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标题: 【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（四） [打印本页]
作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 16:31     标题: 【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（四）

欧盟CEP认证相关问题答疑



问：某产品长期稳定性实验只做了25℃±2℃，请问如何确定储存温度？

答：EU有明确规定，如果要申请复验期，你只提供长期稳定实验的数据，也就是25℃下的数据，一般是不会批准复验期的。如果申请复验期，必须提供加速稳定实验数据。在这种情况下，我们建议长期和加速都要做。

问：如何确定哪些化合物具有警戒结构？
答：没有办法给一个绝对的答复。但是可以买一些软件，含有这种分析的。

问：干菌丝适合做起始物料吗？
答：目前为止没有听说过。不好界定是什么物质。请看一下ICH一系列的指导文件，对于这一类物料的生产有明确说明，这个GMP是从工作细胞库的维护开始的，作为起始物料。

问：半合成产品，起始物料为植物提取物，经过五步合成。那未指定杂质应定为0.1%吗？即须符合GM2034吗（合成路线较长）？另起始物料成分复杂，应如何定标准？
答：GM2034是适用的。因为从植物提取物开始进行五步合成，这个合成路径已经很长了。如果日服最大剂量低于2g，应该是0.10，如果高于2g，应该是0.05。应该适用这个标准。起始物料确实成分十分复杂，变数也很多，希望提供尽量多的信息。虽然第一步不好控制，后面的过程控制得紧一点，也可以接受。


问：如何对一类溶剂和起始物料合成中用到的一类溶剂时使用进行合理性说明，具体是哪些内容？
答：首先，要区分这个一类溶剂确实是作为溶剂使用，还是作为合成的反应物使用。有的时候需要用苯作为起始物料，应做严格的界定——到底是溶剂还是起始物。如果是作为物料，那么苯的使用不可避免。如果不是作为溶剂使用，再合成的途径中没有办法取代它。如果是作为反应物料使用，就一定要说清楚。如果确实是作为溶剂使用，那么就要说清楚为什么一定要选择苯一类溶剂作为溶解物料的溶剂。
不管怎样，都要有良好的说明来证明一类溶剂的使用，都要证明最后的限量和水平。比如，起始物料、中间体和成品当中是否有或是没有。当然，最终成品种是否含有这种一类溶剂是取决于合成途径，如果合成途径很长，可能成品中就不含。但是有可能在最前面出现的溶剂，CEP证书上是要求控制的。如果没有进行合理性的说明，就要使用一类溶媒，那样是不会接受的。

问：我们是同一个生产线、同一个设备、两个工艺，一个是CEP工艺，一个是国内工艺。在做设备确认时，只是在做国内工艺验证前做了设备确认，如果欧盟来检查，是否认可国内工艺验证时做的设备确认？
答：不管是什么，都会要求设备确认。比如设备的范围和参数，如果在做国内工艺验证仅仅考虑了国内标准，以温度为例，如果国内和CEP温度的范围不同，且只做了国内工艺的设备确认，显然是不合适的。
问：工艺和所有的设备都一样，只是国内的时候批量大，5批粗品并一批，4次离心甩粒。出口工艺是一批粗品带一批。

答：如果溶剂不一样，需要区别对待，要特别小心。这个与工艺验证有关，和设备关联性不大，因为工艺不太一样，而且要考虑设备是否适用。

问：在发酵产品中适用牛蛋白胨作为发酵原料是否被EDQM所接受？
答：通常来讲，可以接受。但还要基于TSE认证。一般会进行双CEP认证，但是不能给具体的回答，需要根据具体问题具体分析。
问：由于药典上没有杂质定量的分析方法，所以公司自行开发了分析方法以控制杂质，并进行了验证。但就在验证后，药典论坛公布了新的杂质定量控制方法，并与EP6.7共同公布实施。

于是，公司做了10个批次产品两种分析方法的对比实验，请问这是否算交叉实验？如果两种方法都能有效控制杂质，申报材料中是否需要直接使用欧盟药典的方法？在稳定性研究中是否需要两种方法做交叉实验？


答：目前欧洲药典中还没有有关杂质的分析方法，但是EP6.7会实施一个检出杂质的新方法。

如果你们采用的两种方法都能控制相同的杂质，而且检测出的结果具有可比性，那么可以认为这两种方法具有等同性。但是我们仍然希望公司能够说明欧洲药典的方法适合控制任何可能出现的杂质。比如说欧洲药典仍然适用于控制进入成品的中间体残留，或者起始物质残留。也就是说，仍然需要公司说明今后登载在欧洲药典增补版上的方法适合控制公司的产品。

另外，除了交叉方法验证之外，如果想用自己的内控方法来做稳定性实验，必须证明这种内控方法具有灵敏性。

问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质？


答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质。

比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的方法验证要求来进行完整的验证。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 16:31


问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性？

答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。


问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%；MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准？如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以？

答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。


问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性？

答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。


问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理？是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质？

答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。


问：由于药典上没有杂质定量的分析方法，所以公司自行开发了分析方法以控制杂质，并进行了验证。但就在验证后，药典论坛公布了新的杂质定量控制方法，并与EP6.7共同公布实施。

于是，公司做了10个批次产品两种分析方法的对比实验，请问这是否算交叉实验？如果两种方法都能有效控制杂质，申报材料中是否需要直接使用欧盟药典的方法？在稳定性研究中是否需要两种方法做交叉实验？


答：目前欧洲药典中还没有有关杂质的分析方法，但是EP6.7会实施一个检出杂质的新方法。

如果你们采用的两种方法都能控制相同的杂质，而且检测出的结果具有可比性，那么可以认为这两种方法具有等同性。但是我们仍然希望公司能够说明欧洲药典的方法适合控制任何可能出现的杂质。比如说欧洲药典仍然适用于控制进入成品的中间体残留，或者起始物质残留。也就是说，仍然需要公司说明今后登载在欧洲药典增补版上的方法适合控制公司的产品。

另外，除了交叉方法验证之外，如果想用自己的内控方法来做稳定性实验，必须证明这种内控方法具有灵敏性。


问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质？

答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质。

比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的方法验证要求来进行完整的验证。


问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性？

答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。


问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%；MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准？如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以？

答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。


问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性？

答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。


问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理？是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质？

答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。


问：对外购的关键起始原料增加一步纯化步骤（如重结晶、萃取等），属于大变更还是小变更？

答：你们对于起始原料还会想到做进一步的纯化，这一点令人感到欣慰，之前我们很少碰到这个环节。在相关工艺中，可以根据需要进行结晶等过程，以保证产品质量。至于这一过程属于大变更还是小变更，对我们而言确实是一个新问题，需要进一步讨论。


问：对于一个R4微小变更，新增的中间体生产商的生产工艺是否必须与已批准的现行工艺一致？请结合反应时间、温度、投料比、批量等举例说明。

答：我们不认为这是一个R4微小变更，因为有很多步骤需要实现，所以会导致溶媒或者试剂有所变化，而且不能保证整个生产工艺中的合成物是一样的。

R4要求整个生产工艺和中途成分必须完全相同。如果在生产工艺中设定了温度范围，那么在新方式中，同样的温度范围、工艺和相关方法都必须具有相似性。

建议你们如果想做类似变更时，最好提前与EDQM联系，虽然这并不属于R4微小变更，但并不代表EDQM不会接受这种变更，只是认为这种变更对工艺的影响可能更大。


作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 16:32

问：CEP证书有一个预期的变更，在提交变更申请后，新证书下发时，是否就意味着前一个证书已经失效了？当然变更只是预期的，还没有开始执行。

答：一旦拿到新证书，新的就会取代旧的，原来的做法也要作废，必须按照新方式来做。

问：我们已经获得了某个产品的CEP证书，现在想通过重新定义起始物料的方式，将合成工艺从四步缩短到两步（把第二个中间体定义为起始物料），那么，如何划分此种变更，还是需要重新申请？


答：申请人需要提供足够的资料，以证明重新定义起始物料的合理性，而评审员在评审时或许会认为四步会更合理，从而将四步的第一个起始物料仍然定义为原来的起始物料。另外，评审员可能会认为新定义的这个起始物料是一个外购的中间体，而这个外购中间体的生产商也必须符合GMP。

另外，关于变更分类，虽然没有明确的定义，但是这类变更有可能属于重大变更。而且变更的初衷是缩短合成路径，实际上是想缩短GMP的适应范围，但是这种想法可能不会成功。如果要外购中间体，对其检测和控制的要求要比自制中间体严格，而且复杂得多。（


问：如果一个产品在一个企业的一个生产地址有两条独立的生产线，工艺是完全一致的，只是局部采用设备的形式不一样，那么在申报CEP证书的时候，是需要分开申报还是申报一份材料涵盖这两条生产线？
答：我认为是可以申报一份材料的，实际上检查小组在现场检查时要做一个现场的认证。认证的过程工作量是很大的，一般是需要3-5天的时间。对产品进行认证的时候，还要对相关的设备进行认证。所有认证的规则都是严格按照EU的标准进行的。要根据具体情况而定，但总体来产是可以的。
问：如果EU成员国药政官方对API生产商检查中发现重大偏差，那么是否会通知EDQM以及EDQM是否会据此吊销CEP证书（未经过EDQM检查）？
答：会通知EDQM。如果结论是不符合GMP，那么肯定吊销CEP证书。
问：检察官可能要求提供财务文件，具体会检查哪些财务文件？
答：要求提供财务文件是为了其他文件的交叉审核提供资料。这个问题是非常个性化的问题，可能会要求起始原料，还有原料的一些文件，以用于做期货审检的交叉核审。
问：我们公司于去年得到EDQM颁发的GMP证书，但是欧洲制剂厂商称不承认EDQM之前颁发的GMP证书，因为2010年以后需要重新申请。请问实际情况是不是这样？
　　答：EDQM不颁发GMP证书，所谓的GMP证书只能是得到EDQM的认可。颁发GMP证书的检查官由不同国家的人员组成，可能你申请的GMP证书是由申请国的检查官提出来的，不符合他的要求，这跟EDQM没有关系。
　　问：辅料也可以申请CEP证书，但是欧洲没有关于辅料的GMP标准，那在申请CEP证书时，GMP声明是签署符合ICH Q7a，还是ISO9000？
　　答：申请辅料CEP必须严格按照欧洲药典专论里的有关规定来执行。现在的规定是，在申请的时候，必须接受有关核查。所谓的核查，要求必须达到欧洲药典的规定。当然也可以按照ISO9000标准。比如印度申请明胶的例子，如果没有Q7的具体规定，可以参考相关的质量控制标准，如果参照标准有问题，EDQM会指出来。
　　问：欧盟、美国和日本正在起草辅料GMP标准，这个标准能否成为EDQM检查辅料生产厂家的依据？
　　答：现在用的还是EDQM标准，你刚才提到的没有法律依据，不会作为参考。目前对于API有GMP要求，关于辅料的问题，是要达到TSE标准。因此，在目前还没有法律依据的情况下，只能按照现有的规范来操做。
　　问：EDQM检查一般有两个检查官：一位来自EDQM，一位是涉及国的官员。但是德国的官方befama并不负责GMP检查，只是负责文件的评估，如果第二位检查官来自befama，企业的EU GMP证书应该向谁申请？
　　答：EDQM网站上有关于现场检查的整体描述，实际上，GMP证书是由具体欧盟成员国有关药监部门颁发的，EDQM不负责颁发GMP证书。在检查结束后，检查人员会对是否符合要求以及存在问题作出评述。在检查过程中，检查员会对生产的有关情况进行GMP相关数据采集。
　　关于德国befama是否颁发GMP证书，可以在网站上查到。据了解，EDQM的信息与德国是互相交换的。另外，德国的GMP证书直接发给进口商，而不是生产商。
　　问：PIC/S出台了很多关于GMP检查的准则，EDQM将来的检查会采用这些准则么？
　　答：现在所用的标准还是EDQM本身的标准，因为EDQM在GMP程序和规则上都有严格的规定。PIC/S的准则现在还不能成为检查准则。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 16:32

问：欧洲的GMP是否要通过各国的官方来申请？不同国家之间有无互认？当企业拥有GMP证书的时候，EDQM还会来检查吗？或者说检查的机会比较小。如果通过各个国家来申请，有没有哪一个国家特别容易被别的国家承认？
　　答：欧盟所有成员国执行的是统一的标准规定，不存在互认，只要达到其中一个标准，就达到了整个欧盟的标准。
　　关于EDQM是否会检查的问题，因为EDQM检查的工作量很大，标准规定也很多，不可能满足每一个检查要求。在检查的时候，企业可以提出要求，但EDQM不可能完全满足。另外，在检查的过程中，EDQM会和欧盟其他有关部门进行合作，包括EMEA或者一些国家的药监部门。当EDQM认为某一个生产商出现了特别严重的质量风险时，会第一时间考虑进行检查。
　　目前cGMP的执行还是按照有关要求和规定进行，但人手和资源等还不能满足所有检查要求。欧盟各成员国有关原料药GMP的要求有所差别。以德国为例，德国对于微生物产品，要求进口商必须拿到GMP证书。这实际上是一个强制性的要求，同其他欧盟国家有所区别。
　　问：如果想获得EU GMP证书，是不是必须先通过EDQM的现场检查，然后才可以向其中的欧盟成员国申请GMP证书？比如我想申请匈牙利的GMP证书，现在我的CEP证书已经提交了，但是还没有现场核查的通知，我们应该怎么做呢？
　　答：这要看检查组的人员组成，如果检查组成员有人来自欧盟某一成员国拥有颁发GMP证书权力的部门，就可以向欧盟成员国申请GMP证书，因为欧盟成员国有GMP互认的做法，因此，可以拿到GMP证书。
　　另外，你是不是也想把产品出口至匈牙利？拿到CEP证书，并不能保证你能拿到欧洲成员国的GMP证书。如果你成功拿到CEP证书，当然可以向匈牙利有关部门提交要求。有关CEP证书中的材料，可以作为申请GMP的重要一部分，但是并不能保证一定就能拿到GMP证书。因为CEP认证和GMP认证是分开的，二者之间没有任何关联。
　　问：参与CEP评审现场审计的检查官，一个来自EDQM，一个来自其他国家，如果企业通过CEP认证，其他国家当局的检查官是否能因此颁发该国的GMP证书？
　　答：遵循欧洲相关的指南要求，如果检查官来自欧洲当局，可以在现场检查之后授予GMP认证。有时尽管他有权限颁发GMP证书，但他在CEP现场核查时没有进行GMP核查，就不能颁发GMP证书。这要基于这个现场是在什么地方、什么时候、由什么人进行的。有时现场检查员并不是来自欧盟国家的，比如检查员是来自澳大利亚TGA的，他就不能颁发欧盟的GMP证书。
　　问：如果在CEP申请期间由于GMP检查失败，CEP申请被中止，如何得知这些信息？据悉，EDQM网站上仅提供批准后的CEP被中止的信息。
　　答：一般情况下，如果CEP还在审核，还没有CEP签发，那么申请CEP的这个产品还没有在欧洲销售。因为EDQM的宗旨是保证欧洲公众的健康，既然是在申请中CEP被中止，并没有造成危害，那么这类信息是不会发布的。
　　问：事实上这个产品已经根据IMFS程序进入欧盟市场了，已经提出CEP申请，但是检查未通过。
　　答：这个产品可能是被欧盟某个成员国检查，结论是不符合GMP。那么这种情况下，首先本国的检查当局会传递这一信息，然后“不符合GMP”的信息会在整个欧盟成员国内共享，那么，所有相关国家的检查机构都会得到这个结论，也会进入EU GMP是否符合性的数据库。
　　问：GMP数据库是否对公众公开？
　　答：我并没有确认过，但是今年7月底应该已经对公众公开了。EDQM的检查结果都会传递到成员国内部的各个国家，这些国家也可以随时向EDQM查询。

（注：解答者为EDQM认证部官员Thomas•Hecker先生和Fiona•McLeod女士）

问：近两年，EDQM应用了很多ICH Q8、Q9、Q10的内容。请问在具体检查过程中如何掌握应用Q8、Q9、Q10的尺度？

答：不管是Q8、Q9还是Q10，在EDQM网站上都有详细的描述。2008年2月，围绕质量风险管理，EDQM对整个现场检查通过了一些补充性条款，执行这些规定时都会严格按照这一条款来进行。

问：如果一个产品在一个企业的一个生产地址有两条独立的生产线，而二者的工艺是完全一致的，只是局部采用设备的形式不一样，那么在申报CEP证书时，是需要分开申报，还是申报一份材料涵盖这两条生产线？

答：我认为是可以申报一份材料的，实际上检查小组在现场检查时要做一个现场认证。认证过程的工作量很大，一般需要3～5天时间。对产品进行认证的时候，还要对相关设备进行认证，所有认证的规则都是严格按照欧盟标准进行的。

问：检查员信息共享是通过什么模式实现的？信息能否对企业公开？

答：检查员信息共享有两种模式。
第一种是在欧盟成员国内部有个欧洲药典大会，责成大会成员国有关现场检查的信息必须进行相互通报，以便对风险进行控制。
第二种是试点项目的问题，试点项目是信息共享的重要渠道。有关信息通过EMEA传达下来后，下面有一个协调委员会，可以将有关信息在试点项目有关国家的药监部门中流转，使所有项目参与国能够掌握有关情况，发现他们的共同利益所在。举个例子，澳大利亚TGA也是这个项目的参与者，有关信息都可以直接传递到TGA，如果认为某个产品有问题，就可以推迟有关产品的出口。
欧盟药典大会成员国对信息交换非常重视，原料药进入欧盟市场，成员国间必须对生产设施等情况进行充分交流，如果出现问题，他们可以随时延缓或终止证书颁发。
信息对企业是完全保密的。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 16:35

问：CEP申报时必须递交最新样品吗？一般提供几批？与厂家的COA一起递交后，EDQM检验后会给厂家一个检验结果吗？

答：不一定要提供样品，这是2008年开始执行的，以前是需要的。但是企业必须声明：一旦EDQM提出要求，他们会按照要求提供原料药成品或者杂质的样品。在整个评审期间以及整个CEP证书生命期内，无论何时EDQM提出要求，企业都应该提供样品。

问：产品溶解性与EP中略有不同，其他部分均符合，请问报COS可以吗？

答：可以，因为这是跟产品特性有关的，但这不是强制执行的标准，企业应该在文件申请时解释清楚。

问：目前补充资料通过 a simple pdf file提交（通过drop box）， 还需要提交纸质资料吗？

答：以后申请需要在纸质和电子资料中二选一。

问：EDQM最新规定，只有一次回复缺陷的机会。如果提交的是非集中审评形式的ASM下，是否每一个欧洲药政当局（比如法国、瑞典等）均只有一次回复缺陷的机会？

答：这一点不是很清楚，但需要提醒的是，在ASM这个框架下，只要有一个品种，就会对文件进行一次评审。因为评审是不断进行的，所以可能会不断要求企业补充资料，可能也会不断进行更改。但在这一点上企业也不必太紧张，如果企业有细小的问题需要说明，EDQM的工作人员是不会拒绝的，只要把问题澄清，就仍然继续有效。只有在重大缺陷答复不完整的情况下才会拒绝。

问：如果欧盟成员国药政官在API生产商检查中发现重大偏差，是否会通知EDQM，以及EDQM是否会据此吊销CEP证书（未经过EDQM检查）。

答：会通知EDQM。如果结论是不符合GMP，肯定会吊销CEP证书。

问：如果企业已经提交了CEP申请，三次要求补充材料，只是在第三次要求：只有一步缩合和第二部精制过程太短被拒绝，可在一个月内提出听证会，怎么办？

答：最近对于起始物料的定义有很多深入的讨论，最后达成一致，官方不一定接受申请人所界定的起始物质，在任何时候觉得不合适都可以驳回。这也说明了另外一个问题，法规要求是随着时间的演变不断调整的。只有一次机会回答缺陷性，这也是最近的要求。如果要求举行听证会，可先通过Email与证书处联系。但举行听证毕竟是一件非常严肃的事情，所以希望企业最好以正式的函件通知证书处，并且在申请函件中说明为何要提出听证、问题是什么。接下来，证书处会给企业明确的答复。

问：检察官可能会要求提供财务文件，一般会检查哪些财务文件？

答：要求提供财务文件是为了其他文件的交叉审核提供资料，可能会要求提供起始原料以及有关原料的文件，以用作其他审检的交叉核审。


问：EDQM检查一般有两个检查官，一个来自EDQM，一个为涉及国的官员。但是德国的官方befama并不是负责GMP检查的，只是负责文件的评估，如果第二个检查官来自befama，我们的EU GMP证书应该向谁申请？
答：我们网站上有关于现场检查的整体描述，实际上GMP证书是由具体欧盟成员国有关药监部门颁发的，EDQM不负责颁发GMP证书。在检查结束后，检查员会对台戏 符合要求以及存在哪些问题做出评述。在检查过程中，检查员会对生产的有关情况做GMP相关的数据采集。关于德国befama是否颁发GMP证书，我很难告诉你德国哪个部门颁发GMP证书，可以在网站上查到，到底哪个部门颁发。据我所知，我们的信息与德国是互相交换的。另外，德国的GMP证书是直接发给进口商，而不是发给生产商的。关于德国的这个问题可以查阅网站cuturl('WWW.zlg.de')。

　
问：有时欧洲药典上的方法不能重现，需要做一些调整修改。如果标准品是杂质A和B的混合液，而且样品中有了A和B，分析方法验证如何进行？如果样品中只有A，而无B，分析方法验证如何进行？通常情况下，标准品混合液量很小，而且杂质A和B的限度也很低。
　　答：这个问题很难回答。一般来说，欧洲药典收载的方法适用于控制原料药质量。有时，这些方法确实不太容易达到重现性，在这种情况下，需要找出自己的方法，然后对方法做出完整的验证，并且找到合适的标准品进行分析。因此，并不一定非要使用欧洲药典的标准品，可以使用自己的标准品。当然这种标准品必须可追溯到欧洲药典标准品。
　　问：在CTD中，企业需要提供起始物料的杂质概况，请问：对起始物料的杂质概况分析详细程度是否必须与成品API一样？如有机杂质、无机杂质、残溶等。
　　答：对起始物料杂质的质量概况描述不需要与成品API一致，但一定要指出杂质的质量也是被严格控制的，而且必须对杂质的限度和含量要求给出具体的设定，并且阐述这是符合欧洲药典的相关要求的。
　　
　　问：有些产品比如头孢类产品有储藏温度要求，那么对运输过程有没有要求？如果进行一周短期运输，是可以常温运输，还是必须在2～8oC之间？
　　答：这个问题是由具体产品决定的。就目前来说，没有特别的关于运输条件必须控制温度的规定，这取决于生产商。另外，控制温度受各种条件约束，运输的时间、条件下对具体的产品影响差异性较大，没有明确的定义。


解答者为EDQM认证部官员Thomas Hecker先生和Fiona McLeod女士
作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 17:51

对FDA cGMP导言（Preamble）的理解



1． 简介
FDA在1978年和2008年两次对cGMP比较重大的修订中，都发布了一份Preamble，即对法规的介绍。在Preamble中，FDA一方面阐述法规的目的；另一方面，分类回复在法规审核阶段收到的公众意见。相比较于枯燥、模糊的法规条文，Preamble非常生动具体。很多人反映对法规的理解比较困难，那么研究Preamble对此很有帮助。

1978年 Preamble的下载地址：
cuturl('http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM095852.txt')


2008年Preamble的下载地址：
cuturl('http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=2008_register&docid=fr08se08-8')


由于FDA对于 cGMP的解释在不断更新中， 1978年的那份Preamble有部分内容在今天已经不再适用。我在下面的读书笔记里只提到了一些现在仍然适用，并且我在审计中看到企业认识还不太清楚的的方面。但我仍然建议大家有时间的话可以读完这两份 Preamble。

要点中的4.2说明了原料药cGMP和制剂 cGMP的不同，做原料药的企业应当对此有清楚的认识。

2． 参考文献

在读书笔记中我会引用下面几份文献：

文献1：21CFR210-211
文献2：ICH Q7a，原料药的GMP指南
文献3：Food, Drug & Cosmetic Act，美国国会颁布的《联邦食品药品化妆品管理法》，下文简称FD&C Act
文献4：Federal Rules of Evidence，美国国会颁布的《联邦证据准则》
文献5：Dietary Supplement Health and Education Act of 1994，美国国会颁布的管理膳食补充剂的法律，下文简称DSHEA
文献6：Guidance for Industry, Quality System Approach to Pharmaceutical cGMP
Regulation，FDA关于质量系统的指南。
文献7：Guidance for Industry, Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures Scope and Application，FDA关于电子记录和电子签名的指南。
文献8：ICH Q10, Pharmaceutical Quality System.
文献9：《中美GMP比较研究》，《医药工程设计》2007年第 6期


3． 版本说明
下面是分部分的读书笔记。这份笔记完成于 2009年 8月 24日。也许以后我会更新这份笔记，更新后我会同样注明完成日期，也相当于是一个版本控制。


4． 要点
4.1 cGMP的目的
2008年Preamble第I部分 Background的第一句： “Since the development of the CGMP regulations for drug products in 1962, FDA has balanced the need for easily understood minimum standards with the need to encourage innovation and the development of improved manufacturing technologies.”。

