控制生产批次直至批准。如果涉及的产品在多个国家进行生产、销售时，可能会出现这样一种情况：在一个国家批准变更之后而其他国家或地区尚未批准。为此，建议开发一种管理系统来控制生产批次，如创建几个国家通用的标准及相应的测试分析证书。?
　　
　　3.6 计算机系统的变更?
　　应该评估验证系统和文件的变更对电子版企业GMP系统如生产执行系统、实验室信息管理系统（LIMS）、文件控制系统等的潜在影响。例如，评估某个分析测试程序的变更对实验室信息系统资料变化的影响。系统变更应及时地与文件修订保持一致。?
　　此外，应该评估计算机验证系统的变更对其他计算机系统硬件和软件平台的潜在影响。通常，软件测试主要关注特定的变化编码。在一体化的软件环境中，拥有计划性的测试活动是非常重要的，这样有助于查明对其他系统非预期的影响，避免在生产过程中或结束后才发现问题。?
　　最后，利用相应的系统评估计算机系统的变化是十分重要的。标准化的影响评估列表及准确、现行的系统程序文件能促使评估活动更为可靠和有效。?
　　
　　3.7 培训影响?
　　应该评估QA批准文件和验证系统的变更对那些使用文件和系统的人员的影响。解决的办法之一就是在变更控制表格中制作一个单元，标明“培训影响：是或否”。当选择了“是单元”，变更影响评估文件应该说明培训将如何实施。只有培训结束之后才能实施变更。另外，制定培训计划时必须考虑到一些特殊的情况，如员工在培训期间请假，必须在返回岗位前进行培训并记录。?
　　
　　3.8 文件变更?
　　评估验证系统的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。例如，对提出的生产设备的变更进行评估时，应对相应的设备操作规程、岗位操作法等受影响的文件进行评审。那么如何查找那些受变更影响的文件？通常是在具有追踪验证设备列表功能的资产管理系统或数据库中可以找到这类信息的来源，此外，如设备图纸、图标和系统设计文件等相关的支持文件和控制过程流程图也可能包含此类信息的来源。所有受变更影响的文件都应该按实际情况进行评估和修订，并适时地进行控制。只有确保所有受影响的文件修订完成之后，QA才能核准实施变更?
　　
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:38

3.9 年度产品审评?
　　FDA要求企业为年度产品审评（APR）做好准备，评估所提议的变更对产品质量的潜在影响并记录。为更好地完成这项工作，建议将年度产品审评（APR）中需要评审的变更进行标注，然后制作标准操作规程，内容包括年度产品审评工作的程序步骤，写入审评报告中的变更的选择标准以及希望达到的审评结果等。标准操作规程应简单易懂，这样可加快数据收集过程，留有更充足的时间进行APR的审评。?
　　
　　3.10 其他生产场所、委托生产商、股东或合作者?
　　3.10.1 其他生产场所?
　　如果企业拥有多个生产场所，其中一个生产场所的变更会对其他共用中间体、工艺或测试方法的生产场所造成影响，对此也应该进行评估。同时应对共用的标准操作规程和企业GMP计算机系统进行评估并记录。?
　　3.10.2 委托生产商?
　　 当企业利用一个委托生产商（CMO）进行部分或所有的生产或产品测试时，应该对相关委托产品和工艺造成影响的任何局部的变更进行评估。在变更控制系统中应该设计一些反馈机制，确保所提出的变更通知到委托生产商，委托生产商根据需要合理地实施变更。?
　　3.10.3 股东或合作者?
　　当企业为股东或合作者生产产品时，应该及时通知股东或合作者，包括对产品质量、机构认证或产品容器（例如冷藏、解冻容器或其他转运设备）或在质量条款中指明的其他项目具有潜在影响的变更，确保所提议的变更与合同、委托书、质量条款相一致。如果股东或合作者持有执法机构颁发的经营许可证，应该在约定的时间内通知股东，允许其在获得变更批准后，继续销售变更后的产品。同时，在获得批准前，企业应该适当地控制生产批次。?
　　

3.11 变更分类
　　变更按照影响药品质量的程度可划分为主变更、中等变更、一般变更。针对变更的分类应该制定规程，说明如何划分和定义这些分类层次。内容应该符合相关法律、法规的要求，并由企业的法规事务小组审评和批准。恰当的变更分类至少能起到两个作用：其一，更快、更有效地完成FDA指定的年报；其二，能用于年度产品审评所要求的企业内部审评。??
　　
　　4 结语?
　　 企业的变更控制小组应聘请一些适当的专家，对所提议的变更进行评估，然后经QA审核批准实施。全面有效的变更控制系统能够降低企业因变更引起的可避免的风险，提高变更实施的成功率，增强企业管理体制的规范性和严肃性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:38

中国与欧美GMP的深层次差异



1. 欧美GMP与中国GMP的差异在于文化差异

欧美GMP与中国GMP的差异不在于GMP原文上的差异，主要在法律意识和文化观念上的差异或理解与执行上的差异。中国人多认为GMP 的关键是硬件（技术和设备），欧美人认为GMP 关键是软件（程序和管理）。如果中国企业与欧美企业合作工作，中方期待美方专家是来指导工作的，但欧美带来的却是原则和建议；欧美方最初的评价结果往往是中方连最基础的管理工作都没有做好。欧美专家在中国完成审计之后会说：“他们不懂GMP”。这里的“不懂”，不是指不了解法律条文，而是不理解如何执行这些法律条文。一方面固然有中国与欧美GMP 水平的差异，另一方面则更主要是一种文化冲突。文化冲突并非不可调和，在良好处理的情况下反而有可能成为一种管理资源。

中国制剂生产企业经常问的一个问题是：“为什么印度的药企可以进入美国，中国就那么难？”印度很长时间都是英联邦国家，语言、观念和行为习惯上和美国相互接受的障碍比较少。中国制药企业要进入美国市场，应该更多地访问美国，更多地使用英语，了解管理、文化和法律上的异同。

下面通过二个方面来说明这种差异。


1.1 对程序的尊重上

中国制药企业人员和美国审计人员看如何达到FDA cGMP 符合性往往有不同看法。国内人员总是担心硬件达不到要求，怕机器不够先进；而美国审计人员最受不了的是书面程序和书面证据的贫乏，认为硬件不是主要问题，控制才是最关键的。在FDA 眼里，公司内部的程序(SOP)就是公司内部的法律。二者之间有非常相似的地方：以确定程序起草和审批；在适用范围内必须得到遵守；如果出现违反情况，必须得到纠正。但在中国制药企业内部经常出现无程序可依的情况。以偏差处理SOP 为例，这是质量文件体系的一个灵魂文件。很多国内企业的偏差处理SOP以原因调查为开始，以交给质量保证（QA）经理决定为终点，之后QA 经理便无程序可依，每次都“摸着石头过河”。事实上偏差处理对产品或工艺的影响无外乎五种情况：放行、未获得更多数据前不放行、拒绝、变更程序、返工。企业应当在SOP 中规定每种情况的前提条件和处理程序；如果成立委员会的话，应当规定委员会的组成和规则；并且应当明确规定要调查有无前例，以避免重复性偏差的发生。


中国制药企业在程序上的弱势与中国传统文化中“法治”观念的薄弱有相当联系。事实上中国制药企业都有良好的意愿做好药，但缺乏有力的制度以保证良好的结果，很大程度上还处于一种“人治”的状态。邓小平1978 年提出的法制改革目标“有法可依，有法必依，执法必严，违法必究”，用在制药企业内部改善SOP 系统，仍是有相当的指导意义。另外中国制药企业在改善SOP 系统时经常碰到的一个问题是FDA期待一个什么样的文件系统。事实上FD&C Act 已经回答了这个问题。企业内部的SOP 系统是继承FD&C Act、FDAcGMP 和各种指南文件的要求、结合企业内部的具体实践而产生的规范文件。FD&C Act 本身的基本要求是明确的责任和详细的指引。简陋的SOP 是FDA 所不能接受的。另外，实际操作必须与SOP 相符合，FDA检查员会在现场观察操作人员是否按照SOP 操作；换句话说，SOP 也必须是实际可行的。


1.2 对证据的尊重上

这是目前中国制药企业忽视的另一个关键方面，主要体现为记录简陋、缺失和随意处理。FDA 对于验证的定义摘录如下：“Establishing documented evidence … that a specific process will consistently produce a product… （提供书面证据….证明工艺能够一致地生产产品）”。在这里，“证据”是一个非常严肃的法律术语。证据的特征是客观性、特异性、直接相关性，并且被法律和司法部门承认，不违反“利益冲突”的原则。按照美国的证据法律，企业内部的商业记录是企业赖以做出决定的依据，是法律承认的证据。制药企业生产活动的所有记录，包括生产记录、检测记录、培训记录、验证记录、校验记录等等，是其最终放行产品的依据，应当严肃地作为证据对待。FDA 对药品审批和现场检查，同样是建立在审核证据的基础之上。


中国制药企业往往忽视证据，主要表现为记录简陋、缺失和随意处理。或者没有记录，或者记录不够具体，或者记录随意涂改，或者记录保存疏忽、混乱。也有相当多的企业记录不真实等现。关键活动均应留存记录；应当让所有人员明白记录上签名的法律意义；重要的记录应当双人复核、QA 检查；应当建立良好的记录保存程序；记录的内容应与活动直接相关，避免出现重复而无意义的记录。


2. 中美GMP 在立法的差异


在中国，GMP 的法律地位在《中华人民共和国药品管理法》内确立；在美国，GMP 的法律地位在《联邦食品、药品和化妆品管理法》(FD&C Act)中规定。同时，两国都在法律上确定了药典的法律地位。中国药监局发布GMP 后，还发布了GMP 检查条款、《验证指南》以及各种通知和意见。美国FDA 则是不断更新各种指南文件，指导企业如何达到GMP 符合性。如下图。


我们必须注意到中国和美国的法律体系是不一样的。中国法律属于大陆法系，也称为成文法，最大特点是法官主要依据成文法律进行判决。美国法律属于英美法系，也称为案例法，最大特点是上级法院的判例对下级法院的审判有指导意义。也就是说，美国的法官在某种程度上有“造法”的功能，美国法律历史上非常有名的Miranda v Arizona 案例（由此产生了“米兰达宣言”）就是这一特点的鲜明反映。


法律体系的巨大不同也反映在法规的执行过程中。中国的GMP 检查员进行现场检查时，依据的是GMP、GMP 检查条款、中国药典和药监局发布的各种通知和意见，有时还参照《药品生产验证指南（2003 版）》。检查员一般按照成文规定进行操作。美国的GMP 特意在前面加了一个“c”，即“current”，意指FDA 的标准在不断地提高。FDA达到这种不断更新的状态，一方面是通过不断地更新指南文件；另一方面，FDA 检查员的角色，类似于法官的角色，检查员这一次现场检查的结论，会对下一次现场检查有指导意义。不断出现的质量事故和不良反应，也为检查员提高检查标准提供了客观依据。FDA cGMP 的这种特点，源于其法律和文化根源，往往很难被习惯了成文法的中国企业接受，也意味着仅仅阅读法规和指南文件很难达到FDA cGMP 符合性，还需要了解最近FDA检查的趋势。所以海正药业需要成立质量法规部来完成下列工作。第一，研究欧美新出台或修订的各种法规或药典变化；第二，研究FDA或欧盟最近对同样制剂类型企业的检查有没有出现新的要求和趋势。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:39

3. 药品GMP认证检查员管理体系


欧盟药品GMP的检查以严格的质量管理体系为基础，在保证其科学性、系统性和完整性以及运行的有效性上发挥了很大的作用。检查机构质量管理体系的建立和运行是药品GMP检查互认的必须条件，也是达成互认前的检查评估工作的重点。

PIC／S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求。具体概括如下：


(1)建立了检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。


(2)建立了检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程(SOP)明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理(发放、吊销及撤回)、证书、文件管理、计划和处理上诉等。


(3)对于检查记录有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保仔3个完整的检查周期或者6年。


(4)有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次；而对于新批准许可持有者的检查则更频繁，直到检查员确认生产企业符合要求。


(5)制定了检查质量手册。其中对质量方针／GMP检查的法律地位／检查活动中的道德准则和行为规范／组织结构(管理部门、机构设置、职权范围及程序规则)／检查员(姓名、资质、经历和职责范围)／检查员培训／检查机构的职责和报告结构的框架图以及负责检查机构的人员职能分工简图／检查程序文件／对许可持有者关于许可证的发放、吊销和撤回的推荐方法／检查中所用到的外聘机构的名单以及对其能力进行评估的详细程序／上诉处理程序／内部质量审核等均有详细规定。


(6)制订了关于保密性方面的工作人员守则。要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。


(7)建立了GMP检查机构内部审核和定期评审制度，以确保其运行符合良好质量管理体系的要求。制订了预防和补救措施程序，在质量体系运行中或实施检查过程中发生错误时，可根据该程序进行预防和补救。规定了内部审核的授权、审核内容与频度、审核规范、报告和补救措施等。


4. 国际药品GMP的主要特点

美国的CGMP属联邦法规。为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，CGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。FDA在制订GMP过程中，遵循三项基本原则：（1）普遍的适用性：基本上适用于所有药品；（2）足够的灵活性：在根据CGMP做出完整判断的同时，鼓励创新；（3）内容的明晰性：条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。

FDA制订了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单，400多个指南。反映出FDA对药品GMP管理的系统性。FDA管理体系的基本特点为：垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。

FDA正在构想2l世纪的CGMP理念，即“把质量建造到产品中去”(Building Quality into Product)。如工艺过程分析技术(PAT：Process Analytical Techniques)，就是以风险评估为手段、以质量的设计和制造为目标，得出产品是否符合质量要求的结论。


4.1 鼓励创新、与时俱进的内涵

国外药品GMP共同认为：遵循药品GMP是最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态，它不仅要求药品生产企业清楚现行的常规，而且还要清楚必须持续的创新，在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。如FDA 引用Current一词描述药品GMP的动态管理思想和理念。Current可理解为“与时俱进的”，不仅要求企业跟上管理和科学技术的发展，还要在药品生产过程中的各环节善于创新，不断调整和提高企业的实施标准。FDA就是采用指南拉动的模式，贯彻动态管理的基本思想，将药品GMP检查、评估看作是促进企业不断进步和创新的重要手段。

由于许多企业的工艺及工艺控制对竞争对手来说是商业秘密，通过生产企业联合会或独立的第三方很难发现并确定企业非公开的技术创新。FDA是唯一能接触到美国的每一个生产企业设备、设施和记录的机构，因此，美国国会授权给FDA， 由FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新，发现并推广实践中的好萌芽，将它编写成指南文件。指南文件不具有CGMP的法定地位，其制订和修订不需要通过复杂的法规程序。然而，它又及时体现了科学技术的进步，体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求，成为药品生产企业实际的执行标准。另外， 由于指南文件不具有法律地位，从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。


FDA在制订执行标准时，权衡了多方面的因素，既考虑了鼓励创新，又考虑了新管理要求的实效，以及给整个社会经济带来的影响。CGMP指南文件的内容通常根据以下三个原则来确定：

(1)可行性(企业可以执行)

(2)先进性(有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度)

(3)经济性(具有适当的性价比，即实施时，不得造成花费过大、负担过重、收益甚微，甚至根本没有质量和安全方面回报的状况)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:41

4.2 在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果

WHO GMP指出：“应当将本指南下述各条款看作通用性指南原则，所提到的方法和手段可作适当调整，以适应具体情况的特殊需要，但应验证所采用方法和手段对质量保证的有效性及适用性”。


FDA在阐述CGMP指南文件时指出：“指南文件对企业和FDA无法定的约束作用。它们体现FDA对某一专题最新的一些观点。只要符合相关法令和规定，FDA允许企业采用其它的方法和手段。如果企业或个人采用的方法与指南中的不同，FDA愿意与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。FDA鼓励企业在这类方法、手段与FDA讨论后再付之实践，以避免资源的浪费”。由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况，因此，在实施过程中，在严格监督管理的同时，主张企业与管理部门沟通，重视过程的控制与实际结果，力戒死板，避免管得过死，避免资源的浪费。例如，当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥，是否在一定条件下允许生产最终灭菌产品的问题，应从工艺过程及控制进行风险分析，然后作出在何种条件下允许或不允许的结论。在这类问题上，企业与主管部门的沟通是至关重要的。


4. 3 强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查


欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度，其现场检查具有以下特定目的：

(1)对企业是否符合药品GMP要求进行评估，尤其是对环境、质量管理、人员、设施和设备情况进行评估；

(2)对产品生产(批准前生产批次)中所采用的程序和控制进行评估，以确定它们是否与申请材料相一致；

(3)审查注册申请中所提交的生产和检验资料是否准确、完整，批准前生产批次的各种条件与工艺验证方案中采用的各种条件是否一致；

(4)采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或确认已验证的结果。


药品注册批准前的GMP现场检查，其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只负责审核上报的注册资料，将资料审核中的问题通知GMP检查员，由检查员进行现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。

药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展，体现了药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念，新药研发的后期通过注册审批，走向市场，这一环节的控制是用药安全的重要保障，实施批准前的GMP现场检查，从一个侧面体现了全面质量管理的基本思想。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:41

无菌产品欧美GMP检査员重点检査内容



一、厂房设施：厂房设施现场看一下
1.       按照从物料，包装容器，密封系统，中间物料，产品的顺序看厂房设施的设计是否可防止污染。
2.       检查地板，墙，吊顶是否表面光滑，坚硬，且易于清洁
3.       检查硬件是否可充分控制压差，微生物，灰尘，温湿度。
4.       检查高效过滤器的控制（完整性测试，维护等）
二、人员：在关键和控制区域观察人员的行为方式
1.       检查人员的培训记录：关于GMP和无菌生产技术的
2.       检查人员的资质确认　包括更衣资质确认
3.       检查更衣要求是否适当，更衣程序是否得到了严格的遵守
4.       检查预先包装好的无菌服的情况
5.       检查无菌区操作人员的培训程序和培训记录
6.       检查再培训的情况
三、　物料，容器和包材密封系统
检查储存条件
1.       检查是否物料，药品容器及密封系统的处理和储存可有效防止污染。
2.       检查是否原料容器的开封，取样和再封口的处理方式可防止其内容物受到污染。
3.       必要时检查无菌设备和无菌取样技术的应用方式。
4.       检查是否每个物料，容器和包材密封系统按照书面的质量标准进行了所有必要的检验。
5.       检查是否每批需要进行微生物检查的物料，药品容器或容器密封系统在使用前进行了微生物检查。
6.       必要时检查微生物负载和或热原负载的数据。
7.       评价药品容器和包材密封系统在使用前进行了清洗，灭菌和去除热原的处理。
8.       评价是否药品包材是否有书面的质量标准，检测方法，清洗方法，灭菌方法和去除热原的方法，且实际是按照这些规程进行操作的。
9.       评价是否容器和包材的清洗清洁程序进行了验证
10.    评价是否容器和包材的灭菌工艺进行了验证
11.    评价是否容器和包材的除热原程序进行了验证
12.    检查所有物料，容器和包材的不合格报告（首次和最终的调查，要在限定的时间完成，且有必要的整改预防措施）
13.    检查容器密封系统的完整性测试，检查容器密封系统的完整性验证
四、设备
现场检查所有关键生产设备
1.       评价是否设备器具的清洁，维护，消毒规定有适当的时间间隔限制以防止污染。
2.       评价是否建立并遵守书面的设备器具的清洁消毒日程程序
3.       评价是否保存设备器具的清洁消毒记录
4.       评价设备的清洁程序是否进行了验证
5.       评价是否设备的灭菌程序进行了验证
6.       评价是否设备的除热原程序进行了验证
7.       检查呼吸过滤器的控制（完整性测试，定期维护）
8.       检查是否所有接触产品的不锈钢表面进行了钝化处理
9.       评价是否所有接触产品的不锈钢表面的焊接情况
10.    评价设备上带的仪表是否进行了适当的校验
11.    评价设备清洁灭菌后在使用前是如何进行保护防止污染的
12.    检查已经清洁消毒或灭菌了的设备上面是否标注有时间限制（清洁消毒或灭菌后到下次使用前的时间限制）
13.    检查设备的设计是否和其用途相适应
14.    检查设备的结构，其接触产品的表面是否和产品反应或吸附产品，是否可确保其生产的产品不会受到污染。
15.    检查已经灭菌的设备是如何进入无菌区的
16.    检查设备的设计是否可保证双门的设备在无菌侧和非无菌侧的门不可能同时对开。
17.    评价是否清洗设备（如洗衣机，洗桶机，洗塞机，洗瓶机）得到了适当的验证。
18.    评价除热原设备是否得到了适当的验证
19.    检查设备的维护保养维修
20.    评价关键设备的不合格报告/事故或设备运行异常的报告　（最早的和完整的调查，在限定的时间内完成，且要有适当的整改预防措施，明确涉及批次的情况和处理方式，最终处理）
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:41

五、生产和工艺控制：　在生产区走一遍
观察生产
1.       检查生产的每个阶段的完成是否建立了适当的时间限度来保证药品的质量
2.       检查与设定的时间限度是否存在任何偏差
3.       检查为了预防无菌药品的微生物污染是否建立了书面的规程并按照规程进行生产
4.       检查除菌过滤之前产品的微生物负载的检测数据
5.       检查是否最终产品的灭菌器是否进行了适当的验证
6.       检查是否按照经过批准的装载方式进行灭菌
7.       检查最终产品的灭菌周期是否进行了合适的验证
8.       检查湿热灭菌器的下水道是否有气封防止污染空气倒灌
9.       检查实际灭菌与SOP建立的灭菌周期参数是否有任何偏差
10.    检查灭菌/除热原周期是如何选择的
11.    确认分装区域的空气洁净度级别划分是否适当
12.    评价不合格批次（根本原因调查，包括时间限制，整改预防措施和不合格批次最终处理）
13.    检查产品的所有不合格批次的报告
14.    检查是否有返工和重新加工。
六、　冻干：现场检查设备
观察装箱/卸料
1.       检查冻干周期是否进行了验证
2.       检查冻干机是否经过了验证
3.       检查操作人员如何选择合适的冻干程序
4.       检查是否打破真空用的过滤器的安装方式适当且进行了完整性测试
5.       检查冻干机的清洗清洁
6.       检查冻干机的灭菌
7.       检查冻干机的维护保养
8.       检查和冻干相关的不合格报告
9.       检查不合格的冻干批次
10.    检查返工或重新加工
七、　空调系统：　现场检查整个系统
观察检测
1.       检查空调系统图纸
2.       确认图纸是否是最新版本
3.       检查图纸是否标明了空气流向和压差
4.       检查是否有适当的温湿度限度
5.       检查空调系统的监测
6.       检查压差读数，警告限，行动限，OOS结果
7.       检查空调系统的维护保养维修
8.       检查是否所有的滤器的安装，检测，监控适当
9.       检查空调系统的确认
10.    检查空调系统的验证
11.    检查烟雾研究是否适当（流型测试）
12.    检查烟雾流型测试是否是在动态下进行的
13.    检查换气次数
14.    检查空气流速
15.    检查与空调系统的不合格报告
16.    检查空调系统的接收标准
八、　监控：
检查环境监测：　现场检查环境监测用的所有的设备或仪器
1.       检查工厂是否使用适当的消毒剂
2.       检查消毒剂是否进行了适当的控制。是否进行了除菌过滤？
3.       检查消毒剂的使用是否适当
4.       检查在关键区域是否有对于温湿度的适当控制
5.       检查工厂的环境监测程序及趋势分析数据
6.       检查工厂的监测程序中是否包括了如下内容：公用设施、水、氮气、压缩空气、生产区域（A, B, C, D级或百，千，万级）、原料
7.       产品料液的预过滤、QC实验室（无菌检查）、人员。确认是否环境监测中用的所有方法和设备经过了适当的确认或验证
8.       评价取样点是否充足
9.       评价取样频率
10.    评价环境监测的接收标准
11.    评价警告限和行动限
12.    评价环境数据
13.    检查工厂是否进行环境监测数据的趋势分析并审核趋势
14.    检查工厂是否对环境监测中得到的阳性菌落进行鉴别，尤其是关键区域监测到的。
15.    评价偏差报告，调查和整改措施
16.    评价所有的环境监测结果的OOS和不合格数据。
17.    评价尘埃粒子监测
18.    评价浮游菌监测
19.    评价表面菌监测
20.    评价人员监测
21.    检查环境监测用的培养基的制备准备
22.    检查环境监测是否是在动态的情况下进行
23.    评价是否有重新取样的情况
九、　水系统
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:42

现场检查整个系统观察水系统的取样
1.       现场检查所有设备
2.       评价水的预处理系统
3.       检查水系统图纸
4.       检查水系统操作记录
5.       检查水系统维护记录
6.       检查水系统监测记录
7.       检查水系统确认报告
8.       检查水系统验证报告
9.       检查在水系统中是否有任何计算机控制系统
10.    检查任何的水的OOS检测结果
11.    检查水系统的清洗消毒
12.    检查水系统储罐的任何呼吸滤器是否进行了适当的灭菌，安装和检测。
13.    检查管道的倾斜度是否适当
14.    检查注射用水系统是否有死角
15.    检查注射用水系统是否有丝口连接
16.    检查是否使用了合适的阀门
17.    检查是否所有的不锈钢进行了钝化
18.    检查焊接是否适当
19.    检查与水系统相关的不合格报告
20.    检查多种水的接收标准：纯化水，注射用水
21.    评价任何在线检测或监控高纯水的程序和记录，如TOC，电导率
22.    评价任何的重新取样和或重检
十、　微生物实验室
现场检查实验室和设备和观察无菌检查，内毒素检查或其他检查
1.       检查工厂接收，准备，标识，储存和使用微生物培养基，化学试剂的程序和记录
2.       检查对于微生物培养基进行的检测
3.       检查工厂对于原料，工艺中间样品和成品的微生物负载，热原负载和控制菌检测的程序和记录
4.       检查工厂对于抗菌试验的程序的记录
5.       检查工厂的水的检测程序和记录
6.       检查工厂接收，储存，控制，检测，使用和评价生物指示剂
7.       检查微生物菌种鉴别的规程和记录
8.       检查灭菌柜是否进行了适当的确认
9.       确认灭菌周期是否进行了适当的验证
10.    确认干热烘箱是否进行了适当的确认
11.    确认除热原周期是否进行了适当的验证
12.    确认培养箱是否进行了适当的确认和监测
13.    评价无菌检查的规程和记录
14.    评价无菌检查不合格批次
15.    评价内毒素检查的规程和记录
16.    评价内毒素检查的不合格批次
17.    评价兔法热原检查（如有）
18.    评价微生物实验室的不合格报告
19.    评价重新取样或重检
十一、　培养基灌装
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:42

观察培养基灌装：
1.       检查工厂培养基灌装的程序和记录，包括促生长试验方面。（频率和次数，每次的时间，批次量，分装速度，环境条件，培养基选择，培养条件，检测结果的解释等）
2.       确认培养基灌装是否模拟了正常和最差条件的生产
3.       检查用于培养基灌装的培养基的制备和检测
4.       检查没有培养所有灌装的产品的理由
5.       检查工厂培养基灌装的接收标准
6.       检查参加培养基灌装的所有的人员（培训及资质）
7.       检查培养基灌装中所有的阳性结果
8.       检查工厂是否对于培养基灌装中发现的阳性结果进行了充分的鉴别
9.       检查培养基灌装后在合适的温度条件下进行了适当的培养
10.    检查用于培养基灌装的培养箱是否进行了适当的确认（温度分布验证）和监测。
11.    检查是否培养基灌装后观察培养结果的所有人员都接受了充分的培训，保证观察结果的准确性。
12.    检查所有失败的培养基灌装
13.    检查培养基灌装不合格调查报告
14.    检查无效或不合格培养基灌装
十二、　无菌操作
观察在无菌核心区域的人员操作:
1.     观察物品是如何进入无菌核心区域的；
2.     观察人员着装　（无菌眼镜等）活动；
3.     观察无菌操作是否是在100级（A级）动态环境下进行；
4.     观察将无菌灌装的产品在被放入冻干机前是否一直处于100级条件的保护之下；
5.     观察是否保持，监测且记录了合适的压差。
6.     检查工厂除菌过滤的验证（完整性测试要与细菌截留能力的验证相关联，检测微生物的活力研究）
7.     检查设备在进入无菌核心区域之前的灭菌
8.     检查物料是如何进入无菌核心区域的
9.     检查在线清洗和在线灭菌操作
10.  检查更衣程序
11.  检查预先灭菌的无菌服的灭菌是采用的经过验证的灭菌周期进行的。
12.  检查清洗消毒的规程和记录
13.  检查工厂使用的是适当的消毒剂
14.  检查工厂是否对消毒剂进行除菌过滤后使用
15.  检查与无菌生产相关的不合格报告
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:42

欧盟食品接触材料指令解析



Regulation (EU) No. 10/2011 on plastic materials and articles intended to come into contact with food.
欧盟法规10/2011 食品接触塑料及容器
New EU Regulation (EU) No. 10/2011 on plastic materials and articles intended to come into contact with food was published on 2011 Jan 15.This new regulation starts to effect on 2011 May 1. It repeals Commission Directive 2002/72/EC. There are several transitional provisions and are summarized in Table 1.
最新欧盟法规10/2011 食品接触塑料及容器已于2011年1月15日发行，于2011年5月1日生效，亦废除了之前2002/72/EC欧盟指令，列表1总括了新法规及其有关证明文件之过渡转变.

It may accept to place the following on the market
允许以下食品接触塑料投放在市场
- the food contact materials and articles which have been lawfully placed on the market before 2011 May 1
- 在2011 年5 月1日前已投放在市场而又符合当时法规之食品接触塑料 Date (日期) FCM supporting documents transitional provisions有关证明文件1实施阶段
Until 2012 Dec. 31
2012年12月31日或之前
Supporting documents shall be based on the basic rules for overall migration and specific migration testing set out in the Annex to Directive 82/711/EEC
有关证明文件是根据82/711/EEC附录之原則作全面迁移和特殊迁移测试
From 2013 Jan. 1 to 2015 Dec. 31
2013年1月1日- 2015年12月31日
Supporting document for materials, articles and substances placed on the market may be based on either the new migration rules stated in Regulation (EU) No. 10/2011 or the rules set out in Annex to Directive 82/711/EEC
有关证明文件是根据欧盟新法规10/2011或82/711/EEC附录之原則作全面迁移和特殊迁移测试
From 2016 Jan 1
2016年1月1日
Supporting documents shall be based on the rules for migration testing set out in Regulation (EU) No. 10/2011
有关证明文件是根据欧盟新法规10/2011之原則作全面迁移和特殊迁移测试
Note:
1. Content of the support document refers to Table 2, D
有关证明文件之內容，可参考列表2，D项

Table 2 列表 2
A. Scope
法规涵盖范围
1. Material and articles and parts thereof consisting exclusively of plastics
材料和容器及其部件组成的塑料
2. Plastic multi-layer materials and articles held together by adhesives or by other means
多层复合物料和物品以及粘合或其他方式组合一起的塑料
3. Materials and articles referred to in pointed 1 & 2 that are printed and/or covered by a coating
带有印刷或涂层的以上两种材料或物品
4. Plastic layers or plastic coatings, forming gaskets in caps and closures, that together with those caps and closure compose a set of two or more layers of different types of materials
塑料薄膜或塑料涂层，成型于盖子或其他密封物品内，由两种或多种不同材料连同盖子或密封物品组成的材料
5. Plastic layers in multi-material multi-layer materials and articles
多层复合材料或容器中的塑料
B. Exemption
法规不含盖范围
1. Ion exchange resin
离子交换树脂
2. Rubber
橡胶
3. Silicones
硅胶
C. Substances behind functional barrier and nanoparticles
被具有功能性障碍物阻隔的物质及纳米材料
Substances behind a functional barrier2
被具有功能性障碍物阻隔的物质2
1. May be manufactured with substances not listed in the Union list
可被不列在此法规”授权物质清单表”之物质所制造
2. Shall comply with the restriction for vinyl chloride monomer Annex I (SML: Not detected, 1 mg/kg in finish product)
需符合附录1氯乙烯单体之要求 (特殊迁移含量: 不能驗出，总含量1 毫克/千克在製成品中)
3. Non-authorized substances may be used with a maximum level of 0.01 mg/kg in food
未被授权的物质使用的最大限量是0.01 毫克/千克食品或食品模拟物
4. Shall not belong to substances that are mutagenic, carcinogenic or toxic to reproduction without previous authorization
不能属于致癌，致畸或致生殖毒变的未授权的物质
5. Shall not belong to nanoform
不能属于纳米种类
Nanoparticles:
纳米材料:
1. Should be assessed on a case-by-case basis as regards their risk until more information is known
纳米材料根据其风险和具体情况来评估，直到有新的技术信息
2. Substances in nanoform shall only be used if explicitly authorized and mentioned in Annex I
只有授权及列明于附录1之纳米种类才可用
D. Supporting Documents
有关证明文件
1. shall contain the conditions and results of testing, calculations, modelling, other analysis and evidence on the safety or reasoning demonstrating compliance
需包括测试条件及结果，计算，原型，其他分析的证据证明符合安全
2. shall be made available by the business operator to the national competent authorities on request
有需要时需由经营者提供给国家当局
E. Overall migration & Specific Migration Limit
全面迁移和特殊迁移限值
1. Overall Migration
全面迁移
- 10mg/dm2 10毫克/平方分米
- 60mg/kg 60毫克/千克
2. Specific Migration (Refer to Annex I Union List - When there is no specific migration limit or other restrictions are provided, a generic specific migration limit of 60 mg/kg shall apply)
特殊迁移(参考物质清单附录1 - 当没有提供特殊迁移限值或其他限制通常使用60mg/kg的特殊迁移限值)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:43

Union List 附录
Annex I --Monomer and Additive
附录1——授权物质清单表
ANNEX I Contains 附录1包括:
1. Monomers or other starting substances
单体或其他初始物质
2. Additives excluding colorants
添加剂，不包括着色剂
3. Polymer production aids excluding solvents
生产助剂，不包括溶剂
4. Macromolecules obtained from microbial fermentation
微生物发酵生成的高分子
5. 885 authorized substances
885种授权物质
Annex II--General restriction on materials & Articles
附录2——材料和物品基本限值
Specific Migration

Union List 附录
Annex I --Monomer and Additive
附录1——授权物质清单表
ANNEX I Contains 附录1包括:
1. Monomers or other starting substances
单体或其他初始物质
2. Additives excluding colorants
添加剂，不包括着色剂
3. Polymer production aids excluding solvents
生产助剂，不包括溶剂
4. Macromolecules obtained from microbial fermentation
微生物发酵生成的高分子
5. 885 authorized substances
885种授权物质
Annex II--General restriction on materials & Articles
附录2——材料和物品基本限值
Specific Migration of Heavy metal (mg/kg food or food simulant)
重金属特殊迁移(毫克/千克 食品或食品模拟物)
1. Barium (钡) =1 2. Cobalt (钴)= 0.05 3. Copper (铜)= 5 4. Iron (铁) = 48
5. Lithium (锂)= 0.6 6. Manganese (锰)= 0.6 7. Zinc (锌)= 25
Specific Migration of Primary Aromatic Amines (sum), Detection limit 0.01mg of substance per kg of food or food stimulant
初级芳香胺总和特殊迁移，检出上限为0.01毫克/千克食品或食品模拟物

Annex III-Food Simulants
附录3——食品模拟物
Food Simulants (食品模拟物) Abbreviations (缩写) Food Type (食物类型)
10% Ethanol (10%乙醇)
Remark: Distilled water may be selected for some instances
备注: 在一些特別情况下可选择蒸馏水
Food Simulant A
food with hydrophilic character (水性食物)
3% Acetic Acid (3%醋酸)
Food Simulant B
acidic food (酸性食物)
20% Ethanol (20%乙醇)
Food Simulant C
food up to 20% alcoholic content (食品含有不多於20%乙醇)
50% Ethanol (50%乙醇)
Food Simulant D1
food containing > 20% alcohol content (食品含有超过20％乙醇)
milk product (牛奶制品)
food with oil in water (水包油食品)
Vegetable Oil (植物油)
Food Simulant D2
food have lipophilic character, free fats (油性食物)
Poly(2,6-diphenyl-p-phenyleneoxide), particle size 60-80mesh, pore size 200nm
(聚2,6-二苯基苯乙烷: 60-80目,200nm)
Food Simulant E
dry food (干性食物)
Annex IV- Declaration of compliance (DOC)
附录4——遵守声明 (DOC)
1. shall be issued by the business operator and shall contain the information in as in ANNEX IV3
由经营者提供，其內容可根據附录43作參考
2. at the marketing stages other than at the retail stage, DOC shall be available for plastics materials and articles, products from intermediate stages of their manufacturing as well as for the substances intended for the manufacturing
于销售其间提供，遵守声明需提供产品/器皿/物品制造的中间的阶段及蓄意用作生产中的物质资料
3. Shall permit an easy identification of the materials, articles or products from intermediate stages of manufacture or substances for which it is issued
对产品制造的中间阶段的材料，物品或产品，允许提供简单的证明
4. - The composition shall be known to the manufacturer of the substance and made available to the competent authorities on request
物质的生产商需要知道其成分，如果有需要还需提供给国家当局
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:43

Union List 附录
Annex I --Monomer and Additive
附录1——授权物质清单表
ANNEX I Contains 附录1包括:
1. Monomers or other starting substances
单体或其他初始物质
2. Additives excluding colorants
添加剂，不包括着色剂
3. Polymer production aids excluding solvents
生产助剂，不包括溶剂
4. Macromolecules obtained from microbial fermentation
微生物发酵生成的高分子
5. 885 authorized substances
885种授权物质
Annex II--General restriction on materials & Articles
附录2——材料和物品基本限值
Specific Migration

Union List 附录
Annex I --Monomer and Additive
附录1——授权物质清单表
ANNEX I Contains 附录1包括:
1. Monomers or other starting substances
单体或其他初始物质
2. Additives excluding colorants
添加剂，不包括着色剂
3. Polymer production aids excluding solvents
生产助剂，不包括溶剂
4. Macromolecules obtained from microbial fermentation
微生物发酵生成的高分子
5. 885 authorized substances
885种授权物质
Annex II--General restriction on materials & Articles
附录2——材料和物品基本限值
Specific Migration of Heavy metal (mg/kg food or food simulant)
重金属特殊迁移(毫克/千克 食品或食品模拟物)
1. Barium (钡) =1 2. Cobalt (钴)= 0.05 3. Copper (铜)= 5 4. Iron (铁) = 48
5. Lithium (锂)= 0.6 6. Manganese (锰)= 0.6 7. Zinc (锌)= 25
Specific Migration of Primary Aromatic Amines (sum), Detection limit 0.01mg of substance per kg of food or food stimulant
初级芳香胺总和特殊迁移，检出上限为0.01毫克/千克食品或食品模拟物

Annex III-Food Simulants
附录3——食品模拟物
Food Simulants (食品模拟物) Abbreviations (缩写) Food Type (食物类型)
10% Ethanol (10%乙醇)
Remark: Distilled water may be selected for some instances
备注: 在一些特別情况下可选择蒸馏水
Food Simulant A
food with hydrophilic character (水性食物)
3% Acetic Acid (3%醋酸)
Food Simulant B
acidic food (酸性食物)
20% Ethanol (20%乙醇)
Food Simulant C
food up to 20% alcoholic content (食品含有不多於20%乙醇)
50% Ethanol (50%乙醇)
Food Simulant D1
food containing > 20% alcohol content (食品含有超过20％乙醇)
milk product (牛奶制品)
food with oil in water (水包油食品)
Vegetable Oil (植物油)
Food Simulant D2
food have lipophilic character, free fats (油性食物)
Poly(2,6-diphenyl-p-phenyleneoxide), particle size 60-80mesh, pore size 200nm
(聚2,6-二苯基苯乙烷: 60-80目,200nm)
Food Simulant E
dry food (干性食物)
Annex IV- Declaration of compliance (DOC)
附录4——遵守声明 (DOC)
1. shall be issued by the business operator and shall contain the information in as in ANNEX IV3
由经营者提供，其內容可根據附录43作參考
2. at the marketing stages other than at the retail stage, DOC shall be available for plastics materials and articles, products from intermediate stages of their manufacturing as well as for the substances intended for the manufacturing
于销售其间提供，遵守声明需提供产品/器皿/物品制造的中间的阶段及蓄意用作生产中的物质资料
3. Shall permit an easy identification of the materials, articles or products from intermediate stages of manufacture or substances for which it is issued
对产品制造的中间阶段的材料，物品或产品，允许提供简单的证明
4. - The composition shall be known to the manufacturer of the substance and made available to the competent authorities on request
物质的生产商需要知道其成分，如果有需要还需提供给国家当局
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:44

Annex V -Testing Condition
附录5——测试条件
Testing condition for Overall Migration/Specific Migration 全面迁移/特殊迁移测试条件 Test No. Contact time in days (d) or hour(h) at contact temperature in °C 测试温度和时间 Intended food contact conditions 接触食品的条件
OM1   10d at 20°C  20度10天
Any food contact at frozen and refrigerated conditions
冷冻和冷藏
OM2   10d at 40°C  40度10天
Any long term storage at room temperature or below, including heating up to 70°C for up to 2 hours, or heating up to 100°C for up to 15 minutes
于70度2小时或100度15分钟加热后，再长时间保存于室温或其以下
OM3  2h at 70°C  70度2小时
Any contact conditions that include heating up to 70°C for up to 2 hours, or up to 100°C for up to 15minutes, which are not followed by long term room or refrigerated temperature storage.
于70度2小时或100度15分钟加热后，不再长时间保存于室温或冷冻条件下
OM4  1h at 100°C   100度1小时
High temperature applications for all food stimulants at temperature up to 100°C
温度达到100度
OM5   2h at 100°C or at reflux/alternatively 1 h at 121°C
水浴加热回流或100度2小时 / 121度1小时
High temperature application up to 121°C
温度达到121度
OM6   4h at 100°C or at reflux    100度或水浴加热回流4小时
Any food contact conditions with food stimulants A, B or C, at temperature exceeding 40°C
高于40度的任何食品接触条件， 只限于食品模拟物A,B,C
Remark: It represents the worst case conditions for all food simulants in contact with polyolefins
备注：水性模拟物最严格条件，针对非聚烯烃材料
OM7   2h at 175°C  175度2小时
High temperature applications with fatty foods exceeding the conditions of OM5
油性食物温度超过121度
Remark: In case it is technically NOT feasible to perform OM7 with food simulant D2 the test can be replaced by test OM 8 or OM9
备注: 如果技术上无法使用D2进行OM7测试，可用OM8或OM9代替
OM8   Food simulant E for 2 hours at 175 °C and food simulant D2 for 2 hours at 100 °C
食品模拟物E，175度2小时，食品模拟物D2，100度2小时
High temperature applications only
高温条件
Remark: When it is technically NOT feasible to perform OM7 with food simulant D2
备: 当技术上无法使用D2进行OM7测试时
OM9  Food simulant E for 2 hours at 175 °C and food simulant D2 for 10 days at 40 °C
食品模拟物E，175度2小时，食品模拟物D2，40度10天
High temperature applications including long term storage at room temperature
高温条件，并常温下长期保存
Remark: When it is technically NOT feasible to perform OM7 with food simulant D2
备注: 当技术上无法使用D2进行OM7测试时
Note:
1. Functional barrier is a layer within food contact materials or articles preventing the migration of substances from behind that barrier into the food.
具有功能性障碍物是一层防止从功能性障碍物后面迁移到食物的障碍
2. For details of the DOC content, please refer to ANNEX IV of Regulation (EC) No. 10/2011.
有關DOC所需之詳情，請瀏覽歐盟新法规10/2011，附录4
cuturl('http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2011:012:0001:0089:EN:PDF')

Repeal of EU directive
废除的欧盟指令
1. 80/766/EEC, Commission Directive method of analysis for the official control of the vinyl chloride monomer level in material contact with food
80/766/EEC指令，食品接触材料中氯乙烯单体的测试方法
2. 81/432/EEC, Commission Directive method of analysis for the official control of the vinyl chloride release by material and article into foodstuffs
81/432/EEC指令，食品接触材料中氯乙烯迁移的测试方法
3. 2002/72/EC, Commission Directive relating to plastic materials and article for foodstuffs
2002/72/EC指令，食品接触塑料的指令
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:44

日本GMP法规制度简介



与中国一衣带水的日本，是世界公认的经济强国。对于它的崛起，有人总结说：“同它的优质产品密不可分。”事实上，在上世纪50年代初以及之前的日本，产品质量很糟糕，可以查阅到的描述：“他们出口的玩具玩不了多久就会出现质量问题；他们出口的灯具寿命短得让人无法接受。”为了改变这一现状，20世纪50年代，日本企业界开始实施产品质量变革。正是这场质量革命，最终使得日本的产品质量在上世纪70年代达到了欧美等发达国家水平。其他产品尚且如此，对于以质量为生命的药品，日本更是注重质量。本栏目从今日起，对日本药品GMP法规制度做一简要概述，希望这一内容对我国药品企业和监管部门有所借鉴。
　　一、日本GMP的产生
　　1969年，世界卫生组织（WHO）向其成员国推荐采用GMP制度后，日本是响应最快的国家之一。同年，日本制药工业协会(JPMA)特别委员会即开始起草GMP指南，该GMP指南在1973年5月召开的第25届JPMA年会上通过，同时通过的还有成立GMP委员会的决议。
　　日本GMP的发展情况可以简单归纳为：1969年GMP(WHO)被日本制药工业协会引入并推荐使用；1970年，GMP研究小组成立（日本制药工业协会)；1973年，日本GMP指南通过；1979年，在日本《药事法》修正案中，GMP取得法律地位；1980年，GMP以法规形式颁发；1982年，GMP指南做了较大修改后颁发；1986~1988年，日本GMP与联邦德国、瑞典、瑞士取得互认；1989年，《化学原料药生产和质量控制法规》颁发执行；1990年，药品GMP检查指南发布；1994年，符合GMP被作为《药品生产许可证》取得的先决条件；1995年，颁发生产许可证的权限从厚生省移交到地方；1996年验证概念引入；1999年，GMPI即进口药品GMP开始制定；2004年，推出GMP最新版本。
　　国际上GMP的发展，大体上分为三个阶段。一是介绍、推广阶段，二是实施阶段，三是完善、提高阶段。而日本，早已完成了前两个阶段的工作，目前处于第三阶段即不断地将科学技术和管理学上的新技术、新概念引入到GMP的管理实施之中。
　　二、相关的实施部门及人员
　　1．药品与医疗器械司（PMSB）。日本卫生和社会福利部设有1个办公室、9个业务司及一些直属单位和地方机构，其中的药品和医疗器械司(PMSB)主管与药品和医疗器械相关的事务。该司属下有1个办公室和5个处，分别为计划处、安全处、监督检查处、血液和血液制品处和特殊药品处(毒麻药)，主要职能为制定、修订相关法律、法规，并监督其实施，同时负责对生物制品、血液制品等一些有特殊要求企业的GMP检查及生产许可证、新药审批及上市后的管理等。
　　2．地方药品事务处。地方卫生局为当地政府的一个部门，其领导下的地方药品事务处负责对普通药品企业的GMP检查及生产许可证、药品生产的许可及药品零售的许可，同时负责对药品的生产、流通等进行日常监督指导。
　　3．药品检查员(包括药品、保健品、化妆品、医疗器材)。日本的药品检查员，主要由具有药师、医生、牙医、兽医或从事药事管理、检查1年以上的人员组成，其中大部分为具有药师资格的政府部门工作人员。这支队伍负责对药房、药品零售商及GMP实施的检查工作。
　　日本GMP的特点
　　日本GMP可以分为两部分：第一部分是药品生产管理和质量控制规范；第二部分是药品生产等的厂房、设施规范。国内学者一般将其理解为软件部分和硬件部分。日本同美国、欧盟等发达国家一样，执行的是cGMP ，即动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，如操作人员行为的规范以及生产过程中突发事件的处理。现行版是2004年版，其具体结构和特点如下：
　　一、 结构特点
　　1.结构分章。我国GMP的结构较类似于美国的cGMP，一般分为总则、机构和人员、厂房与设施、设备等章节，是GMP体系中管理重点的梳理，但各点之间的逻辑关联性不大。而日本的GMP则运用总—分的逻辑思路将整体结构一分为二，分为软件和硬件两部分。在每一个部分下再细分：第一部分主要划分为生产控制、质量控制以及与生产控制、质量控制相关的其它职责，并将法规与相应的责任人员结合在一起，形成一种纵向的联系；第二部分则主要按照生产商、进口商区分，再按剂型逐项列出，从而不断深入。2.“定义”的定位。我国GMP中相关术语和名词解释都放在后面的附则中，而日本GMP却将这一部分放在最前面，其目的是为了更方便读者的阅读和理解。
　　二、内容特点
　　1．内容上力求全面。比如，第一部分第6项，除了在第1款列举一般生产商的生产控制主管的职责，还在第2款列举对生产有特殊要求的生物制剂等剂型的生产商的生产控制主管的职责。2.内容上力求针对。比如，第二部分第6项规定，“无菌制剂的生产厂房的建筑物和设施〔这里的无菌制剂包括：注射制剂（下文中将要提到的不成批的血液制品除外）、滴眼液、眼科药膏、生物制品（专门用于疾病诊断且不直接用于人体的不成批的血液制品除外）、注射用水〕……”这一规定采用括弧形式对“无菌制剂”的范围进行了充分说明，避免了企业执行中出现歧义和不解，针对性较强，便于实施和操作。
　　日本GMP布局谋篇的独具匠心体现了日本药品监管相关部门对于GMP理论与实质的掌握与运用，虽然从总体来看，日本GMP是一部优秀的药品生产质量管理规范，但据报道，在日本，大多数的药品生产企业拥有自己企业的GMP。这种结合了自身企业的产品剂型、工艺规程、设备设施等独特要求的GMP，不仅更适合于企业产品的生产，同时也是在国家GMP的基础上，提高了产品质量标准。这也正是体现了国家GMP是药品生产质量管理的最低标准，企业自身制定更高标准的GMP是企业生产质量意识的觉醒与体现，这一点值得我国药品生产企业学习和借鉴。