我在文献10也指出：“GMP是法律化的药品生产企业基本质量活动，其目的是保证药品的安全性、有效性和一致性。”

“作为法律，GMP反映的更多的是消费者和药管当局的意愿，在保证药品的安全性、有效性和一致性上是比较完善的；但是作为企业的质量系统，GMP是有局限性的，因为 GMP没有回答一个关键问题，即企业的质量系统如何为企业的总体战略服务。”

“法律划出一个禁止行为的范围，同时为企业的创造性留出充分的空间。”

“GMP只定义了基本必要的质量活动，企业没有这些质量活动就不能获得市场准入；至于企业如何组织这些质量活动，如何追求利润，这完全是企业内部的事情。”

1978年 Preamble在“SUPPLEMENTARY INFORMATION”也提到，消费者的审核意见强烈支持cGMP，而大多数生产者只同意部分条款，而反对其他条款。这也表明了cGMP的倾向性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-13 18:27

4.2 cGMP的应用范围

1978年 Preamble评论第 14条对“drug”和“drug product”的定义做了说明：“drug”根据FD&C Act 201(g)包括原料药、制剂和其它可被认为是药的食品或化妆品；“drug product”根据21CFR210.3(b)(4)只包括制剂。 评论33条写明： 21CFR210是针对所有 “drug”的cGMP， 包括原料药和制剂； 21CFR211是仅针对制剂的 cGMP。 评论 42条对 21CFR211的适用范围做了界定：适用于人用和兽用药；不适用于原料药，但却是原料药cGMP的指南。

FD&C Act与CFR 以及指南之间的关系，参见文献 9。简单地说，USC（FD&C Act）是国会起草的法律，CFR 是政府机关起草的行政法规，这二者都是法律；指南是没有法律效力的，不过按照指南做可以达到法规符合性。

21CFR210很短，主要说明 CFR211到 226是针对“drug”的 cGMP。不过 FDA这几十年来只起草了21CFR211、225和226。其中 21CFR225和 226是针对兽用饲料的。中间留出来的21CFR212到224，未来可能起草针对具体剂型的 GMP，例如原料药、医用气体、放射药物等等。这一点参见1978年Preamble评论第18条和第 42条。

2001年，FDA宣布ICH Q7a代表FDA对原料药cGMP的 “current thinking （当前看法）”，也就是一份指南。目前，规定原料药cGMP的有强制性法律效力的行政法规仅包括21CFR210；两份指南性文件是21CFR211和 ICH Q7a。 对于制剂cGMP，有强制性法律效力的行政法规包括21CFR210和 211。

21CFR210另外一个重要部分是定义。注意这里的定义仅仅补充了 FD&C Act中没有的定义。这里一个比较重要的定义是“Acceptance Criteria（接受标准）”的定义。这个定义突出了“sampling plan（取样计划）”的重要性。从 GMP的历史上说，首先强调取样的重要性，随后才进一步发展了工艺验证的概念。FDA非常重视取样，并且在 21CFR211，即制剂cGMP中将取样记录视为批记录的一部分（21CFR211.186(9)，21CFR211.188(10)）。

对于原料药企业，21CFR210是有法律效力的，因此在原料、IPC和成品的取样应该注意发展和保存记录。

关于取样，在下面4.13、4.14、4.29和 4.40还有进一步的讨论。
4.3 FDA起草 cGMP的合法性
在1978年Preamble评论第 35条，有很多审核意见质疑 FDA起草cGMP的合法性。我们去看FD&C Act，确实没有“国会委托 FDA起草 cGMP”这么明确的一句话。在这里FDA历数相关立法历史，证明国会的本意就是委托 FDA起草 cGMP并监督企业施行。

在中国，这叫“行政许可”。行政机关必须在法律允许的范围内进行行政活动，不能擅自巧立名目，滥用职权。这是“依法治国”的一个重要标志。这就是为什么中国 2003年 8月27日发布《中华人民共和国行政许可法》的时候，会引起那么大的影响和轰动。

中国人民代表大会委托中国SFDA起草GMP的法律条文，见 《中华人民共和国药品管理法》第九条。

后来1994年美国国会颁布关于膳食补充剂的DSHEA（文献 5）时，吸取了这个教训，在Section 9明确指出：“The Secretary may by regulation prescribe good manufacturing practices for dietary supplements.”这里的“Secretary”按照 FD&C Act第 201(d)条，指美国卫生部的代表，而美国卫生部管膳食补充剂的部门目前是 FDA，那么FDA在 2007年颁布的关于膳食补充剂的cGMP（21CFR111）当然也就是合法的了。

到2008年FDA再次修订 21CFR211时，再也没有人质疑 FDA起草 cGMP的合法性。部分原因是FDA的工作确实得到大家的承认。另外一方面，生产企业也认识到，有一份法规让大家的工作都变简单了：只要达到 cGMP就可以上市，而这个 cGMP是大家都充分承认和了解的；如果没有cGMP，那么可能要花很多时间与 FDA和消费者争论具体产品的合格标准是什么，这样花费的时间和金钱可能更多。


4.4 cGMP中“current”的概念
在文献9解释了美国的案例法传统。在1978年Preamble评论第17条， FDA解释了 “current”的概念。FDA说明“current”的GMP可以从下面几个渠道了解：

1. 每次检查之后的483和EIR，可以根据 FOIA（Freedom of Information Act）获得；
2. 药品审批和补充申请的审批，也可以根据 FOIA获得；
3. 召回通知和警告信，在 FDA网站上有公布；
4. 法庭案例；
5. FDA在一些培训课程上的讲话。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:28

在上面几个渠道中，483比较丰富，但是部分483掺杂了检查员的一些个人看法，需要加以辨别，而且483的部分缺陷项在厂家书面抗辩后可能被收回；警告信是经过地区办公室或者总部审核的，比较公正地反映了 FDA的看法；法庭案例虽然有法律效力，但是阅读难度比较大，需要辨别能力较高，比较有影响的一个案例是 1992年的 US vs. Barr，相信在阅读完这个案例后会对OOS和Failure Investigation有更深入的认识；至于从 FDA调出来的NDA或者ANDA，其CMC 部分为保护商业秘密都被屏蔽了，可以看到的基本上都是临床部分；而FDA在一些培训课程上的讲话，如 Question & Answer 等等，比较丰富，不过也有一些是个人意见，需要加以辨别。

而我们现在非常重视的“guidance（指南）”，没有包括在 1978年的 Preamble里面。这主要是因为当时还没有主动地大量使用guidance，在 cGMP领域的指南的大量出现，还是80年代末的事情；从此FDA也从一个被动的“doorkeeper（看门人）”转变为一个主动的参与者。 1997年Food and Drug Administration Modernization Act要求 FDA规范指南的开发、发布和使用，随后在2000年FDA更新了 21CFR10.115，即“Good Guidance Practice（良好指南规范）”。大量发布指南、主动地指导制药企业的质量管理，对于 FDA和制药企业，都是非常有利的一件事情。对于制药企业，寻找解决方案的成本降低了；对于FDA，随着制药企业法规符合性的提高，治理成本也降低了。


4.5 cGMP的灵活性

很多人对21CFR211中的“appropriate（合适）”、“adequate（充分）”、“in sufficient
detail（足够详细）”等词感到迷惑。1978年评论第 16条、37条和 316条对这些词做出了解释。

当然，如何才是“current”的合适、充分或者足够详细，参见 4.4。其实最关键的判断标准就是“consistency（一致性）”，程序是否合适、充分或者足够详细到足以保证一致性？1978年Preamble评论第 8条对书面程序对于保证一致性的作用做了阐述。

对于SOP而言，保证一致性有三个方面：第一，SOP本身是否提供了足够的指导？第二，培训是否充分？第三，是否经常检查 SOP的实施情况，确保 SOP的长期执行效果？

有的公司的SOP，虽然没有细微到每一个小小的细节，但培训充分，大家的理解是一致的，十个人做都是一个样子；有的公司的 SOP，虽然很详细，但大家理解不一，十个人做出十个样子。cGMP的灵活性，为企业的自主管理留出充分的空间。从目前的趋势看，企业倾向于只在SOP提供足够的细节，而不是每一个小小的细节；因为太长的 SOP是很少人能耐心看的，实际效果并不理想。


4.6 Quality Control Unit (QCU)的职责

QCU 在有的企业分为QA和QC，在有的企业合并成为一个质量部，而在一些小企业，可能就是一个人。在 1978年Preamble评论第91条、第 93条、96条、第 102条、第 103条和第104条对QCU的职责做了一个说明。QCU 并不需要去写 SOP、制定规格、写验证方案等等，因为其它部门可能有更多的专业知识和经验去完成这些事情；QCU 只需要确保程序有人写，并且得到执行。

在功能上，FDA倾向于把QCU 看成顾客/FDA在企业内的代表；企业制定程序时，应当考虑QCU 的意见，而不是说让QCU去做这些事情。不把工作委托给最有经验的人，在管理上是不合逻辑的，实际实施过程中也会有很多困难，造成不合理的成本。

很多中国企业犯的一个错误是：大大小小的 SOP由QA写，规格由 QA写，验证方案和验证报告由 QA写。事实上SOP是工作流程的反映，如果 QA对这个工作流程不熟悉，为什么要QA来写？对产品规格最了解的人往往是研发、生产和QC的人员， 为什么要QA来写？
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:30

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验证方案中，IQ主要涉及维护，工程部最熟悉；OQ主要涉及操作，生产部最熟悉；PQ和PV主要涉及生产和取样，生产部和 QC 最熟悉，为什么要 QA写？究其根本，可能这些企业认为QA了解法规，写出来的文件能够通过药管当局的检查；或者就是在生产等职能部门的人员投入不足。这实际上是本末倒置，可能造成的问题是：其他部门仍然不了解法规，还有可能犯错；QA越来越多人，工作效果的改善却很有限。

FDA在2006年9月颁布的质量系统指南中提出了下面的六大系统图。 这个图吸收了全面质量管理的理念：如果所有职能部门都有质量意识，第一次就把事情做对，那么缺陷率最低，质量成本最低；而单纯依靠质量部门纠正错误的管理方式，会造成三倍的损失，即缺陷产品本身的损失，维持一个大质量部门的费用，以及顾客不满意造成的未来收入流失。并且质量的概念也不仅仅限于产品生产的质量，还扩展到流程和工作组织的质量。

在这个模型下，每个部门都有质量职能，但是 QCU本身变小了；因为当各个部门都高质量完成工作时，QCU就不需要那么多人了。

4.7 “双人复核”的意义

关于双人复核（“double check”或者“independent verification”），1978年 Preamble

第6条做了说明，即“The requirement for verification applies to functions that involve human judgment and consequently are susceptible to human error” ， “Given the possible serious consequences of errors, the "check system" requirement does not seem to be an unjustified burden and, if properly explained, should not be perceived by employees negatively”，应用于涉及人的判断并因此可能发生失误的操作，并且这样的失误可能产生严重的后果；而且FDA根据检查的经验，认为这样的作法可能会让操作人员感觉不太舒服，但不会对员工士气产生不利影响。

1978年Preamble第436条评论说明了如何对设备清洁和维护操作进行复核。法规的本意不是说一个人做清洁/维护，另外一个人全程在旁边看着；而是说第二个人复核清洁效果/维护成果，并确认清洁/维护确实已经完成了。在实际操作中，往往是第二个人在清洁/维护完


成后目视检查清洁效果/维护成果、并检查清洁/维护记录，就可以达到要求。FDA在 2008年9月16日发给一家公司的警告信（WL: 320-08-02）的第一条，也对设备清洁的双人复核做了进一步的说明。

在这里可以注意到“双人复核”的具体操作并不是固定僵化的。对于 211.101(c)要求的对物料称量的复核，往往是事后对记录和标签的检查；211.101(d)要求的加料时的复核，往往是现场同时有另外一个人看着，因为加料顺序/速度是配方的一部分，加料顺序/速度的错误可能无法生产出复核要求的产品； 211.103对物料平衡计算的复核，有可能是当时就立即进行，如果这个计算结果马上决定下一步的加料/操作程度；211.182要求的对主要设备清洁和维护的检查，如上一段所述；211.188(b)(11)要求的对生产关键操作的复核，根据具体情况而定， 或者是操作当时有第二个人在场， 或者检查操作结果/记录 （ICH Q7a有同样要求： “Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control.”）。

随着自动化设备的广泛应用，对自动化设备的运行的复核也成为大家关注的一个问题。FDA在2008年修订 cGMP的一个重要方面，就是加入对自动化设备的复核要求。在 2008年Preamble评论第 19条，FDA阐述了具体要求。自动化设备也要求一定的由人员进行的复核，因为自动化设备也可能出错， “We also noted that the agency is aware that computers are subject to malfunctions, some of which could possibly result in the loss of critical information regarding the manufacturing process or a serious production error and the possible distribution of an adulterated product. Therefore, we stated that while increasingly sophisticated system safeguards and computerized monitoring of essential equipment and programs help protect data, no automated system exists that can completely substitute for human oversight and supervision.”。当然，这种复核并不是说一个人在旁边看着机器操作，而是“合适”程度的复核，由生产厂家自己决定；比如开机前的检查、开机后的试运行、定期的状态检查、IPC取样检查等等，都是一定程度的复核， “We
agree that the level, nature, and frequency of such human verification will vary depending on the level of automation used as well as the nature of the system and controls, and the manufacturer has the flexibility and responsibility to determine what is suitable and necessary.”。这个要求对于国外厂家可能是个比较大的问题，因为国外的人工比较贵；对于国内厂家而言，人工不是问题，主要问题是没有要求人员复核的程序，或者检查后也没有记录。

在2008年Preamble评论第 26条，有人问这样一个问题：能否用自动化系统检查人员操作？比如加料完成后，条码扫描系统会检查是否加入了正确的物料。FDA的意见是：可以使用这样的自动化系统，不过这种自动化系统的运行也需要一定的复核。

对于HPLC 等自动化检测仪器/设备的检查，2008年 Preamble评论第23条阐述了FDA的态度，即不要求操作当时的复核，因为这些仪器使用前通常有系统适用性检查，完成后还有两次审核。

注：上面讨论的“双人复核”并未涉及211.194(a)(8)、211.192或者其它法规条款规定的记录审核。

4.8 “持续培训”如何理解

211.25(a)说培训应该“on a continuing basis and with sufficient frequency（足够频率的持续的）” ， 那么什么频率才是足够的？1978年 Preamble评论第 107条作出了如下解释 “The requirement that training be on a continuing basis is intended to mean, for example, that a single training course at the time an employee is hired, with no subsequent training activities, is not sufficient.”。

FDA认为在员工入职时候的GMP培训之后，如果没有后续的 GMP培训，是“不足够”的。至于什么频率是足够的，由企业根据培训效果决定。 有的企业员工素质高， 或者培训效果好， 那么两年一次可能都是足够的；有的企业培训效果不好，或者员工流动率高，那可能一年培训十次都不够。企业内部自己做自查的时候，如果发现同样一个 SOP两个人有两个理解，那么培训有可能就是不足够的。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:31

4.9 有效的分隔

1978年Preamble评论第 130条讨论了有效的分隔，从房间分隔到简单的一个标志，只要能够有效地防止混淆。

4.10 杀虫剂的使用

1978年 Preamble评论第 162条提到杀虫剂、除真菌剂（可能是消毒剂）和灭鼠药的选择和选用，应当符合Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (7 U.S.C. 135).，即联邦杀虫剂、除真菌剂和鼠药法案。这个要求，主要是因为有些杀虫剂、除真菌剂和鼠药在设计上并没有考虑环境影响，也有可能对药品造成污染。

USP General Chapter <1072>对于消毒剂的选用有很详细的指导。

cGMP在其它地方也引用了一些法规和参考文献， 如USP和 AOAC 方法。 比较有意思的是，FDA在211.132(f)引用了一个法案，Poison Prevention Packaging Act (PPPA)。这个法案是为了防止小孩在家里误食成人的药物，检测标准是参加测试的 200个 5岁儿童中 80%的小孩在10分钟内打不开瓶盖；因此开发了一些儿童保护盖（child-resistant, CR）；儿童保护盖的发明是基于这样一个发现：5岁以下的小孩无法同时实施两个动作，比如同时按和扭的动作。注意PPPA由US Consumer Product Safety Commission (CPSC)监督实施，而不是FDA，但是厂家的包装必须符合PPPA的要求。后来因为有些瓶盖实在扭得太紧了，于是90年代又加了一条要求，老年人或者病人要打得开瓶盖（senior friendly, SF），也就是说，开瓶不能太复杂，开瓶所需要的扭力也应该控制在一定范围以内。不使用CR 包装的药品，或者不是在家里用的，或者在标签上注明不适用于有孩子的家庭。中国在 2008年参照ISO 8317，发布了儿童保护盖测试标准的一个讨论稿；估计在不久的将来，中国也会有CR/SF 的类似要求。

4.11 实验室仪器的清洁
1978年Preamble评论第 175条提到：211.67关于设备清洁和维护的要求，同样适用于实验室仪器/设备，因为实验室仪器/设备也是用于药品“manufacture, processing, packing, or holding” 的。 关于 “manufacture, processing, packing, or holding” 的定义，见 210.3(b)(12)。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:32

美国FDA的检查员制度值得我国借鉴


美国经过40多年的改进和完善，其在药品监督与管理上取得十分显著的成效。在药品GMP检查员的管理与队伍建设方面，其经验会对我国GMP检查员队伍建设有所借鉴。

1. 资质要求高

美国食品药品检查员被喻为每个公民“内部”的官方守护者（the official guardians of each citizen\'\'s “department of interior”），对检查员的要求十分严格。从其条款中可知成为一名合格的GMP检查员不同于我国，要求要有过制药企业工作的经历，并且要完成伪劣药、化学、医学或药学等课程，并已获得M.D.或Ph.G.学位。这就要求作为检查员不仅要有达到资质的学历要求，而且要有较强的交际能力，从而能够在检查活动中调节好气氛，使得检查能够顺利进行，并得到较为真实的信息。

美国食品药品检查员在资质上分等级管理，其中具有三级药品检查证（Level 3 Drug Certification）的检查员有资格当选为检查团（PI）中的一员。在培训、考核、继续教育和责罚等上，美国对检查团的管理都十分严格。检查团中成员的专业知识、检查技能和实际操作都是非常杰出的，所以在美国的检查员以成为检查团中的一员而倍感荣幸，并积极努力争取这一资格。此种级别管理极大的鼓舞了检查员队伍加强自身修养和专业知识的积极性，逐步提高检查队伍的操作水平，从而增强药品的监督和检查的效果。

2. 培训和继续教育完善

美国FDA属下的监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs ，ORA）负责药品检查员的资质审评和培训工作，ORA提供相关领域的专家对检查员进行有针对性和深入的培训，培训的内容多涉及专业知识和技巧训练。建立了ORAU（ORA online university）作为网上教学的平台，及时对检查员进行知识更新和操作指导，网络上的及时交流进一步提高了检查活动的操作性和灵活性。

在美国从事药品检查活动的检查员为专职人员，由各地区的监督管理办公室直接领导，负责药品有关的检查活动。检查员除了接受系统培训和不断教育之外，在执行活动中还要遵循IOM（检查操作手册）中的规定，并参考指南文件中的要求进行相应的检查活动。由当地的监督管理办公室根据检查内容不同，决定是否需要派检查小组进行检查，灵活的管理充分利用了检查队伍资源。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:32



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美国仿制药生物等效性评价的意义及方法



在生物等效性评价不仅仅用于仿制药批准的过程中，同时在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。在美国，任何仿制药品上市，都必须经由美国食品药品监督管理局（FDA）批准。仿制药生产厂家须出示数据证明受试药品（仿制药品）与参比药品（原研药品）具有药学和生物等效性。生物等效性是指在相同的试验条件下，给予相同剂量的两种药学等效制剂，其活性成分吸收程度和速度无显著差异。在前几期的“FDA华人系列”专栏里，我们讨论了美国FDA仿制药药品的法规和审批程序及质量审评。本文将着重讨论美国仿制药的生物等效性评价。

生物等效性评价的价值和重要性

在仿制药申请的过程中，生物等效性评价占据着极其重要的地位。生物等效性评价可证明受试药品与参比药品以同样的速度和程度被人体吸收。两个药学等效的药品制剂，只有在生物等效试验中被确认为生物等效时，这两种药品方可被认定在临床上的疗效是等效的。对于仿制药品来讲，如果与原研药品临床等效，且在服用过程中遵循原研药品的服药规则，则应与原研药品具有相同的有效性和安全性。由此可见，生物等效性评价是仿制药审评和服用的基础。

生物等效性评价不仅仅用于仿制药批准的过程中，同时在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。例如，新药开发的过程中，拟上市药品在剂型和生产工艺上，都有可能与临床试验用药品有所区别。这种区别可能源于生产厂家在由小批量生产扩大到大批量生产的过程中，对药物剂型和生产工艺进行了相应修改；或是新药产品被批准上市后，生产厂家对其生产设备、生产工艺、药物剂型、原料质量标准、原料来源、原料药的生产方法等等，进行相应的改进，在这个过程中，变更前产品必须与变更后产品生物等效，以确保变更后产品的安全性和有效性。

生物等效性评价的试验方法

FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列如下：

（1）（i）药代动力学法：测量生物样本（如全血，血浆，血清，或其他生物样本） 中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（ii）体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据；（2）人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（3）药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。应用此种方法，药物效果必须能够被准确地、精确地、重复性地测出；（4）临床试验法：通过设计良好的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。这种方法在准确性、敏感性和重复性上，较之其它方法有欠缺；（5）体外方法（通常为体外溶出度测定法）：能够确保体内生物利用度；（6）FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

对于全身作用类药物，其治疗效果是药物是进入血液循环后产生的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。药代动力学法是目前公认的最佳方法。一般认为，此法在准确度、精确度、 重复度上最为良好。

对于某些药物来说，如对它们的物理、化学及生物性质对其生物利用度的影响已有足够的了解，证明已无必要进行生物等效性的评估，这类药物则可被豁免其人体生物等效性试验。

生物等效性评价：
药代动力学法

最常规的生物等效性评价设计方法采用单剂量，交叉设计。在某些特殊情况下，平行设计和重复设计也可被采用。一般情况下，选用的受试者应为具有代表性的健康人群。测量的对象是血液或尿液中的药物成分。图1所示的是一个典型的血药浓度曲线，通过此曲线可以获得以下参数:

·Cmax（峰浓度）：血药浓度曲线中最高浓度点；

·AUC0-t：药物浓度与时间曲线下的面积，可用梯形法计算；

·Tmax：达到达峰浓度的时间；

·AUC∞：药物浓度与时间曲线被无限延伸所得的面积。AUC∞= AUC0-t ＋ Clast/ke。 （t为最后一次可实测血药浓度的采样时间；Clast为末次可测定样本药物浓度；ke。为对数浓度-时间曲线末端直线部分求得的末端消除速率常数）

达峰浓度通常与药物吸收速度相关，而AUC则反映药物吸收的程度。因此，这两个参数与药物的安全性及有效性密切相关，而它们也由此被作为生物等效性评价的关键参数。

1.试验设计

在标准化的、交叉设计的生物等效性评价的试验过程中，受试对象被随机分为几组，按一定顺序处理，一组受试者先服用单剂量受试制剂，然后服用单剂量参比制剂；另一组反之。两种制剂的服用需间隔足够长的清洗期。清洗期的时间长度一般定为药物活性成分的5个以上的消除半衰期长度。有时有些药物或其代谢物的消除半衰期很长，难以按此设计方法实施，在此情况下可以考虑按平行设计进行，但此法需要增加样本量。一般情况下，给药方法推荐单剂量给药法，原因是较之于多次给药，单剂量给药对于药物进入人体吸收的过程更为敏感。

2.给药剂量

在生物等效性评价的研究中，如药物有多种剂量，一般选用最高剂量药物来做生物等效性评价的研究。绝大部分药物的药代动力学具有良好的吸收，分布和消除曲线，药物吸收速率的增长与服用剂量的增长呈线性关系。因此，对一个剂量的生物等效性研究的结论，同样可以适用于其它剂量。但如果选用最高剂量药物作为生物等效性评价的试验会对人体安全性产生影响，FDA则会推荐低剂量给药。

对于吸收速率与服用剂量呈非线性关系的药物，应选择最敏感的剂量给药，以便区分产品剂型上的区别。呈非线性药代动力学最常见的原因是代谢饱和，即代谢达到最高饱和点，不再依赖药物浓度的变化而变化。另外一种非线性药代动力学可能的原因是药物的溶解度限制了药物的吸收，或是体内细胞运输受体达到饱和状态。

3.受试者

由于生物等效性评价参数是与统计相关的参数，因此，应选择足够受试者人数来确保试验成功。一般来讲，大多数药物评估采用24～36例即可，也有选用12例（最低限度）。等效性评价研究应选择健康受试者，其主要原因有二：其一，病人做受试者会有很大的变异性，这种大的变异性直接影响到生物等效性评价的灵敏度；其二，病人必须得到持续性的治疗，而清洗期的插入会中断治疗的持续性。因此，只有当药物对健康受试者的安全产生危害的情况下，才会选用病人作为受试者。

一般来讲，固体药物吸收的过程对健康受试者和病人来说是相同的。同时，生物等效性评估的是两种制剂吸收程度和速度的相对比较，所以，从健康受试者身上得到的结论同样适用于病人。对于某些药物来说，病人与健康者对其生物吸收度并不相同，即便对于这类药物， 如上结论基本上同样成立。