　　ICH Q7a的特点
　　世界各国为更好的管理药品而推行药品注册制度，但各国对药品注册要求不同。这不利于国际技术和贸易交流，造成人类社会资源浪费，也不利于人类医药事业的发展。因此，客观上有必要就药品注册问题进行国际性的共同协商。由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业在1990年发起的ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)就在这样的背景下产生了。ICH将药品注册的技术要求分为质量、安全性、有效性和综合学科四大部分。其中，质量技术要求文件以Q起首，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以A、B、C和D代表小项，Q7a（《原料药的优良制造规范指南》）就代表GMP方面的一项——药物活性成分（通常指原料药）的GMP。
　　ICH Q7a共分为20章，其特点主要有以下几方面：
　　一是明确指南的适用范围。ICH Q7a在简介中指明，本文件用于无菌原料药在灭菌前的步骤，不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。无菌原料药生产的灭菌工艺按照各国有关无菌工艺的GMP执行。同时，本指南也给出原料药的起始物料的定义，“一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中”。指南中还要求“生产厂商要指定并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。对于合成工艺而言，就是原料药的起始物料进入工艺的那一点”。并且“从这步开始,本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中”。
　　
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:44

二是注重质量管理部门权力的赋予。ICH Q7a明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准，其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的批准、与GMP 有关的任何变更方案的批准等等。
　　三是建立质量管理体系。ICH Q7a中规定“每家制造商都应该建立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”这和国际上ISO9000的发展是相适应的。
　　四是与时俱进，规定“顾问”。 ICH Q7a在人员部分对“顾问”的资质及相关方面进行规定，体现其对“顾问”角色的重视。
　　五是对设施的特殊关注。ICH Q7a明确规定公用设施在超出限度时应当采取相应措施，对排污和垃圾也进行了单独的规定等等。
　　六是文件化贯穿于整个规定。ICH Q7a中经常可见，“连原料药的生产从何阶段开始也要求定义和文件化说明”、“所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录”、“任何偏离确定程序的情况都应该有文字记录并加以解释”等规定，这些规定使药品生产的整个过程变得可追溯。
　　七是注重实验室的管理。ICH Q7a单独设置一章规定实验室的管理。
　　八是强调验证。ICH Q7a对与原料药生产相关的验证提出了全面的要求，详细规定了验证方针、验证文件、确认、工艺验证的方法、工艺验证的程序、已验证系统的定期审核、清洗验证和分析方法验证。
　　九是操作的灵活性。ICH Q7a中规定：“工序控制可以由有资格的生产部门人员来实施。对于工艺的调节可以事先不经质量管理部门批准，只要相关调节在质量管理部门批准的限度内。所有测试及结果都应该作为批记录的一部分加以记录。”这与“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改，应按制定时的程序办理修订、审批手续”的国内GMP规定相比，更具灵活性。
　　目前，我国还没有为原料药制定单独的生产质量管理规范，仅是在附录中作了一般规定。而药品质量的基础是原材料质量，切实把好原材料质量这一关，才能确保药品质量安全有效。
汉方制剂GMP相关规定
　　一般而言，日本将汉方制剂定义为“针对传统中草药的用药依据（本草纲目），利用现代化的手法进行制剂者”，如四物汤、小柴胡汤等。根据日本厚生省规定，汉方药在日本被划分为医疗用汉方制剂、一般用汉方制剂和生药制剂。据了解，这些配方主要来源于我国古代名医张仲景所著的《伤寒论》和《金匮要略》。从上世纪70年代中期开始，日本通过医药大学和由汉方药企业建立的汉方研究机构的合作研究，仅用了15年的时间就完成了汉方药制剂的规范化、标准化过程，这些经过精心筛选的中国中药中的经典方子，再运用西方的先进技术加工后，制剂质量得以提高，十分具有国际竞争力。
　　1987年，日本公布了汉方制剂行业的GMP标准，它是在日本药品GMP的基础上结合中药特色而制定的，下面，笔者对此做一简单介绍：
　　保证生药质量。①由于汉方制剂使用的原料是天然品，易混入杂物，且生药的基源、产地、收获时期等均不尽相同，因此原料成分的差异很大。为了保证其内在成分的质量以及含量稳定，日本汉方药厂选用传统产地的地道药材，并且选用在中日历史上使用最悠久、文献记载最古老的品种作为基源的标准。②对购入的生药进行取样鉴定以确认其符合原料药要求。③对生药样品进行理化鉴定，以保证符合相关的法定标准或药厂自行规定的理化鉴定标准。一般理化标准分为两方面：一方面为形态学质量标准，包括外观测定(生药基源的外形、颜色、形态特征等)、内部形态等。以粉末入制剂者，还应作粉末形态学测定。另一方面为理化质量标准，包括物理特性测定(比重、硬度等)、化学特性测定、成分定量测定(生药主要成分的含量、重金属含量、残存农药含量等)。
　　严格保管生药。①原料保存以整枝(株)为佳，待使用前再进行剪切或研粉，以尽量保持内在质量，并减少药品氧化、衰退及变性等；②针对不同生药建立不同的最佳条件。一般生药应在低温、干燥、避光、清洁的条件下保存。取样样品因已切碎或研粉，须在低温下密封保存，以免变质与原样本不符；③生药经一段时间保存后，使用前仍须仔细检查、选择、鉴别，以确认有无混淆、霉变、虫蛀等情况。
　　成分的提取。不同的中药提取方法所得到的提取成分不同，含量亦不同。因此在结合各方利弊后，汉方药主要选用水提取成分的提取方法。
　　浓缩、干燥及制粒。浓缩工艺、干燥工艺以及制粒工艺都应结合汉方药自身特色，保证在这个过程中不损耗或尽量少损耗有效成分。
　　汉方药的质量检测。日本汉方药的质量监测主要包括制剂内在质量测定、崩解度测定、粒度测定、重量偏差测定、强度测定以及卫生学测定等。
　　中药资源是中华民族经过千年积淀而传承下来的宝贵财富，其疗效有目共睹，由于成分复杂，质量难控等问题而没能获得西方主流市场的认可。而日本却经过悉心钻研在此基础上研究出汉方制剂。汉方制剂不仅在国内市场受到热捧，并且已登陆国外市场尤其是中国市场。种种迹象表明，一直希望让中医药走向全世界的中国在某些领域已远远落后于日本。目前，我国已出台中药饮片GMP补充规定，并且GMP附录中也对中药制剂进行规定。而日本汉方制剂GMP的成功推行，也为中国提供一个绝佳的思路，这使得拥有着丰富中药资源的中国推出符合自身资源特点的质量管理规范变得指日可待。
　　编后：
　　“日本GMP法规制度简介”至本期连载结束。实施药品GMP，是强化国家对药品生产的监督管理，实现对药品生产全过程进行监督，保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管理制度。但我们要认清的是，遵循药品GMP是对药品生产企业的最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态，它不仅要求企业清楚现行的质量规范，而且还必须持续地创新，在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。与其说是GMP提高生产管理水平，倒不如说是GMP改变生产管理观念。我国新修订的《药品生产质量管理规范》（新版GMP）已于今年3月1日起实施。这次修订主要借鉴欧盟GMP，结合我国当前的医药产业发展水平，对原有GMP进行了补充和更新。但新版GMP能否起到其应有的作用，关键还在于企业自身GMP意识的觉醒。而日本优良的药品质量来源于其严格的质量管理规范，更来源于这种对药品质量重视的意识。这一点，不是修订或出台一两部质量管理规范能解决的。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:45

原料药开发与制造（Q11）



2012年5月24日，本版刊登了业内专家对国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的Q11《原料药开发与制造》指南内容的独家介绍。该文件对化学与生物原料药开发的基本原则及开发方式进行了调整，鉴于其将对我国原料药研发和生产领域产生较大影响，本版特将该文件具体内容的译文分上下两期（今日和6月7日）予以刊载，以期给国内原料药企业及有关部门以借鉴。
　　编者按
　　原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。
　　1. 简介
　　本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。
　　企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。
　　传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。
　　2. 范围
　　本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。其主要涉及通用技术文件（ICH-M4Q）模块3的从第3.2.S.2.2节到第3.2.S.2.6节内容的准备和组织。本指南不用于药品开发临床研究阶段的申报内容。但是，本指南中的开发原则是在（药品）研究阶段应考虑的重要内容。
　　本指南不涵盖地区性的批准后的变更要求。
　　3. 制造工艺与开发
　　3.1 总则
　　原料药制造工艺开发的目的是设计出一个能够持续生产出预期质量原料药的商业制造工艺。
　　3.1.1 原料药质量与制剂产品研发的联系
　　确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（见ICH-Q8中的定义）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。对关键质量属性的了解和理解深度可以随开发过程进展而不断提高。
　　3.1.2 工艺开发工具
　　质量风险管理（QRM，见ICH-Q9）在很多活动中使用，包括制造工艺设计的评选、质量属性及制造工艺参数的评估、增加日常生产批次的预期质量保证等。可以在工艺开发的早期展开风险评估，并在具有更多工艺知识以及对工艺更深理解时重复使用。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，如公认的工具或内部程序等。
　　知识管理（见ICH-Q10）也有助于制造工艺开发。在本指南中，潜在的信息来源包括以前的开发研究知识。以前的知识包括已经建立的生物学、化学和工程学原理、技术文献，及已经应用的制造经验。这些知识的资料来源，包括平台制造，都可用来支持商业工艺开发以及加速对科学的理解。
　　3.1.3 开发的方法
　　ICH-Q8提到“产品开发策略因不同公司、不同产品而出现差异。开发的方式及程度也不同，应当在申报中加以描述”。这些理念同样适用于原料药制造工艺的开发。对于原料药的开发，申请人可以选择传统方式或加强方式，或两者结合使用。
　　制造工艺开发至少应当包括以下要素：
　　●辨识与原料药有关的潜在关键质量属性，以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性；
　　●确定一个合适的制造工艺；
　　●确定一个控制策略，来确保工艺性能和原料药质量。
　　一个加强的制造工艺开发会增加以下要素：
　　●评价、理解及细化制造工艺的一个系统方式，包括：
　　通过以前的知识、试验及风险评估来辨识可能影响原料药关键质量属性的物料属性（如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的属性）及工艺参数；
　　确定物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联的功能性关系。
　　●用加强方式结合质量风险管理建立一个恰当的控制策略，如，其可以包括对设计空间的建议。
　　通过实施加强方式获得的知识及理解深度的增加，可以促进产品生命周期的持续改进和创新（参见ICH-Q10）。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:45

3.1.4 原料药关键的质量属性
　　关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。应当用潜在的原料药关键质量属性来指导工艺开发。当对原料药知识及工艺的理解程度增加时，可以修改潜在关键质量属性的目录。
　　原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。对于生物技术/生物产品，大部分制剂的关键质量属性都与原料药相关，因此是原料药设计或其制造工艺的直接结果。
　　杂质潜在影响药品安全，是一类重要的潜在的原料药关键质量属性。对化学实体而言，杂质可包括有机杂质（包括潜在诱变杂质）、无机杂质，如：金属残留、残留溶剂（见ICH-Q3A和Q3C）。对生物技术/生物产品而言，杂质可能与工艺相关或与产品相关（参见ICH-Q6B）。与工艺相关的杂质包括：源于细胞基质的杂质〔如：宿主细胞蛋白质及DNA〕；源于细胞培养的杂质（如：培养基组分），及源于后续工艺的杂质（如：柱滤出物）。确定生物技术/生物制品的关键质量属性时，也应包括考虑Q6B中规定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工艺的物质（如：外来病毒、细菌或支原体污染）。
　　辨识复杂产品的关键质量属性具有挑战性。例如，生物技术/生物产品通常拥有大量的质量属性，不可能逐个全面评价对产品安全性和有效性的影响。可以用风险评估的方法对质量属性排序或确定优先性。以前的知识可以用在原料药开发的起始阶段，根据生命周期中的研发数据（包括来自非临床和临床的研究数据）持续更新评估。有关作用机理和生物特性的知识，（例如，评价构效关系的研究）可用于某些产品属性的风险评估。
　　3.1.5 物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联
　　制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性有潜在影响的物料属性和工艺参数。在发现对原料药质量产生重要作用的那些物料属性及工艺参数时，应当通过控制策略来解决。
　　风险评估包括评估制造工序能力、特性检测能力及对相关原料药质量影响的严重性。使用风险评估有助于确定控制策略的要素。控制策略从原料药的上游物料开始实行。例如，当评估物料或中间体的一个杂质与原料药关键质量属性的关联时，应考虑原料药制造工艺去除该杂质或其衍生物的能力。关于杂质相关的风险经常用原料/中间体的质量标准，和/或下游步骤完善的精制能力来控制。风险评估也可以辨识那些在原料药检测能力上有内在限制的关键质量属性（如，病毒安全性）。在这种情况下，这些关键质量属性应当在工艺的上游步骤适当进行控制。
　　对于化学实体的开发，主要关注于对杂质的了解以及控制。重要的是理解其形成、结果（是否有杂质反应及改变化学结构）、清除（是否通过结晶、萃取等去除杂质），及与原料药关键质量属性的最终杂质之间的关系。因为杂质通过多个工艺操作步骤进程生成，因此，要通过评价工艺来建立合适的杂质控制。
　　采用传统方式，物料标准及工艺参数范围主要基于批工艺历史及单变量的实验。而加强方式可以更全面地理解物料属性及工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。例1（见第10.1节）列举了如何使用以前的知识和化学基本原则来开发工艺参数。
　　开发过程中，可使用风险评估辨识影响潜在的关键质量属性的那些工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。用加强方式确定合适的物料标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤：
　　●辨识工艺变化的潜在因素；
　　●辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以前的知识及风险评估工具；
　　●设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系；
　　●对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。
　　可以开发小模型，并用于支持工艺开发研究。模型开发时应考虑规模效应、对所推荐商业工艺的代表性。一个科学合理的模型能够预测质量，并支持使用多种规模以及设备操作条件的外推研究。
　　3.1.6 设计空间
　　设计空间是输入变量（例如，物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用。设计空间内的操作不被认为是变更。超出设计空间运行则被看作是变更，而这通常要启动药政部门的批准后变更程序。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准（ICH-Q8）。
　　ICH-Q8中针对制剂产品开发的加强方式设计空间的考虑内容适用于原料药。精确评估物料属性及工艺参数的变化对原料药关键质量属性的重要性和影响，及设计空间的限度，均取决于对工艺及产品理解的程度。
　　可以基于以前知识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如，定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。
　　设计空间可用单元操作（例如，反应、结晶、蒸馏、精制），或选用单元操作的组合来确定。设计空间包含的单元操作通常基于其对关键质量属性的影响，且不必是连续的。应评价工艺步骤间的关联性，例如，对杂质的积累生成及去除的控制。一个跨多个单元操作的设计空间可以为操作提供更多的灵活性。
　　由于各因素，包括工艺变化和原料药的复杂性（如：翻译后进行修饰），开发与批准一些生物技术/生物产品的原料药的设计空间面临挑战。设计空间被批准后，仍存在这些因素对残留风险的影响（例如，基于与规模敏感性相关的不确定性对关键质量属性产生潜在的不可预测的改变)。根据残留风险的水平，申请人最好提供批准后如何管理设计空间内的改变的建议。该建议应指出如何利用工艺知识、控制策略及特定方法对批准的设计空间内的改变评估产品质量。
　　3.2 制造工艺开发信息的申报
　　原料药制造工艺开发部分提供的信息（主要是申请文件的第3.2.S.2.6部分）应当指明工艺开发过程中的重要改变，将相关原料药产品批次与用于制备这些批次的制造工艺的开发阶段相联系，并解释如何使用以前的知识、风险评估及其他研究（例如，实验、建模、模拟）来设计制造工艺的重要部分与控制策略。工艺开发信息应当按逻辑编写，且易于理解。制造企业可用很多方式展示工艺开发信息，不过建议考虑如下提供内容（3.2.1~3.2.4）。
　　3.2.1 全面工艺开发总结
　　在制造工艺开发部分，推荐叙述性地总结工艺开发的重要里程碑，并解释其是如何确保获得预期原料药的质量的。该总结应包括以下内容：
　　●原料药关键质量属性的目录；
　　●简述制造工艺的演变阶段及控制策略的相关变化；
　　●简述识别为影响原料药关键质量属性的物料属性及工艺参数；
　　●简述所有设计空间的开发过程。
　　全面工艺开发总结章节之后的制造工艺开发章节，应包括下面（3.2.2~3.2.4）推荐的更详细的信息。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:46

3.2.2 原料药的关键质量属性
　　应当列出原料药的关键质量属性，并给出选定这些性质或性状作为关键质量属性的理由。有时还要解释为什么不包含其他被认作潜在关键质量属性的性质或性状。应当提供注册文件的其他部分——提交信息联接或参考来支持这些性质或性状作为关键质量属性（例如，3.2.S.3.1，结构解析及其他特性）。某些与制剂关键质量属性相关的原料药关键质量属性的讨论可出现在申请的药物研发部分（例如，3.2.P.2.1的制剂组分）。
　　3.2.3 制造工艺历史
　　应描述并讨论制造工艺的重大变更或上市申请使用的原料药批次（例如，用于支持上市申请的非临床研究或临床研究或稳定性研究），有些是生产规模批次的生产地点的重大变更。通常按照时间顺序描述，从开发开始直至商业制造工艺为止。应提供或参考（例如，3.2.S.4.4的批分析）批信息（批量或规模、制造地点与日期、使用的路线与工艺。例如，用于特定的毒理或临床研究）及相关原料药批次的比较、分析、测试的支持性数据。
　　对于生物技术/生物制品的原料药，每个重大变更都应当进行解释，包括对原料药（和/或中间体，适当条件下）质量的潜在影响评估。制造工艺历史部分应包括ICH-Q5E中描述的研发中的相容性讨论。应包括测试选择依据及结果评估的讨论资料。
　　制造变更对原料药和相应制剂产品的影响评估和检测也包括非临床研究和临床研究。应包含这些研究在申报材料的不同模块间的交叉引用。
　　3.2.4 制造开发研究
　　应列出在申报文件引用的建立商业制造工艺和控制策略重要方面的研究以及风险评估（例如，用表格形式）。应注明每个引用的研究或风险评估的目的或最终用途。
　　每个引用的研究或风险评估都应当有充分详细的总结，能让人理解研究目的、收集的数据、如何进行分析、得到的结论及研究对制造工艺或制造工艺的深入开发的影响。结合商业制造工艺（见3.2.S.2.2所述）的推荐运行条件或设计空间，描述并讨论研究的特定参数和范围。应充分描述设计空间建立的风险评估工具和研究结果。例2（见第10.2节）展示了开发设计空间过程中用评价参数对已存风险排序的一种沟通工具。当开发引用先前知识时，应提供相关信息及资料，适当条件下，应评价特定原料药的相关性。
　　应描述用于支持商业工艺开发的小模型。
　　4. 制造工艺与工艺控制描述
　　原料药制造工艺的描述代表申请人对原料药制造做出承诺。应当充分描述制造工艺和工艺控制（见ICH-M4Q的3.2.S.2.2节）。
　　应当采用流程图并用顺序叙述的方式描述制造工艺。在描述中应指出每个工艺步骤或阶段的中间控制点。当工艺步骤具有对规模依赖时，对于跨越多个操作规模的工艺步骤应包括规模参数。制造工艺的任何设计空间都应当作为制造工艺的一部分来描述。例3（参见第10.3节）即列出了一个展示生物技术产品设计空间的实例。
　　很多生物技术/生物制品具有复杂的上游工艺，使用拆分与合并的方法来产生原料药批次。应为制造企业如何确定一个原料药批次提供理由（例如，培养物或中间体的拆分与合并)。应当包含批量或规模及批号的细节。
　　5. 起始物料和物料来源的筛选
　　5.1 总则
　　5.1.1 化学合成原料药的起始物料筛选
　　应考虑用以下基本原则来决定原料药制造工艺从哪里开始（即：起始物料的选择）。
　　●通常，改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较小。
　　风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系是两个因素导致的结果——一个涉及原料药的物理属性，另一个涉及杂质的形成、结果及消除。原料药的物理属性取决于最后的结晶步骤及后续操作（例如，研磨、微粉化），制造工艺结束后，物理属性便确定了。制造工艺早期引入或产生的杂质通常比制造工艺末端生成的杂质有更多的机会由精制步骤所除去（例如，洗涤、分离出中间体的结晶），因此很少被带入原料药中。当然，有些时候（例如，用固体载体合成多肽或聚核苷酸），风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系也非常有限；
　　●药政部门会评估企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制。要开展此评估，应在申请文件中充分描述原料药的制造工艺，以便药政部门理解杂质在工艺中如何形成、工艺如何改变会影响杂质的形成、结果如何及如何消除、为何提出的控制策略适合原料药的制造工艺。这通常包括多个化学转化步骤的描述。申请文件第3.2.S.2.2节的生产工艺通常包括影响原料药杂质概况的制造步骤；
　　●树型原料药制造工艺的每个分支开始于一个或多个起始物料。在ICH-Q7中描述的原料药生产质量管理规范（GMP）条款适用于每一个分支，在起始物料第一次使用时就开始应用。GMP条件下开展的生产步骤结合适当的控制策略可为原料药的质量提供保证；
　　●起始物料应当是具备明确的化学特性及结构的物质。不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；
　　●起始物料是原料药结构的重要结构部分。此处的“重要结构部分”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂。
　　选择起始物料时应当考虑上述全部原则，而非仅严格遵循单个原则（参见实例4，第10.4节）。
　　5.1.2 半合成原料药的起始物料筛选
　　根据本指南，半合成原料药是指通过化学合成的组合及生物来源的组分（例如，通过发酵或从植物中提取获得）被引入结构组成的物质。有时，对申请人而言，恰当的制造工艺描述可从物料来源开始（微生物或植物）。不过，如果能证明合成工艺中的一个分离中间体符合上述合成原料药的起始物料选择原则，该分离中间体可被看作起始物料。申请人应当具体评价可否对建议的起始物料进行特性分析，包括其杂质概况，及发酵、植物和提取工艺是否影响原料药的杂质概况。也应讨论来源于微生物的风险和其他污染。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:46

5.1.3 生物技术/生物制品源物料的选择
　　细胞库是制造生物技术原料药及一些生物原料药的起点。在某些地区，其被看作物料来源；在其他地区，则被看作起始物料。见指南ICH-Q5A、Q5B及Q5D。
　　5.2 起始物料或物料来源的信息申报
　　申请人应当辨识所有其提出的起始物料或物料来源，并提供合适的质量标准。应解释合成及半合成原料药的起始物料的合理性。
　　5.2.1 合成原料药起始物料的选择依据
　　申请人应当解释如何根据5.1.1节列出的总则确认每一个起始物料的适当性。可包含以下信息：
　　●分析方法检测起始物料中杂质的能力；
　　●在后续工艺步骤中，这些杂质及其衍生物的去向及消除方法；
　　●提出的每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略。
　　作为解释的一部分，申请人应提供一个原料药制造的现行版的合成路线图，清晰地标出所建议的起始物料。起始物料质量标准变更，及从起始物料到最终原料药的合成路线变更，必须满足当地批准后变更的要求。另外，还可能适用涉及起始物料供应商的地区准则。
　　如果使用市售化学品作为起始物料，申请人通常不需要做合理化解释。除用作起始物料外，市售化学品通常作为已存在的、非药用的商品进行销售。委托合成制备的化学品不属于市售品。如果将委托合成的化学品用作起始物料，需要依照第5.1.1节列出的总则做合理化解释。
　　有时候，原料药制造企业需增加起始物料精制步骤，以确保市售起始物料的质量一致性。在此情况下，所增加的起始物料精制步骤应作为原料药制造工艺的一部分来描述。通常要提供购入的及精制过的起始物料的质量标准。
　　5.2.2 半合成原料药起始物料的选择依据
　　如果将分离出的中间体作为半合成原料药的起始物料，申请人应提供一份合理性解释，说明所提出的起始物料符合上述第5.1.1节中列出的总则。否则，申请人应从微生物或植物开始描述制造工艺，当然，这些物料应当是合格的。
　　5.2.3 生物技术/生物制品原料药源物料或起始物料源物料的确认
　　见ICH-Q5A、Q5B及Q5D中的指南。

　　6. 控制策略
　　6.1 总则
　　控制策略是源于对当前产品与工艺的理解、确保工艺性能和产品质量的一系列有计划的策略（ICH-Q10）。每种原料药的制造工艺，无论是通过传统方式开发还是通过加强方式（或者两者兼有）开发，都有相关的控制策略。
　　控制策略可以包括但不限于以下内容：
　　●对物料属性的控制（包括原材料、起始物料、中间体、试剂、原料药的内包材等）；
　　●隐含在制造工艺设计中的控制（例如精制步骤顺序[生物技术/生物原料药]，或试剂的加入顺序[化学实体]）；
　　●中间控制（包括中控检测及工艺参数）；
　　●原料药的控制（例如放行检测）。
　　6.1.1 开发控制策略的方式
　　结合各种方式对控制策略进行开发：对一些关键质量属性、步骤或单元操作使用传统方式；对其他方面用加强方式。
　　用传统方式开发的制造工艺及控制策略，在确保制造一致性的观测数据基础上而设定的点及操作范围通常很窄。用传统方式开发更关注对原料药阶段的关键质量属性的评估（即最终产品的检测）。传统方式在解决工艺变化上，其操作范围仅赋予有限的灵活性。（例如，在原材料工艺方面的变化）。
　　相比传统方式，用加强方式开发制造工艺可以获得更好的对工艺以及产品的理解，故可用更加系统的方法识别发生变化的根源。可考虑开发更有意义的有效参数、属性和过程控制。在产品生命周期，可以用不断增加工艺理解水平的方式来开发控制策略。基于加强方式的控制策略可为工艺参数提供灵活的操作范围（例如在原材料工艺方面的变化）来解决工艺变化。
　　6.1.2 开发控制策略的考虑事项
　　为确保原料药的质量，控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。药物的质量标准是整个控制策略的一部分，不需要将所有的质量属性都列入原料药的质量标准中。关键质量属性可以列入质量标准，通过对成品原料药的检测进行确认；或列入质量标准，通过上游控制进行确认（例如，可作为实时放行检测[RTRT]）；或不列入质量标准，但通过上游控制来提供保证。上游控制的例子可包括：
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:47

       ●工艺中的检测；
　　●用过程参数的测定，和/或通过工艺中的物料属性预测原料药的关键质量属性。有时可用过程分析技术（PAT）强化过程控制，确保产品质量。
　　无论采用传统的还是采用强化的工艺开发方式，评估及理解关键质量属性变性来源的基础都是上游控制。工艺开发中，还应考虑可能影响原料药质量的下游因素，诸如温度变化、氧化条件、光照、离子含量和切变等。
　　开发控制策略时，根据关键质量属性相关的风险，及单一控制探测潜在问题的能力，制造企业可考虑在工艺中对某个特殊的关键质量属性实行单点或多点控制。例如，对于无菌化学实体或生物技术/生物制品的原料药，检测低水平细菌或病毒污染的能力存在固有的局限性，在此情况下，检测原料药不能充分保证质量，故控制策略中需增加控制力度（例如属性及工艺中的控制）。
　　制造工艺中的每种原材料都应符合其预期用途。接近制造工艺末端的原材料比上游原材料更可能将杂质引入原料药。因此，制造企业应评估是否对此类物料的质量采取比上游相似物料更严格的控制。
　　6.2 控制策略信息的申报
　　所提供的控制策略信息应包括对控制策略单个要素的详细描述，适当条件下，还要加上原料药全部控制策略的总结。为了有助于直观与理解，可用表格形式或图例形式展示全部控制策略的汇总。理想的汇总应解释控制策略的各个要素是如何共同确保原料药质量的。
　　ICH-M4Q（ICH一个关于CTD格式药品注册文件的质量部分）推荐控制策略的每个要素在申报文件的合适章节进行报告，包括：
　　●制造工艺描述与工艺控制（3.2.S.2.2）；
　　●物料控制（3.2.S.2.3）；
　　●关键步骤与中间体的控制（3.2.S.2.4）；
　　●原料药控制（3.2.S.4）；
　　●容器密闭系统（3.2.S.6）。
　　7. 工艺验证/评价
　　7.1 总则
　　工艺验证是工艺在设定参数范围内运行时，能有效、重复地制备符合预定标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH-Q7）。
　　工艺验证包括整个生产过程中从工艺设计阶段开始的数据收集和评估，并提供该工艺能持续生产合格原料药的科学证据。
　　原料药的制造工艺应在其制剂产品市售前进行验证。对于生物技术工艺，或原料药的无菌工艺及灭菌工艺步骤，上市申报文件中应包含支持工艺验证的数据（3.2.S.2.5）；对于非无菌化学实体原料药工艺，申报文件一般不包括工艺验证研究结果。
　　总之，工艺验证包括适当生产批次的数据收集（见ICH-Q7，第12.5节）。批次数量取决于但不限于这几个因素：所验证工艺的复杂性；工艺的可变性程度；可以获得的特定工艺的实验数据和/或工艺知识。
　　作为对传统工艺验证的替代方法，工艺确证可在最初商业生产的工艺验证方案中连续开展（ICH-Q8），同样也可用于产品生命周期剩余阶段持续改进的制造工艺变更。
　　7.2 生物技术/生物制品原料药的特殊原则
　　对于生物技术/生物制品原料药，注册文件提供的支持工艺验证的信息通常包括商业规模的工艺验证研究及小规模的研究。考虑到在工艺描述中所详细描述的对批的定义，工艺验证的批次应能代表商业制造工艺批量。
　　来自小规模研究的数据对全部验证工作的贡献大小将取决于小规模研究的模型是否能恰当代表商业生产规模情况。应当提供该模型的规模能代表所建议的商业工艺的规模数据的证据。小规模模型适用性的成功演示可减少生产者的工艺验证对商业规模批次检测的依赖。应当用来源于商业规模批次的数据确认来自小规模研究结果，以此来支持工艺验证的结果。而对为什么开展小规模实验就可以代替商业生产，需有此类研究的科学文献或参考指南来证明（例如除去病毒）。
　　要开展研究来证明工艺去除与产品相关杂质、与工艺相关杂质（ICH-Q6B）及潜在污染物（例如，在工艺中使用来源于人或动物的物料中的病毒，见ICH-Q5A）的能力。证明色谱柱使用周期的研究可包括在小规模模型的实验研究中，但应当在商业规模的生产上进行确认。
　　应当评估商业生产中所使用的体外细胞的寿命限度。ICH-Q5B及Q5D文件对相关产品提供了进一步的指导。
　　如果应用平台制造经验，应证明控制策略的适用性。在提交上市申请时，应恰当地验证原料药的制造工艺。一般情况下，完整的规模验证研究应包括来自最终制造工艺及生产市售产品的场地的数据。
　　8. 通用技术文件（CTD）格式的制造工艺开发及相关信息的申请
　　CTD格式指南中没有规定使用加强方式进行工艺开发所获得的信息在文件中的位置。工艺开发信息通常在CTD的3.2.S.2.6节提交。其他的研发信息也应依次放置在CTD格式文件中。具体的建议是：申请人应明确指出不同信息所在文件中的位置。除申请提交的信息外，本指南所参照的某些主题（例如，生命周期管理、持续改进）应安排在申请人的药物质量体系下（见ICH-Q10）。
　　8.1 质量风险管理与工艺开发
　　可在工艺开发与制造实施的不同阶段开展质量风险管理。用于指导和调整开发决策的评估（例如风险评估及原料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的功能性关系）在第3.2.S.2.6节汇总。
　　8.2 关键质量属性（CQAs）
　　应列出原料药的关键质量属性清单，并在申请文件的3.2.S.2.6部分提供指定这些性质或特性作为关键质量属性的理由。不过，应将支持指定这些性质或特性作为关键质量属性的结构鉴定研究的详细信息，列入适当的CTD格式部分（例如，第3.2.S.3.1节结构解析及其他特性、第3.2.S.7节稳定性）。因为与制剂产品的关键质量属性相关，一些关于原料药的关键质量属性讨论可在申请文件的药物开发章节体现（第3.2.P.2.1节，药品组分）。
　　8.3 设计空间
　　作为提议的制造工艺的一个要素，可在申请文件的3.2.S.2.2部分描述设计空间。适当情况下，可在申请文件的3.2.S.2.4章节提供补充信息。申请文件的3.2.S.2.6章节适合总结与描述建立设计空间的工艺开发研究。设计空间与全部控制策略的关系可在包含原料药质量标准合理解释的申请文件章节（3.2.S.4.5）讨论。
　　8.4 控制策略
　　虽然原料药的质量标准只是总控制策略的一部分，包括3.2.S.4.5是总结全部原料药控制策略的位置。不过，关于输入物料控制、工艺控制及原料药控制的详细信息仍在CTD格式的相关章节（例如3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4、原料药质量标准[3.2.S.4.1]）提供。制造工艺发展中的相关控制策略改变的简述应在申请文件的第3.2.S.2.6节提供。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:47


      9. 生命周期管理
　　ICH-Q10描述的质量体系要素及管理职责,鼓励在生命周期的每一个阶段使用科学与风险为基础的方法，促进整个产品生命周期的持续改进。产品与工艺知识的管理应贯穿产品的商业生命至产品退市。
　　原料药制造工艺的开发与改进通常持续在其整个生命周期。对制造工艺性能，包括对控制策略的效果应当定期评价。应利用商业制造获得的知识来进一步提高工艺理解和工艺性能，及调节控制策略确保原料药质量。从其他产品或新的革新技术获取的知识也有助于这些目标的完成。持续的工艺改进及成功的工艺验证，或连续的工艺确证，需要适当有效的控制策略。
　　应当用系统的方式管理生命周期内涉及原料药及其制造工艺的知识。知识管理应包括但不限于工艺开发活动、内部场地与合同制造者的技术转移活动、原料药生命周期的工艺验证研究及变更管理活动。应根据原料药制造所涉及场地的实施制造工艺，及开展控制策略的需要来分享知识及对工艺的理解。
　　在最初的上市申请中，申请人可递交包含产品生命周期中如何改变某个特性的方案，包括控制策略的改变。
　　对制造工艺提出的任何改变都应评估其对原料药质量及制剂产品的影响。评价应当基于对制造工艺的科学理解，并采用适当的检测以分析该变更的影响。对于化学实体，用于分析变更影响的合适检测包括但不限于评估现有的与潜在的新杂质，及评估测试方法检测任何新杂质的能力。在所建议的变更实施后，应在工艺中寻找一个合适点开展该检测（例如检测中间体或原料药）。关于生物技术/生物制品原料药的工艺改变，见ICH-Q5E。
　　作为质量体系的一部分，所有变更都应归于内部变更程序（ICH-Q7与ICH-Q10），包括不需要药政部门批准的设计空间内的改变。
　　改变注册文件中已递交及已批准的信息，应按照地区法规和指南的要求向药政部门报告。
　　10. 实例说明（略）
　　11. 术语（略）
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:47

制剂如何通过TGA现场检查或认证



欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求（EU 、 WHO 、PIC/S 的GMP法规）：

•《Good Manufacturing Practices—Medicinal products for human and veterinary use 》

•《Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products 》

•《 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products》

•《Austalian Code Of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products》

•《 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals 》 Part211
•《 Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 》

•《Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002—56002A Sterile products manufacture 》

•《Guide to Inspections of Dosage form Drug Manufacturer’s - cGMP’s

•《Guide to Inspections of High Purity Water Systems》

•《Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing》

•《Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes》

•《Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control laboratories》

EMEA是协调欧盟各成员国之间的专家意见的欧洲药品评估机构：

•它的职责在（欧共体）法规 No. 726/2004中有详细描述。
•所有的欧盟成员国都遵行相同的GMP法规和相关的解释指南。EMEA的一部分作用就是协调各国的处理方法。

•EMEA参与ICH进程（也就是全球协调化进程），是PIC/S的观察员，并在某一些课题上与WHO进行合作。

•EU 、 PIC/S及WHO GMP要求完全一致。

•欧洲与美国GMP的内容和要求通常很接近。

•欧洲指南关于注射剂更具体更通用（说明无菌和终端灭菌生产的区别，美国指南无此说明）

欧美cGMP法律、法规和指南的关系，就产品核准而言：

•在欧洲,目前按(CTD)要求，且Dossiers文件中的内容必须与公司的运行相一致，每一个变更必须有变更记录。

•在欧洲，还需按(Marketing authorization applications)文件

•在美国，还需按(New drug applications)文件

•上述文件中厂商必须提供有关新产品细节的文件：※Safety、※Quality、 ※Efficacy

国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求
人用药品注册技术要求国际协调会简介( International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use )

ICH 文件分为质量、安全性、有效性和综合学科四类，现已制订59个文件，

v Q 质量(Quality,稳定性、方法验证、杂质等23个)

v S 安全性（Safety，药理、毒理、药代等15个）

v E 有效性（Efficacy，临床、研究报告等17个）

v M 综合学科 （多学科 ,术语、CTD等4个）

国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求


•制药企业检查协会和制药企业检查合作计划简介( Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) and the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme)
PIC/S文件：

•《 Recommendation on Sterility Testing-无菌测试参考资料》PIC/S
•《 Recommendation on the Validation of Aseptic Processes-无菌工艺验证》PIC/S

•《 Validation Master Plan Installation and Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation 》PIC/S

•注射用药物协会简介(Parenteral Drug Association)
国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求，PDA文件:

•《Fundamentals of an Environmental Monitoring Program 环境监控项目基本原理》
•《Q7a GMP Questions and Answers 》
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:48

目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其方法和内容FDA系统检查法非常一致，六大系统基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个系统是否在受控状态。质量系统为生产(制造)系统提供了基础，生产(制造)系统在质量系统控制下互相联系，交互运作。下面就 FDA六大系统主要内容进行探讨。欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求，系统性审核构成：

对下面每一个方面而言，企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，这可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当然系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。

欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求。

•FDA 系统检查法开始实施日期2002年2月1日，包括所有人用原料药和成品药

•适用于对美国本土和境外企业的检查

*成品药制造商

*再包装者（分装）

*再贴签者（分装后贴签或对待包装品贴签）

*放射性药品

*医用压缩气体

*药用化学品

*原料药

欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求

监督性检查（全面检查）：为了能对企业进行全面、深入的 GMP 评估，它适用于以下场合：

*对企业了解的信息太少

*是否符合 cGMP 值得怀疑

*对以前检查活动的后续

*一个或多个系统的检查中发现较严重的问题而改变简化的检查

*在全面检查时，对质量系统的检查可能会延伸对其它系统的检查

*全面检查通常至少包括4个系统，其中质量系统（也可以是负责产品年度汇总审核的系统）是必查系统

欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求简化检查：

简化检查适用于以下场合：

*获得企业符合 cGMP 规范的现状

*获得说明某公司符合 cGMP 规范的文件和记录

*当某公司有遵守 cGMP 规范的文件记录，

该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/
警告事件发生，且在前两年内产品方面无

明显变化。

欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求

•简化检查至少需对两个系统进行检查，其中的一个必须是质量系统（或负责进行产品年度回顾审核的系统）

•辖区 FDA 药品检查管理人员应确保简化检查计划，能对各个系统轮流进行检查

•质量系统检查可能会延伸到其它系统，但延伸检查的范围一般是有限的。

•某些公司可能和药品生产的关系不大（如接受委托检验的实验室），可能只用了两个系统，在此情况下，FDA 只检查这两个特定的系统，即为全面检查。

•每次检查，至少包括两个系统，而质量保证系统是必查系统

•检查类型不同时，所检查的系统数可以调整

•某个系统的全面检查，可能接着要求对其他系统的某些项目进行检查

•这并不是其它系统的所有项目都要检查

质量体系

对质量系统的评估分为两个阶段 :

•第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。

•第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。
质量体系

•产品评审：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；对每一产品来说，评审批应是所生产的所有批的代表性批。应识别出质量趋势等趋势。
•顾客抱怨评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。

•与生产和检测有关的偏差和失败调查：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。

•变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求

•再加工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响
•退货/回收：评估；在理由充分时扩大调查；处理

• 不合格品：在理由充分时扩大调查；适宜时采取纠正措施

•产品改进计划：对已上市产品

•稳定性失败：在理由充分时扩大调查；需要经评估的现场预警机制；处理

•待验产品

•验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）

•培训/质量控制部门员工资格确认。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:48

厂房设施与设备系统

设施:

•清洁和维护

•厂房设施布局和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）
•用于该企业生产中防止污染和混淆的特殊设计的区域
•通用空气处理系统

设施:

•对建筑物实施改变的控制系统

•照明，饮用水，清洗设施和卫生设施，下水道和废物处理

•建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用
厂房设施与设备系统：

设备 :

•适宜的情况下设备安装和运行确认

•设备设计，容量，位置的适宜性
•设备表面不应有反应性，释放性或吸附性
•设备运行所需物质的适当使用，（润滑剂，冷冻剂，制冷剂等），接触产品/容器等

•清洁程序和清洁验证
•采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药物/非药用化合物的污染

•诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度
•设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全

•设备变更控制系统

•设备标识的实行
•任何非预期偏差的文件性调查
物料系统

•人员培训/资格确认
•原料、容器、封口材料的标识

•原料、容器、封口材料的标识

•储藏条件
•在经测试或检查和准予放行之前储存于待验状态
•用适宜的方法取有代表性样品，检测或检查

•每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试
•每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别
•对供应商对原料、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证
•对不符合接收标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源的确认程序
•对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查
•原料、容器、封口材料的先进先出
•被拒绝物料的隔离

•水和工艺气体的供应，设计，维护，验证和运行

•容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应，吸附药品
•物料处理操作中的变更控制系统
•计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障
•制剂的逐批销售记录
•任何非预期偏差的文件性调查

生产系统
•人员培训/资额确认
•生产工艺的变更控制系统
•适宜的投料的程序与规范
•按100％含量配制/生产
•设备标有内容物，和生产阶段和/或状态等标识
•容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认
生产系统
•计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值
•及时完整记录批生产记录
•为每一生产阶段的完成确立时间限制
•实施和记录过程控制，测试和检查（如，PH值，混合充分性，重量差异，澄清度）
•过程质量标准和产品质量标准的理由和一致性
•防止非无菌制剂受到致病菌污染
•遵守预处理程序（如，设定，清场，等）

•设备清洁和使用日志
•主生产和控制记录
•批生产和控制记录
•工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性
•变更控制；再验证需求的评估
•任何非预期偏差的文件性调查
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:49

包装和贴签系统
•人员培训/资格确认
•包装和贴签材料的接受
•包装和贴签操作变更的控制系统
•标签的适宜储存，对已批准的和发出后退回产品的贴签
•不同产品大小，形状和颜色相似的标签的控制
•对于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，没有采用某种100％电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。
•不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别
•对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后采用复合的专用标签的容器的管理
•适当的包装记录应包括所使用标签的样张
•对标签发放，对发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理
•贴签后产品的检查

•符合对包装的防非法开启要求（见21CFR 211.132 和Compliance Policy Guide, 7132a.17）

•对购进的标签适当的检查（按样稿审核）

•批号的使用，对剩余的已打有批号/控制编号标签的销毁
•在不同贴签的包装线之间有物理/空间间隔
•对与生产线相关的打印装置的监管
•生产线清场，检查和记录
•标签上应有适宜的有效期
•包装和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全性确认。

•任何非预期偏差的文件性调查
实验室控制系统

•有足够的人员从事实验室操作
•有足够的实验室设施设备
•分析仪器和设备的校正和维护计划
•计算机化和自动化过程的验证和安全性确认
•对照品；来源，纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效
•色谱系统的系统适应性检查（如 气相色谱或高效液相）

•规格，标准和抽取代表性样品的方法
•遵守书面的分析方法
•分析方法的验证
•实验室操作变更控制系统
•对正确的样品进行所要求项目的测试
•任何非预期偏差的文件性调查
•所有测试具有完整的测试记录并对测试结果进行总结
•原始数据的质量和保持（如色谱图和光谱图）
•原始数据和结果总结的关系，有未使用的数据存在
•遵守适宜的OOS程序，包括及时完成调查
•适宜的留样；留样测试记录
•稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的专属性
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:49

cGMP对制剂生产中的关键性要求
审报资料的编写要求与方法
•共同技术文件 (Common Technical Document)
•《 Site Master File 》的编制

•随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一。

• ICH又决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请。这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。共同技术文件 (Common Technical Document,) :