作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:33

4.生物等效性评价的统计分析

由于个体的变异性，药代动力学参数，AUC和Cmax，应经由统计分析而得到。这种个体变异性，当同一受试者在不同情形下服用同样的药物时可能被观察到，例如，不同的血药浓度曲线；同样由于个体的变异性，同一受试者如在不同的情形下服用两种不同的药物，也有可能显示不同的药代动力学参数。在这种情形下，研究者难以区分这种差异究竟是因为药物的不同所带来的，还是由于个体本身的变异性而引起。因此，FDA建议申请厂家采用统计学方法来更精确地评估两种不同的药物剂型所产生的差别。因此，在分析生物等效性评价的数据结果时，务必要了解研究中采用的是哪种统计学方法，和FDA对于此种统计学方法分析生物等效性评价的要求。

均值差别指的是药代动力学参数在一组受试者中观察到的差别的平均值。例如，在某试验中，受试药品的AUC的均值是参比药品均值的99%，那么受试药品的AUC和参比药品的AUC的均值差别则为1%，其均值比为99%。然而，如果同样的实验在另一小组受试者中做，那么第二组的结果就可能会与第一组的不同。因此，FDA采用统计学中的置信区间提供一个估算范围，这个范围几乎包含整个受试者群体的均值比。

FDA采用置信区间（而非均值）来比较两种药物是否生物等效，试验的结果用受试药品和参比药品的比值的置信区间来表达。通过计算得到的置信区间有一个允许范围，以此允许范围来决定两种药物是否生物等效。这个允许范围有高低两个界值。如果计算得到置信区间落入允许范围的高低界值之间，FDA 就会认定两种药物生物等效；如置信区间不能完全落入允许范围的高低界值之间，则认定这个实验没有显示生物等效。FDA的允许范围是一个固定的参数范围，而置信区间则是根据试验结果计算得出。

当两种药品的AUC和Cmax几何均值比的90%置信区间落入80%～125%的范围内时，FDA认为这两种药物是生物等效的。采用80%～125%作为生物等效范围是根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，不大于20%的药品吸收差别被认为不会产生显著的临床影响。因此，80%～125%的允许范围是根据受试药品和参比药品的药代动力学参数（AUC和Cmax）的几何均值比“区别小于20%”来设定的。应用此生物等效标准，经FDA已批准的上千种药物中，迄今为止，还未曾发现任何一例有临床问题的例证。

FDA发现，应用此统计学方法，受试药品与参比药品均值差别事实上远小于20%。最近，FDA对1996～2007年十年其间的生物等效性评价试验做了一个总结，从2 000多例例证中，又一次证实了受试药品与参比药品AUC的均值差别总平均值小于4%。
图2显示在生物等效性评价研究中，均值比，90%置信区间，FDA的80%～125%生物等效范围之间的关系。长方盒的中心为生物等效性评价研究中的均值比，整个长方盒代表生物等效性评价90%置信区间。因为80%～125%允许范围是用来界定置信区间的，那么能够通过生物等效性评价的均值比就更接近100%。从图2可看出，受试药品与参比药品的实际均值差别比FDA的80%～125%生物等效范围要小得多。


FDA个例药物的生物等效性评估指南

以上我们所讨论的生物等效性评估的试验方法具有一定的普遍性，总体上适应于大多数药物的生物等效性研究。最近几年来，随着众多药物生产厂家对个例具体药品生物等效性评估要求的询问的日趋增多，FDA于2007年5月推出了“个例药物的生物等效性评估指南”。FDA意欲遵循以下几条原则:

·FDA将个例具体药品生物等效性评估的建议和要求公布于FDA CDER指南专页网上，以便于公众对其发表意见和建议；

·公众通过链接cuturl('www.fda.gov/cder/ogd/index.htm')，即可查询FDA对不同的具体药品的生物等效性评估的具体要求；

·最新公布的指南的草案要求以及最终要求都会逐月被公布于FDA CDER指南专页网上；

·每当新的指南被公布，FDA将会在Federal Register（FD）发表通告告知公众，并予以公众一个时段的时间，对此指南发表意见和建议；

·公众对指南发表的意见和建议将会被斟酌采纳，采纳的建议将会被纳入该药物生物等效性评估的最终指南中；

·此生物等效性评估指南将会在适当的时候被修正，以确保公众能够得到指南的最新要求；

迄今为止，FDA在上述网站中已公布了416例个例药物的生物等效性评估要求，目前这个工作仍在进行之中。

生物等效性试验豁免

有一些药物，人们对其物理化学和生物性质，以及这些因素对生物等效性的影响已有足够的了解。对于这些药物来说，就没有必要再进行生物等效性试验。申报单位可以要求对这些药物生物的等效性试验豁免。这类药物包括溶液制剂，某种药物产品中的某一些剂量，和生物药剂学分类系统（BCS）类药物。

1.溶液制剂

对于某些药物来说，如皮肤外用溶液、鼻腔外用溶液、口服液、各类糖浆以及其它各类溶液型制剂，本身就已经证明是生物等效的，因此，可以免做生物等效性试验。
此类豁免的根据是药物的活性成分从剂型中完全释出（溶液），并且溶液中不含任何对药物的活性成分吸收有影响的辅料。如果仿制药品采用了不同的辅料同时有可能会影响到其生物等效性的话，FDA将不予批准其生物等效性试验豁免的申请。比如，山梨（糖）醇、甘露醇和木糖醇均为药品中常用的辅料。食品工业中也常用之作为人工加甜剂。这些辅料在胃肠道中的吸收度较差，可增加肠道的渗透压，影响胃肠道中水份的输送和肠道的运药时间，从而影响药物的吸收。

当肠道的运药时间降低的时候，药物分子在水溶液中被吸收的时间就会被降低，药物的吸收总量进而会减少。造影学图象显示，具有渗透影响作用的成分对于上肠道的停留时间影响较小，而对下肠道的停留时间具有显著的影响。渗透压的改变不仅会改变药物在肠道中的停留时间，还有可能影响到药物跨肠壁吸收的速度，进而导致穿透率较低的药物的吸收。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:33

2.低剂量药物

如果某种药物有多种剂量，且其中某种剂量的药物已通过体内的生物等效性试验，如其另外不同剂量的药物符合如下三个条件，则这些其它剂量的药物在体内的生物等效性试验可被予以豁免：（1）这些药物属同种剂型中的不同剂量；（2）与已通过体内的生物等效性试验的药物相比较，其它不同剂量的药物在活性成分及辅料成分上，都与已通过体内的生物等效性研究的药物成相似比例；（3）这些不同剂量的药物的体外溶出与已通过体内的生物等效性试验的体外溶出相类似。

3.生物药剂分类系统

生物药剂分类系统（BCS）是基于药物本身的水溶性和通透性，对其进行科学分类的一种系统。分类系统中的溶解度是根据速释药物最高剂量的溶解性来确定。如果一个药物的最高剂量量能够溶解于250 毫升，或少于250 毫升pH在 1.0～7.5范围的溶液中，则此药物被认为是具有高溶解性；反之，则被认为是低溶解性。

药物通透性的分类是根据药物在人体内的透肠吸收来决定的。BCS认为，如果某药物在胃肠道内不呈现不稳定的迹象，并且此药物在胃肠道内的吸收超过90%以上（此数据由物质平衡方法测定，或与静脉注射相比较而得），则此药物被认为具有高通透性。生物药剂分类系统指导原则同时认为，如采用合适的高，低通透性标记药物为参照标准，亦可采用体外细胞药物通透性试验来辨别高通透性药物。

根据其本身的水溶性和通透性，BCS将药物分为以下四类:BCS Class 1：高水溶性和高通透性药；BCS Class 2：低水溶性和高通透性药；BCS Class 3：高水溶性和低通透性药；BCS Class 4：低水溶性和低通透性药。
如果一个速释药物能够满足“30分钟内，在900 毫升（或小于900 毫升体积）的下列的几种溶剂中，其溶出量大于或等于药物标量的85%（试验条件：第一法装置100 rpm或二法装置50 rpm）”，则此药物可被归纳入“快速溶出药物”类。列出的溶剂有以下几种: （1）酸性溶剂，如0.1 N HCl，或符合药典规定的无酶人工胃液；（2）pH 4.5缓冲试剂；（3）pH 6.8 缓冲试剂，或符合药典规定的无酶人工肠液。

FDA BCS指导原则中指出，如一个口服性固体速释药物具有高水溶性和高通透性，且它在体外快速溶出，并与参比药品的体外溶出相似，那么此种药物可以申请生物等效性试验豁免。除此而外，药品还需要满足其他的一些条件：a）此药物必须在胃肠道内稳定：b）添加的辅料对药物活性成分的吸收无影响；c）此药不属于窄治疗指数药物；d）此药不属于经由口腔壁吸收类药物。

结论

运用药代动力学评估仿制药品的生物等效性的方法已日趋完善。目前，一些特殊的药物，如内源性物质，或高变异性药物，仍要求一些新型研究方法和新型统计分析方法。随着人们对口服性药物产品的生产设计、剂型研究以及药物的体外表现越来越多的了解，FDA日益确信，在某些条件下，仅体外实验就可以为生物等效性提供充足的科学依据。生物等效性研究豁免为众多的制药公司节约了大量资金投入。在不远的将来，科学地扩大生物等效性豁免的界定范围，会使更多药物得以生物等效性试验豁免。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:38

中美药品检查员队伍情况对比



美国食品药品管理局(FDA)是国际上公认的最大的食品与药品管理机构之一。许多国家都通过寻求FDA协助或参考FDA的先进经验，来提高本国食品、药品的质量和安全管理水平。本文通过中美药品检查员队伍情况对比，清晰地反映了我国新版GMP检查员的水平和差距。
　　美国药品检查员队伍情况
　　中国药品检查员队伍情况
　　FDA有员工9000余人，遍及全美167个城市，按工作职能分为8个主要监管机构。监管事务办公室(ORA)作为FDA所有药品检查工作的主管部门，在全国各地建立了众多的派出机构，派出人员数量约占FDA总人数的1/3，约3000人。
　　药品检查员数量、分级和管理  FDA设立了一套完整的检查员评估体系对检查员的实际工作进行考核和评估，检查员根据各系统的综合评定结果划分为三个级别。一级药品检查员：FDA通过对检查员上一年的工作表现和能力体现进行评估，符合要求者评为该级检查员。授予此级检查员资格的目的是确保新入职的检查员能够胜任FDA各类检查工作的职能，目前此级药品检查员数量约为1700人。二级药品检查员：为了加强FDA检查员的专家地位并增进企业和公众的对FDA检查工作效率和连贯性的认可，FDA于20世纪90年代中期设立了二级药品检查员级别。另外，FDA还要求二级药品检查员必须对检查工作保持高度的敏锐性，承担起解决日常工作和法律法规问题的责任，目前此级药品检查员数量约为100人。三级药品检查员：作为最高级别的检查员不仅要执行常规的检查职责，还要承担起拟定检查工作标准、对FDA各类公共安全事件主持实施管理等高级规划工作。目前此级药品检查员数量约为100人。
　　FDA通过长期的培训实践和相对稳定的工作岗位，培养起一支专业业务精通、综合素质较高的共计超过1900人的专职检查员队伍。专职检查员平均每年约有4个月时间在外出差进行检查，检查期间每天都能获得额外津贴。专职检查员不从事检查期间的主要工作为撰写检查报告、处理电子邮件、参加培训以及进行检查工作规划等。
　　FDA为保证检查质量，还补充了一批精通特定技术领域的专家、学者作为兼职检查员参与到检查工作中。现场检查采取“检查员＋专家”的模式进行，即根据每次检查不同的性质和内容从专家库中选派1～2名兼职检查员，与专职检查员协同开展现场检查。兼职检查员都在特定的领域中具有较高的学术地位或专业技术知识，如血液制品、疫苗、医用气体、化学合成等；来源组成分别为科研、教育、检验机构或医药企业，并具有一定灵活性。
　　每年药品检查工作量  根据美国《联邦食品、药品和化妆品法案》，FDA应至少每隔2年对药品生产企业进行一次药品GMP检查，目前美国约有药品生产企业2800家，需要监管的国外企业约3000家；每年的国内各类药品检查工作（含药品GMP检查）量大致为2200件，此外还要对国外药品生产企业进行440件药品检查。（此数据源自FDA-ORA 2006年的财务计划）
　　综上，FDA每年约使用1900名检查员，从事各类药品检查工作约3000件（不含药物GCP、GLP、器械以及食品等的检查工作）。每名检查员每年的净检查时间约为80个工作日，平均每家企业接受检查的时间为50个工作日。每年有约2000多名后勤及行政管理人员为检查提供服务。在过去的2年中，FDA合规办公室（OC）生产质量处的人员从60人增加到了120人。2008年，美国国会还专门为FDA的药品质量检查和审评部门追加了2亿美元的行政拨款。
　　中国药品检查员队伍情况
　　国家食品药品监督管理局药品认证管理中心成立18年，历经3次机构改革，在编人员仅为40人。
　　药品检查员数量、组成  目前在我国除个别省、市拥有数量极少的专职检查员外，绝大多数人员是兼职检查员。这些兼职检查员都是来自各级药品监管部门的公务员或事业单位的工作人员，有自己繁忙的本职工作。药品检查工作靠临时、随机地在检查员数据库中抽调检查员参加。
　　以药品GMP检查员为例，2007年以前国家食品药品监督管理局先后举办了20多期药品GMP检查员培训班，培训了药品GMP检查员2704人。从2009年起，根据以往药品检查员的使用派出情况以及检查工作需要，制定了3年（2009-2011）重新培训、考核、聘任900名药品GMP检查员的工作计划，经过考核、评聘，现共有药品GMP检查员865名（不含国家局工作人员）。
　　每年药品检查工作量  药品认证管理中心目前每年承担的各项检查工作总计约1400件：其中药品GMP现场检查550件；药品注册生产现场检查300件；中药材GAP认证检查20件；药物GLP现场检查50件；药物GCP现场检查300件；医疗器械GMP现场检查80件；体外诊断试剂体系考核现场检查120件；境外药品生产现场检查10件。
　　综上，中国药品认证管理中心的40名工作人员承担了全部1400件药品检查经办工作。药品认证管理中心每年从事的药品GMP检查和药品注册生产现场检查共计850件，以目前已有的865名（不含国家局工作人员）兼职药品GMP检查员计算，每名检查员每年的净检查时间约为9个工作日，平均每家企业被检查时间仅为9个工作日。在药品检查资金投入方面，我国多年不变的拨款额度也与FDA投入差距较大。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:38

FDA警告信制度



假冒Teva公司生产伪安非他明
近期，FDA（美国食品药品管理局）警告消费者和医疗保健从业人员谨防假冒Teva制药公司生产的伪版安非他明片。警告信指出，部分非法网站销售的安非他明片所含成分与规定不符。安非他明应含有四种有效成分，但是经过FDA实验室检测，伪版的安非他明不含四种有效成分，而含有用来治疗急性锐痛的曲马多和对乙酰氨基酚。FDA在警告信中详细公布了伪版与正版安非他明片在外观、颜色、药片字母打印方式上的区别，并附上药片、铝箔、外包装的照片，一一列出真假鉴别的要点，以提醒公众注意。
FDA警告信的两种情形
一种是针对消费者和医疗保健人员，告诫他们谨防购进或使用可能危及健康的产品，包括不合格或假冒的药品、医疗器械、疫苗及被污染的食品。笔者认为，称此类警告信为警戒信更妥，主要起到提醒公众以引起警戒的作用，类似于我国药监系统的质量公告，定期对公众发布药品或医疗器械质量报告。
另一种是针对FDA所监管产品的生产者。FDA在对生产企业定期检查时发现任何一道工序没有达到FDA的质量安全标准,就会当场把这家工厂的问题写入一份483报告（也称缺陷报告、现场检查报告,是FDA检查人员根据动态药品生产管理规范(cGMP),对医药企业的质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP之处列出的问题清单）。FDA检查人员必须向生产商的负责人当面宣读这份报告,以确保对方清楚FDA的结论,再由生产商自行决定下一步要采取怎样的整改行动。此类警告信是FDA最常用的行政管理手段，以敦促企业自行改正。
从形式上看，警告信是以劝告的形式出现，但是其本身有一定的强制性。在美国，没有哪个企业想收到警告信，一旦收到警告信，企业将会全力以赴进行整改，整改结束，经过FDA的审查合格后，FDA会发出警告结束信。FDA高度重视警告信制度的实施，成立了包括处方药促销警告信办公室、科学性调查警告信办公室等多个专业办公室。
FDA的警告信的特点
FDA的警告信有如下特点：1.对公司的所有人或者CEO、董事长等关键人物发出，对他们造成压力，更有利于督促其纠正。在发出警告信的同时，OCI特工将对公司及其负责人的违法行为进行调查；2.内容极其详尽，详细列出问题所在并指出如果不纠正将承担的法律后果；3.一旦FDA发现问题产品或企业生产过程中存在问题，会第一时间通过媒体发布，任何人都可以通过网络读到警告信，这样一来一方面消费者和医疗保健从业人员可以根据警告信慎重选择被警告厂家的产品，另一方面将企业问题暴露于公众，有利于敦促企业整改。
我国药监执法责令改正通知书
笔者认为，此类警告信类似于我国药监执法文书中的责令改正通知书，但是有所不同。其一，责令改正通知书对象一般是公司或者违法的自然人，不会是企业负责人或法定代表人，对他们的威慑力自然就小得多。其二，责令改正通知书一般不通过媒体公开发布，因此公众无从知晓，对被警告企业产品的选择就很被动，没有起到对公众的直接保护作用，同时对企业的震慑力也要小得多。这方面，笔者认为可以根据实际情况借鉴，对那些严重违反GMP或者故意生产销售假劣产品的直接予以警告曝光，就如同此次铬超标胶囊事件。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:53

FDA检查结果分类

NAI：最好，No action indicated，表示没有问题，无需采取措施
VAI：Voluntary Action Indicated ，有一些问题，不过口头上说说，改好后就可以了，自愿采取措施如483 (无标题信)
OAI：最严重，Official action indicated，官方正式的通知有问题，需采取官方措施。 如警告信 。


cuturl('http://www.fda.gov/iceci/inspections/fieldmanagementdirectives/ucm061430.htm')

INSPECTION CONCLUSION
The “Inspection Conclusion” indicates whether or not objectionable conditions and/or practices were found during the inspection and local IB management’s evaluation of their relative significance.  The data entry block for the Inspection Conclusion is located in the “Inspected Process and Conclusions” section of the FACTS “Maintain Inspection Results” screen.  This section is also used to record the Program Assignment Code (PAC) and product/process covered during the inspection.  If an EIR covers more than one PAC and product/process, there must be an "Inspection Conclusion” recorded for each PAC and product code.  “Inspection Conclusion” definitions are listed as follows:
FACTS – “Inspection Conclusion”        DEFINITION
No Action Indicated (NAI)        No Objectionable conditions or practices were found during the inspection (or the significance of the documented objectionable conditions found does not justify further FDA action).
Correction Indicated (CI)        Objectionable conditions and practices were found during the inspection, for which the establishment failed to meet either regulatory or administrative requirements. A CI conclusion should be made only if a FDA-483 has been issued unless the only significant observations are non-reportable as specified by IOM 5.2.3.3.  Correction may be achieved through the firm’s voluntary action or FDA action.
Referred to Center (RTC)        RTC is a temporary in-process conclusion showing that the EIR should be referred to the appropriate Center for the “Final Decision” on the “Inspection Conclusion” and “District Decision.”  This conclusion should only be used when there is no current policy regarding the objectionable conditions observed or significant technical issues exist which require Center review and decision.  A RTC classification should be made only if a FDA-483 has been issued unless the only significant observations are non-reportable as specified by IOM 5.2.3.3.
DISTRICT DECISION
The “District Decision” represents the action that the District will take or recommend after considering the findings of the inspection, any events that occurred following the findings, and Agency policy.  Investigation and Compliance personnel are responsible for assigning the District Decision for EIRs as outlined in the PROCEDURES section of this FMD.
The District Decision section is located in the FACTS “Maintain Inspection Results” screen below the “Inspected Process and Conclusions” section.   It includes blocks to record the “Decision Type” for each PAC and “Process (Product)” covered.  If an EIR covers more than one process under a specific PAC, there must be a District Decision for each process and PAC code combination.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:54

The following District Decisions will be used as appropriate:
FACTS – “Decision Type”        DEFINITION
No Action Indicated (NAI)         No objectionable conditions or practices were found during the inspection (or the significance of the documented objectionable conditions found does not justify further action).   
Voluntary Action Indicated (VAI)        Objectionable conditions were found and documented but the District and/or Center is not prepared to take or recommend any of the regulatory (advisory, administrative, or judicial) actions listed below since the objectionable conditions do not meet the threshold for regulatory action.  The district may use an Untitled Letter, Regulatory Meeting or other communication with responsible individuals to inform the establishment of findings that should be corrected.  A written response by the establishment may be an option, but is not necessary.  Any corrective action is left to the establishment to take voluntarily.  Recalls initiated by the establishment would be classified as VAI if the District is not prepared to take or recommend any further regulatory action based on the recall’s causative factors.  A VAI classification should be made only if a FDA-483 has been issued unless the only significant observations are non-reportable as specified by IOM 5.2.3.3.  A VAI classification can be made only if the “Inspection Conclusion” is CI.
Official Action Indicated (OAI)        Objectionable conditions were found and one of the regulatory actions listed below should be recommended.  Includes voluntary recalls where the district has decided conditions warrant regulatory (advisory, administrative, or judicial) action.  Typically, an OAI classification should be made only if a FDA-483 has been issued and the documented evidence supports the action recommended (unless the only significant observations are non-reportable, as specified by IOM 5.2.3.3, or in matters referred to OCI, as noted in “Referred to Office of Criminal Investigations (OCI)” below).  An OAI classification can be made only if the “Inspection Conclusion” is CI.
Referred to State (RTS)        Referred to State, local, or other federal office.  This classification can be used only when either there is no federal jurisdiction over the apparent violation in question or it is determined that State action is the most efficient method of obtaining the establishment’s compliance with applicable Federal Laws, Regulations or Administrative requirements.  An RTS classification can be made only if the “Inspection Conclusion” is CI.
Referred to Center (RTC)        This “District Decision Type” can only be used when the objectionable conditions or apparent violations noted constitute a compliance area for which no clear policy has been established or significant technical issues exist which require Center review and decision.  An RTC classification should be made only if a FDA-483 has been issued unless the only significant observations are non-reportable as specified by IOM 5.2.3.3 and documented evidence is present to assist in the Center’s decision.  An RTC classification can be made only if the “Inspection Conclusion” is either CI or RTC.  
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:54

PROCEDURES

Investigations Branch Responsibilities:
The Supervisory Investigator/Team Leader  reviews the EIR to determine if it includes the evidence needed to draw a conclusion based on relevant policy and procedure (such as the IOM, CPGM, CPGs, and/or the RPM).  If adequate evidence is present, the “Inspection Conclusion” and “District Decision” must be entered for each PAC and product covered during the inspection.  The “Inspection Conclusion” and “District Decision” should be entered promptly following the completion of the official EIR.  When necessary information has not been obtained, the Supervisory Investigator/Team Leader  will take or recommend the appropriate action.
"No Objectionable Conditions or Practices Found" Inspections:
If the Supervisory Investigator/Team Leader concludes that no objectionable conditions or practices were found during the inspection, or the objectionable conditions found do not justify further action, an “Inspection Conclusion” of “No Action Indicated (NAI)” should be selected.  The “Final Decision” block should be checked off in FACTS as noted below.
"Objectionable Conditions or Practices Found" Inspections:
If the Supervisory Investigator/Team Leader concludes that significant, valid, and documented objectionable conditions or practices were found, the District Decision must then be one of the following:
If the significant objectionable conditions and practices were found, but the District is not prepared to take or recommend any regulatory action, the Supervisory Investigator/Team Leader should then assign the “District Decision Type” of “Voluntary Action Indicated (VAI)” and check off the “Final Decision” block in FACTS as noted below.
If the IB determines that an “Untitled Letter” or a Regulatory Meeting to discuss the findings is warranted, the endorsement should reflect this decision. Typically, the Supervisory Investigator/Team Leader should enter the “District Decision Type” of VAI, create a FACTS Compliance Assignment, and inform the Compliance Branch. Once a Compliance Assignment is initiated in FACTS, Compliance Branch is responsible for checking off the “Final Decision” block.
The Supervisory Investigator/Team Leader will NOT be able to link the “Inspection Record” to the Compliance Assignment upon creating the assignment; however, the Compliance Officer who receives the assignment can do so after changing the status of the assignment to “In Progress”.
If the significant objectionable conditions or practices warrant a Warning Letter or one of the other regulatory actions listed below, the Supervisory Investigator/Team Leader will assign the “District Decision Type” of “Official Action Indicated (OAI)”. This would include an establishment conducting a voluntary recall where the district has decided conditions warrant regulatory action. The supervisory investigator will include in the EIR endorsement an evaluation of inspection findings and a recommended action and inform Compliance Branch.
When an OAI classification is entered into FACTS, the supervisor will be prompted and should either create a new Compliance Assignment or link the inspection to an existing assignment.
If significant objectionable conditions or practices are present but the Agency either cannot or chooses not to take regulatory action, IB may recommend that the State consider some action, assign a “District Decision” of “Referred to State (RTS)”, and notify Compliance Branch of the recommendation. Compliance Branch must be informed prior to contacting the State. Compliance Branch will assess, concur, and prepare the memorandum for referral to the State, and monitor the State’s response to the request. In the event Compliance does not concur with IB’s recommendation, they will change the “District Decision” and determine the appropriate “Final Decision.”
If the significant objectionable conditions or practices appear to warrant regulatory action, but the apparent violations noted constitute a compliance area for which no clear policy has been established or there are significant technical issues which require Center review and decision, the Supervisory Investigator/Team Leader will assign the “District Decision Type” of “Referred to Center (RTC).” The endorsement should reflect this decision and Compliance Branch must be informed prior to IB forwarding the EIR to the Center for evaluation. NOTE: Do not use “Referred to Center (RTC)” district decision for Bioresearch Monitoring inspections unless there are extraordinary circumstances. Use NAI, VAI, or OAI, as appropriate.
Compliance Branch Responsibilities:
When IB has determined that objectionable conditions or practices were found, that adequate evidence is present, and has made a “District Decision” of RTC, RTS, or OAI, Compliance Branch must review the EIR, endorsement, and other information provided. Compliance Branch will evaluate the IB referral and take appropriate action as required. When evidence is insufficient, Compliance Branch will develop an enforcement strategy in collaboration with IB, the Center(s), and/or ORA Headquarters as appropriate.
Compliance Branch will make the “Final Decision” in FACTS for the District except as noted in section 3. FACTS - “Final Decision” below. To arrive at the appropriate “final decision”, Compliance Branch may initiate further inquiries to evaluate the evidence, e.g. follow-up assignments, reference searches, consultations, regulatory meetings, etc. (See RPM for further discussion and uses of Regulatory Meetings.)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:55