•CTD文件是ICH为在注册申请文件上的统一格式
•CTD文件2003年7月起首先在欧洲实行。

•CTD文件是国际公认的向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成
CTD技术文件

模块1：行政信息和法规信息 。本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。

模块2：CTD文件概述 ；本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。

CTD技术文件

模块3：质量部分 ；文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。

模块4：非临床研究报告；文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。

模块5：临床研究报告； 文件提供制剂在临床试验方面的内容。
CTD技术文件

ICH要求所以在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。
CTD技术文件

ICH对共同技术文件 CTD编制要求

(Guidance for industry )

•M4 Organization of the CTD

•M4 The CTD—Quality (The CTD—质量)

•M4 The CTD—Safety

•M4 The CTD—Efficacy

CTD技术文件

在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。
《 Site Master File 》的编制
《 Site Master File 》主要内容

《 Site Master File 》的编制法规简介：

•《 Explanatory notes for industry on the preparation of a Site Master file 》PIC/S

•《Guideline for the preparation Site Master file 》TGA

欧盟/FDA对药品生产，厂商审计后缺陷的分析

•FDA检查员向FDA上交EIR报告（Establishment Inspection Report)

•EIR中可能有未在483中提到的缺陷内容

•FDA官员根据483表、 EIR报告及被审计的厂商上交的整改报告，决定是否通过FDA审计。

•在欧盟对药品生产厂家的GMP审核中生产缺陷等级（以前为“违规”）被划分为

“严重缺陷Critical deficiency”

“重要缺陷Major deficiency”
“一般缺陷minor”

EMEA做出的等级划分是为了在欧盟等级划分方式一致。

欧盟/FDA对药品生产，厂商审计后缺陷的分析

欧盟（EMEA）的缺陷划分方法简介：

•严重缺陷Critical deficiency

•是一种已经生产出、或者可能导致生产中出现重大风险并生产出对人体或者兽用时有害的、或者可能导致在食用动物体内产生有害残留物的产品的缺陷。

•重大缺陷Major deficiency

•重大缺陷就是已经生产了或者可能生产出不符合市场要求的产品；

•严重偏离欧盟的GMP法规的；

•严重偏离生产许可条款的（在欧盟的范围内） ；

•无法执行令人满意的产品放行规程或者赋有资质的人员没有履行权责义务；

•是好几个“其他类”缺陷的组合，各自单独并不是重大缺陷，但是在一起可能表现为重大缺陷，所以汇报为重大缺陷；（重大缺陷的案例）

“一般缺陷minor”

•一种既不能划为严重缺陷也不能划为重大缺陷的缺陷，但是同样显现出偏离GMP的迹象。（该缺陷可能被认为是“其他”或者因为它被判断为微小的缺陷，或者因为没有足够的信息可以将它划分为重大或严重缺陷。）

• 对于缺陷的分级是根据风险等级评估，也是根据所生产的产品特性而异，在某些情况下被判为重大缺陷的案例也可能被判为严重缺陷。

•在前一次检查中报告的缺陷没有经过整改，再一次被检查到，就是更高级别了。

•一次性发生的微小过失或者不是很重大的问题通常不会写入正式报告，但是会提请生产商注意。

•审计结束时提供书面缺陷报告

•公司在收到缺陷报告后在一定期内作出反应，针对严重和重要缺陷要求提交整改意见（修正工作的客观证据 ）。

•在被评估生产商对审计报告回应后，给出GMP符合程度报告（GMP Audit Report ）。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:49

cGMP对制剂生产中的关键性要求
审报资料的编写要求与方法
•共同技术文件 (Common Technical Document)
•《 Site Master File 》的编制

•随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一。

• ICH又决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请。这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。共同技术文件 (Common Technical Document,) :

•CTD文件是ICH为在注册申请文件上的统一格式
•CTD文件2003年7月起首先在欧洲实行。

•CTD文件是国际公认的向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成
CTD技术文件

模块1：行政信息和法规信息 。本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。

模块2：CTD文件概述 ；本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。

CTD技术文件

模块3：质量部分 ；文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。

模块4：非临床研究报告；文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。

模块5：临床研究报告； 文件提供制剂在临床试验方面的内容。
CTD技术文件

ICH要求所以在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。
CTD技术文件

ICH对共同技术文件 CTD编制要求

(Guidance for industry )

•M4 Organization of the CTD

•M4 The CTD—Quality (The CTD—质量)

•M4 The CTD—Safety

•M4 The CTD—Efficacy

CTD技术文件

在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。
《 Site Master File 》的编制
《 Site Master File 》主要内容

《 Site Master File 》的编制法规简介：

•《 Explanatory notes for industry on the preparation of a Site Master file 》PIC/S

•《Guideline for the preparation Site Master file 》TGA

欧盟/FDA对药品生产，厂商审计后缺陷的分析

•FDA检查员向FDA上交EIR报告（Establishment Inspection Report)

•EIR中可能有未在483中提到的缺陷内容

•FDA官员根据483表、 EIR报告及被审计的厂商上交的整改报告，决定是否通过FDA审计。

•在欧盟对药品生产厂家的GMP审核中生产缺陷等级（以前为“违规”）被划分为

“严重缺陷Critical deficiency”

“重要缺陷Major deficiency”
“一般缺陷minor”

EMEA做出的等级划分是为了在欧盟等级划分方式一致。

欧盟/FDA对药品生产，厂商审计后缺陷的分析

欧盟（EMEA）的缺陷划分方法简介：

•严重缺陷Critical deficiency

•是一种已经生产出、或者可能导致生产中出现重大风险并生产出对人体或者兽用时有害的、或者可能导致在食用动物体内产生有害残留物的产品的缺陷。

•重大缺陷Major deficiency

•重大缺陷就是已经生产了或者可能生产出不符合市场要求的产品；

•严重偏离欧盟的GMP法规的；

•严重偏离生产许可条款的（在欧盟的范围内） ；

•无法执行令人满意的产品放行规程或者赋有资质的人员没有履行权责义务；

•是好几个“其他类”缺陷的组合，各自单独并不是重大缺陷，但是在一起可能表现为重大缺陷，所以汇报为重大缺陷；（重大缺陷的案例）

“一般缺陷minor”

•一种既不能划为严重缺陷也不能划为重大缺陷的缺陷，但是同样显现出偏离GMP的迹象。（该缺陷可能被认为是“其他”或者因为它被判断为微小的缺陷，或者因为没有足够的信息可以将它划分为重大或严重缺陷。）

• 对于缺陷的分级是根据风险等级评估，也是根据所生产的产品特性而异，在某些情况下被判为重大缺陷的案例也可能被判为严重缺陷。

•在前一次检查中报告的缺陷没有经过整改，再一次被检查到，就是更高级别了。

•一次性发生的微小过失或者不是很重大的问题通常不会写入正式报告，但是会提请生产商注意。

•审计结束时提供书面缺陷报告

•公司在收到缺陷报告后在一定期内作出反应，针对严重和重要缺陷要求提交整改意见（修正工作的客观证据 ）。

•在被评估生产商对审计报告回应后，给出GMP符合程度报告（GMP Audit Report ）。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:50

欧美药品GMP的主要特点



美国的CGMP属联邦法规。为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，CGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。FDA在制订GMP过程中，遵循三项基本原则：（1）普遍的适用性：基本上适用于所有药品；（2）足够的灵活性：在根据CGMP做出完整判断的同时，鼓励创新；（3）内容的明晰性：条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。

FDA制订了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单，400多个指南。反映出FDA对药品GMP管理的系统性。FDA管理体系的基本特点为：垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。

FDA正在构想2l世纪的CGMP理念，即“把质量建造到产品中去”(Building Quality into Product)。如工艺过程分析技术(PAT：Process Analytical Techniques)，就是以风险评估为手段、以质量的设计和制造为目标，得出产品是否符合质量要求的结论。


1 鼓励创新、与时俱进的内涵

国外药品GMP共同认为：遵循药品GMP是最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态，它不仅要求药品生产企业清楚现行的常规，而且还要清楚必须持续的创新，在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。如FDA 引用Current一词描述药品GMP的动态管理思想和理念。Current可理解为“与时俱进的”，不仅要求企业跟上管理和科学技术的发展，还要在药品生产过程中的各环节善于创新，不断调整和提高企业的实施标准。FDA就是采用指南拉动的模式，贯彻动态管理的基本思想，将药品GMP检查、评估看作是促进企业不断进步和创新的重要手段。

由于许多企业的工艺及工艺控制对竞争对手来说是商业秘密，通过生产企业联合会或独立的第三方很难发现并确定企业非公开的技术创新。FDA是唯一能接触到美国的每一个生产企业设备、设施和记录的机构，因此，美国国会授权给FDA， 由

FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新，发现并推广实践中的好萌芽，将它编写成指南文件。指南文件不具有CGMP的法定地位，其制订和修订不需要通过复杂的法规程序。然而，它又及时体现了科学技术的进步，体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求，成为药品生产企业实际的执行标准。另外， 由于指南文件不具有法律地位，从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。


FDA在制订执行标准时，权衡了多方面的因素，既考虑了鼓励创新，又考虑了新管理要求的实效，以及给整个社会经济带来的影响。CGMP指南文件的内容通常根据以下三个原则来确定：

(1)可行性(企业可以执行)

(2)先进性(有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度)

(3)经济性(具有适当的性价比，即实施时，不得造成花费过大、负担过重、收益甚微，甚至根本没有质量和安全方面回报的状况)


2 在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果

WHO GMP指出：“应当将本指南下述各条款看作通用性指南原则，所提到的方法和手段可作适当调整，以适应具体情况的特殊需要，但应验证所采用方法和手段对质量保证的有效性及适用性”。


FDA在阐述CGMP指南文件时指出：“指南文件对企业和FDA无法定的约束作用。它们体现FDA对某一专题最新的一些观点。只要符合相关法令和规定，FDA允许企业采用其它的方法和手段。如果企业或个人采用的方法与指南中的不同，FDA愿意与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。FDA鼓励企业在这类方法、手段与FDA讨论后再付之实践，以避免资源的浪费”。由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况，因此，在实施过程中，在严格监督管理的同时，主张企业与管理部门沟通，重视过程的控制与实际结果，力戒死板，避免管得过死，避免资源的浪费。例如，当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥，是否在一定条件下允许生产最终灭菌产品的问题，应从工艺过程及控制进行风险分析，然后作出在何种条件下允许或不允许的结论。在这类问题上，企业与主管部门的沟通是至关重要的。


3 强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查

欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度，其现场检查具有以下特定目的：

(1)对企业是否符合药品GMP要求进行评估，尤其是对环境、质量管理、人员、设施和设备情况进行评估；

(2)对产品生产(批准前生产批次)中所采用的程序和控制进行评估，以确定它们是否与申请材料相一致；

(3)审查注册申请中所提交的生产和检验资料是否准确、完整，批准前生产批次的各种条件与工艺验证方案中采用的各种条件是否一致；

(4)采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或确认已验证的结果。


药品注册批准前的GMP现场检查，其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只负责审核上报的注册资料，将资料审核中的问题通知GMP检查员，由检查员进行现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。

药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展，体现了药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念，新药研发的后期通过注册审批，走向市场，这一环节的控制是用药安全的重要保障，实施批准前的GMP现场检查，从一个侧面体现了全面质量管理的基本思想。


4 确定授权人在执行药品GMP中的核心地位

WHO和PIC／S组织为其成员国制订的药品GMP都提出了授权人的概念，规定了授权人在质量体系建立、批放行、质量管理文件的签署等方面的职责和权力，授权人是药品生产企业对药品质量负有最终责任的关键人员，在执行药品GMP中具有核心地位。通过确定授权人从而完善了质量保证的链条，使得有关药品质量的一切方面都具有了可追溯性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:50

输液生产GMP考察团赴欧考察报告



在法国里昂，Laboratoire Agucttant大药厂还特别邀请法国的GMP专家一Charlos Auxemery先生向代表团介绍了欧盟GMP的具体规定以及在贯彻GMP规范过程中的个人体会，并就如何贯彻GMP规范进行了交流。考察团全体同志一致感到这次考察收获很大，主要体会有以下几点：
1．欧洲在重视硬件的同时，对于软件的重视程度甚至要超过硬件，特别是质量保障体系的建设，如：SOP、批生产记录、人员培训和验证资料等。GMP检查员的工作重点也放在质量保障体系的检查上，对批生产记录和．验证资料的检查是GMP检查员费时最多且特别注重的工作。
2．与国内相比，欧洲更注重GMP规范的可操作性。在欧洲各药厂的概念中，GMP只是一本指导性文件，在大多数情况下只规定了要达到的目标，并不规定必须使用何种方法及如何去做。各药厂可根据自身的情况制定解决方案，但必须提供资料说明该方案如何能满足GMP的规定以及完整的验证资料以确定该方案能够确保所需达到的目标。因此。欧洲各药厂针对同一问题可能存在着多种具体解决方案，而不是照搬某一标准方案。一方面，企业有了技术改造的积极性，企业在提高总体技术水平或保持原有技术水平的前提下，可以灵活采用投资少、生产成本低的解决方案；另一方面，也促进了新技术和新工艺的大量应用。
3．缓冲间很小而且构造很简单，我们看到在欧洲的这几个制药企业，从非控制区进入万级区域，仅仅通过两个很小的缓冲间。据介绍：较小的空间更有利于保障其净化级别，且实践证明并经过验证，欧洲结构简单的缓冲间已足够满足药品生产的要求。但欧洲的药厂特别强调同一缓冲间只能同时开启一扇门，不但在进入缓冲间的操作规程中加以规定，而且缓冲间所有的门均安装了自锁装置以确保规程的实施。
4．尽可能缩小洁净间的空间，比如：将配剂罐穿越楼板布置，下层为非控制区，上层为万级区。一方面将易产生微粒的机械传动部件和阀门等排除在洁净区域外，以降低污染的可能，另一方面可大大缩小洁净间的空间。以保持洁净级别的稳定和降低生产成本。
5．尽量采用全封闭的工艺路线，以避免产品受到外界的污染。从制水直到灌装的全封闭设计不但保障了产品的安全性和稳定性，而且整个系统可以在线灭菌和在线消毒。欧洲的发展趋势是尽量加大配剂罐或产品溶液储罐的容量以降低产品检验的费用。有些药厂配剂罐或产品溶液储罐的容量可供灌装线连续生产24小时。当被问及如何处理配剂批次和灭菌批次的对应问题时，我们得到的答复是由于全封闭工艺的应用有效地保证了产品质量的稳定性。通过验证已证实，在48小时内储罐内产品溶液的质量和微生物含量均保持不变。因此，在欧洲已不再根据灭菌批次设计配剂批次。
6．高质量无水糖和其他制药原料的应用使得浓配工序变得多余，在我们走访的所有药厂中，无一家仍然使用浓配工艺。这不但可降低运行费用，而且有利于保障产品质量的稳定性。
7．自动化技术的大量应用大大减少了人员操作，并大幅度地降低了交叉污染和人员操作失误的可能性。在Laboratoire Aguettant大药厂的Chantccaille分厂，生产过程中各个环节均实现了自动化，比如：自动高架立体仓库实现了自动进出库和库存管理、灭菌柜上下料以及装箱和码垛均由机器人完成等。更主要的是：生产过程和全程计算机管理切实保证了生产工艺的正确执行，当某一环节出现问题时，下一环节将无法继续执行。
8．在考察当中，我们发现许多欧洲药厂均提供代客加工业务，有些药厂甚至不生产自己的产品。对于这些企业的管理也是相当严格的，和其它药厂一样，它们必须通过GMP认证若定期接受检查。
9．在此次考察中，三合一无菌塑瓶生产线给人留下很深的印象，它在一台单机上、在一个工作循环内一次完成制瓶一灌装一封口工序。由于整个生产工艺过程中无暴露环节，因此可完全避免外界环境污染产品的可能性。高度自动化操作最大限度地减少了操作人员的数量，因此可保障产品内在质量的稳定性。据欧洲的使用单位介绍，采用该生产技术总投资与玻瓶生产线相当，但生产成本和运行费用大幅度降低．欧洲近二十年的使用经验证实了三合一无菌塑瓶生产线在大工业生产中的工艺稳定性和技术成熟性．在替代玻璃瓶装输液的过程中，三合一无菌塑瓶生产线应是比较理想的解决方案。
      据欧洲的GMP专家介绍其贯彻GMP规范的经验时说：对于药厂而言，在一定的时间内，硬件设施是不可改变或很难改变的，而软件可以不断加以更新以达到更高的目标。当然，好的硬件设施是满足GMP规范的基础。因此，在实施硬件设施方案之前，应花大量的时间反复研究并修改方案以确保满足GMP规范的要求．而软件的建设是没有时间限制的，药厂应不间断地完善其软件，并不间断地培训其人员。以期达到更高的目标。
      通过参观和交流，我们了解了欧洲执行GMP规范的先进经验．为使我国总体制药水平迅速提高，建议有关部门加强与欧洲GMP执行部门交流。并多组织类似的考察与交流。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:51

ICH Q7A中的术语表


ICH Q7A中的术语表：包括英文词汇，中文翻译解释，如对照ICH英文原文，不失为一篇良好的学习资料。及了解了具体术语的中文规范译名，又可以通过对比，以英汉双解的方式，进一步掌握相关背景资料。
Acceptance Criteria – 接收标准
原 料 药 的 优 良 制 造 规 范 (GMP) 指 南
接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准。
Active Pharmaceutical Ingredient (API)(or Drug Substance) – 活性药用成分 (原料药) 37
旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。
API Starting Material – 原料药的起始物料
用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药 的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
Batch (or Lot) – 批
由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。在连续生产中，一批可能对应于与生产的某一特定部分。其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。
Batch Number (or Lot Number) – 批号
用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。
Bioburden – 生物负载
可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。生物负载不应当当作污染，除非含量超标，或者测得致病生物。
Calibration – 校验
证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。
Computer System – 计算机系统
设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。
Computerized System – 计算机化系统
与计算机系统整合的一个工艺或操作。
Contamination – 污染
在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染原料、中间体或原料药。
Contract Manufacturer – 协议制造商
代表原制造商进行部分制造的制造商。
原 料 药 的 优 良 制 造 规 范 (GMP) 指 南
Critical – 决定性的
用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它有关参数或项目。 38
Cross-Contamination – 交叉污染
一种物料或产品对另一种物料或产品的污染。
Deviation – 偏差
对批准的指令或规定的标准的偏离。
Drug (Medicinal) Product – 药品
经最后包装准备销售的制剂(参见Q1A)。
Drug Substance – 药物
见原料药
Expiry Date (or Expiration Date) – 有效期
原料药容器/标签上注明的日期，在此规定时间内，该原料药在规定条件下贮存时，仍符合规格标准，超过这一期限则不应当使用。
Impurity – 杂质
存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。
Impurity Profile – 杂质概况
对存在于一种原料药中的已知和未知杂质的描述。
In-Process Control (or Process Control) – 中间控制
生产过程中为监测，在必要时调节工艺和/或保证中间体或原料药符合其规格而进行的检查。
Intermediate – 中间体
原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。(注：本指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)
Lot – 批
见批(Batch)。
Lot Number – 批号
见批号(Batch Number)
原 料 药 的 优 良 制 造 规 范 (GMP) 指 南
Manufacture – 制造
物料的接收、原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和分发以及相关控制的所有操作。 39
Material – 物料
原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药， 和包装及贴签材料的统称。
Mother Liquor – 母液
结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同级别的原料药和/或杂质。它可用于进一步加工。
Packaging Material – 包装材料
在储运过程中保护中间体或原料药的任何物料。
Procedure – 程序
对要进行的操作、要采取的预防措施以及与原料药或中间体生产直接或间接相关的方法的描述文件。
Process Aids – 工艺辅料
除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活性炭)。
Process Control – 工艺控制
见中间控制
Production – 生产
在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作。
Qualification – 确认
证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部分，但单独的确认步骤不构成工艺验证。
Quality Assurance (QA) – 质量保证
以确保所有原料药达到其应用所要求的质量，并维持质量体系为目的的全部组织安排的总和。
Quality Control – 质量控制
是否符合质量规格的检查或测试。
Quality Unit(s) – 质量部门
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:51

原 料 药 的 优 良 制 造 规 范 (GMP) 指 南
独立于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的QA 和QC部门，或个人，或小组。 40
Quarantine – 待验
在实物上或以其它有效方式将物料隔离，等待对其随后的批准或拒收做出决定的状态。
Raw Material – 原料
用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。
Reference Standard, Primary – 基准参考标准品
经广泛分析测试表明具有可信的高纯度的物质。这类标准品可以：1)来源于法定的机构，2)独立合成，3)来自于高纯度的现有生产物料，或4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。
Reference Standard, Secondary – 二级参考标准品
与基准参考标准品比较显示具有规定的质量和纯度，并用作日常实验室分析的参考标准品。
Reprocessing – 返工
将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤 (如 蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，而不是返工。
Retest Date – 复验日期
物料应当重新检验以确保其仍可使用的日期。
Reworking – 重新加工
将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接受的中间体或原料药(如：用不同溶剂的再结晶)。
Signature (Signed) – 签名
做过某一特定行动或审核的个人的一种记录。此类记录可以是首字母缩写、手写全名、个人印章或经证实的可靠的电子签名。
Solvent – 溶剂
中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。
Specification – 规格
一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的其它标准。它规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其
原 料 药 的 优 良 制 造 规 范 (GMP) 指 南
预期的用途。 “符合规格”表示物料按所列的分析程序测试时，会符合所列的接受标准。 41
Validation – 验证
为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。
Validation Protocol – 验证方案
说明如何进行验证和规定接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案确定工艺设备、关键性工艺参数/操作范围、产品特性、取样、收集的测试数据、验证的次数，以及可接受的测试结果。
Yield, Expected – 预期产量
在以前实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。
Yield, Theoretical – 理论产量
根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:52

我国GMP与欧盟GMP的区别



GMP在我国已推行多年，作为药品生产的直接监管法规，它的推行使制药生产面貌得到极大改善，大多数生产企业达标并通过GMP认证。尽管如此，我国的制药行业整体水平与国外同行相比还有很大差距，最能说明问题的事实是我国药品出口的现状：我国出口的药品绝大多数是低价的原料药，高附加值的制剂出口仅为一些口服剂，而无菌药品的出口量几乎为零。随着我国的经济发展和与国际的不断接轨，我们有必要重新审视我国与国际先进水平的差距，监管部门也顺应这一形势，已经于新近发布了修订后的药品生产质量管理规范（即GMP），据悉，新版的GMP接近欧盟GMP要求。下面将从制药工艺与设备这两个方面来具体阐述欧盟GMP与我国现行GMP的不同要求，这些不同主要反映在无菌药品上

1.欧盟GMP与我国现行GMP在非无菌药品方面的不同要

在欧美国家，洁净级别是对无菌药品而言，因此欧盟GMP对非无菌药品类的管理相对宽松，无环境检测的强制规定，只是提到生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10万级水平，需定期做环境检测

我国现行GMP对非无菌药品规定了10万级和30万级两个级别，而新版GMP对非无菌药品30万级级别的要求可能将取消，全部按10万级标准设计，并作静态考核验收。

2.欧盟GMP与我国现行GMP在无菌药品方面的不同要求

欧盟对无菌药品生产的管理较严，欧盟GMP附录1就是针对无菌药品的生产而设立的，共有93条，现将其与我国现行GMP的不同之处作专门列举。

2.1关于生产环境方面

（1）欧盟GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为4个级别：

A级为高风险操作区。如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域，通常用层流操作台（罩）来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54 m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证；

B级指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域；

C、D级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。

（2）洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。而“动态”是指生产设施按预定工艺模式运行并有规定数量的操作人员现场操作的状态.