1、“Voluntary Action Indicated (VAI)” - Instructions
If IB has determined that significant objectionable conditions and practices were found, has assigned the “District Decision Type” of “Voluntary Action Indicated (VAI),” and determined that an “Untitled Letter,” a Regulatory Meeting, or other communication with the establishment to discuss the findings is warranted, the Supervisory Investigator will create a FACTS Compliance assignment and the Compliance Officer will link the inspection record to the assignment. If the Compliance Assignment is not created by the supervisory investigator, the Compliance Officer should create one and link the inspection record to it.
Compliance Branch will review the EIR, determine if the recommended action is appropriate, and whether adequate evidence has been provided to support the action. If Compliance Branch concurs, it will check off the “Final Decision” block, prepare the appropriate recommendation for the “Untitled Letter,” arrange a Regulatory Meeting, or otherwise communicate with the establishment in question. If Compliance Branch does not concur, it will change the “District Decision,” document the justification for the change per District procedures, check off the “Final Decision” block, and take or recommend any appropriate action.
“Official Action Indicated (OAI)” – Instructions
If IB has determined that significant objectionable conditions or practices found during a domestic or foreign inspection warrant a Warning letter or one of the other regulatory actions listed below, IB will assign the “District Decision Type” of “Official Action Indicated (OAI)”, and recommend an action. FACTS will automatically generate an assignment for Compliance Branch. Compliance Branch will review the EIR, determine if the recommended action is appropriate, and whether adequate evidence has been provided to support the action. If Compliance Branch concurs, it will prepare any recommendation required for Center, OCC, and HQ review per the RPM, CPGM, etc. If Compliance Branch does not concur, it will change the “District Decision,” document the justification for the change per District procedures, check off the “Final Decision” block, and take or recommend any appropriate action.
Whenever Untitled Letters or Regulatory Meetings are determined to be the appropriate action, an assessment of the firm’s response to these advisory actions should be made. If it is determined their response or proposed voluntary corrections are inadequate or require verification, a final classification or re-classification of OAI can be entered.
“Referred to Center (RTC)” – Instructions:
If IB has determined that the findings constitute a compliance area for which no clear policy has been established or significant technical issues exist which require Center review, and has entered the “District Decision” as “Referred to Center (RTC),” Compliance Branch will review the recommendation and determine if the referral is required. If Compliance does not concur, it will change the “District Decision,” document the justification for the change per District procedures, check off the “Final Decision” block, and take or recommend any appropriate action. If Compliance Branch concurs, they will inform the appropriate Center of the decision via email or memo, which shall be made part of the establishment file. These reports should be monitored to ensure that the “Inspection Conclusion,” “District Decision,” and “Final Decision” are entered into the data system under the fiscal year in which the inspection was made. NOTE: Do not use this decision for a report being forwarded to a Center for concurrence with a regulatory action being recommended by the district.
“Referred to State (RTS)” – Instructions
When the Supervisory Investigator/Team Leader has determined significant objectionable conditions or practices are present, but the Agency either cannot or exercises discretion not to take regulatory action, IB will assign a recommended “District Decision” of “Referred to State (RTS)”. Since the reason for a referral is usually to request the State to consider some action, Compliance Branch shall review and assess the recommendation. If Compliance Branch concurs, it will prepare a memorandum for referral to the State. Compliance is obligated to maintain contact with the State to monitor action taken. If Compliance does not concur, it will change the “District Decision,” document the justification for the change per District procedures, check off the “Final Decision” block, and take or recommend any appropriate action.
3、FACTS – “Final Decision” With the exception of instances where the compliance program reserves to a Center the right of “Final Decision” or the District has made the “District Decision” of RTC, the appropriate District unit may check off the “Final Decision” block in FACTS as follows:
IB must check off the “Final Decision” block for any inspections classified NAI or VAI, except when an Untitled Letter or a Regulatory Meeting has been recommended.
Compliance Branch must check off the “Final Decision” block for any “District Decisions” of VAI for which an Untitled Letter or a Regulatory Meeting has been recommended, OAI classifications, RTC for which the compliance program does not reserve the Final Decision for the Center, and any RTS classifications.
REGULATORY (ADVISORY, ADMINISTRATIVE, or JUDICIAL) ACTIONS:
Application Action: e.g. {Recommendation for Denial of Pending Application (NDA,
NADA, ANDA, PMA, etc.) Recommendation for Revocation of Approved Application (NDA,
NADA, ANDA, PMA, etc.)} Banning
Certification Withholding or Revocation
Citation
Civil Penalty
Demand for Destruction or other Disposition
Disqualification
Emergency Permit Disapproved
Injunction
License Action: e.g. {Denial, Suspension, or Revocation; Notice of Intent to Revoke License (for Biologics)}
Prosecution
Provisional Listing
Recall (FDA initiated recalls)
Remove from Shippers List
Seizure/Detention
Use Prohibited
Warning Letter
(See section “Compliance Branch Responsibilities” section b. above regarding classification of Untitled Letters or Regulatory Meetings as OAI)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:56

参加美国FDA2011工艺验证指南解读讲座总结


6月16日我公司生产、质量部共9人参加了中国药科大学组织的FDA2011工艺验证指南的讲座。本讲座由FDA总部药品评价和研究中心官员主讲，讲座内容如下：
此版指南将产品生命周期概念和工艺验证活动结合起来，将工艺验证分为工艺设计、.工艺确认、持续的工艺验证三个阶段。
工艺验证是指从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一的传递到优质产品中的科学证据。
对已经上市的产品则直接执行持续工艺核实这一阶段的工作。制作商应该保持持续的信息收集和对工艺的定期评价，以发现常见的工艺变异情况，进而增加对工艺和变异的理解，评价和控制工艺参数，并建立科学的参数评价方法，在商品生产这一阶段内做到对工艺的逐步改进（如缩小参数范围等）。在此阶段如发现有重大变异或工艺有较大改动，而现有数据不足以进行分析时，可以回到工艺设计或工艺确认阶段。
提出的建议：
1.                                                      试验批量：商品正式流通时的生产批量
2.                                                      方案设计：取消关键参数的概念，扩大了考察面积，希望制造商能够对工艺全面的重视，取样频率和监控参数必须结合风险评估和统计学分析再做出决定。
取消最差条件的概念，工艺确认应在生产可能遇到的真实情况下进行，不建议人为创造极端情况。
3.                                                      结果判断：所有的决定应该建立在足够的数据基础上，这些数据可以来自于产品生命周期的全过程，并且需要通过统计学家或受过专业训练的人员进行科学的统计学分析。
4.                                                      放行标准：必须在工艺性能确认所收集到的数据进行完整的统计学分析、验证报告得到审批后方可放行，不建议同步放行。
5.                                                      上市条件：在正式上市流通前必须完成工艺确认，向FDA证明工艺是稳定的。而工艺确认阶段的结束标志则由制造商自行决定。（也就是说工艺确认应该进行多少次的商品批量试验而认为收集到了足够的数据，是由制造商决定的）
6.                                                      监控要求：在上市的初期阶段应保持一段时间高频率多项目（与工艺确认时期相同）的监控，直到有足够的数据来进行统计学分析保证工艺的完全可靠，才可以通过定期对工艺评价来调整监测项目。

以下内容是学习培训讲义和2011工艺验证指南的收获。
1.      法规要求
设计要求：在CGMP210和211节中要求生产商必须从操作和控制两方面设计工艺，以保证得到鉴别，含量，质量，纯度都符合企业向FDA所申报标准的产品。
建立中间生产工艺规程：同时工艺设计也应针对中间生产工艺建立控制程序，中间生产工艺规程是在试验批量与成品生产批量一致的原则上以数据统计分析（已认可的参数和对未知的可能变异的参数的估计）为基础建立的。本项法规同时对生产商提出了分析工艺性能和控制批间变异的要求。
设备要求：对所使用的机械和电子设备必须有书面的计划来保证校准能够如期完成，以保证设备符合原有的设计要求。
抽样要求：1.样品必须代表接受分析的批次；2.抽样方法必须产生统计学置信度；3.批次必须符合其预设规格。
产品质量回顾：通过定期对产品质量回顾来确定工艺变更的合理性。这里的产品质量回顾是对有关产品质量和制造经验的信息和数据进行定期的审核。通过产品质量回顾可以将工艺的影响不断的反馈至产品质量上，从而开展对工艺的维护。

2.      建议
2.1 总体要求
在组织工艺验证时建议采用来自多学科的综合团队（如：工艺学，制药工程，分析化学，微生物学，统计学，制造以及质量保证），所有启动的研究都应该根据可靠的，科学的原则来计划，实施。妥善记录各种活动，保证完整地收集与工艺有关的信息，及时对这些信息进行可靠的评价。这都要求该团队做好项目管理和文件归档。
在选择研究对象时，取消了原有关键参数的概念，而是使用了基于风险的决策生命周期方法进行工艺验证。关键程度应该是连续的，而不该是二元的。
风险评估应该从属性或参数在工艺中发挥的作用和对产品的影响角度来进行评估。在工艺变更后，这些项目都必须进行重新评估。
不论如何，批间和批次间的一致性都是工艺验证的基本目标。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:57

2.2 工艺设计
A.    建立和捕获工艺知识并理解
通过早期实验室产品开发时累积的数据来加强对工艺的理解。利用分析和统计学知识来选择在实验室阶段研究工艺的潜在变异。
可以建立小试或中试模型来估计变异，变异的估计可以从以下几个角度来考虑：1.设备的设计功能和局限性，2.批量变化，2.生产操作人员，3.环境条件变化，4，检测系统
这些数据都应被记录和保存，是工艺决策（参数和质量范围的界定）和将来工艺确认和持续核实阶段的数据基础。
B.     建立工艺控制策略
工艺控制可以由重要工艺控制点的物料分析和设备监控组成，通过减少输入变异和在生产中调整输入变异来达到控制目标。
在产品属性不易测量和中间体和产品不易界定的情况下可以通过工作极限和中间工艺监控来控制工艺。

2.3 工艺确认
在本指南中工艺确认包括两部分内容：
A.    厂房设施设计以及公用设施与设备确认，包括这些设施或设备的4Q，其中PQ应是在可与日常生产预期相比的负荷下进行，还应包括预期的日常生产条件下干预/停止和启动功能。
B.     工艺性能验证（PPQ），PPQ必须在上一阶段完成后才可以进行。
C.     PPQ的目的：为工艺可重现和始终如一的产出优秀产品建立科学证据。
来自所有相关研究的累积数据应用于PPQ中建立正式的生产条件，在此阶段将有较高的取样和额外的检测水平。
在方案中应体现取样方案的设计，包括样品数应足以对批内和批间的质量分析提供足够的样本进行统计学置信度分析。所选定的置信水平以风险分析为基础。
方案中的决策标准应包括：所用的统计学方法描述，和偏离数据的处理方法。偏离数据不得随便舍去。

2.4  持续工艺验证
本阶段的目标是：在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态。收集和评估关于工艺性能的信息和数据，发现变异，提前预防和防止问题。
     在日常的持续工艺验证中，收集与产品质量相关的数据进行趋势分析，（分析所用的统计学方法，数据收集方案由经过统计学工艺控制技术方面训练的人员制定），并定期根据分析结果对工艺进行评估。
工艺变异的来源：缺陷投诉，不合格品的调查结果，工艺偏移报告，工艺产率差异，批生产报告，原料报告，不良事件报告。这些变异应定期评价，并相应的对监测做出调整。
生产工艺的变更，必须建立在所收集的变异或数据的统计学基础上，并在实施前由质量部门进行审批。如变更对产品质量有重大影响的需要回到工艺设计或工艺确认阶段进一步收集数据，并正式通知FDA。
同样，厂房设施的状态必须通过日常检查，校准进行维护，相关数据定期评估，以确定是否应该重新确认，维护和校准频率应给予评估所得到的反馈予以调整。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:58

有关“FDA认证”的误区

在与中国药企合作过程中，通过与其内部多部门多层次的研发和管理团队接触，笔者发现中国药企对所谓“FDA认证”有很多误解。其中，最普遍的就是对“认证”这一概念的错误认识。事实上，FDA根本不对任何制药公司，包括本土的和外国的制药企业做认证。这就是本文在“FDA认证”一词加上引号的原因。
　　产生这一误解的主要原因是中国药监部门目前实施的GMP认证机制。SFDA接受企业申请，并对制药公司作现场检查，合格后发放认证合格证书。而FDA检查只是针对已申报的待批产品来进行。这些检查除了对所有申报文件的详细审核外，还包括对该产品的生产场地、质量管理系统和cGMP系统的现场审计。一般看来两者并无本质上的差别，但是从检查的要点和关注的内容，以及后续的影响来看，其差别是非常大的。前者是在相对“静态”情况下针对生产设施的软件硬件系统做GMP达标与否的评估。而后者是在实际产品生产过程中对该生产现场的整个体系做“动态”的检查。无论是零缺陷或者是有瑕疵但通过整改后通过检查，只是有助于申报产品获得FDA认可并批准上市，并不等于受检药企获得FDA永久的认可和对该生产现场地所生产的其它产品的认可。如果该获准产品在美国市场流通，FDA就有权对其生产现场不断地做阶段性的现场检查。这就是所谓“cGMP”中的“c”即“动态”GMP的概念。当然，如果同一生产厂再申报其他产品，FDA还会针对新的待批产品再做现场检查。
　　中国药企对所谓“FDA认证”的另外一个误解就是生产设备的选择。大多数药企认为国产制药设备无法满足FDA要求，从而过分依赖进口设备，大大增加了投资额度和生产成本。而实际上，无论国产还是进口设备，只要能满足生产工艺的需要和产品质量的保证，并能提供有科学依据且合理的设备工艺验证和生产过程中所使用的操作规范系统以及其相应的文件，就可以满足cGMP的要求。当然，不可忽视的是，大部分国产设备目前确实存在着各种各样的问题。其中，不能提供或提供的设备验证所必需的文件不全导致设备无法达到确认和验证需求，是国产制药设备的致命伤。不解决这些问题，中国制药设备就无法满足本土市场的要求，进军国际市场更是遥不可及。这是中国制药设备产业要关心和解决的首要问题。
　　在澄清了这些误解之后，如何建立符合FDA标准的cGMP系统并顺利通过现场检查，是每一个计划发展国际化医药产品的中国药企最为关心的问题。在顺利通过FDA现场检查，申报的口服固体制剂产品被批准在美国上市后，华润北药集团赛科药业董事长陈宏先生精辟地总结了赛科的经验。“这是一项系统工程，企业需要有完善的软件（系统）、硬件（设备）和湿件（人员）以及各个方面的有机整合。加上企业管理层的决心和执行法规力度，达到FDA的cGMP标准并非难事。”笔者在此借用陈董事长的经验总结，希望能给有意开展或正在进行国际化产品开发的中国药企一些启迪。
　　事实上，FDA根本不对任何制药公司，包括本土和外国制药企业做认证。另外一个误解就是认为国产制药设备无法满足FDA要求，从而过分依赖进口设备，大大增加了投资额度和生产成本
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 09:59

FDA-已批准申请的新药变更指南(中英文)



Guidance for Industry
Changes to an Approved
NDA or ANDA
已批准申请的新药变更指南
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
April 2004
CMC
Revision 1

I. INTRODUCTION AND BACKGROUND
This guidance provides recommendations to holders of new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) who intend to make post approval changes in accordance with section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) and § 314.70 (21 CFR 314.70). The guidance covers recommended reporting categories for postapproval changes for drugs other than specified biotechnology and specified synthetic biological products. It supersedes the guidance of the same title published November 1999. Recommendations are provided for postapproval changes in (1) components and composition, (2) manufacturing sites, (3) manufacturing process, (4) specifications, (5) container closure system, and (6) labeling, as well as (7) miscellaneous changes and (8) multiple related changes. 本指南给打算将已批准变更的新药上市申请和新药报审简表申请的持有者提供建议，使其按照联邦食品、药品、化妆品法案的506A部分和§ 314.70 (21 CFR 314.70)。该指南包括建议对药品除了其他指定的生物技术和特定的合成生物制品的已批准变更进行报告类别。它取代了发表于1999年11月同一标题的指导原则。为以下已批准的变更提供建议（1）成分和组成 （2）厂址 （3）生产工艺 （4）质量标准 （5）包装 （6）标签 （7）其它变更 （8）复杂相关变更


Recommendations on reporting categories for changes relating to specified biotechnology and specified synthetic biological products regulated by CDER are found in the guidance for industry
建议由药品评价和研究中心规定对有关指定生物技术和特定的合成生物制品的变更进行报告类别，出现在企业的指南中 。
Paperwork Reduction Act Public Burden Statement: This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (PRA) (44 U.S.C. 3501-3520).  The collection(s) of information in this guidance were approved under OMB Control No. 0910-0538 (until August 31, 2005). 文书工作减少法案：本指南包含资料的收集贮藏受到管理和预算办公室（OMB）的审查，根据1995年的文书工作减少方案(44 U.S.C. 3501-3520)。在此指南下，收集的资料依据管理和预算办公室控制的第0910-0538获得批准（直到2005年8月31日）。
On November 21, 1997, the President signed the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (the Modernization Act).3 Section 116 of the Modernization Act amended the the Act by adding section 506A, which provides requirements for making and reporting manufacturing changes to an approved application and for distributing a drug product made with such changes. The FDA has revised its regulations on supplements and other changes to an approved application (21 CFR 314.70) to conform to section 506A of the Act.
1997年11月21日，总统签署了美国食品和药物管理局1997现代化法案（现代化法案）。 第116条现代化法修正法案，增加了第506A条，要求对已批准申请的任何变更以及销售变更后产品的行为必须报告。对一个获批准的申请(21 CFR 314.70)，FDA已经在补充和变更内容上修订规章，以符合法案第506A条。

This guidance does not provide recommendations on the specific information that should be developed by an applicant to assess the effect of the change on the identity, strength (e.g., assay, content uniformity), quality (e.g., physical, chemical, and biological properties), purity (e.g., impurities and degradation products), or potency (e.g., biological activity, bioavailability, bioequivalence) of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. An applicant should consider all relevant CDER guidance documents for recommendations on the information that should be submitted to support a given change.4
作为可能关系到药品安全性和有效性的以下因素，药品的特征、剂量（例如含量测定、含量均一性）、质量（例如，物理、化学和生物学特性） 、纯度（例如，杂质和降解产物） ，或药效（例如，生物活性、生物利用度、生物等效性），申请人评估以上因素变更效果的具体信息，本指南不提供建议。申请者应该考虑所有相关的药品评价和研究中心的指导文件，建议资料应该提交以支持某一特定的变更。
CDER has published guidances, including the SUPAC (scale-up and postapproval changes) guidances, that provide recommendations on reporting categories. To the extent that the recommendations on reporting categories in this guidance are found to be inconsistent with guidances published before this guidance was finalized, the recommended reporting categories in such previously published guidances are superseded by this guidance. This guidance does not provide extensive recommendations on reporting categories for components and composition changes (see section V). Therefore, recommended reporting categories for components and composition changes provided in previously published guidances, such as the SUPAC guidances, still apply. Section 506A of the Act and § 314.70(c) provide for two types of changes-being¬effected supplements (see section II), while previously there was only one type.  It is important for applicants to use this guidance to determine which type of changes-being-effected supplement is recommended. CDER intends to update the previously published guidances to make them consistent with this guidance.
CDER已公布指南，包括SUPAC（扩大和批准后的变更）指南，对报告类别提供了建议。发现在本指南中报告类别的建议范围和以前已定案公布的指南不一致，推荐本指南的报告类别取代先前公布的。对成分和组成变更（查看第V条）的报告类别，本指南不提供广泛建议。因此，推荐先前公布的指南提供的成分和组成变更的报告类别，例如SUPAC指南，目前还适用。法案的第506A和§ 314.70(c)提供了“有待生效的补充文件”的两种类型（查看第II），然而先前的只有一种类型。对于申请者，运用本指南来决定用哪个 “有待生效的补充文件”是很重要的。CDER打算更新先前公布的指南使其和本指南一致。
If guidance for either recommended reporting categories or information that should be submitted to support a particular change is not available, the appropriate CDER chemistry or microbiology review staff can be consulted for advice.
如果本指南中推荐的报告类别或者支持具体变更所提交的资料没有效，可以向合适的CDER化学或微生物检查人员征询意见。
FDA's guidance documents, in general, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited.  The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. Insofar as this guidance adjusts reporting categories pursuant to section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and 21 CFR 314.70, it does have binding effect.  If you have any questions about the effect of any portion of this guidance, contact the Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research (HFD-003), Food and Drug Association, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857.
FDA的指导文件，大体上没有建立依法强制执行的责任。相反，指南叙述该机构目前正在考虑的话题且仅作为建议，除非特定的法令要求被引用。词的使用在机构的指南应该意味着一些建议或推荐，但不是要求。在本指导的范围内调整报告类别，依据联邦食品、药品和化妆品法第506A和21 CFR 314.70 ，它确实有约束力。如果你有关于本指导任一部份作用的任何问题，联络医药科学办公室、药物评价和研究中心（ HFD-003 ） 、美国食品和药物管理局、5600渔民巷，美国马里兰州罗克维尔市20857。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:00