（3）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20 min（指导值）自净后，洁净区应达到表中的“静态”标准。药品或敞开容器直接暴露环境微粒动态测试结果应达到表1中A级的标准。



（4）为了达到B、C、D级的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。

2.2洁净区的要求和限度应根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求和限度，表2列出了各级区内示例性生产操作。



2.3微生物监测

为了控制无菌操作区的生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法等。

2.4无菌药品生产的专业技术

2.4.1隔离操作技术

采用隔离操作技术能最大限度降低对操作人员的影响，并大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:52

2.4.2“吹灌封”技术

吹气/灌装/密封系统（简称“吹灌封”）是一套专用机械设备，从一个热塑性颗粒吹制成容器到灌装和密封，整个过程由一台全自动机器连续操作完成。用于无菌生产的“吹灌封”设备本身装有A级空气风淋装置，操作人员在按A、B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。而用于生产最终灭菌产品的“吹灌封”设备至少应安装在D级环境中。

2.5最终灭菌产品

原料和大多数产品的准备、配制至少应在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，并与过滤及灭菌操作的要求相适应。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。

最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。当产品受环境污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或产品须暴露数秒钟方可压塞，这些都必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌.

2.6无菌制备

清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。

在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。

无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。

2.7人员除了已规定的人员教育及卫生总体要求外，欧盟GMP还有具体要求，如各洁净区的着装要求说明如下：

（1）D级区。应将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免将洁净区外的污染引入本区。

（2）C级区。必须将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋或鞋套。这类服装应不脱落纤维或微粒。

（3）A、B级区。应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。同时，着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。

2.8厂房

除已知总体要求外，还明确：（1）吊顶应作密封处理，防止来自上方的污染；（2）无菌生产的A、B级区内禁止设置水池与地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净要求较低区域的地漏应设水封，防止倒流；（3）应设送风故障报警系统。

2.9卫生

应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定期限（经灭菌的除外）。A级和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。洁净区的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。

2.10灭菌

欧盟GMP非常重视无菌药品生产的最关键工序，附则1中有系统阐述：

（1）所有的灭菌工艺都应验证。特别注意那些在现行欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用的灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这两个部门的认可。



（2）任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位有无达到设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证（1年至少1次）。设备有重要变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录

（3）应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按供货商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来确认其质量。

（4）使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。同时，欧盟GMP共记载了热力灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌、非最终灭菌药品的除菌过滤，并明确对环氧乙烷灭菌方法提出“只有在其他灭菌方法不能采用时方可采用本法。对辐射灭菌方法提出紫外光照射，通常并不是一种可行的灭菌方法。"

2.11无菌产品的最终处理

无菌灌装的抗生素瓶在完成轧盖前，尚未形成完整的密封系统。因此，应在A级保护下直到完成轧盖。由于抗生素瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒，因此，轧盖机应有单独房间并有适当的排风。轧盖间在动态条件下可能达不到A级的标准，但其微生物指标应符合规定标准。

3.应对欧盟GMP的探讨

笔者将自己所了解的欧盟GMP（主要是针对无菌药品的附录1）的一些要求罗列于此，从中可以看出其与我国现行GMP之间的差异。从宏观来说，我国现行的GMP主要是着重于静态控制，而欧盟GMP着重于动静态控制的结合。要做到动静态控制相结合，对我国现行药品生产现状不仅是一次全新挑战也是一次革命，笔者试从下面几个方面来探讨可行的着手点：

3.1关于净化级别

对于无菌药品的生产环境净化级别，欧盟要求分A、B、C、D级。其中：（1）A级即100层流级；（2）B级是动态要求的万级，相当于静态的千级，按动态、静态控制结合，按具体要求设置；（3）C、D级按需要设置，相当于现行万级（非无菌万级）或10万级。

这样来看，C、D级与现行处理方式差异不大，但如何设置A、B级呢？A级虽是百级层流，但根据笔者所知，国外认证时需做烟雾探测，对层流的边界层的组织处理也是一个课题。按国外同行的经验，B级区需按房间内设备发尘量和进入人员数进行具体计算才能得出换气次数，欧盟GMP没有具体的换气次数参考值，要按每个房间分别计算换气次数。鉴于此，我们应有意识地收集一些换气次数与区域空气质量的对应数据，这样才能预先计算出达标的空气净化系统。由于换气次数是维持生产区洁净度的主要手段，而换气次数又直接与生产的能耗即成本挂钩，确定合适的换气数是净化设计的关键。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:52

3.2关于设备

3.2.1关于隔离操作与“吹灌封”技术的看法

此前，我国GMP未涉及有关隔离操作技术的概念，因此一些实际操作的工况安排也不同，同时在设备上的空白也让一些特殊操作的设计安排成为问题。制药设备隔离化技术常有以下方法：手套式操作、封密仓、快速交换传递口、充气式密封、空气锁、装袋进出、管路密封输送、机械手等自动控制装置。制药设备隔离化设计永远不要忘记隔离装置只是一道建立在设备与人之间的物理屏障，若在设计的时候没有充分考虑工艺流程的话，那么其可能变成阻碍设备运行的障碍。而制药机械隔离化设计应该以便于操作与维护、且不需破坏设备工艺的整体性为目的，宗旨便是设备能依靠屏障类隔离系统在两个不同洁净等级环境之间进行隔离，或者通过系统将人与实际生产环境相对隔离开来。

“吹灌封”技术在大容量注射剂中运用较多，近年欧美国家在塑料安瓿水针与滴眼剂中也有较多运用。由于我国GMP对此没有具体规定，所以在以前的生产实践中，药厂大多按照设备供货商提出的技术及环境要求和建议，再结合中国GMP对药包材操作环境具体净化的不同要求来实施，以致于国内“吹灌封”生产工艺良莠不一。

同样，也由于我国GMP对此没有具体规定，使得在欧洲运用很广的塑料安瓿水针这一剂型在我国却没能推广。

3.2.2净化级别与设备

高的洁净度的提出，必然对设备的密封性与发尘率提出新要求。原先的开放型设备进一步密闭，设备的清洗灭菌方法（特别是CIP/SIP）更简捷可靠，这些问题将是制药设备日后努力的方向，也是提高制药设备技术水平的途径。

随着新标准的实施，对制药设备的要求也会相应提升。如抗生素瓶轧盖机，按欧盟附则1的要求，应放在A级保护下。由于操作中不可避免会产生微粒，那么如何减少对A级及背景环境的影响又是一个课题。又如固体制剂中的压片机、胶囊充填机、粉碎机等易产生粉尘的设备如何做到相对密闭并内附真空捕集粉尘装置？

4结语

本文介绍了欧盟GMP与我国现行GMP在工艺与设备方面的一些不同之处，着重阐述了这些不同之处在无菌药品方面的表现，继而探讨了应对的着手点。据悉，新版GMP已经颁布并于2008年实施，它将大大提高我国制药企业的生产质量管理水平，因此了解与熟悉欧盟GMP，对我国制药生产与制药装备两行业均有益，这也是本文的目的所在。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:53

对制药机械装备GMP验证的设想



目前 ，全国许多制药厂都在进行GMP改造，一些走在前列的厂家已经通过GMP验收。这也迫使我们制药机械行业要加快本行业的GMP改造的步伐，跟上加入WTO与国际接轨的节奏。中国制药装备行业协会已经明确制药机械贯彻药品生产质量管理规范（GMP）作为最近几年行业管理的主要工作，并于去年组织制定各类制药机械装备GMP实施指南，以促进我国制药机械GMP进入规范化的实施管理阶段。
中华人民共和国卫生部1992年发布的第27号令，《药品生产质量管理规范（GMP）》，对药品生产设备作了专门的规定，特别强调了对设备的验证，其中第四章第三十五条指出“设备更新时应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量；设备更新时应予以验证，确认对药品质量无影响时方能使用”。因此对从事制药机械生产的厂商来说，对制药设备的设计开发、制造、使用、维修都必须贯彻执行GMP的各项要求，并且以GMP要求来检查、验证各项工作，这样才能使企业立于不败之地，才能与国际先进水平挑战。本文就制药机械装备实施GMP改造，产品开发验证方面谈些设想。
一、GMP验证目的
制药机械装备的GMP验证目的是对设备在选型、设计、制造、安装及运行等各个环节进行检查和评估，以证实设备是否符合药品生产的要求，是否满足设备安全有效的功能保证。它不同于药品生产质量管理中只对设备安装、运行进行验证，而是贯穿于设备从选型、设计、制造到安装、生产运行的全过程。
二、GMP验证内容
GMP验证内容可以分为三个方面，即设计确认、安装确认及性能确认，其中设计确认由制造商自行验证；安装确认可以制造商和用户一起验证，也可以制造商单独进行；性能确认由制造商和用户一起验证，也可由用户单独进行。
1、设计确认
设计确认范围包括：设计选型，性能参数设定，技术文件制定，采购，制造和成品检验整个过程，其具体要求为：
1）设计选型：具有符合国家政策法规，满足药品生产、保证药品生产质量的能力，安全、可靠，易于操作、维修和清洗。
2）性能参数设定：符合国家、行业或企业标准，接近并超过国际先进水平或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势，而不是重复开发。
3）技术文件制定：具有完整的，符合国家标准的，能指导生产制造的技术文件。
4）采购：依据技术文件采购符合质量要求的，有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。
5）制造：依据技术文件、工艺文件和相关标准进行零件制造、装配和调试。
6）成品检验：依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验，符合出厂条件。
2、安装确认
安装确认范围包括：设备安装，辅助设施配套，空运转或试运转，药品生产工艺的确认等过程，其具体要求为：
1）设备安装：设备在安装环境下的适应性，并符合药品生产的要求，以及废物、有毒有害气体的合理排放。
2）辅助设施配套：辅助配套设施的完备程度，相互之间的联接。
3）空运转或试运转：机构功能的稳定性和可调节程度，仪器仪表工作可靠性、安全性。
4）药品生产工艺的确认：满足药品生产工艺的条件和最佳状态。
3、性能确认
性能确认范围包括：实物生产，性能鉴定，操作维护，清洗等过程，其具体要求为：
1）实物生产：设备在模拟生产运行或实物生产运行的适应性和可靠性。
2）性能鉴定：设备在模拟生产运行或实物生产运行对设计参数的符合性。
3）操作维护：设备操作维护的便利程度及安全性、合理性。
4）清洗：设备清洗功能的完备和可操作性。
三、GMP验证方法
制药机械的验证方法可根据不同类型的设备制定相应的验证细则，这里就一些共性的要求 和方法介绍与此。也分为三个方面，即设计确认、安装确认及性能确认的验证。
1、对设计确认的验证方法
1）检查设备选型是否符合国家现行政策法规；是否执行了药品生产GMP要求，并能保证药品生产质量；功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能；操作上是否安全、可靠、便于维修保养；是否运用了机、电、仪一体化和激光、微波、红外线等先进技术；是否具有在线检测、监控功能；对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置；对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施；设备是否满足上、下道生产工序的接口需求。
2）检查设备性能参数是否符合国家、行业或企业标准；性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势；结构设计是否合理，这里主要表现在：
a）与药物接触的部位设计应平整、光滑、无棱角、凹槽，不粘、不积，易于清洗；
b）润滑密封装置设计合理、安全，不会对药物造成污染；
c）对设备运行时的噪声、振动、散热、散湿等现象应有有效的解决措施；
d）对与药物接触的原材料和其它元器件的选择应符合不对药品性质、纯度和质量产生影响的要求；
e）设备的原料、包装材料和成品进出口及废次品的剔除口的设计应区分明显，不会相互混淆；
f）设备的外观设计应美观、简洁，易于操作、观察、检修。
3）技术文件制定：是否具有完整的，符合国家标准的，能指导生产制造的技术文件。这里所指的是技术图样、工艺资料、设计资格证明等文件。
4）检查设备采购文件和相关的原材料及各类物资，是否符合采购文件及质量要求。特别是与物料直接接触部位的材料，包括金属材料和非金属材料以及标准件、紧固件、应符合GMP规定的要求，必要时应出具材料质量保证书或化学分析报告。
5）检查是否依据技术文件和相关标准进行零件制造、装配和调试，并且符合技术要求。对压力容器的制造和焊接应具有国家有关劳动部门认可的压力容器制造许可资格和压力容器焊接人员资格证书。
6）查看制造商质量检验部门是否依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件，对那些直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患是否采取质量否决制。对电气安全性能检查要出示设备的保护接地电路的连续性、绝缘电阻、耐压等的测试报告；对压力容器的制造质量要出具焊接X光无损探伤报告，液压和气压的密封试验报告；对直接接触药物的管壁零件，如水处理设备的管道、蒸馏水设备的蒸馏塔、筒体、管道等金属零部件要出具相关的酸洗钝化、电抛光报告。
2、对安装确认的验证方法
1）检查设备是否适应所安装的环境，并符合药品生产的要求。《药品生产质量管理规范（GMP）》第三章规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别，温度和相对湿度要求，通风和除尘要求，可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性，还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。
2）检查辅助配套设施是否完备，能否支持设备的正常运行，相互之间的接口是否良好。
3）在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳；有无异常噪音和跑、冒、滴、漏现象；各机构动作是否协调、可靠；能否按设计要求调节、控制；仪器仪表工作是否可靠、安全。
4）查看设备制造商与用户协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态，如物料的原始状态，设备的运转速度，物料进料量和成品出料速度，浆液的喷洒时间和间隔要求，成品的质量评定规则等。
3、对性能确认的验证方法
1）在设备模拟生产运行或实物生产运行中观察实物运行的质量，验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。
2）检查设备实物运行的成品质量，验证各项性能参数的符合性，如离心机的生产能力和分离效果；浓缩罐的蒸发量和蒸汽耗量；蒸发器的蒸发能力；筛分机的过筛率；包衣机的包衣外观、包衣层的质量；粉碎机的粉碎粒度及一次出粉合格率，颗粒机的颗粒粒度和细粉含量；硬胶囊充填机的胶囊上机率和装量差异；软胶囊机的胶囊接缝质量和液体装量；压片机的片重差异限度；混合机的颗粒成分含量；灌装机的灌装计量；清洗机的清洗质量等。
3）检查设备安全保护功能的可靠性，如自动剔废，异物剔除，超压、超载报警，卡阻停机，无瓶止灌，缺损示警等。
4）观查设备操作维护情况，检查设备的操作是否方便灵活；是否适应人的自然动作；机构装拆（换品种和清洗时）是否方便；操作安全性能是否良好；急停按钮、安全阀是否作用。
5）观察设备清洗功能使用情况，检查设备清洗是否简便快速；清洗是否彻底；是否影响其他环节；是否渗漏。
以上是对制药机械装备GMP验证所涉及到的内容、要求和方法的一些想法，还很肤浅，希望与同行共同商榷。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:53

以GMP理念提升制药装备水平


1、当前制药装备工作存在的主要问题

    1.1认识上的误区

    如今制药装备存在的问题，很大程度与认识上的误区有关。

    有的认为"产品销路好，说明市场受欢迎"。我国对药品生产实施政府强制性GMP认证制度以来，制药行业进行了大规模的技术改造。全国制药企业多达六千，符合和不符合GMP的制药装备都不难找到市场。因此，我们应该清醒地看到，是多年不遇的市场商机引发了药机产品的热销，随之也掩盖了药机产品中的不少问题。

    有的认为"产品外表美观，内部粗糙些并不影响使用"。就是这种思想，制药装备重外表、轻内在的现象比较普遍。事实上，设备内壁粗糙是造成药品污染和交叉污染的重要原因。洁净室里的设备，不但要求外表整洁，不积尘、易清洗，更要求内壁光滑，无死角。

    有的认为"企业已通过GMP认证，说明使用的药机符合GMP要求"。我国不少药机产品确实质量上乘，有的还正向国际先进水平攀登。但不可否认也有相当数量产品存在缺陷，与GMP要求格格不入。我国现阶段GMP认证，着重是体系认证，按GMP要求，通过检查对企业作总体评价。正因为如此，检查时不可能对药品生产企业中的每项工作、每台设备，逐项作出评价。加之受检查人员从事专业所限，很少对制药装备进行认证。因此，企业通过GMP认证，由此得出企业中每一件事、每一件物都符合GMP的推论是不确切的。

    有的认为"产品满足药厂要求，就是符合GMP要求"。根据GMP的宗旨，药品生产企业和药机生产企业都应自觉成为GMP的实施主体。药厂对制药装备的要求，大多是企业按照GMP要求并结合厂情提出的。由于制药企业及设备采购人员对GMP认识程度和厂情不一，很难将药厂要求与GMP要求视为等同。毋需回避，很多药厂仍然把价格因素作为采购设备首选，他们的要求中有些与GMP并不相符，有的甚至还要求降低用材和配置标准。我们必须学会分清这些要求中合理与不合理部分，不要盲从。

    有的认为"按GMP要求制造的药机产品成本增加，这样会失去市场竞争能力"。这种担心在现阶段不能说是多余的。目前药机产品是否符合GMP缺乏权威机构认证，鱼龙混杂现象依然存在，不正当竞争增加了优质产品脱颖而出的难度。此时需要有关部门积极支持，对符合GMP要求的药机产品给以政策上的扶植，强制性淘汰一些严重影响药品生产质量的药机产品。药机厂更要全面介绍自己产品从设计、制造、检测等方面为符合GMP所采取的措施，使用户接受。相信通过不懈努力，药机市场必然也是一个优胜劣汰的市场。

    产品上的差距，归根到底是对GMP认识上的差距。有些药机生产企业忙着为自己产品做宣传符合GMP的广告，却不知GMP究竟为何物，甚至全厂拿不出一本GMP。我们必须力戒浮躁，潜心研究，在不断学习中加深对GMP的理解，切实改进我们的工作。

    1.2当前制药装备上的常见病剖析

    1.2.1标准方面

    现行的制药装备标准主要有行业标准和企业标准两大类。由于一些标准制定时间较早，所以在内容上对GMP要求考虑不周。比如我国GMP(1998)第32条要求"与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品"。为此标准应根据生产工艺和生产环境要求，对不同药机产品所使用的材质、制造工艺提出相应的具体规定和量化要求。而目前有些药机标准，有的缺少控制内容，有的规定不具体，有的标准较低，不适应GMP要求。如内壁粗糙度，同类产品中有的1.6μm，有的0.2μm，有的甚至没有要求。为防腐蚀，不锈钢焊接抛光后要钝化，而大多数标准没有相应规定。

    即使标准有规定，由于检测方法不明确，实际上依然无法控制。还以粗糙度为例，大多采用模板对照法目测，很少用光度仪，这样的结果误差大，况且设备内部有的部位无法目测。

    1.2.2材料方面

    在制药装备使用的材料方面，普遍存在的问题：一是选材的随意性，比如同样与注射剂药液接触的设备，有的316L，有的316，也有普通不锈钢。有的设备材料使用不配套、不协调，比如灭菌柜腔体使用316钢，而门却用碳钢。药机厂决定用什么材料时，更多的是考虑制造成本，或者是听从用户意愿，也有的是有什么用什么，很少研究应该用什么；二是对进厂材料、零部件、配件不复检，仪器仪表不校核。以为有了质保书就不必再检验、复核。殊不知对进厂原材料进行复验就是GMP要求。

    1.2.3结构方面

    设备内部的死角、的接口、弯管、法兰、造成物料、药液积聚，种现象非常普遍。直角、棱角，尤其是设备上附件连接不匹配、不光滑，不易清洗，形成污染源，这一些带搅拌、传动装置的设备，由于没有解决好端面密封问题，传动时润滑油、冷却油的渗漏，传动轴磨损后的磨屑都有可能污染药物。

    1.2.4加工方面

    以不锈钢加工为例，为防止不锈钢的锈蚀，要求①直接接触药物、药液(特别是含酸性)的设备，应选用优质低碳奥氏体不锈钢；②为确保焊接质量，有条件的应采用自动氩弧焊。用手工焊接时要控制低电流，快速冷却，以防高温下不锈钢产生碳化铬，引起晶间腐蚀和点蚀；③焊后应抛光，内壁酸洗钝化。

    然而，不少药机产品加工时焊接不规范，焊缝不平整，抛光不标准，焊后不钝化。造成不锈钢的腐蚀隐患，有的因内壁不平整、不光滑，焊缝毛刺与药物接触后渐渐磨损脱落，混入药品。药机产品加工时重外表、轻内在现象比较普遍。个别甚至外表光滑似镜，内壁毛刺扎手。

    1.2.5设计方面

    因制药装备设计不合理而引起的药品污染，这类问题并不少见。

    比如用热风干燥药物和直接接触药物的包装容器的装备，如各种干燥箱、干燥机、制粒机、包衣机等，干燥用的净化热空气大多采用先过滤后加热程序，过滤后的净化空气通过加热器加热、风道传输极有可能二次污染，再去干燥药物时就会污染药物；热风在装备内未经过滤就循环使用，造成不同药物、不同批次之间的交叉污染；有的把烘车直接推入干燥箱内，烘车轮子把室内地坪的污染物一起带入箱内，增加箱内污染；箱内设固定支架的，虽然解决了烘车污染，但支架妨碍了箱体内的清洗，依然存在污染药物的隐患；干燥介质对烘盘自下而上的吹动，气流过大时药物会吹出盘外，不及时清扫、清洗，也会引起交叉污染。再如药品包装机械，普遍存在药物包装容器或包装材料未闭口前的操作工位处于无遮拦状；药物操作面与机械传动机构未隔离，存在交叉污染隐患；操作台面不平整，螺钉螺帽外凸或凹陷，使药粉容易积聚、污染；有的包装流水线功能配制不全，如对进厂的口服固体制剂包装瓶未经净化处理直接灌装、包装过程中的装量差异无法及时剔除等。也有过多"听从"用户意见，任意删减配置，造成质量保证功能残缺。

    制药装备的安全、环保设计不周，诸如接地不可靠、过载不保护、事故不报警以及噪声、振动超标等现象都是设计不当造成的。

    1.2.6清洗方面

    国外制药装备普遍接受GMP关于设备清洁的概念，对不可移动、不可拆卸的设备配制在位清洗(CIP)和在位灭菌(SIP)的装置和设施。国内设备有的已有行动，由于缺乏清洁或灭菌验证，不是效果不佳，就是形同虚设。为装备的CIP和SIP配套，提供清洁液、洗涤水、纯蒸汽的系统设施很不完善，有的配置不全，技术参数不可调节，无法正常使用。特别是大部分装备至今还没有CIP和SIP功能，甚至配管、管件、附件等不可拆卸，无法清洗干净。

    1.2.7软件方面

    为方便用户，也为了指导用户正确使用，在提交药机产品同时，应提供相应的软件。如操作、维护保养、清洗、CIP或SIP等各项作业的SOP(标准操作程序)，协助用户完成该设备的全部验证工作。这些工作已经在药机厂引起共识，但编写的软件有的还不到位、内容上不能充分满足用户需要。

    随机提供的技术文件不完整、不规范。有的图纸不全，如工艺流程图、工艺管路安装图、设备安装备品备件图等。有的没有相关证书和报告，如主配套件的质保书和供应商、有关零部件的材质分析报告单、性能物化报告单、主要附机仪器仪表配置表、PCL软件使用说明，菜单及控制程序备文、产品出厂前性能性试验报告、压力容器焊缝检查报告等。3、学会用GMP思想改进制药装备工作

    众所周知GMP是管理规范，是原则要求，很少有量化指标。我们学习的重点是理解它的理念、本质和内涵。具体实施还需要国家、行业和企业相关的技术规定、措施、制度作支撑。于是学习、理解GMP是关键。学习GMP要注意以下几个方面。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:54

2、以GMP理念，提高制药装备的质量意识

    GMP是药品生产和质量管理的基本准则。一切参与药品生产，影响药品质量的相关企业及其产品制造都必须自觉遵循。为此，制药装备生产企业及其产品生产全过程要以GMP为准绳，提高制药装备质量。GMP提出的原则要求，需要我们通过学习、体会，理解它的理念、内涵，从中得到启迪，在我们各自的工作中得到体现。