II. REPORTING CATEGORIES  报告类别
Section 506A of the Act and § 314.70 provide for four reporting categories that are distinguished in the following paragraphs.
法案的第506A和§ 314.70提供了在以下各段落中有区分的4个报告类别。
A major change is a change that has a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. A major change requires the submission of a supplement and approval by FDA prior to distribution of the drug product made using the change. This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Prior Approval Supplement (§ 314.70(b)). An applicant may ask FDA to expedite its review of a prior approval supplement for public health reasons (e.g., drug shortage) or if a delay in making the change described in it would impose an extraordinary hardship on the applicant. This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Prior Approval Supplement - Expedited Review Requested (§ 314.70(b)(4)).5 FDA is most likely to grant requests for expedited review based on extraordinary hardship for manufacturing changes made necessary by catastrophic events (e.g., fire) or by events that could not be reasonably foreseen and for which the applicant could not plan.
大变更指对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有重大潜在不良影响、与药品的安全性和有效性相关的变更。大变更后生产的产品需要提交补充申请，经FDA批准后方可销售。这类补充申请应有明显标识，称作“批准前变更申请”（314.70）。申请人可以以公众健康为由（如药品短缺）要求FDA加速批准前变更的审核，如果变更延迟会给申请人造成极大的困难，可以要求加速审批。这类变更称为“要求加速审批的批准前变更”（314.70(b)(4)）。由于灾难性事故或不可预见的事故造成生产变更，并对申报人造成极大的困难的情况，FDA最有可能加速审批。
A moderate change is a change that has a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. There are two types of moderate change. One type of moderate change requires the submission of a supplement to FDA at least 30 days before the distribution of the drug product made using the change. This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Supplement - Changes Being Effected in 30 Days (§ 314.70(c)(3)). The drug product made using a moderate change cannot be distributed if FDA informs the applicant within 30 days of receipt of the supplement that a prior approval supplement is required (§ 314.70(c)(5)(i)). For each change, the supplement must contain information determined by FDA to be appropriate and must include the information developed by the applicant in assessing the effects of the change (§ 314.70(a)(2) and (c)(4)). If FDA informs the applicant within 30 days of receipt of the supplement that information is missing, distribution must be delayed until the supplement has been amended to provide the missing information (§ 314.70(c)(5)(ii)).
中等变更指对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有中等程度的潜在不良影响、可能与药品的安全性和有效性相关的变更。有两种中等变更，一种要求变更后生产的产品销售前至少30天提交补充申请，这类补充申请应有明显标识，称作“30天后变更生效的补充文件”（314.70(c)(3)）。如果FDA收到补充申请的30天内要求提交“批准前变更申请”（314.70(c)(5)(i)），则变更后生产的产品不能销售。任何一种变更都必须包括FDA接受的信息，必须包括变更影响评估的信息（314.70(a)(2)和(c)(4)）。如果FDA在接收到补充申请后的30天内通知申请人信息不全，则必须延迟销售直到补充申请加入缺失的信息（314.70(c)(5)(ii)）。
FDA may identify certain moderate changes for which distribution can occur when FDA receives the supplement (§ 314.70(c)(6)). This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Supplement - Changes Being Effected. If, after review, FDA disapproves a changes-being-effected-in-30-days supplement or changes-being-effected supplement, FDA may order the manufacturer to cease distribution of the drug products made using the disapproved change (§314.70(c)(7)).
FDA可能规定某些中等变更FDA接收到补充申请时产品可以销售，这类补充申请应有明显标识，称作“已完成变更的补充申请”。如果评审结束后，FDA不批准“30天后生效的变更补充文件”或“已生效的变更补充文件”，FDA可以要求生产厂家停止销售变更后生产的产品 (§314.70(c)(7))。
A minor change is a change that has minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. The applicant must describe minor changes in its next Annual Report (§ 314.70(d)).
小变更指对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有最小的潜在不良影响、可能与药品的安全性和有效性相关的变更。申请人必须在下一次年度报告中描述小变更(§ 314.70(d))。
Under § 314.70(e), an applicant can submit one or more protocols (i.e., comparability protocols) describing tests, studies, and acceptance criteria to be achieved to demonstrate the absence of an adverse effect from specified types of changes.  A comparability protocol can be used to reduce the reporting category for specified changes. A proposed comparability protocol that was not approved as part of the original application must be submitted as a prior approval supplement (314.70(e)). On February 25, 2003, FDA issued a draft guidance on comparability protocols entitled Comparability protocols - Chemistry, Manufacturing, and Controls Information.
根据314.70(e)，申请人可以提交1个或多个方案（如相比性方案），描述检测、研究、可接受标准，以证明特定的变更不会有不良影响。相比性方案可减少特定变更的报告范围。提交的相比性方案在原始申报资料中没有包括，必须作为“批准前变更申请”提交。见Comparability protocols - Chemistry, Manufacturing, and Controls Information。
III. GENERAL REQUIREMENTS 常规要求
Other than for editorial changes in previously submitted information (e.g., correction of spelling or typographical errors, reformatting of batch records), an applicant must notify FDA about each change in each condition established in an approved application beyond the variations already provided for in the application (§ 314.70(a)(1)).
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:00

除编辑上的改动，在以往提交的资料（如更正拼写或打字错误，重新格式化的一批纪录），申请人必须通知FDA了解在每个确立的情况、获批准的申请的各个改变，超出了变更在申请中应用(§ 314.70(a)(1))。
A supplement or annual report must include a list of all changes contained in the supplement or annual report. On the list, FDA recommends that the applicant describe each change in enough detail to allow FDA to quickly determine whether the appropriate reporting category has been used. For supplements, this list must be provided in the cover letter (§ 314.70(a)(6)). In annual reports, the list should be included in the summary section (§ 314.81(b)(2)(i)).  The applicant must describe each change fully in the supplement or annual report (§ 314.70(a)(1)).
增补或年报必须包括一列所有变更，载于增补或年报。在目录上，FDA建议申请者对每个变更叙述详尽，使FDA迅速决定是否合适的报告范围已被使用。对于增刊，此目录必须在信封面上(§ 314.70(a)(6))。在年报里，目录应包括在简节中(§ 314.81(b)(2)(i))。申请者必须说明每个变更都在增刊和年报里。
An applicant making a change to an approved application under section 506A of the Act must also conform to other applicable laws and regulations, including current good manufacturing practice (CGMP) requirements of the Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) and applicable regulations in Title 21 of the Code of Federal Regulations (e.g., 21 CFR parts 210, 211, 314). For example, manufacturers must comply with relevant CGMP validation and recordkeeping requirements and ensure that relevant records are readily available for examination by authorized FDA personnel during an inspection.
申请者依据法案的第506A部分对已批准的申请作出变更，必须同时符合其它适用的法律和规章，包括现行的药品生产管理规范（CGMP）要求的法案(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))和美国联邦行政法规(e.g., 21 CFR parts 210, 211, 314)的21部中适用的规章。例如，生产厂家必须服从相关CGMP验证和保留记录的要求，确保有关的记录在检查期间随时可供获授权的FDA工作人员检查。
A changes-being-effected supplement providing for labeling changes under § 314.70(c)(6)(iii) must include 12 copies of the final printed labeling (§ 314.70(c)(1)). In accordance with § 314.70(a)(4), an applicant also must promptly revise all promotional labeling and drug advertising to make it consistent with any labeling change implemented in accordance with § 314.70(b) or (c).
“已生效的变更补充”提供了标签变更，依据§ 314.70(c)(6)(iii)必须包括12份最后打印的标签(§ 314.70(c)(1))。按照§ 314.70(a)(4),申请者还必须及时修改所有宣传标识和药品广告，使之符合任何标签变更，应按照 § 314.70(b) or (c)实施。
Except for supplements providing only for a change in labeling, an applicant must include in each supplement and amendment to a supplement a statement certifying that a field copy has been provided in accordance with 21 CFR 314.440(a)(4)6 (§ 314.70(a)(5)).
除了在标签中只补充一个变更，申请者必须包括有每个补充和修改的资料来补充说明，证明副本已按照21 CFR 314.440(a)(4)6 (§ 314.70(a)(5))提供。
IV. ASSESSING THE EFFECT OF MANUFACTURING CHANGES 对生产变更的评估
A. Assessment of the Effects of the Change 评估变更效果
The holder of an approved application under section 505 of the Act must assess the effects of the change before distributing a drug product made with a manufacturing change (§ 314.70(a)(2)).7 For each change, the supplement or annual report must contain information determined by FDA to be appropriate and must include the information developed by the applicant in assessing the effects of the change (section 506A(b), (c)(1), (d)(2)(A), and (d)(3)(A) of the Act). The type of information that must be included in a supplemental application or an annual report is specified in § 314.70(b)(3), (c)(4), and (d)(3).
按照法案第505条，在发行有生产变更的药品前(§ 314.70(a)(2))，已批准申请的持有人必须评估变更效果。对每个变更，增刊或年报必须包含由FDA确定的合适的资料和申请者在评估变更效果所取得的资料(section 506A(b), (c)(1), (d)(2)(A), and (d)(3)(A) of the Act)。该类型的资料必须包括在补充申请或年报里，特别是在§ 314.70(b)(3), (c)(4), and (d)(3)中。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:00

1. Conformance to Specifications
An assessment of the effects of a change on the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug product should include a determination that the drug substance intermediates, drug substance, in-process materials, and/or drug product affected by the change conform to the approved specifications.8 A specification is a quality standard (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product. Acceptance criteria are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described (§ 314.3(b)). Conformance to a specification means that the material, when tested according to the analytical procedures listed in the specification, will meet the listed acceptance criteria.
对药品的特征、剂量、质量、纯度和药效变更效果进行评估，应该包括原料药中间体、原料药、中控物料和/或被符合已批准质量标准变更影响的制剂。规格是一个（例如，试验、分析步骤、可接受标准）在已批准的申请里提供证实原料药、成品、中间体、原材料、反应物、成分、中控物料、包装，和原料药或制剂生产过程中使用的其它物质的质量标准。可接受标准是个描述测试的数值界限，范围，或其他的标准(§ 314.3(b))。符合质量标准的意思是，当物料根据质量标准中所列出的分析步骤检验，将符合所列出的可接受标准。

2. Additional Testing 附加试验
In addition to confirming that the material affected by manufacturing changes continues to meet its specification, we recommend that the applicant perform additional testing, when appropriate, to assess whether the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product have been or will be affected. The assessment should include, as appropriate, evaluation of any changes in the chemical, physical, microbiological, biological, bioavailability, and/or stability profiles. This additional assessment could involve testing of the postchange drug product itself or, if appropriate, the material directly affected by the change. The type of additional testing that an applicant should perform would depend on the type of manufacturing change, the type of drug substance and/or drug product, and the effect of the change on the quality of the drug product. For example:
除了证实被生产变更影响的物料仍然符合它的质量标准，我们建议申请者实行附加试验，适当的时候评估可能关系到药品安全性和有效性的特征、剂量、质量、纯度或药效是否已经或将被影响 。评估应该适当包括化学的、物理的、微生物的、生物的、生物利用度和/或稳定性的任何变化。这个附加评估包含变更后药品自身的试验或受变更直接影响的物料。申请者实行该类型的附加试验，取决于该类型的生产变更、该类型药用物质和/或成品，和在高质量药品的变更效果。例如：
  Evaluation of changes in the impurity or degradant profile could first involve profiling using appropriate chromatographic techniques and then, depending on the observed changes in the impurity profile, toxicology tests to qualify a new impurity or degradant or to qualify an impurity that is above a previously qualified level.9
  
  对于变更对杂质或降解物档案的评估，首先必须包括使用合适的色谱技术进行分析，然后根据观测到的杂质归档变更状况，对新的杂质或是降解物进行毒理试验确认，或是在确认杂质在一个先前确认的水平之上。
  Evaluation of the hardness or friability of a tablet after certain changes.
  在一些变更后必须考虑对片剂的硬度或脆度进行评估。
  
  Assessment of the effect of a change on bioequivalence when required under 21 CFR part 320 could include, for example, multipoint and/or multimedia dissolution profiling and/or an in vivo bioequivalence study.
根据21CFR320条款的要求，评估变更对于生物等效性的影响。例如，进行多因素和/或多介质溶解性试验，或是体外生物等效性研究。
  Evaluation of extractables from new packaging components or moisture permeability of a new container closure system. 对新包装组分通透性或新的容器密封系统的水份渗透性进行评估测试。
An applicant should refer to all relevant CDER guidance documents for recommendations on the information that should be submitted to support a given change. If guidance for information that should be submitted to support a particular change is not available, applicants can consult the appropriate CDER chemistry or microbiology review staff for advice.
申请者应该参考所有相关的CDER指导文件，建议为支持给定的变更提交资料。如果在本指南中，为支持一个特定的变更所提交的资料没有效，申请者可以向合适的CDER化学或微生物检查人员征询意见。
B. Equivalence 等价
When testing is performed, the applicant should usually assess the extent to which the manufacturing change has affected the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug product. Typically this is accomplished by comparing test results from pre- and postchange material and determining if the test results are equivalent. Simply stated: Is the drug product made after the change equivalent to the drug product made before the change?
实行检测后，申请者应该经常评估哪个生产变更范围会影响到药品的特征、剂量、质量、纯度和药效。通常这是通过比较变更前和变更后物料的检验结果来完成的，确定检验结果是否等价。简单说明：药品是在药品变更前后等价的情况下生产的吗？

An exception to this general approach is that when bioequivalence is redocumented for certain ANDA postapproval changes, FDA recommends that the comparator be the reference listed drug. Equivalence comparisons frequently have a criterion for comparison with calculation of confidence intervals relative to a predetermined equivalence interval.
这方面的例外情况是，如果要对某个已批准的ADDA进行变更，要求重新进行生物等效性研究， FDA 建议该参考对照物必须是参考的药物。在相对一个预定的等价区间里，等价比较经常有一个标准作为比较置信区间的计算结果。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:01

For this, as well as for other reasons, equivalent does not necessarily mean identical. Equivalence may also relate to maintenance of a quality characteristic (e.g., stability) rather than a single performance of a test.
对此，和其它原因一样，等价并不是意味着相等。等价还可能关系到质量特征的维持（例如，稳定性）而不是简单的一项测试行为。
C. Adverse Effect 不良作用
Some manufacturing changes have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product. In many cases, the applicant chooses not to implement these manufacturing changes, but sometimes the applicant wishes to do so.  If an assessment indicates that a change has adversely affected the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product, FDA recommends that the change be submitted in a prior approval supplement regardless of the recommended reporting category for the change.  For example, a process change recommended for a changes-being-effected-in-30¬days supplement could cause the formation of a new degradant that requires qualification and/or identification.10 The applicant's degradation qualification procedures may indicate that there are no safety concerns relating to the new degradant. Even so, we recommend that the applicant submit this change in a prior approval supplement with appropriate information to support the continued safety and effectiveness of the drug product.  During the review of the prior approval supplement, the FDA will assess the impact of any adverse effect on the drug product as this change may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
一些生产变更对药品的特征、剂量、质量、纯度或药效有不良作用。在许多情况下，申请者选择不去实行这些生产变更，但有时申请者希望那样做。如果评估表明变更对药品的特征、剂量、质量、纯度或药效有不良影响，FDA建议这种变更将提交在批准前变更申请里而不管变更报告范围的建议。例如，一个工序的变更，能引起新降解产物的生成，要求其合格和/或能识别，建议30天后进行变更补充申请。申请者的降解合格操作可能表明没有关于新降解产物的安全隐患。即使如此，我们建议申请者在批准前变更申请中提交此变更，以适当的资料支持药品持续的安全性和有效性。
Applicants are encouraged to consult with the appropriate CDER chemistry or microbiology review staff if there are any questions on whether a change in a characteristic would be viewed by CDER as adversely affecting the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product.
不论药品的特征是否改变，CDER人员将当作影响药品特性、浓度、质量、纯度或药效的不利方面来检查，如果有任何问题，鼓励申请者咨询合适的CDER化学或微生物检查人员。
V. COMPONENTS AND COMPOSITION 成分和组成
Changes in the qualitative or quantitative formulation, including inactive ingredients, as provided in the approved application, are considered major changes requiring a prior approval supplement, unless exempted by regulation or guidance (§ 314.70(b)(2)(i)). The deletion or reduction of an ingredient intended to affect only the color of the drug product may be reported in an annual report (§ 314.70(d)(2)(ii)). Guidance on changes in components and composition that may be submitted in a changes-being-effected supplement or annual report is not included in this document because of the complexity of the recommendations, but may be covered in one or more guidance documents describing postapproval changes (e.g., SUPAC documents).
处方质量或数量改变，包括费活性成分，认为是大变更，要求提交“批准前变更申请”，除非有法规或指南豁免(§ 314.70(b)(2)(i))。只是影响药品颜色的某种成分的取消或减少可以在年度报告中报告(§314.70(d)(2)(ii))。本指南不包括在“有待生效的变更补充文件”或年度报告中提交的变更。
VI. MANUFACTURING SITES11 厂址
A. General Considerations
CDER must be notified when a manufacturer changes to a manufacturing site that is different from those specified in the approved application (314.70(a)).  Sites can include those used by an applicant to (1) manufacture or process drug products,12 in-process materials, drug substances, or drug substance intermediates, (2) package drug products, (3) label drug products, and (4) test components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, or drug products.  Sites include those owned by the applicant or contract sites used by an applicant. Testing sites include those performing physical, chemical, biological, and microbiological testing to monitor, accept, or reject materials, as well as those performing stability testing. Sites used to label drug products are considered those that perform labeling of the drug product's primary or secondary packaging components. Sites performing operations that place identifying information on the dosage form itself (e.g., ink imprint on a filled capsule) are considered to be facilities that manufacture or process the drug product. FDA recommends that the supplement or annual report identify whether the proposed manufacturing site is an alternative to or replacement for the site or sites provided for in the approved application.
当变更生产地址时，如果变更的地点不包括在批准的申请中，必须通知CDER(314.70(a))。生产地址变更的包括申请人用于制造或处理制剂药品、中控物料、原料药、原料药中间体，包装药品、贴标签，检测成分、药品容器、密封材料、包材、中控物料或药品的场所的地址变更厂址包括申请人所有的或合同场所。检测厂址包括物理、化学、生物学、微生物检测场所，用于物料控制、接收、拒收，以及稳定性检测。贴标签场所指对产品内包装和外包装贴标签的场所。FDA建议在增补或年度报告中必须说明提交的生产地址是否时原来已批准的地址的替代选择，还是完全替代地址。
FDA recommends that a move to a different manufacturing site, when it is a type of site routinely subject to FDA inspection, be submitted as a prior approval supplement if the site does not have a satisfactory CGMP inspection13 for the type of operation14 being moved (see sections VI.B.1 and 2).
搬迁后的另一个生产厂址如果只需进行常规检查，尚未通过GMP检查，FDA建议提交“批准前的变更申请”。
For labeling, secondary packaging, and testing site changes, the potential for adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product is considered to be independent of the type of drug product dosage form or specific type of operation being performed.  Therefore, the recommended reporting category for any one of these manufacturing site changes will be the same for all types of drug products and operations. For manufacturing sites used to (1) manufacture or process drug products, in-process materials, drug substances, or drug substance intermediates or (2) perform primary packaging operations, the potential for adverse effect depends on factors such as the type of drug substance or drug product and operation being performed.  Therefore, recommended reporting categories may differ depending on the type of drug product and operations.
对于贴标签、外包装和检测地点的变更，对关系到药品安全性或有效性的特性、剂量、质量、纯度或药效有不良作用的潜在因素，被认为独立于药品剂型或正在执行的具体操作。因此，建议这些生产场所任一变更的报告范围要和所有类型的制剂和操作一样。对于生产场所用于（1）生产药品、中控物料、原料药、原料药中间体（2）实行内包装的操作，潜在的不良反应，取决于该类型的原料药或药品和正在执行的操作。因此。建议报告类别可以不同于依赖该类制剂和操作。
Except for the situations described in sections VI.B.4, VI.C.1.b, and VI.D.5, construction activities at a manufacturing site or moving production operations within a building or between buildings at the same manufacturing site do not have to be reported to CDER.
除了描述VI.B.4, VI.C.1.b, and VI.D.5的情况，在生产场所或活动的生产操作里、在相同生产场所、一个建筑物或两个建筑物之间的建筑活动不需要报告给CDER 。
We recommend that a move to a manufacturing site that involves other changes (e.g., process, equipment) be evaluated as a multiple related change (see section XII) to determine the appropriate reporting category.
我们建议生产场所的移动牵涉到被看作是复杂的相关其他变更（例如，工序、设备），再决定合适的报告范围。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:01

B. Major Changes (Prior Approval Supplement) 大变更
The following are examples of changes considered to have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有重大的潜在不良影响，可能与药品的安全性和有效性相关的变更。
1 A move to a different manufacturing site, except one used to manufacture or process a drug substance intermediate, when the new manufacturing site has never been inspected by FDA for the type of operation that is being moved or the move results in a restart at the new manufacturing site of a type of operation that has been discontinued for more than two years.
进行该项操作的新厂址从未接受过FDA现场检查，或该厂址的该项操作已中止2年以上，生产原料药中间体的厂址除外。
2 A move to a different manufacturing site, except one used to manufacture or process a drug substance intermediate, when the new manufacturing site does not have a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being moved.
进行该项操作的新厂址GMP检查不合格，生产原料药中间体的厂址除外。
3 A move to a different manufacturing site for (1) the manufacture, processing, or primary packaging of drug products when the primary packaging components control the dose delivered to the patient or the formulation modifies the rate or extent of availability of the drug, or (2) the manufacture or processing of in-process materials with modified-release characteristics. Examples of these types of drug products include modified-release solid oral dosage forms,15 transdermal systems, liposomal drug products, depot drug products, oral and nasal metered-dose inhalers (MDIs), dry powder inhalers (DPIs), and nasal spray pumps.
新厂址（1）进行生产、加工、内包装，内包装控制患者的给药剂量或处方改变了药物吸收的速度或程度，（2）生产或加工具有缓释特性的中控物料，包括控释口服固体制剂，透皮吸收制剂，脂质体制剂、缓释制剂、MDIs、DPIs和鼻喷雾泵。
4 Transfer of the manufacture of an aseptically processed sterile drug substance or aseptically processed sterile drug product to (1) a newly constructed or refurbished aseptic processing facility or area or (2) an existing aseptic processing facility or area that does not manufacture similar (including container types and sizes) approved drug products. An example would be transferring the manufacture of a lyophilized drug product to an existing aseptic process area where no approved lyophilized drug products are manufactured or where the approved lyophilized drug products being manufactured have different container types and/or sizes than the container of the drug product being transferred. See section VI.C.1.b for recommendations for other manufacturing site changes relating to aseptically processed sterile drug substance or aseptically processed sterile drug product.
无菌原料药或无菌制剂转移到（1）新建的或改造的无菌厂房或厂区（2）现有的无菌加工厂房或厂区，但是不未生产过类似的产品（包括包装类型和规格）。例如冻干粉剂转移到现有的未生产冻干粉剂的无菌生产区，或生产的产品的包装类型和规格与批准的产品不相符。其他无菌工艺相关的原料药或制剂的生产厂址变更见sectionVI.C.1.b
5. Transfer of the manufacture of a finished drug product sterilized by terminal processes to a newly constructed facility at a different manufacturing site. Once this change has been approved, subsequent site changes to the facility for similar drug product types and processes may be submitted as a changes-being-effected-in-30-days supplement (see section VI.C.1.a).
使用终端灭菌工艺生产的制剂产品转移至不同厂址的新建厂房。一旦此变更被批准，后来的相似药品类型和工艺的场所变更可以作为“30天后进行的变更补充申请”提交。
C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected) 中等变更（即将进行的变更的补充申请）
The following are examples of changes considered to have a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. If the new site does not have a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being moved (see sections VI.B.1 and 2), then FDA recommends that the changes listed below (excluding changes relating to drug substance intermediate manufacturing sites) be submitted in a prior approval supplement.
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有中等的潜在不良影响，可能与药品的安全性和有效性相关的变更。如果对正在被移动的该类型操作(see sections VI.B.1 and 2)，其新地点没有令人满意的CGMP检查，FDA建议变更清单（包括有关原料药中间体的变更）提交在“批准前变更补充申请”。
1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days  补充文件-30后变更生效
a. A move to a different manufacturing site for the manufacture or processing of any drug product, in-process material, or drug substance that is not otherwise provided for in this guidance.
本指南未提及的生产或加工制剂、中控物料、原料药的新厂址
b. For aseptically processed sterile drug substance or aseptically processed sterile drug product, a move to an aseptic processing facility or area at the same or different manufacturing site except as provided for in section VI.B.4.
无菌原料药或制剂搬迁至相同或不同厂址的无菌加工厂房或加工区域，section VI.B.4除外
c. A move to a different manufacturing site for the primary packaging of (1) any drug product that is not otherwise listed as a major change and (2) modified-release solid oral dosage form drug products.
内包装搬迁至不同的厂址（1）不属于大变更的范畴（2）控制口服固体制剂
d. A move to a different manufacturing site for testing if (1) the test procedures approved in the application or procedures that have been implemented via an annual report are used, (2) all postapproval commitments made by the applicant relating to the test procedures have been fulfilled (e.g., providing methods validation samples), and (3) the new testing facility has the capability to perform the intended testing.
搬迁至不同的检测厂址（1）使用申请中或年度报告中批准的检测规程（2）所有检测规程相关的批准后承诺都已完成（如提供方法验证样品），（3）新的检测场所有足够的检测能力。
2. Supplement - Changes Being Effected 补充文件-变更已生效
A move to a different manufacturing site for the manufacture or processing of the final intermediate.
搬迁至不同的厂址生产或加工最终中间体
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:02

D. Minor Changes (Annual Report) 小变更（年度报告）
The following are examples of changes considered to have a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. If the new site does not have a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being moved, then FDA recommends that the changes listed below (excluding changes relating to drug substance intermediate manufacturing sites) be submitted in a prior approval supplement (see sections VI.B.1 and 2).
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有最小的潜在不良影响、可能与药品的安全性和有效性相关的变更。如果新厂址针对搬迁的操作没有通过GMP检查，FDA建议以下的情况提交“批准前的补充申请”，不包括原料药中间体的生产厂址。
1 A move to a different manufacturing site for secondary packaging.
不同的外包装厂址
2 A move to a different manufacturing site for labeling.
不同的贴标签厂址
3 A move to a different manufacturing site for the manufacture or processing of drug substance intermediates other than the final intermediate.
不同的原料药中间体生产加工厂址，不包括最终中间体
4 A change in the contract sterilization site for packaging components when the process is not materially different from that provided for in the approved application
包材的合同灭菌场所与申请中批准的不同
5 A transfer of the manufacture of a finished product sterilized by terminal processes to a newly constructed building or existing building at the same manufacturing site.
采用终端灭菌工艺生产的制剂产品转移至新建厂房或同一厂址的现有厂房
6 A move to a different manufacturing site for the ink imprinting of solid oral dosage form drug products.
口服固体制剂喷墨厂址改变
VII. MANUFACTURING PROCESS 生产工艺
A. General Considerations
The potential for adverse effects on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product depends on the type of manufacturing process and the changes being instituted for the drug substance or drug product. In some cases, there may be a substantial potential for adverse effect regardless of direct testing of the drug substance or drug product for conformance with the approved specification. When there is a substantial potential for adverse effects, a change must be submitted in a prior approval supplement (section 506A(c) of the Act).
可能对药品的安全性和有效性有关的特征、剂量、质量、纯度或药效的潜在不良影响，对于原料药或制剂，取决于该类型生产工艺和正在开始的改变。在某些情况下，可能有重大的潜在不良影响不管原料药或制剂的直接检测和已批准的质量标准一致。当有重大潜在不良影响时，变更必须提交在“批准前变更补充申请” (section 506A(c) of the Act)。

B. Major Changes (Prior Approval Supplement) 大变更
The following are examples of changes considered to have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有重大的潜在不良影响，可能与药品的安全性和有效性相关的变更
1 Changes that may affect the controlled (or modified) release, metering or other characteristics (e.g., particle size) of the dose delivered to the patient, including the addition or deletion of a code imprint by embossing, debossing, or engraving on a modified-release solid oral dosage form.
可能改变控释、定量给药或其他给药特性的变更，包括加入或取消刻字
2. Changes that may affect drug product sterility assurance including, where appropriate, process changes for sterile drug substances and sterile packaging components. These include:
可能影响产品无菌保证的变更，包括无菌原料药和无菌包材的工艺变更，包括
  Changes in the sterilization method (e.g., gas, dry heat, irradiation). These include changes from sterile filtered or aseptic processing to terminal sterilization, or vice versa.
无菌方法变更（如汽、干热、放射），包括无菌过滤或无菌工艺改为终端灭菌
  Addition, deletion, or substitution of sterilization steps or procedures for handling sterile materials in an aseptic processing operation.
  无菌步骤或规程的增加、减少或替代
  Replacing sterilizers that operate by one set of principles with sterilizers that operate by another principle (e.g., substituting a gravity displacement steam process with a process using superheated water spray).
  灭菌原理改变
  Addition to an aseptic processing line of new equipment made of different materials (e.g., stainless steel versus glass, changes between plastics) that will come in contact with sterilized bulk solution or sterile drug components, or deletion of equipment from an aseptic processing line.
  加入不同材料制造的新设备的无菌工艺线，与无菌溶液或药品成分直接接触，或从无菌生产线上取消设备
  Replacing a Class 100 aseptic fill area with a barrier system or isolator for aseptic filling. Once this change has been approved, subsequent process changes for similar product types in the same barrier system or isolator may be submitted as a changes-being-effected-in-30-days supplement.
  用隔离系统或无菌灌装代替100级无菌灌装区，后续工艺变更可提交“30天后进行的变更的补充申请”。
  Replacement or addition of lyophilization equipment of a different size that uses different operating parameters or lengthens the overall process time.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:04

不同规格、不同冻干参数、或延长工艺总时间的冻干设备的替换或添加
  Changes from bioburden-based terminal sterilization to the use of an overkill process, and vice versa.
  使用生物灭菌柜的终端灭菌方法改为使用过度杀伤工艺，反之亦然
  Changes to aseptic processing methods, including scale, that extend the total processing, including bulk storage time, by more than 50 percent beyond the validated limits in the approved application.
  改为无菌工艺方法，包括工艺能力放大，包括贮存时间超过申报资料的验证限度50％以上
  Changes in sterilizer load configurations that are outside the range of previously validated loads.
  灭菌器负荷超过预先验证的限度
Changes in materials or pore size rating of filters used in aseptic processing.
无菌工艺中物料或过滤器的孔径规格改变
3. The following changes for a natural product
下述产品变更
Changes in the virus or adventitious agent removal or inactivation methods.
病毒或外源性物质或去活方法的改变
This applies to any material where such procedures are necessary, including drug substance, drug product, reagents, and excipients.
适用于任何物料，包括原料药、制剂、试剂、辅料
  For drug substance and drug product, changes in the source material (e.g., microorganism, plant) or cell line.
  对于原料药和制剂，来源（如微生物、培养）或细胞链改变
  For drug substance and drug product, establishment of a new master cell bank or seed.
  对于原料药和制剂，建立新的细胞库或种子
4. Any fundamental change in the manufacturing process or technology from that currently used by the applicant. For example:
现行生产工艺或技术的基本变更，例如：
  a. Drug product 制剂
Dry to wet granulation or vice versa. 干法改为湿法或反之
Change from one type of drying process to another (e.g., oven tray, fluid bed, microwave).
由一种干燥工艺改为另一种（如烘箱、流化床、微波炉）
  b. Drug substance 原料药
Filtration to centrifugation or vice versa. 过滤改为离心或反之
Change in the route of synthesis of a drug substance 原料药合成途径改变
5. The following changes for drug substance 原料药下述变更
Any process change made after the final intermediate processing step in drug substance manufacture.
原料药生产过程中，最终中间体以后的工艺步骤的任何变更
Changes in the synthesis or manufacture of the drug substance that may affect its impurity profile and/or the physical, chemical, or biological properties.
可能影响原料药杂质和/或物理、化学或生物学特性的合成或生产的变更
6. Addition of an ink code imprint or change to or in the ink used for an existing imprint code for a solid oral dosage form drug product when the ink as changed is not currently used on CDER-approved drug products.17
加入或改变喷墨，如果当前使用的喷墨已不用于CDER批准的产品
7. Establishing a new procedure for reprocessing a batch of drug substance or drug product that fails to meet the approved specification.
制定不合格原料药或制剂的新的再加工规程
C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected) 中等变更
The following are examples of changes considered to have a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有中等的潜在不良影响，可能与药品的安全性和有效性相关的变更
1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days  30天后进行的变更补充申请
  a. For drug products, any change in the process, process parameters, and/or equipment except as otherwise provided for in this guidance.
  本指南未提及的制剂产品的所有工艺、工艺参数和/或设备变更
  b. For drug substances, any change in process and/or process parameters except as otherwise provided for in this guidance.
  本指南未提及的原料药的工艺和/或工艺参数变更
  c. For natural protein drug substances and natural protein drug products:
  蛋白质原料药和制剂
  Any change in the process, process parameters, and/or equipment except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VII.B.5, VII.D.7).
  本指南未提及的任何工艺、工艺参数和/或设备变更
  An increase or decrease in production scale during finishing steps that involves different equipment.
  涉及不同设备的生产结束步骤的增加或减少
  Replacement of equipment with equipment of different design that does not affect the process methodology or process operating parameters.
  不同设计的设备变更，不影响工艺方法和工艺参数
  d. For sterile drug products, drug substances, and components, as appropriate:
  对于无菌制剂、原料药、成分
  Changes in dry heat depyrogenation processes for glass container systems for drug substances and drug products that are produced by terminal sterilization processes or aseptic processing.
  终端灭菌或无菌工艺生产的原料药或制剂的玻璃容器的干热除热原工艺的变更
  Changes to filtration parameters for aseptic processing (including flow rate, pressure, time, or volume, but not filter materials or pore size rating) when additional validation studies for the new parameters should be performed.
  无菌工艺（包括流速、压力、时间、体积、不包括过滤器材料或孔径）过滤参数的变更，新参数需进行额外验证
  Filtration process changes that provide for a change from single to dual sterilizing filters in series, or for repeated filtration of a bulk.
  过滤工艺变更，从单一过滤器变为双重过滤器或重复过滤
  Changes from one qualified sterilization chamber to another for in-process or terminal sterilization that result in changes to validated operating parameters (time, temperature, F0, and others).
  一个验证过的灭菌柜改为另一个中控或终端灭菌，导致验证参数改变（时间、温度、F0、其他）
  Changes in scale of manufacturing for terminally sterilized drug products that increase the bulk solution storage time by more than 50 percent beyond the validated limits in the approved application when bioburden limits are unchanged.
终端灭菌产品的生产规模改变，导致原液贮存时间增加50％以上，在生物负荷限度不变的情况下超过申报资料中的验证限度
e. For drug substances, redefinition of an intermediate, excluding the final intermediate, as a starting material.
对于原料药、中间体再定义、不包括最终中间体，作为起始物料
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:04

2. Supplement - Changes Being Effected  已进行的变更补充申请
  a. A change in methods or controls that provides increased assurance that the drug substance or drug product will have the characteristics of identity, strength, quality, purity, or potency that it purports or is represented to possess.
  方法或控制变更，提高原料药或制剂成分、剂量、质量、纯度、药效的保证
  b. For sterile drug products, elimination of in-process filtration performed as part of the manufacture of a terminally sterilized drug product.
  无菌制剂，取消终端灭菌生产的中控过滤步骤
  
D. Minor Changes (Annual Report) 小变更（年报）
The following are examples of changes considered to have a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有最小的潜在不良影响，可能与药品的安全性和有效性相关的变更。
1 For drug products, changes to equipment of the same design and operating principle and/or changes in scale except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VII.C.1.c, VII.D.7).
本指南未涉及的制剂产品设备设计和操作原理和/或规模变更
2 A minor change in an existing code imprint for a dosage form.  For example, changing from a numeric to alphanumeric code.
制剂刻字喷墨的变更，如由数字改为文字数字
3 Addition of an ink code imprint or a change in the ink used in an existing code imprint for a solid oral dosage form drug product when the ink is currently used on CDER-approved drug products.
加入喷墨或改变喷墨
4 Addition or deletion of a code imprint by embossing, debossing, or engraving on a solid dosage form drug product other than a modified-release dosage form.
非控制制剂的口服固体制剂加入或取消刻字代码
5 A change in the order of addition of ingredients for solution dosage forms or solutions used in unit operations (e.g., granulation solutions).
单剂量使用的液体制剂或溶液剂成分加入次序改变
1 Changes in scale of manufacturing for terminally sterilized drug products that increase the bulk solution storage time by no more than 50 percent beyond the validated limits in the approved application when bioburden limits are unchanged.
终端灭菌的制剂产品生产规模改变，延长原液贮存时间50％以上，在生物负荷限度不变的情况下超过申报资料中的验证限度
  7. For natural protein drug products and natural protein drug substances:
对于蛋白质制品和天然蛋白质原料药
  An increase or decrease in production scale during finishing steps that does not involve an equipment change.
  生产末期增加或降低生产规模，没有设备变更
  Replacement of equipment with equipment of the same design, operating principle, and capacity with no change in production scale.
  设备变更，变更前后的设备的设计、操作原理、产能、生产规模相同
VIII. SPECIFICATIONS 质量标准
A. General Considerations
All changes in specifications from those in the approved application must be submitted in a prior approval supplement unless otherwise exempted by regulation or guidance (§ 314.70(b)(2)(i)). Specifications (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) are the quality standards provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product. For the purpose of defining specifications, acceptance criteria are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. Examples of a test, an analytical procedure, and an acceptance criterion are, respectively, an assay, a specific, fully described high pressure liquid chromatography (HPLC) procedure, and a range of 98.0–102.0 percent.  The recommendations in this section also apply to specifications associated with sterility assurance that are included in NDA and ANDA submissions.18
从那些已批准申请的质量标准里的所有变更必须提交在“批准前变更补充申请”，除非另有被规章或指导原则豁免的(§ 314.70(b)(2)(i))。规程（例如，检测、分析步骤、可接受标准）是在已批准的申请里提供证实原料药、制剂、中间体、原材料、反应物、成分、中控物料、包装，和原料药或制剂生产过程中使用的其它物质的质量标准。质量标准和可接受标准的目的是明确数值界限，范围，或为检验所描述的其他标准。实例检验，一个分析规程和一个可接受标准为各自检测、完全特定的高效液相步骤、范围98.0%-102.0%。本条中的建议也适用于和无菌保证有联系的质量标准，包括在NDA和ANDA。
A regulatory analytical procedure is the procedure in the approved application that is designated for use in evaluating a defined characteristic of the drug substance or drug product. Section 501(b) of the Act recognizes the analytical procedures in the U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) as the regulatory analytical procedures for compendial items. Tests and associated acceptance criteria and regulatory analytical procedures in addition to those specified in the USP/NF may be required for approving compendial items (section 505 of the Act).
获批准的法定分析规程是能被指定用于评估原料药或制剂的确定性质的规程。美国药典/国家处方集的法定分析规程是根据法案的第501(b)确定的分析规程。对正在批准的简明条款除了那些在USP/NF中详细说明的，还有检测和有联系的可接受标准，法定分析规程，可能都被要求在其中。(section 505 of the Act)
The applicant may include in its application alternatives to the approved regulatory analytical procedures for testing the drug substance and drug product. However, for purposes of determining compliance with the Act, regulatory analytical procedures are used.
申请人可以在其申请书中包括其可实施的用于检验原料药和制剂的不同于法定分析规程的替代方法。不过，为了和法案相一致，使用法定分析规程来判断决定。
In sections B through D below, the use of the term analytical procedure without a qualifier such as regulatory or alternative refers to an analytical procedure used to test materials other than the drug substance or drug product.
在B部分到以下D，没有限定分析规程的使用范围，例如法定或可替代的指的是被用于检测物料而不是原料药或制剂的分析规程。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:07


B. Major Changes (Prior Approval Supplement) 大变更
The following are examples of changes in specifications considered to have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
下面的例子是对药品特征、剂量、质量、纯度或药效重大的潜在不良影响，可能与药品的安全性和有效性相关的变更。
1 Relaxing an acceptance criterion except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VIII.C.1.b, VIII.C.1.e).
本指南未提及的可接受限度变宽
2 Deleting any part of a specification except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VIII.D.2).
本指南未提及的质量标准项目的删除
3 Establishing a new regulatory analytical procedure including designation of an alternative analytical procedure as a regulatory procedure.
制定新的法定分析规程，包括替代规程
4 A change in a regulatory analytical procedure that does not provide the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the regulatory analytical procedure described in the approved application.
对申报资料中的法定分析规程的变更，但是不能等效或更好地保证被测物的特征、剂量、质量、纯度或药效
5 A change in an analytical procedure used for testing components, packaging components, the final intermediate, in-process materials after the final intermediate, or starting materials introduced after the final intermediate that does not provide the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application except as otherwise noted. For example, a change from an HPLC procedure that distinguishes impurities to (1) an HPLC procedure that does not, (2) another type of analytical procedure (e.g., titrimetric) that does not, or (3) an HPLC procedure that distinguishes
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:10

FDA有关术语大全



FDA（FOOD AND DRUG ADMINISTRATION）：（美国）食品药品管理局
IND（INVESTIGATIONAL NEW DRUG）：临床研究申请（指申报阶段,相对于NDA而 言）；研究中的新药（指新药开发阶段，相对于新药而言，即临床前研究结束）
NDA（NEW DRUG APPLICATION）：新药申请
ANDA（ABBREVIATED NEW DRUG APPLICATION）：简化新药申请
EP诉（EXPORT APPLICATION）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品）
TREATMENT IND：研究中的新药用于治疗
ABBREVIATED（NEW）DRUG：简化申请的新药
DMF（DRUG MASTER FILE）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的保密资料，可以 包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物 品。只有在DMF持有者或授权代表以授权书的形式授权给FDA，FDA在审查IND、 NDA、ANDA时才能参考其内容）
HOLDER：DMF持有者
CFR（CODE OF FEDERAL REGULATION）：（美国）联邦法规
PANEL：专家小组
BATCH PRODUCTION：批量生产；分批生产
BATCH PRODUCTION RECORDS：生产批号记录
POST-OR PRE- MARKET SURVEILLANCE：销售前或销售后监督
INFORMED CONSENT：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接受治疗或试验） PRESCRIPTION DRUG：处方药
OTC DRUG（OVER—THE—COUNTER DRUG）：非处方药
U．S．PUBLIC HEALTH SERVICE：美国卫生福利部
NIH（NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH）：（美国）全国卫生研究所
CLINICAL TRIAL：临床试验
ANIMAL TRIAL：动物试验
ACCELERATED APPROVAL：加速批准
STANDARD DRUG：标准药物
INVESTIGATOR：研究人员；调研人员
PREPARING AND SUBMITTING：起草和申报
SUBMISSION：申报；递交
BENIFIT（S）：受益
RISK（S）：受害
DRUG PRODUCT：药物产品
DRUG SUBSTANCE：原料药
ESTABLISHED NAME：确定的名称
GENERIC NAME：非专利名称
PROPRIETARY NAME：专有名称；
INN（INTERNATIONAL NONPROPRIETARY NAME）：国际非专有名称
NARRATIVE SUMMARY记叙体概要
ADVERSE EFFECT：副作用
ADVERSE REACTION：不良反应
PROTOCOL：方案
ARCHIVAL COPY：存档用副本
REVIEW COPY：审查用副本
OFFICIAL COMPENDIUM：法定药典（主要指USP、 NF）．
USP（THE UNITED STATES PHARMACOPEIA）：美国药典（现已和NF合并一起出 版）
NF（NATIONAL FORMULARY）：（美国）国家药品集
OFFICIAL＝PHARMACOPEIAL= COMPENDIAL：药典的；法定的；官方的
AGENCY：审理部门（指FDA）
SPONSOR：主办者（指负责并着手临床研究者）
IDENTITY：真伪；鉴别；特性
STRENGTH：规格；规格含量（每一剂量单位所含有效成分的量）
LABELED AMOUNT：标示量
REGULATORY SPECIFICATION：质量管理规格标准（NDA提供）
REGULATORY METHODOLOGY：质量管理方法（FDA用于考核原料药或药物产品是 否符合批准了的质量管理规格标准的整套步骤）
REGULATORY METHODS VALIDATION：管理用分析方法的验证（FDA对NDA提 供的方法进行验证）
Dietary supplement：食用补充品
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:12

[font=黑体

]CFR210/211原文件及中文翻译



Part 210 - Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; General
Part 211 - Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals
210部分—人用及兽用药品的生产、加工、包装或贮存的cGMP（概述）
211部分—制剂药品的cGMP
Part 210 -Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; General
210.1 Status of current good manufacturing practice regulations.
210.2 Applicability of current good manufacturing practice regulations.
210.3 Definitions.
AUTHORITY: Secs. 201, 501, 502, 505, 506, 507, 512, 701, 704 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 321, 351, 352, 355, 356, 357, 360b, 371, 374).
SOURCE: 43 FR 45076, Sept. 29, 1978, unless otherwise noted.
§ 210.1 Status of current good manufacturing practice regulations.
(a) The regulations set forth in this part and in Parts 211 through 226 of this chapter contain the minimum current good manufacturing practice for methods to be used in, and the facilities or controls to be used for, the manufacture, processing, packing, or holding of a drug to assure that such drug meets the requirements of the act as to safety, and has the identity and strength and meets the quality and purity characteristics that it purports or is represented to possess.
(b) The failure to comply with any regulation set forth in this part and in Parts 211 through 226 of this chapter in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug shall render such drug to be adulterated under section 501(a)(2)(B) of the act and such drug, as well as the person who is responsible for the failure to comply, shall be subject to regulatory action.
§ 210.2 Applicability of current good manufacturing practice regulations.
(a) The regulations in this part and in Parts 211 through 226 of this chapter as they may pertain to a drug and in Parts 600 through 680 of this chapter as they may pertain to a biological product for human use, shall be considered to supplement, not supersede, each other, unless the regulations explicitly provide otherwise. In the event that it is impossible to comply with all applicable regulations in these parts, the regulations specifically applicable to the drug in question shall supersede the more general.
(b) If a person engages in only some operations subject to the regulations in this part and in Parts 211 through 226 and Parts 600 through 680 of this chapter, and not in others, that person need only comply with those regulations applicable to the operations in which he or she is engaged.
§ 210.3 Definitions.
(a) The definitions and interpretations contained in section 201 of the act shall be applicable to such terms when used in this part and in Parts 211 through 226 of this chapter.
(b) The following definitions of terms apply to this part and to Parts 211 through 226 of this chapter.
(1) Act means the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, as amended (21 U.S.C. 301 et seq.).
(2) Batch means a specific quantity of a drug or other material that is intended to have uniform character and quality, within specified limits, and is produced according to a single manufacturing order during the same cycle of manufacture.
(3) Component means any ingredient intended for use in the manufacture of a drug product, including those that may not appear in such drug product.
(4) Drug product means a finished dosage form, for example, tablet, capsule, solution, etc., that contains an active drug ingredient generally, but not necessarily, in association with inactive ingredients. The term also includes a finished dosage form that does not contain an active ingredient but is intended to be used as a placebo.
(5) Fiber means any particulate contaminant with a length at least three times greater than its width.
(6)Non-fiber-releasing filter means any filter, which after any appropriate pretreatment such as washing or flushing, will not release fibers into the component or drug product that is being filtered. All filters composed of asbestos are deemed to be fiber-releasing filters.
(7) Active ingredient means any component that is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, or to affect the structure or any function of the body of man or other animals. The term includes those components that may undergo chemical change in the manufacture of the drug product and be present in the drug product in a modified form intended to furnish the specified activity or effect.
(8) Inactive ingredient means any component other than an ``active ingredient.''
(9) In-process material means any material fabricated, compounded, blended, or derived by chemical reaction that is produced for, and used in, the preparation of the drug product.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:12

(10) Lot means a batch, or a specific identified portion of a batch, having uniform character and quality within specified limits; or, in the case of a drug product produced by continuous process, it is a specific identified amount produced in a unit of time or quantity in a manner that assures its having uniform character and quality within specified limits.
(11) Lot number, control number, or batch number means any distinctive combination of letters, numbers, or symbols, or any combination of them, from which the complete history of the manufacture, processing, packing, holding, and distribution of a batch or lot of drug product or other material can be determined.
(12) Manufacture, processing, packing, or holding of a drug product includes packaging and labeling operations, testing, and quality control of drug products.
(13) The term medicated feed means any Type B or Type C medicated feed as defined in 558.3 of this chapter. The feed contains one or more drugs as defined in section 201(g) of the act. The manufacture of medicated feeds is subject to the requirements of Part 225 of this chapter.
(14) The term medicated premix means a Type A medicated article as defined in 558.3 of this chapter. The article contains one or more drugs as defined in section 201(g) of the act. The manufacture of medicated premixes is subject to the requirements of Part 226 of this chapter.
(15) Quality control unit means any person or organizational element designated by the firm to be responsible for the duties relating to quality control.
(16) Strength means:
(I) The concentration of the drug substance (for example, weight/weight, weight/volume, or unit dose/volume basis), and/or
(ii) The potency, that is, the therapeutic activity of the drug product as indicated by appropriate laboratory tests or by adequately developed and controlled clinical data (expressed, for example, in terms of units by reference to a standard).
(17) Theoretical yield means the quantity that would be produced at any appropriate phase of manufacture, processing, or packing of a particular drug product, based upon the quantity of components to be used, in the absence of any loss or error in actual production
(18) Actual yield means the quantity that is actually produced at any appropriate phase of manufacture, processing, or packing of a particular drug product.
(19) Percentage of theoretical yieldmeans the ratio of the actual yield (at any appropriate phase of manufacture, processing, or packing of a particular drug product) to the theoretical yield (at the same phase), stated as a percentage.
(20) Acceptance criteria means the product specifications and acceptance/rejection criteria, such as acceptable quality level and unacceptable quality level, with an associated sampling plan, that are necessary for making a decision to accept or reject a lot or batch (or any other convenient subgroups of manufactured units).
(21) Representative sample means a sample that consists of a number of units that are drawn based on rational criteria such as random sampling and intended to assure that the sample accurately portrays the material being sampled.
(22) Gang-printed labeling means labeling derived from a sheet of material on which more than one item of labeling is printed.
[43 FR 45076, Sept. 29, 1978, as amended at 51 FR 7389,Mar. 3, 1986; 58 FR 41353, Aug. 3, 1993]
EFFECTIVE DATE NOTE: At 58 FR 41353, Aug. 8, 1993,210.3 was amended by adding paragraph (b)(22) effectiveAug. 3, 1994.
Part 211 - Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals
(21 CFR Part 211 As of April, 1996)
Authority: Secs. 201, 501, 502, 505, 506, 507, 512, 701, 704 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 321, 351, 352, 355, 356, 357, 360b, 371, 374).
Source: 43 FR 45077, Sept. 29, 1978, unless otherwise noted.
Subpart A--General Provisions
§211.1 - Scope.
§211.3 - Definitions.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:13

Subpart B--Organization and Personnel
§211.22 - Responsibilities of quality control unit.
§211.25 - Personnel qualifications.
§211.28 - Personnel responsibilities.
§211.34 - Consultants.
Subpart C--Buildings and Facilities
§211.42 - Design and construction features.
§211.44 - Lighting.
§211.46 - Ventilation, air filtration, air heating and cooling.
§211.48 - Plumbing.
§211.50 - Sewage and refuse.
§211.52 - Washing and toilet facilities.
§211.56 - Sanitation.
§211.58 - Maintenance.
Subpart D--Equipment
§211.63 - Equipment design, size, and location.
§211.65 - Equipment construction.
§211.67 - Equipment cleaning and maintenance.
§211.68 - Automatic, mechanical, and electronic equipment.
§211.72 - Filters.
Subpart E--Control of Components and Drug Product Containers and Closures
§211.80 - General requirements.
§211.82 - Receipt and storage of untested components, drug product containers, and closures.
§211.84 - Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures.
§211.86 - Use of approved components, drug product containers, and closures.
§211.87 - Retesting of approved components, drug product containers, and closures.
§ 211.89 - Rejected components, drug product containers, and closures.
§ 211.94 - Drug product containers and closures.
Subpart F--Production and Process Controls
§211.100 - Written procedures; deviations.
§211.101 - Charge-in of components.
§211.103 - Calculation of yield.
§211.105 - Equipment identification.
§211.110 - Sampling and testing of in-process materials and drug products.
§211.111 - Time limitations on production.
§211.113 - Control of microbiological contamination.
§211.115 - Reprocessing.
Subpart G--Packaging and Labeling Control
§211.122 - Materials examination and usage criteria.
§211.125 - Labeling issuance.
§211.130 - Packaging and labeling operations.
§211.132 - Tamper-evident packaging requirements for over-the-counter (OTC) human drug products.
§211.134 - Drug product inspection.
§ 211.137 - Expiration dating.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:15