    2.1 GMP的理念

    GMP的宗旨是为了确保药品质量万无一失。它蕴含的理念：

    一是，按GMP要求生产的药品质量，必须每一支针、每一颗药都是安全、有效的。

    反之，不按GMP要求生产的药品是不可信的。与传统概念不同的是，GMP追求的质量保证单位是每一支针、每一颗药，而我们企业所承诺的质量保证是以批为单位的。由于抽样检验存在的概率性，所以批批合格与每支、每颗合格，概念上不可同日而语，反映了不同的内涵。GMP是为使用者着想，向生产企业提出的最大责任，后者是从企业考虑的质量水平。

    二是，实施GMP就是对生产全过程的控制。从原辅材料进厂到成品出厂的全部过程无一不在监控之中。GMP的控制概念，不仅是指生产操作，而是泛指与生产、质量有关的各项工作、各个环节、各种程序、各位人员的控制。制药装备是其中一个重要因素，因此GMP对制药企业在设备设计选用、供应商确认，设备进厂后的安装确认(1Q)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)，以及投入生产后的清洗、消毒、灭菌、维护、保养等都提出了控制要求。因为每一个操作、环节、程序上的差错，都会影响药品质量，都会有碍实现GMP所追求的确保药品质量万无一失的宗旨。一些国外著名制药企业在介绍他们实施GMP经验时曾理直气壮地说，实施GMP后，由于生产全过程得到有效控制，他们的产品可不经过检验出厂，现在的成品检验只是履行生产程序而已。

    2.2 GMP的控制要素

    尽管GMP对药品生产和质量工作所涉及的方方面面提出了原则要求，国内外GMP的控制条款内容也不尽相同，然而，它们的控制要素是一致的。

    其一，把影响药品质量的人为差错减少到最低程度。生产和检验设备、仪器、仪表的精确度、精密度，制剂生产和包装机械的重量差异、装量差异，都直接影响药品生产和质量。特别是有些生理活性强、剂量小的药物，生产时的称量准确性、混和均匀性、灌装精确性与药品的安全、有效密切相关，它的差错将关系到人的生命安危。

    其二，防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生。药品生产过程中，由制药装备引发的药品污染和交叉污染，远比其他因素严重。设备的设计、制造、使用环节都有造成污染和交叉污染的潜在危险。为有效控制以上要素，GMP把制药装备作为生产控制的重点之一。因此，药机生产企业要把自己的产品与确保药品质量万无一失的宗旨紧密相联，严格把好制药装备的设计、选材、制造、检验关，把制药装备中引发药品生产差错和污染的一切可能，杜绝在萌芽状态。

   

    3.1要学习原文，不要道听途说

    学习GMP可以通过各种方式、途径，而我们要理解它的真谛就必须学习原文。不少初学者认为GMP过于原则，不能解决生产中的具体问题，于是热衷于打听实施方法。由于各个企业情况不一，实施方法不尽相同，最后依然一头雾水。制药装备生产企业还要克服只从用户那里获得GMP知识的被动局面，要使药机产品满足药品生产需要，必须潜心研究原文，比药厂领先掌握GMP对设备的要求、信息、动态，并结合企业实际制订实施策略，这样才有主动权。

    3.2要全面领会，不要各取所需

    很多药机企业学习GMP只关心"设备"章节，这不利于全面理解GMP的内涵。GMP的理念、本质，要通过全面学习才能体会。GMP对生产质量的要求、对生产过程控制的概念体现在各项条款中。只有全面领会，才能悟出制药装备应该如何面对的道理，才能举一反三从其他条款中受到启发，找到工作的切入点和实施重点。

    比如从"机构和人员"一章对照本企业的机构和人员，是否有利于实现有效的质量保证体系；从"厂房与设施"、"设备"一章了解设备在洁净厂房中的地位和要求：从"物料"一章借鉴药厂物料管理要求，检查企业从原材料进厂到产品出厂过程中，各种原材料、外购件、零部件、半成品是否都处于监控、零缺陷状态；从"验证"一章掌握验证基本概念，以便制订本企业产品验证方案；从"文件"一章理解建立文件的方法、范围和要求；从"质量管理"一章体会企业质量部门的职责和责任。

    3.3要理解内涵，不要生搬硬套

    GMP中的条款文字简洁、原则，不能直接引为企业的各项标准。必须在理解的基础上，因地制宜的制订企业的制度、规定、标准。如果照搬、照套，反而会造成执行上的困难。比如把"设备表面应光滑、平整"这类定性概念要求，写到企业产品标准上。如何检验其光滑、平整的程度，企业应根据药品生产要求，对不同产品制订具体的执行标准。

    3.4要持之以恒，不要虎头蛇尾

    学习GMP不是一朝一夕就能奏效的。它的真谛需要不断学习和实践才能领会。因此GMP要常看常学，持之以恒，不要虎头蛇尾。企业必须健全从决策层到作业层的人员培训教育制度。随着时代的发展和科学的进步，国内外GMP不断创新，与时俱进。及时吸收国内外同行的先进经验，更新知识，用GMP思想促进药机产品的技术进步。所以，学习培训要坚持持续性、有效性和针对性。只有多看多想多交流，才能掌握新内容，找到新起点，跨上新台阶，作出新贡献。4、符合GMP要求的制药装备应具备的基本条件

    药品生产使用的设备、机械品种繁多，成千上万。由于使用场合、用途不同，GMP不可能对此一一提出要求。因此，GMP只在有关章节中提出原则意见。纵观GMP，我们还可以从以下几方面考虑如何符合GMP要求。

   

    4.1满足生产工艺和质量控制要求

    这个看似简单的问题，实际并不简单。随着GMP发展和人们对药品质量意识的提高，药品生产和质量控制要求将越来越严，制药装备必须及时跟上发展需要，掌握信息、跟踪调查，作出反应，满足市场。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:54

比如注射剂中大输液的包装容器，从玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋到如今的多层膜软袋，每次工艺改进对设备都是脱胎换骨的改造。同样是灭菌，玻璃瓶输液需要热压灭菌柜，而非玻璃瓶输液因不能热压则需要水浴式灭菌柜。注射剂的洗灌封每一步都有严格要求，瓶子是否洗净、灌装剂量是否准确、封口是否严密都关系质量。如果灌装线上瓶口位置与药液射出不同步而发生液滴外溅，这些装量不足的瓶子，对于冻干产品，尤其是有效成分微量(有的只有l毫克)的生物制剂，就意味着效价不足，美国FDA检查时将作为严重事故而要求整批报废。

    再以固体制剂生产装备为例，用于混合的浅盘式混合机由于敞开式的盘，通常会造成粉尘飞扬，引起污染。这类混合机只有水平混合，没有垂直混合，混合效果较差，特别不适用于干粉混合，因此很难通过验证：带式混合机加料时容易粉尘飞扬，应及时加盖操作。其排风阀上会有"死区"，不易混合，操作时要帮助它混合均匀。由于刮刀与容器壁之间有间隙，此处混合较差。再有近混合杆中心处混合效果也不好；滚筒式(双筒或双锥型)混合机动作温和，粉团不易打碎，由于静电粉末易结团，如产品潮湿也会结团；包衣机的喷枪喷出的角度能否将包衣液均匀地喷洒在每颗片芯上，这是对包衣机的基本要求。即便如此，也不是每台喷枪都能做到；胶囊充填操作要控制空胶囊存放和胶囊充填时的湿度。由于空胶囊和某些颗粒的吸湿性，会影响颗粒在胶囊灌装机内的流动性，以至于造成装量差异和溶出度问题。胶囊灌装机要有控制、调节装量差异以及剔除过轻过重的功能：制剂包装机械上配置空瓶吹淋、自动计数、无料报警、缺瓶止灌、缺数剔除、粉体分离等功能对提高包装质量，减少人为差错，无疑都是十分需要的。

    制药装备的随机文件要完整，这既是方便用户，也是保障自己产品被合理使用。随机文件应包括：①操作文件，如设备及配套件使用说明书、各种SOP等：②相关图纸，如设备外形图、安装图、工艺流程图、管路安装图、电气原理图等；③证明文件，如产品合格证、仪器仪表合格证、装箱单、材质分析报告、压力容器(含焊缝)检验报告、不锈钢设备管路钝化报告、设备设计确认(DQ)报告等。

    4.2不污染药品和环境

    这是所有制药装备必须面对的共同课题。需要从设计研究开始，在材料选用、结构设计、加工工艺、质量检验等方面，分析设备是否对药物的特性、含量、质量、纯度产生不良影响以及可能产生污染的原因，确定解决方案。

    对于不锈钢的选用，要根据介质可能产生腐蚀的情况和材料加工性能综合考虑。以下情况应选用含碳量低的316L钢，①使用酸性介质的设备、贮罐和管路；②注射用水及纯蒸汽系统、纯化水贮罐和管路；③无菌制剂生产中接触药液、注射用水的场合；④需要蒸汽灭菌的设备、贮罐和管路；⑤口服液生产中与药液接触的设备、贮罐和管路：⑥固体制剂生产中接触药液的设备、贮罐和管路：⑦蒸汽加热干燥箱、带层流干燥箱等。即使选用316L，还必须施以正确的焊接、抛光工艺，否则依然会污染药物。接触纯化水、注射用水的设备、贮罐和管路还必须酸洗钝化，使其在表面形成抗氧化和抗腐蚀的保护膜。在产品标准中，要根据不同产品增加有关控制焊接、抛光、钝化的质量指标和检测方法。

    在设备设计中应采取措施，把不污染药品和环境作为设计重点。①正确选用材料和加3252艺；②把机械传动与操作部位作有效隔离；③药品暴露场装备操作、清洁、维护保养的SOP草案，以便下一步通过IQ、OQ、PQ后，制订正式的SOP。比如不同的压片机可影响片剂剂量均匀性、重量差异和硬度等问题，如压片时的振动会使加料斗颗粒分离，运转速度会影响压模充填和片剂重量等。因此，制订相应的SOP至关重要。

    制药装备要符合GMP，应从以上几方面去考虑它的实施方法。实施内容的深度和广度，将随着我们对GMP认识水平的不断深化而进一步提高。为确实保证药品生产质量万无一失，为使我国医药产品跻身国际市场，高质量的制药装备永远是无可厚非的坚强支撑和有力保障。愿制药装备行业自觉成为GMP实施主体，以GMP理念，开展与医药生产、管理、科研、设计等部门紧密合作，进一步提升我国制药装备的总体水平，把我国GMP实施水平推向新的高度。[
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:55

我国企业收到FDA警告信的分析


摘要：分析FDA发布的警告信，推测FDA对医药产品质量管理体系监管的重点和意图，为我国医药企业提高质量管理水平提供借鉴。
　
美国食品药品监督管理局（FDA）警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的第一官方告知书。FDA检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查，并以483表的形式要求企业解释检查中出现的问题。若得不到满意的解释，即发出警告信，意味着FDA将拒绝此企业产品进入美国市场，并且建议不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。
　 我国企业收到警告信的主要原因有如下几点。
　　1 人员和培训

质量保证部门和质量控制部门负责人学历、经验不足，或与从事的工作不符，没有经过相应的培训，不能满足生产和质量保证的需要。
　　FDA并不强制规定质量保证部门和质量控制部门人员的学历和经验，但会根据现场检查中发现的问题对人员的资历提出质疑。例如，FDA在检查某厂时发现其质量保证部门出现的所有问题都涉及化学和微生物学领域，进而审查了工厂的质量管理人员组织情况，发现质量保证部门和质量控制部门的所有人员中，只有2人具有工科学士学位，1人具有中专学历和执业药师资格。此外，FDA检查官通过现场提问发现，从事检验分析的检验员及质量控制部门负责人都不能正确回答与产品质量检验相关的问题，明显缺乏适当的化学和微生物学知识技能的培训。结合以上两方面情况，FDA认为此厂人员资历及后期培训都不能满足产品的生产需要。
　　
2 记录

记录是对医药产品生产和质量管理过程最直接、最真实的反映，因此FDA非常重视对记录的审查。某些企业记录的真实性、准确性、及时性和完整性不能令FDA满意。例如FDA检查某厂记录时发现记录的新旧程度、签名笔迹均存在疑点，由此推定此厂的记录缺乏真实性。任意丢弃、篡改原始记录的问题在FDA给中国企业的警告信中时有提及。


3 验证

验证是GMP实施中的难点，也是FDA的检查重点。FDA给中国企业的警告信中对工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的缺陷都有涉及。问题最多的是分析方法验证，其中又以验证参数设置不合理和缺项最为常见。例如，FDA发现某企业分析方法验证中缺少准确性这一验证参数，从而认为其分析方法不可靠，通过此套分析方法检验合格的药品质量不可信。另一企业也是由于系统适应性试验验证参数不全而受到FDA警告。

4实验室管理

实验室管理是FDA检查的另一重点。实验室中的药品质量检验操作较一般生产操作更为复杂，对人员素质的要求较高。而我国医药企业检验员专业素质普遍偏低，检验的实际操作与SOP不符，分析检验方法与DMF不符等现象较为常见。

5 沟通

从警告信内容中反映出中国企业普遍缺乏与FDA沟通的能力和经验。FDA发现企业CGMP方面的问题后首先会以483表的形式列出所有问题，并给企业一段时间进行改正和弥补。FDA不但希望企业能够及时弥补这些缺陷，还希望企业能够将改进和弥补的情况如实全面地向FDA汇报。而中国企业往往忽略了与FDA的沟通，从而失去避免收到警告信的最后机会。例如，FDA对某企业提出了人员培训不足的问题后，该企业虽然按照FDA要求对人员进行了重新培训，但在483表中仅简单说明此事，并未说明详细培训计划及完成时间等细节，以致FDA怀疑其弥补行为的可信度，仍然对此问题给予警告。
　　
　 结论
　　 警告信是经FDA高层核准发布的，具有严肃性、权威性，其内容反映的问题有一定的代表性。警告信所反映的问题从宏观层面上看，可以发现国际制药工业产品质量控制的趋势和普遍存在的问题；从微观层面上看，可以从FDA的监管重点、意图和现场检查的思路，分析企业在质量管理体系方面存在的问题和改进的办法。我国企业的制剂和原料药生产质量管理水平与美国行业水平相比还存在较大差距，应尽快提高；我国医器械生产企业质量管理水平与美国的差距稍小，应把握时机，积极学习国外先进管理经验和技术，进一步提高。医药产品生产企业在完善自身质量保证体系的同时，应注意提高与FDA等国外药事管理部门沟通的能力，积累沟通经验，为我国医药产品全面走向世界打好基础。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:55

cGMP中文汇总



Part 11 电子记录及电子签名
子部分A---一般规定

ξ１１。１　范围

ξ１１。２实施

ξ１１。３定义

子部分B---电子记录

ξ１１。１0封闭系统控制

ξ１１。30开放系统控制

ξ１１。50签名说明

ξ１１。70签名/记录连接

子部分C---电子签名

ξ１１。１00大致要求

ξ１１。200电子签名内容及控制

ξ１１。300身份编码/密码控制


子部分A――一般的规定

ξ１１。１　范围

（a） 这章中的规定提出标准，在代理考虑到电子记录、电子签名、和书写的签名全由电子记录来代替必须值得信赖，可靠以及一般和书面的记录和手写的签名要一致。

（b） 在代理规定的要求下，这部分应用于设立、修正、保持、存档、重新得到或转送的电子形式。这部分也应用于在FDA和PHSA要求下上交给代理的电子记录，甚至这种记录也不完全按照代理要求。然而，这部分不能应用靠电子方式传输的书面记录。

（c） 当电子签名和与它相关的电子记录符合这部分中的要求，　这个代理将考虑电子签名是否完全等同于手写签名、缩写和其他一般的代理规定的签字，除非特别除在或１９９７年８月２０号后的有效规定。

（d） 可能使用符合这部分的电子记录代替书面的记录，和ξ１１。２一致，除非严格规定要书面记录。

（e） 在这部分对FDA有利用价值同时要经过FDA的检查，计算机系统（包括硬件和软件），控制，和相关文件的维护。

（f） 这部分不应用于这章中从１。３２６到１。３６８建立或维护的记录。记录不须符合这章第１部分，子部分J的要求，但这同时杂应用的法令条款和规定中有所规定，仍服从于这部分。

ξ１１。２实施

（a） 对于只须维护而不须上交给代理的记录，从整个或部分，假如符合要求，相关人员应使用电子版的记录代替书面的记录或电子签名代替传统签名。

（b） 对于上交给代理的记录，相关人员应从整体或部分使用电子记录代替书面或用电子签名代替传统签名，除非：

（１）符合这部分的相关规定；

（２）和上交的代理可接受的电子版一样，上交的文件或部分文件要经９２S－０２５１公共摘要鉴别。这个摘要将鉴别在以电子形式上交给代理时什么形式的文件或文件的部分是代理可接受的，不包括书写的记录也不包括代理接收部门（比如特定的中心、办公室、分支、子部门）到执行上交的部门。如果以电子形式上交，不须经公共摘要的规定的代理接收部门的文件不属于官方的；书面形式的这种文件是属于官方性质的。相关人员需和代理接收部门在怎样（比如上交方法、媒介、文件形式和技术草案）以及是否继续一电子版形式上交进行细节的协商。

ξ１１。３定义

（a） 这个条款的２０１部分中包含的术语的定义和解释使用于这部分中使用的术语。

（b） 以下的属于也使用于这部分：

（１） 条款是指联邦食品、药物和化妆品条款（ξ２０１－９０３（２１U.S.C.３２１－３９３））。

（２） 代理指FDA。

（３） 生物测定学是指当这些特征及／或反应对于个体是独特的以及可测量时，在对个体的的物理特征或重复反应基础上鉴别个体的性质的一种方法。

（４） 密封体系是指一个环境，在这个环境里体系的应用是由负责关于体系电子记录内容的专人控制。

（５） 数码签名是指在原始的可鉴别的密码方法基础上的电子签名，通过使用一系列规则及一系列参数来计算机控制以便可以修正签名人的身份和数据的完整性。

（６） 电子记录是指原文、制图法、数据、音频的、图示的、或其他通过计算机建立的、修正的、维护的、存档的、重新得到的或分发的数码形式呈现的信息。

（７） 电子签名是指任何由个人执行的、采用的或审定的标志或一系列的标志的计算机数据编辑，并能和个人手写签名具有同等的法律效力。

（８） 手写的签名是指手写的名字或由个人手写的法律标志以及可以作鉴别书写的永久形式来执行或采用。应保留用书写或标记的工具比如像钢笔、自动笔写出的签名。通常写在纸上，这个字迹或法律标记也可以写在其他东西上。

（９） 打开系统是指一个环境，在这个环境里负责这个系统的电子记录内容的人不控制系统进入。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:56

Part 210&211药物的生产、加工、包装、储存的现行GMP概述

210---药物的生产、加工、包装、储存的现行GMP概述

ξ210.1cGMP规定的地位

(a)出于这工艺的安全和纯度的要求，以便保证符合这些条款的要求，这部分和从２１１到２２６部分中的规定包含了在生产，加工，包装和药物储存中使用的cGMP的方法，以及用来生产，加工，包装和药物储存的设备和控制。

(b)生产，加工，包装和药物储存中不符合这章中从２１１到２２６部分中的规定将按５０１部分中的（a）(2)(B)条款被作为参入次品的而退回，不合格产品的负责者也将按规定处理。

参与回收，原料物质筛选，测试（包括原料物质的测试），加工，储存，标签，包装或细胞、组织和　细胞的和组织产品（HCT/Ps）象这章1271.3(d)中定义的这些药物（在这条款的５０５部分下上交的应用过程中应给予检测或在公共卫生服务条款351下生物产品应用允许证）的分发的单位的所有者和操作者应符合原料物质合格和在这章1271子部分C和D中可应用的现行组织常规步骤，另外这部分中的规定和这章中从２１１到２２６的规定。在生产，加工，包装和药物储存中不符合这章中1271子部分C，或1271子部分D将按５０１部分中的（a）(2)(B)条款中的HCT/P参入次品退回。这种HCT/P，不合格产品的负责者也将按规定处理。

ξ210.2cGMP规定的应用

（a） 这章中从２１１到２２６部分的规定适合药物；从这章的600到 680 适合于人类使用的生物产品；这章的1271适合于人类细胞，组织或以细胞和组织为基础的产品（HCT/P）是一种药物（在这条款的５０５部分下上交的应用过程中应给予检测或在公共卫生服务条款351下生物产品应用允许证）；可能会作为补充，而不是取代物，除非有特殊规定。在遇到这部分的应用规定和其他部分的应用规定相冲突时，这个应用于药物产品的规定通常作为取代品。

(b) 如果某人涉及这部分规定、这章中２１１到２２６部分、600到 680部分和1271部分并且不在其他部分，那么这人需符合应用于他所涉及的操作中的规定

§210.3 GMP的定义

(a) 法案201部分的定义及解释适用于本部分及本章211至223部分

(b) 下面的定义适用于本部分及本章211至223部分

（１）法案指联邦食品，药品及化妆品法案（修正版）

（２）批次指一定量的具有相同特性，质量的药品或其它物料，它们通常是在同一订单里相同生产过程并有相同要求的产品

（３）分指药品生产中所用的任何配料，包括那些看不见的配料

（４）品指已完成的剂型（例如药片，胶囊，溶剂等），它们通常包含一种活性成分，但并没有必要与非活性成分有关，药品还包括不含有活性成分但要用来作为安慰剂的

（５）须根指长度至少是宽度三倍的颗粒性污染．

（６）无须根污染过滤器指过滤器经过清洗及冲洗后不会有须根落入正过滤的成分或药品中，所有的石棉过滤器都必须是无须根污染过滤器．

（７）活性成分指任何影响医药活性或对诊断，治疗，和缓，治疗，预防有直接影响，或对人类或动物结构及功能有影响的成分．活性成分包括在药品生产中可能有化学变化的成分或在药品中以改良形式出现意在改变特定活性或药效的成分．

（８）非活性成分指除了活性成分以外的成分．

（９）在加工原料指用在药品生产中通过焊接，合成，混合，或化学反应分离的原料

（１０）批指有相同特点，质量及要求的产品，或在连续生产中，为保证药品有统一的特点，质量及要求而标识的产品

（１１）批号或控制编号指有特色的字母，数字，标记，或以上的结合体，且从批号中可以确定每批产品的生产，加工，包装，储存及分装情况

（１２）药品的生产，加工，包装及储存包括包装及标识操作，测试，以及药品的质量控制．

（１３）加药饲料指本章558.3定义的B类及C类的加药饲料，该饲料包含本法案中201（g） 部分定义的一种或几种药品，加药饲料的生产应按照本章225部分的要求进行．

（１４）加料预混指本章558.3定义的A类加药制品该产品包括法案201（g）定义的一种或几种药品，加药预混的生产应按照本章226部分的要求进行．

（１５）QC指公司指派的负责质量控制的个人或组织

（１６）药效指

（i） 医药物质的浓缩（例如：重量/重量，重量/体积，剂量/体积）或

（ii） 药效：药品的治疗效果（按照实验室测试或充分发展及控制的临床数据）

　　　（１７）理论产量：根据所用成分的多少，在实际生产中不发生任何错误的情况下，某种药品在生产，加工，或包装的各阶段的数量．

（１８）实际产量：药品在生产，加工，或包装的各阶段的实际产量

（１９）理论产量的百分比：实际产量（生产，加工，或包装的各阶段）与理论产量（同一阶段）的百分比

（２０）验收标准：产品规范及验收/不合格标准，例如：可接收的质量及不可接受的质量标准，相关的取样计划，以确定是接收还是驳回一批产品．

(21)代表性样品：指那些基于理性数据取得的样品，例如：随机取样，以及那些保证能精确描述受分析原料的样品．

（２２）成套标签：从原料单上数个标识中得来的标识
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:56


A概述

§211.1 范围

§211.3 定义

B组织和人事

§211.22 QC部门的职责

§211.25 从业人员的资质

§211.28 从业人员的职责

§211.34 顾问

C建筑和设施

§211.42设计和制造特点

§211.44照明

§211.46通风、空气过滤、空气升温和降温。

§211.48 铅管

§211.50废水废料

§211.52盥洗、卫生间的设施

§211.56卫生

§211.58维修

D设备

§211.63设备的设计、型号和安装

§211.65设备建造

§211.67设备清洗和维修

§211.68自动、机械和电子设备

§211.72过滤器

E原料和药品容器的管理

§211.80 要求概述

§211.82 待检测原料和药品容器的接收和储存

§211.84原料和药品容器的检测、审批和拒绝接收

§211.86已检测原料和药品容器的使用

§211.87已检测原料和药品容器的再检测

§211.89 原料和药品容器的拒绝接收

§211.94药品容器

F生产和加工的管理

§211.100书面流程；误差

§211.101装料

§211.103产量的计算

§211.105设备的鉴定

§211.110原料和药品的取样、检测和加工

§211.111生产时限

§211.113微生物感染的管理

§211.115深加工

G包装和标签的管理

§211.122原料检测和使用规则

§211.125贴标签

§211.130包装和贴标签的操作

§211.132用于人的非处方药（OTC药）的防更改包装要求

§211.134药品审查

§211.137有效期的测定

H接收和分配

§211.142仓储流程

§211.150分配流程

I实验室管理

§211.160 要求概述

§211.165分配前的检测

§211.166稳定性测试

§211.167特别测试要求

§211.170留样

§211.173实验室动物

§211.176盘尼西林感染

J记录和报告

§211.180要求概述

§211.182设备的清洁和使用日志

§211.184原料和药品容器、密封和贴签记录

§211.186生产管理和管理记录

§211.188批量生产和管理记录

§211.192管理记录审查

§211.194实验室记录

§211.196分配记录

§211.198申诉档案

K药品的退回和补救

§211.204药品的退回

§211.208药品的补救
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:57

A—概况

§211．1　范围

（a） 这部分的规定包括生产人畜药品cGMP的最低要求
（b） 这章的cGMP的规定适合所有药品，这章的600－680部分适合人用生物药品，这章的1271部分的规定适用于人体细胞，组织，和细胞，组织为基础的产品（根据对本法案505部分的运用的审查或公共卫生服务法案的351部分生物药品证书的实施）如非特别指明，以上规定可补充但并不能代替本部分的规定．如本部分的规定与这章其它部分的规定，或600－680部分或1271部分相冲突，应遵守针对该药品而制定的那个规定．　

（c） 1978年9月29号在 “联邦记录”上发表了一项免除方案即：如果OTC药品及其所有成分是作为人类食品消费或因使用目的而有法律规定的产品，那么此OTC 药品及产品可以不在此章的要求之内.但这项方案目前还没有被确定.因此，直到有新规定前，这章110部分的规定及113到129的规定应用来决定作为食品使用的OTC药品是否按照CGMP要求生产，加工，包装或保存．

§211．3　定义

这章§210.3规定的定义在这部分适用

B――组织及人员

§211.22 QC部门的职责

（a）QC部门有权力对所有原料、药品容器、包装材料、标签和成药进行批准或拒绝其通过检测，也有权审查生产记录以确保无任何错误发生，若存在错误，QC需进行认真调查。QC有责任对授权其他公司生产、加工、包装、接收的药品进行批准或拒绝其通过检测。

（b）QC部门应具有适用于对原料、药品容器、包装材料、标签和成药进行检测和批准的相关的实验室设备。

（c）QC部门有责任批准或拒绝通过所有可影响药品特性、浓度、质量、纯度的鉴定或操作流程。

（d）以书面文件的形式制定QC部门的职责和工作流程并严格执行此流程。

§211.25 从业人员的资质

(a) 每个从事药品生产、加工、包装和储存的人员都应具有相关的教育、培训和实际操作经验，以确保从业者可进行相关操作。定期由资深人员对从业者进行GMP规程的培训，使其了解与其工作相关的GMP要求。

(b) 任何对药品生产、加工、包装和储存进行审查的人员都应具有相关的教育、培训和实际操作经验，以确保从业者可进行相关操作，并确保成药具有其应有的特性、浓度、质量、纯度。

(c)对药品生产、加工、包装和储存进行操作和审查的人员数量应适宜。

§211.28 从业人员的职责

(a) 从事药品生产、加工、包装的人员应穿戴与其职责相适宜的洁净服装，防护服（可防护面部、头部、手和胳膊）以保证药物不受污染。

(b)从业者应保持良好的卫生健康习惯。(c)建筑和设施中限制进入的区域职限由监察部门指定的人员通过。

(d) 从事药品生产、加工、包装的人员若出现任何疾病，必须立即

§211.34 顾问

为提供良好的建议，药品生产，加工，包装，及储存的顾问应受过足够的教育，培训，经验．并记录每位顾问的名称，地址，资历及提供的建议．

B—建筑及厂房

§211.42　设计和建设特点

（a） 为方便清洗，维持及操作，任何用来生产，加工，包装及储存药品的建筑应大小合适，建设规范，地点适合．

（b） 为防止不同的成分，药品容器，储存器，标识，再加工原料或药品混合以及防止交叉污染，所有的以上用途的建筑物应有足够的空间存放设备及原料．建筑物内药品成分，药品容器，储存器，标识，再加工原料或药品的流动应以防止污染为目的．

（c） 操作应在足够大的规定区域内进行，为在以下过程中防止污染及混合，操作中应有分开的或规定的区域或其它控制体系．

（１）对成分，药品容器，储存容器，标识的签收，鉴别，储存及扣交，　在生产和包装放行前质量控制部门未决的取样，测试及检查．

（２）在安排前储存不合格成分，药品容器，储存器，及标识．

（３）对已放行的成分，药品容器，闭体及标识的储存

（４）在加工原料的储存

（５）生产及加工操作

（６）包装及标识操作

（７）药品放行前留验时的储存

（８）药品放行后的储存

（９）控制及实验室操作

（１０） 合适时的净化加工

（i） 易于清洗的地板，墙壁及天花板的光滑，粗糙面．

（ii） 温度及湿度控制

（iii） 不论流动是否成形，在正压下的高效散式空气过滤器过滤的空气．

（iv） 监控环境状况的体系．

（v） 清洁及消毒体系以达到净化环境．

（vi） 用于控制净化环境的设备的维持体系．

（d）与盘尼西林的生产，加工包装有关的操作应与其它人用药品的操作分开．
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:57

§211.44照明

所有区域都应按照适宜的照明设施。

§211.46通风、空气过滤、空气升温和降温。

（a）采用适宜的通风

（b）设备应在适宜药品生产、加工、包装和储存的气压、微生物、灰尘、湿度、温度控制下进行管理

（c）空气过滤系统包括预滤器和特殊物质空气过滤器，可应用于生产区域。若生产区域采用循环送风应采取措施控制产品中灰尘的循环。生产中若发生空气污染应采用适宜的排风系统，来控制污染。

（d）用于盘尼西林的生产、加工、包装和储存的空气控制系统应于用于其他药物的系统严格区分。

§211.48 铅管

（a）饮用水应采用无污染的铅管系统以持续的正压进行输送，饮用水应符合环境保护组织对饮用水标准的规定，未达到标准的水源禁止输送。

（b）排水沟大小适宜并直接与下水管道连接，并安装空气断路或其他机械装置以防止虹吸作用产生的回流。

§211.50废水废料

实验室的一切废水废料都应及时地进行安全卫生的处理。

§211.52盥洗、卫生间的设施

采用适宜的清洗设施，包括冷热水、肥皂、洗涤剂、烘手机、一次性毛巾，并保证工作区的卫生间设施的清洁。

§211.56卫生

（a）用于生产、加工、包装和储存的任何设施都应在清洁卫生的环境中进行维修和保养。此类设施或建筑中不可存在老鼠、昆虫、鸟类或其他动物（实验用动物除外）。废料和有机废物应及时收集和处理。

（b）制定书面的流程来指明清洁周期、清洁方法、设备以及用于设备清洁的物质并严格遵守此流程。

（c）制定书面的流程来指明适用的灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸品、清洁卫生品。此流程用于防止设备，原料、药品容器和包装的污染，应予以严格执行。灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂的使用应严格按照联邦灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂法案的规定执行。

（d）清洁流程可由专职的负责人或临时的人员执行，也可在生产操作过程中由全职人员负责执行。

§211.58维修

用于生产、加工、包装和储存的任何设施都应定期检修保养。

D---设备

§211.63　设备设计，型号及放置

为方便使用，清洁及维护，　用于生产，加工，包装或储存药品的设备应设计合理，大小合适，放置恰当．

§211.65设备改造

（a） 应对设备加以改造以使其表面不会与直接接触的成分，再加工原料或药品有反应，添加或吸收现象的发生，因为如果发生这些现象，可能会改变药品的安全，性状，药效，质量或纯度而使其不在制定的要求之内．

（b） 操作要求的任何物质例如润滑剂及冷却剂不能与药品成分，药品容器，闭体，在加工原料及药品接触，因为如果接触，可能会改变药品的安全，性状，药效，质量或纯度而使其不在制定的要求之内．

§211.67　设备清洗及维护

（a） 为防止故障及污染，应定期对设备及器具进行清洗，维护，消毒，因为如果不进行以上操作，可能会改变药品的安全，性状，药效，质量或纯度而使其不在制定的要求之内．

（b） 应建立设备（包括用在药品生产，加工，包装及储存过程中的器具）清洗及维护的书面程序并严格遵守．这些程序应包括但不局限于以下：

（１）设备清洗及维护的职责的划分

（２）维护及清洁步骤，包括需要时的消毒步骤

（３）清洗及维护操作中所用方法，设备及材料的具体的描述，为保证清洁及维护而对设备进行的拆分及安装的方法．

（４）上批标识的移除或消灭

（５）防止已清洗设备在使用前被污染

（６）使用前检查设备清洁状况

按照§§211.180及211.182的说明维持设备维持，清洗，消毒及检查记录

§211.68自动、机械和电子设备

（a） 在生产、加工、包装和药物的存储中可能要用自动、机械和电子设备或其他型号的设备，包括计算机，或相关可以满意完成任务的系统。如果使用这种设备，按照为保证正确实施而设计好的书面程序进行常规校正、审查或检查。

（b）为保证专人调查在生产和控制记录或其他记录中的变化，用计算机或相关系统进行正确的控制。为准确期间，检查由计算机或相关系统的公式、记录或数据控制的进料和出料。进料和出料检验的频率和程度应基于计算机和其他系统复杂性和可靠性。进入计算机和相关系统的数据要有备份文件否则一定的数据，比如和实验室分析有关的计算，会被计算机或其他自动程序除去。像这种情况，和正确的验证数据一起对程序进行书面的记录。保持设计硬拷贝或可供选择的系统，比如复制，录音或胶卷以保证备份数据的准确和完整并免于变化，疏忽界或损耗。

§211.72过滤器

生产、加工，或人体注射药物的包装中使用的液体过滤器不可能向这种产品释放纤维。除非不使用这种过滤器就不可能生产这种药品，释放纤维过滤器不可能使用在注射药品的生产，加工或包装中。如使用释放纤维过滤器是有必要的，紧接使用另外一个不释放纤维的最大平均疏密度为０．２２微米过滤器来减小注射药中粒子含量．含石棉过滤器的使用，接下来使用或不使用不释放纤维的过滤器取诀于向食品药物管理局的提交校正，不释放纤维的过滤器将很有可能折衷注射药品的安全和有效性．

E原料和药品容器的管理

§211.80 要求概述

（a） 应有记录成分，药物容器和密封容器接受、定性、储存、处理、取样、测试和合格或退回很细节的书面程序；应遵循这个步骤。

（b） 在防止污染的情况下，处理和储存成分和药品容器和完结。

（c） 装包或装盒的药品容器或完结要架空储存，并留有适当的空间便于检查和清洗。

（d） 在这次受到的运输中的每一批中每一个或一组成分，药物容器和密封容器用相互区分的号进行鉴别。在记录每次处理时使用这号。每一批要正确的以它的状态进行鉴别（比如隔离，批准或退回）
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:57


§211.82 待检测原料和药品容器的接收和储存

（a） 在收到和接受之前，为了正确的对含量，容器破环或破损的标签和污染进行标签，每一个或一组成分，药物容器和密封容器必须进行直观检查。

（b）在隔离的状态下，对成分，药物容器和密封进行储存，直到他们经测试或检验。然后发放。区域的储存应符合§２１１。８０的要求。

§211.84原料和药品容器的检测、审批和拒绝接收

（a） 直到这一批次经适当的取样，测试或检查，否则这批成分，药物容器和终结不予使用，并经质量控制部门发放使用。

（b） 收集每一批运输的典型样品进行测试或检查。对容器的编号进行取样，每个容器中取出的原料应基于适当的标准比如成分变化的数据标准，置信水平和希望的精确程度，供应商以前的质量记录，分析所需的数量和按ξ211.170要求的储存。

（c） 按下列步骤进行样品收集：

(1)必要时，用适当的发誓对收集到的盛成分的容器进行清洗。

(2)设计防止其他东西的污染和其他成分，药物容器或密封污染的方式下打开容器，进行取样和封闭。

(3)必要时使用消毒的设备和防腐取样技术。

(4)必要时，从容器的上部，中间和底部进行一种成分的取样，如取样细分不会包括在测试中。

(5)鉴别取样容器，以便确定接下来的信息：取样物料的名称，批号，取了样的容器，样品收集者的名字。

(6)给从中取样的容器做标记，以表明样品从此容器中取出。

（d）按以下步骤进行检查和测试样品：

(1)为验证药物成分的特性至少进行一次测试。如果有就使用明确的特性测试。

(2)为和正确规定的纯度、强度和质量相一致对每一个成分进行测试。假如生产商对这成分经行了一次明确的测试，以及假如生产商通过对供应商的适当间隔验证结果建立了信任，可以接受一份来自成分供应商的分析报告代替这种测试。

(3)为和正确的书面的程序相一致应进行容器和完结的测试。假如直观的性质由制造商在这样的容器／完结中进行以及生产商通过对供应商的适当间隔验证结果建立了信任，可以用来自供应商的测试证书来代替生产商进行的这种测试。

(4)适当时，对成分进行微观检查。

(5)按已有的污染规定对易于肮脏物、昆虫侵扰或其他外空气掺杂的成分、药物容器或密封进行检查。

(6) 鉴于马上使用，对易于不允许有的微生物污染的成分、药物容器或密封在使用前应进行微生物测试。

(e)批准和发放任何一批在符合这部分第（ｄ）段中书面的特型、强度、纯度和相关测试成分、药物容器或密封。应退回不符这规定的物料。

§211.86已检测原料、药品容器和密封容器的使用

旋转经批准的成分，药物容器和密封容器，以便保证首先使用以前经批准的原料。如过出现暂时的和适当的规定的误差是允许的。

§211.86 合格的成分、药物产品包装箱和密封物的使用

合格的成分、药物产品包装箱和密封物的使用应遵循先进先出原则，保证最早存储的首先使用。可以容许有偏离该要求的暂时的适当的偏差。

§211.87 合格的成分、药物产品包装箱和密封物的复检

应对合格的成分、药物产品包装箱和密封物的恒定、密度、质量和纯度进行适时地复检，并根据§211.84由质量控制部门批准合格或不合格，如在长时间的存储之后或在空气、热或其它可能对成分、药物产品集装箱或密封产品有不利影响的条件下暴露之后。

§211.89 不合格的成分、药物产品包装箱和密封物

不合格的成分、药物产品包装箱和密封物应在一个隔离体系下被鉴定和控制。该隔离体系能防止它们在不适合它们的生产或工艺操作中的使用。

§211.94 药物产品包装箱和密封物

(a). 药物产品包装箱和密封物不应有活性、吸附性或吸收性，以免药物的安全性、恒定性、质量或纯度改变超出官方的或已有的要求。

(b). 包装密封系统应针对储存中可预见的外部因素提供充分的保护，防止药物产品的变质或污染。

(c). 药物产品包装箱和密封物应干净、适合药物性质，消毒，驱除致热物质以保证它们的预期用途。

(d). 指明清洁、消毒、驱除致热物质方法的标准或技术要求和测试方法应有书面记录，且药物产品容器和密封物应遵照执行。

F—生产和工艺控制

§211.100 书面程序；偏差

(a). 应有保证药物产品具备所要求的恒定、浓度、质量和纯度的生产和工艺控制的书面程序。这些程序应包含这一部分的所有要求。这些书面程序包括任何变动都应有相应的组织部门起草、复审和批准并由质量控制部门复审和批准。

(b). 不同的生产和工艺控制过程都应按照书面的生产和工艺控制程序执行，并且在执行时应记录建档。任何背离书面程序的偏差都应记录和证实。

§211.101 组分进料

保证药物产品具备所要求的恒定、浓度、质量和纯度的生产和工艺控制的书面程序应包括以下几方面：

(a). 以提供不少于活性试剂贴签数量或已有数量的100％为目的阐述批。

(b). 用于药物产品生产的组分应称量、定量或合适的分组。如果某个组分从原容器移至另一容器，则新容器应确定以下信息：

(1). 组分名称或项码；

(2). 接受或控制号；

(3). 在新容器中称量或定量；

(4). 组分分配批应包括产品名称、浓度和批号。

(c). 称量、定量或分组操作应在充分地监督下完成。每个用来生产的组分的容器都应由另一个人检查并确认：

(1). 组分已由质量控制部门放行；

(2). 在批生产记录中描述的称重或定量正确无误。

(3). 容器被合适的鉴定。

(d). 每个组分增加到批中时由一个人操作，另一个人校验。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:58

§211.103 收率计算

在药物产品的每个生产、工艺、包装或保存阶段的结论中都应有实际产量和理论产量的百分比。这些计算应由一个人进行，另一个人单独校验。

§211.105 设备鉴定

(a). 在一批药物产品的生产过程中，所有的混合和存储容器、工艺线和使用的主要设备都应随时鉴定它们的容量，必要时，还要确认其工艺阶段。

(b). 主要设备应有区别性的鉴别号或鉴别码，这些鉴别号或鉴别码应记录在批生产记录中，以表明在一种药物的每批生产中使用了该设备。在生产厂房中一种特定类型的设备只有一个存在时，该设备的的名称可作为区别性的鉴定号或鉴定码。

§211.110 过程中原料和药物产品的取样和测试

(a). 为确保药物产品的批均匀性和完整性，应建立书面程序并遵照每批过程中物料的取样测试和过程中控制的描述。建立这些控制程序以监控产量和评价生产工艺的性能，这些生产工艺有可导致过程中物料和药物产品性质的变化。这些控制程序应包括但不限于以下内容：

(1). 片剂或胶囊剂重量变化；

(2). 崩解时间；

(3). 混合恰当以保证均匀性和同质性；

(4). 溶解时间和速率；

(5). 澄清性、完整性和溶液pH值。

(b). 这些性质的有效过程中规格应与药物产品的最终规格一致，并由先前的可接受工艺平均值和可能的工艺变更性推导出来，由适当统计程序的应用决定。样品的检查和测试应能保证药物产品和过程中物料符合规格。

(c). 在生产过程中，如在重要阶段的开始或结束，在长期储存之后，应测试过程中物料的恒定、浓度、质量和纯度，并有质量控制部门批准合格或不合格。

(d). 不合格过程中原料应在隔离体系鉴定和控制以防止它们在它们不适合的生产或工艺操作中的使用。

§211.111 生产时间限制

对生产每阶段的完成应有适当时间限制，确保药物产品质量。偏离已建立的时间限制的偏差，如果对药物产品质量没有影响，则可以接受。证实该偏差并存档。

211．113 微生物污染的控制

（a）对于不要求消毒的产品应该建立合适的防治微生物的书面程序并按照此程序进行操作。

（b）对于消毒的产品应该建立合适的防止微生物污染的书面程序并按照此程序进行操作。这个程序应当包括对所有消毒过程的验证。

211．115 再处理

（a）建立一个系统来保证再处理后的不符合标准或性能要求的批次或步骤符合所有现有的标准，性能要求和性状。将此系统写成书面程序并按照此程序进行操作。

（b）再处理不得在质量控制部门未复检和批准的情况下进行。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-12 17:58

包装和贴标签的控制

211．122 材料检查和使用标准

（a）建立详细的接收，鉴别，贮存，处理，取样，检查和/或测试包装和标签材料的书面程序；在产品包装前应对包装和标签材料进行有代表性的取样和检验或测试。

（b）任何符合性能要求的包装标和签材料都可能被批准和放行。任何不符合此性能要求的包装和标签材料都应当因其不适用性而被拒绝使用。

（c）不同的包装和标签材料的接收都应当有记录，以记录对其的接收，检验或测试，接受或拒绝。

（d）不同种类，浓度，规格或装量的产品标签或其它标记材料应经鉴别后分离存放。指定的人员方可进入贮存区。

（e）销毁废弃的和过期的标签和包装材料。

（f）禁止在不同的产品，不同强度或净重的同一产品中使用同一套标签，除非此套标签在大小，形状和颜色上有足以被区分的明显不同。

（g）如果使用自制标签，则包装和贴签操作中应当包括以下特别控制中的一项：

（1）不同的产品使用不同的包装贴签操作线，做到专线专用。

（2）在最终包装的过程中或结束后使用电子或电动机械设备检验所有包装的正确性。

（3）对采用手工的包装，在最终包装的过程中或结束后目视检查包装的正确性。此检验由一个人进行，由另一独立的人进行核对。

（h）监测在生产线中或与生产线相连的用来对产品的标签或容器做印迹的印刷装置，来保证所有的印迹符合批生产记录中的相关规定。

211．125 标签发放

（a）严格控制在产品贴签操作中标签的发放。

（b）仔细检验所发放的标签材料与主生产记录或批生产记录中对其规定的一致性和符合性。

（c）建立书面程序确保标签的发放，使用，回收数量适当；当发放的标签数量与实际产品所需标签数量的偏差超出根据以往的操作数据预先给定的范围时，对此偏差进行评估。结合211.192对此偏差进行调查。对于自制的和成卷的标签如果按照211.122（g）(2)对贴签的正确性进行了100％的检验，那么对标签的检查就不需要了。

（d）销毁所有剩余的标记批号或控制号。

（e）收回的标签应当以防止混淆的方式保存并提供恰当的辨别方法。

（f）建立充分详细的标签发放控制程序并按照此书面程序进行操作。

211．130 包装和贴签操作

应当由书面程序来保证产品所用标签及包装材料的正确性并按照此程序进行操作。这些程序中应当包括以下几点：

（a） 对不同产品的包装操作进行物理和空间上的分离以防止混淆和交叉污染。

（b） 鉴别并处理那些已装入产品但未贴签并放置准备以后贴签的容器，来防止个别的容器，批次，或批次中的一部分被漏贴。不需要每一个单个的容器都进行鉴别但需要有足够的数量来确定每个容器的名称，浓度，装量，批号和控制号。

（c） 通过批号或控制号来鉴别产品，实现对以往生产过程和批次控制的确定。

（d） 包装操作前检验包装和标签材料的适用性和正确性并记录在批生产记录中。

（e） 在包装操作前及时检所有的查包装和贴签场地以确保所有的产品已经从先前的操作过程中转移出来并且所有不适用于后续操作的包装和标签材料都已清理。将所有的检查结果记录在批生产记录中。


§211.132　人用OTC药品的防破包装要求

（a） 概述：在联邦食品，药品及化妆品法案的授权下，食品与药品监督局对OTC药品的最终包装建立全国统一的要求，以帮助确立OTC药品的包装安全及保证OTC药品的安全及有效．没有用防破包装或没按此部分的要求进行标识的的零售OTC药品（皮肤病，牙粉，胰岛素，菱形药品除外）按照本法案501部分和502部分的要求是不行的．



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