Subpart H--Holding and Distribution
§ 211.142 - Warehousing procedures.
§ 211.150 - Distribution procedures.
Subpart I--Laboratory Controls
§ 211.160 - General requirements.
§ 211.165 - Testing and release for distribution.
§ 211.166 - Stability testing.
§211.167 - Special testing requirements.
§ 211.170 - Reserve samples.
§ 211.173 - Laboratory animals.
§ 211.176 - Penicillin contamination.
Subpart J--Records and Reports
§ 211.180 - General requirements.
§ 211.182 - Equipment cleaning and use log.
§ 211.184 - Component, drug product container, closure, and labeling records.
§ 211.186 - Master production and control records.
§ 211.188 - Batch production and control records.
§ 211.192 - Production record review.
§ 211.194 - Laboratory records.
§ 211.196 - Distribution records.
§ 211.198 - Complaint files.
Subpart K--Returned and Salvaged Drug Products
§ 211.204 - Returned drug products.
§ 211.208 - Drug product salvaging.
Subpart A-General Provisions
§ 211.1 Scope
(a) The regulations in this part contain the minimum current good manufacturing practice for preparation of drug products for administration to humans or animals.
(b) The current good manufacturing practice regulations in this chapter, as they pertain to drug products, and in parts 600 through 680 of this chapter, as they pertain to biological products for human use, shall be considered to supplement, not supersede, the regulations in this part unless the regulations explicitly provide otherwise. In the event it is impossible to comply with applicable regulations both in this part and in other parts of this chapter or in parts 600 through 680 of this chapter, the regulation specifically applicable to the drug product in question shall supersede the regulation in this part.
(c) Pending consideration of a proposed exemption, published in the Federal Register of September 29, 1978, the requirements in this part shall not be enforced for OTC drug products if the products and all their ingredients are ordinarily marketed and consumed as human foods, and which products may also fall within the legal definition of drugs by virtue of their intended use. Therefore, until further notice, regulations under part 110 of this chapter, and where applicable, parts 113 to 129 of this chapter, shall be applied in determining whether these OTC drug products that are also foods are manufactured, processed, packed, or held under current good manufacturing practice.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:15

§ 211.3 Definitions.
The definitions set forth in § 210.3 of this chapter apply in this part.
Subpart B-Organization and Personnel
§ 211.22 Responsibilities of quality control unit.
(a) There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.
(b) Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.
(c) The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.
(d) The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit shall be in writing; such written procedures shall be followed.
§ 211.25 Personnel qualifications.
(a) Each person engaged in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall have education, training, and experience, or any combination thereof, to enable that person to perform the assigned functions. Training shall be in the particular operations that the employee performs and in current good manufacturing practice (including the current good manufacturing practice regulations in this chapter and written procedures required by these regulations) as they relate to the employee's functions. Training in current good manufacturing practice shall be conducted by qualified individuals on a continuing basis and with sufficient frequency to assure that employees remain familiar with CGMP requirements applicable to them.
(b)Each person responsible for supervising the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall have the education, training, and experience, or any combination thereof, to perform assigned functions in such a manner as to provide assurance that the drug product has the safety, identity, strength, quality, and purity that it purports or is represented to possess.
(c) There shall be an adequate number of qualified personnel to perform and supervise the manufacture, processing, packing, or holding of each drug product.
§ 211.28 Personnel responsibilities.
(a) Personnel engaged in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall wear clean clothing appropriate for the duties they perform. Protective apparel, such as head, face, hand, and arm coverings, shall be worn as necessary to protect drug products from contamination.
(b) Personnel shall practice good sanitation and health habits.
(c) Only personnel authorized by supervisory personnel shall enter those areas of the buildings and facilities designated as limited-access areas.
(d) Any person shown at any time (either by medical examination or supervisory observation) to have an apparent illness or open lesions that may adversely affect the safety or quality of drug products shall be excluded from direct contact with components, drug product containers, closures, in-process materials, and drug products until the condition is corrected or determined by competent medical personnel not to jeopardize the safety or quality of drug products. All personnel shall be instructed to report to supervisory personnel any health conditions that may have an adverse effect on drug products.
§ 211.34 Consultants.
Consultants advising on the manufacture, processing, packing, or holding of drug products shall have sufficient education, training, and experience, or any combination thereof, to advise on the subject for which they are retained. Records shall be maintained stating the name, address, and qualifications of any consultants and the type of service they provide.
Subpart C-Buildings and Facilities
§ 211.42 Design and construction features.
(a) Any building or buildings used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be of suitable size, construction and location to facilitate cleaning, maintenance, and proper operations.
(b) Any such building shall have adequate space for the orderly placement of equipment and materials to prevent mixups between different components, drug product containers, closures, labeling, in-process materials, or drug products, and to prevent contamination. The flow of components, drug product containers, closures, labeling, in-process materials, and drug products through the building or buildings shall be designed to prevent contamination.
(c) Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas for the firm's operations to prevent contamination or mixups as follows:
(1) Receipt, identification, storage, and withholding from use of components, drug product containers, closures, and labeling, pending the appropriate sampling, testing, or examination by the quality control unit before release for manufacturing or packaging;
(2) Holding rejected components, drug product containers, closures, and labeling before disposition;
(3) Storage of released components, drug product containers, closures, and labeling;
(4) Storage of in-process materials;
(5) Manufacturing and processing operations;
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:16

(6) Packaging and labeling operations;
(7) Quarantine storage before release of drug products;
(8) Storage of drug products after release;
(9) Control and laboratory operations;
(10) Aseptic processing, which includes as appropriate:
(I) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable;
(ii) Temperature and humidity controls;
(iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar;
(iv) A system for monitoring environmental conditions;
(v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions;
(vi) A system for maintaining any equipment used to control the aseptic conditions.
(d) Operations relating to the manufacture, processing, and packing of penicillin shall be performed in facilities separate from those used for other drug products for human use.
[43 FR 45077, Sept. 29, 1978, as amended at 60 FR 4091,Jan. 20, 1995]
§ 211.44 Lighting.
Adequate lighting shall be provided in all areas.
§ 211.46 Ventilation, air filtration, air heating and cooling.
(a) Adequate ventilation shall be provided.
(b) Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.
(c) Air filtration systems, including prefilters and particulate matter air filters, shall be used when appropriate on air supplies to production areas. If air is recirculated to production areas, measures shall be taken to control recirculation of dust from production. In areas where air contamination occurs during production, there shall be adequate exhaust systems or other systems adequate to control contaminants.
(d) Air-handling systems for the manufacture, processing, and packing of penicillin shall be completely separate from those for other drug products for human use.
§ 211.48 Plumbing.
(a) Potable water shall be supplied under continuous positive pressure in a plumbing system free of defects that could contribute contamination to any drug product. Potable water shall meet the standards prescribed in the Environmental Protection Agency's Primary Drinking Water Regulations set forth in 40 CFR part 141. Water not meeting such standards shall not be permitted in the potable water system.
(b) Drains shall be of adequate size and, where connected directly to a sewer, shall be provided with an air break or other mechanical device to prevent back-siphonage.
[43 FR 45077, Sept. 29, 1978, as amended at 48 FR 11426, Mar. 18, 1983]
§ 211.50 Sewage and refuse.
Sewage, trash, and other refuse in and from the building and immediate premises shall be disposed of in a safe and sanitary manner.
§ 211.52 Washing and toilet facilities.
Adequate washing facilities shall be provided, including hot and cold water, soap or detergent, air driers or single-service towels, and clean toilet facilities easily accessible to working areas.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:16

§ 211.56 Sanitation.
(a) Any building used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be maintained in a clean and sanitary condition, Any such building shall be free of infestation by rodents, birds, insects, and other vermin (other than laboratory animals). Trash and organic waste matter shall be held and disposed of in a timely and sanitary manner.
(b) There shall be written procedures assigning responsibility for sanitation and describing in sufficient detail the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning the buildings and facilities; such written procedures shall be followed.
(c) There shall be written procedures for use of suitable rodenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanitizing agents. Such written procedures shall be designed to prevent the contamination of equipment, components, drug product containers, closures, packaging, labeling materials, or drug products and shall be followed. Rodenticides, insecticides, and fungicides shall not be used unless registered and used in accordance with the Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (7 U.S.C. 135).
(d) Sanitation procedures shall apply to work performed by contractors or temporary employees as well as work performed by full-time employees during the ordinary course of operations.
§ 211.58 Maintenance.
Any building used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be maintained in a good state of repair.
Subpart D-Equipment
§ 211.63 Equipment design, size, and location.
Equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance.
§ 211.65 Equipment construction.
(a) Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
(b) Any substances required for operation, such as lubricants or coolants, shall not come into contact with components, drug product containers, closures, in-process materials, or drug products so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
§ 211.67 Equipment cleaning and maintenance.
(a) Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and sanitized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
(b) Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product. These procedures shall include, but are not necessarily limited to, the following:
(1) Assignment of responsibility for cleaning and maintaining equipment;
(2) Maintenance and cleaning schedules, including, where appropriate, sanitizing schedules;
(3) A description in sufficient detail of the methods, equipment, and materials used in cleaning and maintenance operations, and the methods of disassembling and reassembling equipment as necessary to assure proper cleaning and maintenance;
(4) Removal or obliteration of previous batch identification;
(5) Protection of clean equipment from contamination prior to use;
(6) Inspection of equipment for cleanliness immediately before use.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:17

FDA关于创新药物PAT过程分析技术的指导文件



Process Analytical Technology＝ PAT，翻译之后叫过程分析技术。是鼓励创新药物开发、生产和质量保证的一个方法。同QbD一样，都是最新在国内炒热的一个概念（虽然FDA在2004年就发布了指导文件，属于风险控制体系的一部分，可见国内的滞后程度）。此文件同样是suggested or recommended，不是required。

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一句话总结PAT：控制关键工艺参数（Critical Process Parameters）来保证关键质量性质(Critical Quality Attributes)。而如何做到这点？是理解工艺，是在生产过程中综合地运用化学、物理、微生物、数学和风险评估的分析方法。

此FDA指导文件有两块内容：一是提供创新的科学方法，二是保证法律方面的可行性。此指导文件从头到尾都在提一句话：质量是设计进去的，不是检测出来的！（这话广泛地应用在质检室和生产部扯皮的时候）。
指导文件的下载地址在这里。之后会有文章关于具体PAT方法的讨论。
cuturl('http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070305.pdf')

图片附件: 1114149.jpg (2015-3-14 10:17, 10.38 KB) / 该附件被下载次数 10
http://bbs.antpedia.com/attachment.php?aid=29953

作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:17

有关COS和EDMF知识



1）关于欧洲药典适用性证书(COS)与EDMF的异同

欧洲药典适用性证书(COS, Certificate of Suitability), 是由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的, 其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。

COS证书在欧洲药典委员会的二十八个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理档案,即（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相类似但又有不同：
　　1． 两者都是一种支持性材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请（MAA）；
　　2． 两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入28个欧洲药典委员会成员国的市场必需提交的文件；
　　3． COS和EDMF都可作为原料药进入欧洲市场的申请程序，可任选其一，没有必要重复申请；
　　4． COS与EDMF的主要不同是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行。也就是说，COS 的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必需事先找到使用该原料药的欧洲代理商；
　　5． COS 是一个证书，而EDMF只给一个参考号（Reference No.）。

申请COS的基本程序：
　　1． 按照有关当局的要求编写合格的文档（即Dossier）；
　　2． 填写申请表格；
    3． 通过银行向有关机构汇去有关费用，并递交上申请表格和所需的文档；
　　4． 有关当局接到递交后，经对资料评审合格后，颁发COS证书。

2）关于EDMF注册程序

EDMF文件是欧洲药品上市申请文件或药品上市许可变更申请文件中有关活性物质（API）来源的技术支持文件，由API的生产厂家起草，经由生产制剂的上市申请厂家提交给相关成员国的药品评审机构。由于欧盟药品评价局（EMEA）不受理普通仿制化学药品的注册申请，大部分类型的原料药EDMF文件是由欧盟某个成员国的药品评审机构进行审批的.

我国大多数原料药在欧洲的注册都采取EDMF途径，由于EDMF的注册必须由欧盟某一成员国内的制剂厂家提出申请，所以原料药厂家在注册中处于被动地位，即使申请得到批准也无法得到任何证书，最多只能得到一个EDMF的参照号码（Reference No.），如果EDMF的持有人是中间贸易商，生产厂家可能无法知道注册的最终结果。

由于ICH M4关于CTD格式的协议已进入实施阶段（STEP 5），欧盟从2003年7月1日起强制性推行CTD格式。因此，欧盟药品评价局（EMEA）规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的药品主文件（EDMF）必须使用CTD格式。

在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。

过去批准的EDMF文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD格式递交更新文件。

因此如果条件许可，原料药生产厂家应当尽可能地通过COS认证的方式自主地提出注册申请。

3）什么是COS认证和EDMF注册？

EDMF是欧盟药品主文件"European Drug Master File"的缩写，它是欧盟的药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料的技术性支持文件，文件应包含原料药品的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细的技术资料和实验数据。欧盟成员国的制药企业将原料药品生产厂商编制的EDMF与其它注册文件一起提交给欧盟的药品注册当局审查，EDMF经审查通过后会得到一个编号（Reference No.），此文件可以提交给其他的欧盟成员国的制药企业使用，但需要重复受到审查和批准。

COS（Certificate of Suitability）认证指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量，这是我们的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。

而作为我们的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS认证文件（COS Dossier），申请CEP证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药品的生产厂商颁发CEP证书。

我们中国是欧盟国家原料药的最大的出口国，而在欧盟的药品制剂生产商实际上就是我们出口的原料药物的最终用户，如果这些最终用户要合法地使用我们生产的原料药，就必须要向注册当局提出变更原料药的申请，同时提交相应的支持性文件，即CEP证书复印件或EDMF文件，因此最终用户通常要向原料生产厂家或贸易中间商索取这些资料。

回到本帖问题，举个FDA认证简单流程：

美国FDA在收到DMF后，经审查确定，符合规定要求，就将提供DMF编号。工厂要按照GMP的要求进行各类软、硬件的建设工作，以为FDA官员实地检查做准备。FDA官员前往工厂进行实地检查并提供书面意见。如果一切审核通过，FDA将通过代理商和美国的外贸部门，允许进口工厂所生产的原料药。

所以，可通俗的说，EDMF认证需提交给“欧洲”可自己编写的DMF文件材料；FDA认证需提交给“美国”一些相关的DMF资料。只不过，对于“欧洲范围”来说”，咱可根据实际情况可选择COS认证。而对于美国，只有FDA认证华山一条路。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:18

中国原料药DMF申报现状



美国FDA的药物管理档案（Drug Master File ，简称DMF文件）是化学原料药、中间体、赋形剂、辅料和医药包材等医药原材料进入美国大门的必需资格文件。

    25年获300余个DMF文件号

   美国FDA自1940年起截至2004年12月底，已颁发的DMS文件登记号共有17,894件，目前有效的有7,160个。其中，我国从1980年底开始获得此项登记号，到目前已有317项原料药品和中间体获得了DMF文件登记，目前有效的文件号共200件。据健康网跟踪调查显示，2004年全年我国共有38种产品获得DMF文件号。

    我国原料药产品最早获得的DMF文件号是1980年12月31日山西太原制药厂的眠尔通（现已失效）。历史上当年获得文件号最多的是1998年，全年共有47项文件登记号，目前仍有效的31件。特别是从2002年开始，中国产品获得通过的数量逐渐增多，近3年来获得的有效文件号为96件。可见，中国企业在迈向国际大市场的征程中，开始意识到质量与管理的重要性和必要性，并在实践着与国际规范化市场接轨。

    获DMF文件号的多为优势企业、优势产品

    凡是获得DMF文件号的我国企业，都是该产品国内的最优势企业。例如，浙江海正药业拥有的DMF文件号最多（24项），其产品洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀和抗肿瘤抗生素等都在此行列；山东新华制药是我国解热镇痛主要生产企业，他们的布洛芬、咖啡因、阿司匹林、甲氧苄氨嘧啶也获得了DMF文件号；国内抗生素重点生产企业河北中润制药，其产品7－ACA、6－APA、青霉素G钾和阿莫西林也在近两年获得了DMF文件号。

    在我国获得的200个文件号中，抗生素、抗肿瘤药和解热镇痛药所占比例最大，分别是27％、15％和8％，这三类产品代表了我国原料药生产的优势类别，同时也看到我国原料药的优势更多是在基础型、大宗量、低附加值领域。

    我国获得DMF文件号的通用名产品有134种，这些产品以抗感染药最多，其中盐酸克林霉素有10项之多，其次是解热镇痛药的扑热息痛共有8项，抗肿瘤药紫杉醇有6项。因此，我们也建议企业避开集中度过高的产品，减少竞争风险。

    质量、信誉和利润随之俱升

    在取得美国的DMF登记号和通过FDA的现场检查后好处是显而易见的，不仅原料药中间体取得了进入美国市场的“通行证”，而且由于FDA在医药业的权威性为世界各国所承认，它的批准也对于进入整个国际市场有举足轻重的意义。中国已经成为世界原料药生产大国，而美国则是最大的原料药进口国。

    因此，美国市场理应成为对中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在每年近百亿美元销售额的美国药品制剂中，其生产所用原料的70％从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。但我们看到，印度、日本获得DMF文件号的数量远远超过我国，分别是622项和425项，我们的差距还是十分明显的。

    获得DMF文件号的另一个直接益处是提高了产品的“身价”。由于DMF文件号代表了高质量、优良的管理，因此，它的产品和生产厂家即可能在业内获得很广泛的声誉，在国际市场也常常因此而身价倍增。

    以往，国内众多医药生产企业因为没有通过FDA的cGMP认证，导致企业产品不能直接进口美国。虽然也有一些国内药品通过代理商转口或经过改头换面间接进入美国，但绝大多数产品失去了堂堂正正进入美国主流市场的机会。

    现在，越来越多的企业已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，并着手为产品进入欧美市场做准备。我国是原料药生产的出口大国，原料药要出口到美国，做好DMF文件的审报工作是至关重要的。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:19

美国DMF文件模板



目录

A．药品注册号

B．地址..

C．声明. .

D．组织结构和人员.

E．建筑物和设施..

F．设备..

G．文件-成分和组分
1.（产品名称）
a) 合成方案.
b) 工艺简介..
c) 生产工艺..
d) 纯度分析
e) 参考标准 .
f) 成品规格 ..
2.原材料
3.辅料
4.包装&贴签

H. 生产和工艺管理
1.总生产和批生产指令.
2.中间体抽样程序.
3.最终产品抽样程序.
4.返工.
5.包装和贴签.


I．实验室管理
1.原料的接收、放行和拒收的规格及检验方法
2.稳定性和有效期
3.产品不合格报告和反馈


J. 环境影响分析
附录“A”－主控批生产记录.
附录“B”－原料规格和检验方法.
附录“C”－检验方法和验证报告.
附录“D”－稳定性研究
附录“E”－生产和QC表格
附录“F”－
等
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:19

[font=黑体

]DMF（Drug Master File,药物主文件）怎么做？



我要知道，中国找谁帮忙做！！

下面DMF文件相关内容

根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的

DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理

上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号
原料药申请FDA批准的基本程序：
1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种
2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书
3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号
4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务
5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训
6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果
7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场
8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查
关于FDA批准
按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211条中的有关规定,任何进入美国市场的药品(包括原料药品)都需要首先获得FDA的批准, 而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国cGMP的要求
    原料药通过美国FDA认证的步骤与途径：
    对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
    为此, FDA公布了许多指导文件，其中主要有《药物管理档案指南》、《申请药物生产的文件指南》和《原料药物生产检查指南》等，用于指导生产厂家进行药物上市申请文件和准备接受FDA官员的现场检查
若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即DMF的递交和FDA的现场检查两个阶段在此之前，还需做一些准备阶段的工作
1、准备阶段
     首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种，品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查，如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA还不会来检查，更不要说通过了。
    其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。
2、DMF文件的编写和提交

DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法
    尽管在FDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。

DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。

DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。

FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。
3、FDA的现场检查

FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行检查，只有当FDA接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA），涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的DMF内容，并作出检查计划一般说来，经过仔细审查DMF后，检查人员都会发现一些问题他们会向企业发信询问，要求企业明确回答此时，离FDA的现场检查已经为期不远了
    企业对FDA的问题做出明确回答以后，FDA会安排工作组排列检查日程检查小组和他们要检查的企业是随机安排的在确定检查日期之后，对于美国以外的生产企业，FDA会提前1个月通知企业内容包括检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业可以推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则FDA会以为你根本没有准备），不能处在大修期间
    接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺同时，可以联系国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查FDA是根据GMP并结合企业提交的DMF进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守DMF和SOP

FDA现场检查一般是非无菌原料药两个人检查34天，无菌原料药23个人检查57天现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查现场检查时FDA会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和实际情况相一致，且要于SOP相符合，不要欺瞒FDA检查官应该明确，FDA是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，所以，尽量将问题解释清楚，而不是问FDA的检查人员应该怎样做
    最后，FDA会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在483表上列出通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA

当FDA对企业的483表回信进行审查，感到满意时，FDA会通知代理商，同意其使用我们的产品同时FDA会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（FDA不会给企业发GMP证书）


经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作：重大变更应通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每两年对企业复查一次

FDA的要求并不是高不可攀只要企业严格遵守GMP，同时做好现场的检查准备，完全可以成功通过FDA认证，从而提高我国原料药生产企业的管理水平和市场竞争力，树立我国制药企业的新形象。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:20

美国FDA对企业的检查重点



美国 FDA 对企业的检查重点是时效性与动态性，时效性是强调以现行 GMP 为依据（即 CGMP ）。因为 GMP 是一个不断提高、螺旋式上升的一种管理模式，没有最好，只有更好，因此现行 GMP 就代表了一定时期内较先进的管理水平。动态性是强调检查时申请注册的品种在生产状态下动态检查；每隔两年要对申请企业进行复查 , 以保证企业处于良好的、持续的按照现行 GMP 管理的状态。  

    FDA 检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查， FDA 对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（ Validation ）非常重视。  

    FDA 在对企业进行检查时对影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境、检验以及检验方法验证等非常重视。  

    FDA 对企业现场检查的重点以下几个方面：  

    1. 对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视  
    其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度、库房的仓储条件。  

    2. 原料药生产工艺  
    通常重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。  

    3. 验证  
    FDA 从 1991 年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家， FDA 要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动（工艺、设备、原材料、质量标准检验方法），应重新进行验证。  

    4. 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。  

    5. 供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。但是批的划分一定要能达到均质性，而且要对均质性进行验证，包括每一桶、每一机等。  
    FDA 对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格，每月每季每年要作趋势分析。  

    6. 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。  

    7. 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。  

    8. FDA 非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录， FDA 官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的 GMP 管理的水平。  

    9. 生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。 FDA 均要求申报厂家在 DMF 文件中作详细的描述。 FDA 官员只择重点进行检查。  

    10. 凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制定校正的规程及周期并应有完整的校正记录。无论自校或委外校都要保存记录，并要有资质证明。  
  
   11. FDA 认为在原料厂中化验实验室的管理最重要。对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在 DMF 中工厂应对此作出叙述。  

    12. FDA 对工艺过程控制的要求是过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。  

    13. FDA 要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在 DMF 中对此要加以描述，并提供实例及数据。  

    14. FDA 要求所有≥ 0.1% 的杂质必须要有确定的名称和结构。  

    15. 杂质检查要求使用二级管矩阵检测器，要求检查杂质的纯度。  

    16. 对分析方法的验证特别严格，必须按 ICH Q7A 中规定的验证方法进行验证。在具体检验样品时做 HPLC 方法系统适应性必须进样 5 次，测定 RSD 标准。  

    17. 要求对微生物超净工作台每年重新鉴定一次，按照超净工作台的参数来判定是否符合要求。  

    18. 要求对菌种的传代次数作出规定，一般不超过 5 次。  

    需要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门。  
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:21

   按照美国联邦法规（Code of Federal Regulations）的要求任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。  

    美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国GMP还具有可追溯性和说明性，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。实际上，FDA 对中国原料药厂家的要求虽然很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并很不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA批准的原因。  

    FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的顺序来进行检查，FDA官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）结果很重视。FDA认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。另外, 生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料的入库、检验及发放、质量控制及质量保证的操作及管理等都要有标准操作规程（SOP）。  

    美国FDA的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能力通过美国的GMP现场检查并获得FDA批准，从而使自己的产品打入美国市场。当然，成功通过FDA的批准有赖于各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和质量保证体系。  

    按照美国联邦法规(Code of Federal Regulations)的要求，任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂家每2年检查一次，由各辖区安排检查计划。  

    FDA检查的主要内容：  

    (1)FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。  

    (2)FDA检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度。  

    (3)原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。  

    (4)FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。  

    (5)对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。  

    (6)供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。  

    (7)FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。  

    (8)对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。  

    (9)对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。  

    (10)FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。  

    (11)生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。  

    (12)凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。  

    (13)FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，它对原料药比制剂更为重要。FDA认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。  

    (14)FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。  

    (15)FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。  

    现场检查的结论  

    FDA 官员对申请企业进行检查后，在最后一次检查通报会上，将存在的问题写在 483 表（检查问题清单）中通报给企业。当然此时 FDA 检查官会让企业相关人员证实存在问题的客观性，企业如果认为 483 表的问题与实际情况不符合时可以重新拿出证据证明驳回或修改；如果企业不能拿出证明那么就要写在 483 表中。  

    在通报存在问题的同时，如果存在的问题不是严重警告，他们也可以当场口头宣布企业通过检查；如果是严重警告，他们也会口头宣布企业未通过检查。最终是否通过要以书面报告为准。  

    企业接到 483 表后要针对存在的每一个问题提出整改计划或整改措施，能当场整改完成的一定要在 FDA 官员填写 483 表之前完成，让他们确认已经完成，就不会写在 483 表中。不能当场完成的列出计划、提出措施反馈给 FDA ， FDA 结合企业最终的整改结果和现场检查的情况给 FDA 总部写一份检查报告（ EIR ），另外 FDA 给企业一份信函，即简称 FMD-145 信函，同时附一份 EIR 复印件，此信函告诉企业审核结果
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:22

符合FDA规定的原料药生产设施设备的确认

法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认 , 尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外 , 对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作 , 特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。作者首先介绍了有关验证和确认的 GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对 DQ ﹑ IQ ﹑ OQ ﹑ PQ ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结 , 并列举了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。
　　关键词 GMP﹑FDA﹑验证﹑确认﹑风险分析﹑用户要求标准(URS)﹑DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验﹑维修
　　1 、导言   
　　验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来 , 验证不仅对成品药生产者 , 而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规 1，2，3,新的、用于更广范围的 GMP 法规和指南正不断出现 4 ， 5 。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的 ICHQ 7a 指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目 , 制定和发表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是 “药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南 6 。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组 , 该小组也发布了很多有关确认和验证 , 尤其是在优良文档管理方面 7 的建议性指南。
   对于美国市场的本土生产及进口药品而言 , 验证是获取市场准入的基本前提 , 是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期 ,FDA 还没有强制性地规定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业必需有适当的验证概念及完成验证的时间计划 8 。然而，今天的情况已变得完全不一样 , 现有的设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时 , 验证和确认往往是检查的重点。
   在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的 GMP 指南中 , 验证第一次被列为重点。该指南起初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件 9 , 但后来却被用作现在公认的 ICHQ 7a 指南 5 的基础。验证的意义在欧洲 GMP 指南附件 15 10 中也有明确的阐述。作为对基本 GMP 法规的补充 , 该附件早已于 2001 年 9 月起生效。它是由 PIC/S 原来的 PR1/99-1 文件(即现在的 PI006-2)演变而来的。对原料药生产者来说 , 验证的责任和必要性已在欧盟指令 2004/27/EC 11 内进行了规定。该指令明确规定自 2005 年 10 月起，成品药生产者只能使用按照 ICHQ 7a 指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。

　　2. 基本概念和定义
　　在对确认进行详细的阐述之前 , 有必要先对下列的一些重要概念进行定义并对它们的区别??为 12 : “建立可高度保证某一生产工艺能稳定地生产出符合预定标准和质量属性的产品的书面证据”。这表明 FDA 非常重视书面证据，它是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性 , 即验证要有一个总体计划 13 。
　　一般认为验证主要是针对程序(如生产工艺 , 清洁方法等), 而确认主要是针对设施设备(如仪器仪表 , 辅助设施 , 厂房等), 但它们又经常被统称为验证。确认可分为设计确认(DQ)﹑安装确认(IQ)﹑运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。
　　IQ 和 OQ 的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而 PQ 则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案。 PQ 的检查项目举例：温度分布(如 : 在高压灭菌器内部),搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态等。它要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。而进行 PQ 的同时 , 应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连续一致地达到预期的结果。有时由于目的和观念上的差异，对 OQ 、 PQ 和 PV(工艺验证)往往有不同的划分。其实 , 确认活动的名称并不重要，重要的是企业要对其有一套统一的规定，以确保所有必需的确认活动都能包括在内。
　　根据产品首次投放市场的时间(进行验证之后﹑期间或之前), 验证可分为前验证﹑同步验证和回顾性验证。 FDA 的新规定要求一律进行前验证。
　　3. 新设施设备的确认
　　FDA 较早时要求原料药生产者需从工艺过程中的某一点起完全符合 GMP 的要求。在这一步工艺步骤 14 ：
“大宗药用化学品的基本分子结构已形成且能被识别和定量”或者
“可能对药品的纯度、药效或分子形式造成不利影响的污染物、杂质或其它物质首次被识别出来，并需要采取相应的措施将其除去”或者
“由于药理或其它原因，需要分离同一分子的不同形式的混合物以获取所需的形式 , 如分离外消旋混合物”。
　　这就是术语所谓的“关键中间体”。 GMP 起始点在目前已被 FDA 接受的 ICHQ 7a 指南中被称作一个工艺步骤。在该工艺步骤中 , “原料药的起始物料”被引入。其定义如下 15 ：
　　“…用于原料药的生产，能构成原料药分子结构的重要部分的原料，中间体或原料药…原料药起始物料通常有明确的化学特性和分子结构”。
　　尽管对 GMP 起始点有不同的定义，但两者都要求至少从该工艺步骤起必须对所有重要的工艺步骤进行验证，并对所有相关的设施设备进行确认。关于设施设备的确认， FDA 的规定如下： 16
“…确定用于工艺中的设备和辅助设施能够连续一致地在预设的限定值及误差范围内运行。 …设施设备需通过评价和测试来证明其能够在符合工艺要求的操作范围内稳定地运行。这阶段的验证包括设施设备的设计审查；确立校验，维护和调整的要求；识别出可能影响生产工艺和产品质量的关键的设备功能。…建立设备校验，维护，监控和控制的书面程序。”

　　新项目一启动，相关的确认活动就应马上开始进行 17 。除了任命项目负责人外，还应同时任命验证和确认负责人 , 这主要应包括与产品有关的负责人(如：生产经理，车间经理等)和质量部。建议成立由不同专业人员组成的验证小组(特别对大型综合项目)。验证小组和项目小组可以是同一组人员。同时 , 验证概念、主要负责人和项目实施计划都应以书面形式在验证总计划或类似的文件中进行说明。另外，验证范围、从哪一步工艺步骤起必须遵守有关的 GMP 要求、哪些设施设备属于 GMP 范畴等也必须在有关文件里界定。
　　在对项目进行组织安排和任务分工之前，通常先要对项目做详细的研究。在多数情况下，是通过风险分析来进行的。自 2001 年 7 月起生效的欧盟 GMP 附件 15 第一次对风险评估做了正式的要求，而在这之前欧盟并没有对其做强制性要求。 FDA 的“ 21 世纪的药品 cGMP ”也很重视建立在风险分析基础上的方法 18 。新颁布的 ICHQ9 “风险管理指南” 19 也对风险管理做了指导。需要指出的是，风险管理已不再是一个一次性的过程，而是一个涉及到多个步骤和不同深度的过程。在大多数情况下，进行风险分析前需要先做一个风险分类。这样，与质量无关的设备和系统可以被提前筛除而无需做进一步考虑。接下来是被认为是??对生产工艺中的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一工程系统的风险放大并进行分析，以便及早发现可能影响产品质量的风险。
　　风险分析除了能帮助确定用户要求标准(URS)的具体内容外，还有助于识别需要确认的设施设备。设施设备的种类和数量可以一览表的形式列出，以便验证小组对确认的类型、范围和优先次序进行评估。详细的确认和校验活动表也可以根据上述的一览表制定。该活动表是设施设备确认工作的一部分，同时，它也可用于确认费用的估算和项目的跟踪。
   在制定工程项目的具体计划时，必须考虑工程技术方面的要求，也须兼顾 GMP 的规定。为了避免在项目早期便出现错误，下面首先阐述一下设计确认。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:23

3.1 设计确认
　　
设计确认(表 3.1)是建立能证实在设施设备(包括厂房和辅助系统)的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑，并将其体现在相关的设施设备的图表(施工图、管线仪表图等)中的书面证明。在进行设计确认时 , 除了要检查设施设备所用的材质、接触面特征、尺寸大小、功能性能外，也需要检查已形成的技术文件(如 :P&ID ，施工图等)是否考虑到用户要求标准( URS)及 GMP 的要求。同时，也应检查生产商或供应商在”回复文件”中列出的技术标准和检查项目范围(包括有关的证书)是否符合双方协议和 URS 的要求。这包括协议由生产商或供应商提供的测试文件(指进行工厂验收试验(FAT)需准备的文件)的种类及其详细内容 , 以及怎样处理测试的原始数据(如 : 须签名及写上日期，并附在方案中)。在最简单的情况下，设计确认可以通过提供已检查过的工程图表和文件(如：施工图、管线仪表图、订单要求等)来证明。
　　
　　表 3.1
设计确认(DQ)
检查项目
建立能证实在设施设备（包括厂房和辅助系统）的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑的书面证明
硬件标准 -- 材质 -- 特征、成分 - 尺寸大小/做工 软件标准 - 功能特性 - 性能特性 文件 - 完整性 - 详细性
　　FDA 的 cGMP 通常对技术标准不做详细的规定。例外的是 FDA 对纯化水系统 20 ﹑用于处理特殊物质（青霉素、类固醇等）的受隔离设备和空调净化系统、以及用于产品的敞开操作的设备（如： HEPA 过滤器，包括对其验证）进行了具体的规定。然而，不管 FDA 是否有规定，购置设备的一条最基本的原则就是要符合预定的要求和标准，以及能确保避免交叉污染 21 。以书面形式在用户要求标准(URS)中确定有关的要求和标准也同样重要，如向供应商说明所有可能造成交叉污染的途径（如：敞开操作的工艺步骤、能源供给、空调净化系统等）。如果已确定了有关要求和标准，则应根据 PIC/S 的 PI006-2 的建议在项目计划阶段便采用变更控制程序。这样可以保证在确定了有关要求和标准后发生的变更对产品质量可能造成的影响得到评估。
　　在接下来的项目执行阶段，必须保证设施设备的供货、安装及连接的正确性。这属于下面讨论的安装确认的范畴。
　　3.2 安装确认
   安装确认是建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明。进行安装确认时 , 首先要检查所有必需及相关的文件（操作说明书﹑备件表﹑测试证书等）是否存在和完整。这包括检查到货与采购合同上的供货范围是否相符和齐全（检查是否有相关??。在一般情况下，这些检查可以在来货验收时进行。已检查及签名的送货单、装箱单以及出厂合格证等都是确认的重要原始文件。如适用（如：复杂和贵重的仪器设备） , 有时还需要到生产商或供应商的生产现场检查及正式批准该设备的送货，这同样是确认的组成部分。因此 , 必须预先与设备生产商就测试的种类﹑范围﹑时间及其文件要求达成书面协议（如：可在有关采购文件中注明）。如果生产商测试的有效性可能因为设备的运输或重新连接而受到影响 , 则必须对该设备进行现场验收试验 (Site Acceptance Test, SAT)并做好相关的文件记录。判断设施设备的安装和连接是否正确通常可借助相关的图纸（如：管线仪表图﹑施工图等），并要签名加以证实。渗漏检查属于安装确认的范畴。但是在实际执行过程中，渗漏检查经常是在运行确认过程中以水在设备内运行作检查。安装确认的最后一项工作是对设备的整体安装情况进行评价以及按 GMP 规范内的规定和要求，检查设备须维修和清洁的部位是否容易接近。安装确认是否成功很大程度上取决于有否以书面形式具体详细地确定和描述对供应商和承包商的要求。
　　　　表 3.2

安装确认(IQ)
检查项目
建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明
文件 按供货范围检查到货的完整性 说明书及标签 安装情况 供给和排废系统的连接情况 安全装置 整体情况 维修和清洁部位是否容易接近
　　为了能够对所有确认结果做一个最终评价 , 有必要统一确认方案的格式。该方案格式应包括一个所有确认项目的清单。最后 , 确认的评价结果也应采用统一的报告格式。
　　安装确认完成后 , 接下来要进行的是运行确认。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:23

3.3 运行确认
　　运行确认(表 3.3)是建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明。需要检查的项目有：设备的手动及机械制动部分﹑开关控制﹑程序转换控制﹑安全装置﹑参数显示和记录装置等。另外，如果一些项目（如：最大转速、转向、或功率输出等）在 FAT ﹑ SAT 或其他检查时已做过，在运行确认时，可以将这些结果直接附在确认报告中；如果没有，则需要在运行确认时检查这些项目。所有复杂设备的运行确认一般由设备生产厂家执行 , 它是产品购买的一部分。

运行确认(OQ)
检查项目
建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明
渗漏检查 机械制动部分 手动部分 开关控制 程序转换控制 安全装置 计量、显示和记录装置 运行参数
　　运行确认的执行需要一个详细的确认方案 , 且实际检测得到的数值需与理论值进行比较。确认方案通常经验证小组的专家们讨论及同意后 , 再由有关负责人和质量部批准执行。如果某些测试由设备生产商执行 , 则设备生产商必须提供包括有关测试?　与产品质量有关的计量、显示和记录装置的运行确认可以在校验该装置时进行而不需单独地进行。此外 , 如果设备的一些组合功能(如：控制电路)的运行状况能够从设备的整体功能测试中判断的话，也没有必要对这些功能逐个进行测试。
　　所有在草拟阶段 , 与操作有关的文件(特别是操作和清洁规程)都应在运行确认时检查核实 , 即检查其实用性并在必要时做修改。
　　一般来说，在运行确认阶段不需使用产品作测试。设备的性能和工艺参数(如：搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态﹑干燥箱的温度分布等)是否符合产品生产的要求将在性能确认时检查。而其中一部分检查内容更属于工艺验证的范畴。
3.4 性能确认
　　性能确认(表 3.4) 是建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明。
　　性能确认总是针对能直接影响产品质量的关键设备和系统进行的。 FDA 明确规定的关键系统有纯化水系统、注射用水(WFI)系统以及用于生产干粉尘状产品的车间的空调净化系统。另外，反应罐，其中包括发酵罐﹑高压灭菌器﹑干燥箱和受隔离设备等也被指定为关键设备 , 特别是当它们用于无菌产品的生产时 22 。每一性能确认都需要经过验证小组同意批准后单独进行。性能确认需要有预先确定的关键性能标准﹑运行参数要求﹑测试方法和使用的计量仪表，以及可接受标准(极限值)。如果需要进行重复测试的话，则要确定测试的频率。性能确认类似于工艺验证 , 所以可按照 FDA 的建议至少进行三次测试 23 , 但这并不是强制性的。性能确认的所有细节要求都要在确认方案中加以规定。每个设备的性能确认都要有一个单独的方案 , 且方案必须由有关负责人批准。
　　　　表 3.4

性能确认(PQ)
确认方案应
建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明
识别关键的性能标准 界定运行参数要求 详细说明测试方法 详细描述使用的计量仪表 可接受标准(极限值)
　　因为性能标准通常判别起来比较困难 , 下面举几个有关原料药方面的例子作说明。使反应物达至均匀分布的输入功率和搅拌时间可以选定为反应罐的性能标准 ; 内部温度均匀分布可定为高压灭菌锅和干燥箱的性能标准 ; 冷却速率和液相的温度分布可以作为反应罐结晶过程的性能标准 ; 灭菌温度是发酵罐灭菌时的性能标准，在一定的时间内发酵罐的各处必须保持同一预定温度 ; 过滤器和分离器可以分别选择截留率和分离率作为性能标准 ; 高校过滤器的截留率﹑尘埃粒子浓度﹑换气次数以及气压差可选为空调净化系统的性能标准。关于关键性能标准的选定及其可接受范围， GMP 法规及 FDA 一般都没有具体的规定，它们需要由药品生产企业自己判断，因为企业才最熟悉自己的生产工艺要求。另外，企业需要证明所选择的关键性能标准的合理性。必要时 , 可借助相关的科学研究数据(如：研究报告和风险分析方法等)。
　　只有在少数情况下，性能确认可以在设备生产商的工厂完成 , 譬如一个完整的部件(如：无菌滤芯)。在这种情况下 , 要谨慎地考虑能否将设备生产商的性能确认测试结果直接转移作该部件在安装现场的性能确认。必要时 , 可以重做某些性能确认项目（随机抽样），或者另外做一些补充实验(如：过滤器的完整性试验)。
　　3.5 校验
　　FDA 要求必须按照计划对关键的计量仪器仪表进行校验 24 ， 25 。因为校验是性能确认的一部分 , 所以它可以被定义为建立用以证实关键的计??范围内准确可靠地操作的书面证明。校验工作的前提是必须有明确的测量范围﹑操作条件和允许误差范围并在校验记录中加以确定。同时 , 还必须预先确定校验值(比较值)﹑校验仪器和校验方法。校验用的标准品必须经过校准并具有校准证书。最后，还要确定再校验周期。这要根据对仪器仪表已有的经验来确定 , 并应随时根据最新的科研结果作相应的调整。如果仍没有使用该仪器仪表的经验的话 , 则应该先行制定一个再校验时间(如 : 一年), 然后再根据实际情况作出调整。一般来说 , 对原料药设备真正关键的计量仪器仪表的数量并不多 , 因而校验费用一般也不高。再校验通常要按照预先制定的校验计划进行 , 但也可以包括在设施设备维护计划中。
　　表 3.5
校验
检查项目
建立用以证实关键的计量仪器仪表能够在实际的操作条件下在指定的测量范围内准确可靠地操作的书面证明
测量范围 操作条件 准确度 允许误差 校验值 校验周期
　　不论是首次校验还是再校验都必须严格地按照 FDA 的要求作相应的文件记录 , 并在仪器仪表上标明其校验状态(是否校验过)。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:23

3.6 维护
　　维修及维护计划(表 3.6) 是确保设施设备(包括厂房和辅助设施)处于合格状态的基本措施 , 也是 FDA 所要求的 26 。
　　表 3.6
维护
内容
ICHQ 7a 5.2 应该制定设备的预防性维护时间计划和程序(包括职责分工)211.67,21CFR 第 211 部分 (b) 应该建立设备维修和清洁的书面程序并加以实施… (c) 维修和清洁要保存记录…
维护及检查项目 维护周期 职责 程序 文件及执行情况评价
　　为了保证设备处于确认合格的状态 , 应建立维修及维护系统。维护活动一般可以包括再校验和再确认的活动。维护周期同样也可以根据在设备运行过程中积累的经验来确定 , 并注明在维护记录﹑维护日志或类似的文件中。另外，应对维护情况进行定期评价。
　　3.7 偏差报告
　　一般建议为所有的确认活动都制定一个偏差表，而所有发现的偏差都应列入该表中 , 并规定纠正偏差的期限和负责人。在完成偏差纠正之前，有关的确认活动应该暂时停止。有时在 OQ 执行过程中发现的偏差会影响已完成的 IQ, 在这种情况下，便需要重做 IQ 。为方便起见，应该在确认方案中留有修订一项。在确认完成后应得到偏差报告﹑确认报告和完成确认的设施设备 , 这些设施设备可以被批准用于工艺验证和清洁验证。需要强调的是，不要过早开始制备新设备的偏差表 , 不然的话 , 由设备安装技术方面的进步而导致的偏差可能会太多。因为这些偏差同样也需要纠正，这样偏差报告将变得过大。
　　4. 现有设施设备的行较长时间的制药设施 ,FDA 要求进行回顾性验证。回顾性验证实际上是对以往生产的产品批次进行审查和评价 , 这主要是针对生产过程中的物理和化学分析及监控数据 27 。对现有设施设备而言，第三章中所描述的设施设备的确认方法肯定是过于严格了 , 因这时更要考虑如何降低确认费用的问题。
　　证明设施设备已确认的基本前提是要有完整的和最新的技术文件。这需要预先对必需的技术文件作详细的规定(如：在验证主文件的有关章节中)。这里指的必需技术文件一般包括供应商的设施设备描述资料、管线仪表图(或类似的图)、计量仪表清单、施工图、零部件表以及测试证书和材质证明。
　　检查设施设备安装的实际情况时应该按照合适的文件(如仪表管线图)进行。如果出现安装情况与文件不一致的情况，则应对文件或设备进行相应的修正。现场安装情况与文件的一致性应在有关文件中加以注明并签名证实。
　　设施设备的关键部分应要进行 GMP 符合性检查(如：标签及指示应清楚、与产品直接接触的部件应便于清洁、与相邻仪表设备的连接不会造成交叉污染等)。检查结果应该形成一个简单的报告。
　　设施设备是否能够可靠地运行可以通过对所有设施设备的有关记录(如：生产记录﹑设备使用日志﹑故障记录等)进行回顾性评价来证明。同样地 , 采用的方法、确认程序和评价结果也应形成一个简单的报告。
　　与产品质量有关的计量仪器及仪表必须按照 FDA 的要求进行具体的识别并将其列入定期校验计划中。整套的设备也需要有一个维护计划。另外，还必须保证设施设备操作所必需的文件(如：操作说明书﹑清洁说明、设备日志等)都齐备。
　　一般而言，回顾性确认现在已不再适用 , 因在通常情况下企业必须进行前确认。
　　5. 结束语
　　对设施设备确认内容的不确定说明了一个事实 , 即不管是 GMP 法规还是审查机构(如： FDA) 都很少对设施设备的确认进行具体详细的规定。在大多数情况下 , 确认的内容都是由生产企业自行决定的 , 因生产企业最了解自己的设备和工艺 , 而且他们对设备和工艺可能对产品质量造成的不利影响负有直接的责任。另一方面 , 这也让生产企业在进行确认时有更大的弹性，可以利用他们有限的资金来满足有关的 GMP 法规和审查机构的要求 , 例如：满足对设施设备的确认和生产工艺验证的有关要求。
　　明显地 , 确认不能不遵照一定的形式化的程序，但是也无须为形式化的要求而形成过多的文件﹑检查清单和表格，引致最终难于查找原来的执行程序和检查结果。确认的最终目的亦不是为了得到美观的文件。较好的方法是减少形式化的程序，以及检查上述的确认活动实际上是否已执行和怎样利用现有的文件，或将这些文件加以完善，以达到确认的目的。另外 , 应对设施﹑设备和计量仪器仪表根据合理的科学理据进行分类 , 以便减少确认和验证的工作量。
　　最后补充 , 计算机系统的验证有它自己的独特性 , 所以在本文中不作介绍。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:24

特殊审批程序的沟通交流要点剖析



在与国内企业的讨论当中，经常会碰到纠缠于临床试验的最低病例数讨价还价的情况，这种讨论是糟糕的，甚至失去了沟通交流的意义。需要建立一种有效的交流机制，明确各自的责任。
特殊审批程序的沟通交流要点剖析
□杨志敏
杨志敏，SFDA药品审评中心审评三部副部长，协助部长负责审评三部工作。
    新颁布的《新药注册特殊审批管理规定》以鼓励创制新药，有效控制风险为目的，在其为数不多的条目中，实际上包含了三个深层次的核心思想和考虑：探索建立符合中国国情的IND（临床研究申请）机制，建立负责任的沟通和交流机制以及建立药物创新过程中完善和清晰的责任链条。

    如何利用与药品审评中心（CDE）沟通的机会，获取有利于作出正确决策的意见和建议对于每一个申办者来说都至关重要。而CDE也希望通过与申办者的沟通，能促进新药研发进程，保障安全有效的创新药物能够及时上市。在双方都有沟通交流需求的情况下，建立一种有效、负责任的沟通交流机制显得尤为必要。

    要构建一个负责任的交流机制，申办企业和CDE作为交流的主体在沟通交流的过程中都必须承担各自的责任。申办企业应明确告诉CDE试验方案是什么，也就是新药研究的计划和策略，具体想做什么，准备怎么做，同时列出支持这样做的依据是什么。在现实中，不少申办企业对于自身的责任不够清晰，常常就临床试验方案的整体设计进行咨询，例如临床试验应该如何设计、选哪种药品作为对照药等，对通过临床试验需要达到的目的和回答的问题不清楚，完全希望通过CDE得到答案，使得双方的沟通很难达到预想的效果。而对于CDE来说，其责任主要是根据企业提出的想法和其依据进行分析，并告知企业方案的可行性。至于CDE对于方案作出的可行性判定，则是基于创新研发不同阶段的研究数据进行考虑。临床前研究结束后的交流当中，CDE关注的是该产品在人体试验中的安全性问题，如临床试验的初始剂量、耐受性试验中的最高剂量选择等；在早期开发阶段，尤其是Ⅱ期临床试验结束后，其关注点就会偏向于在Ⅲ期大规模临床试验中剂量选择、主要评价指标的合理性等；在Ⅲ期临床试验结束后，CDE更加关注的是研究结果能否支持产品的安全性和有效性。

    按照《新药注册特殊审批管理规定》，沟通交流程序由申办企业提出。只要申办者是已经获准实行特殊审批的注册申请或者符合《新药注册特殊审批管理规定》中第二条（一）、（二）项情形的注册申请的，即可通过填写《新药注册特殊审批沟通交流申请表》提出与CDE通过圆桌会议、视频会议或者电话会议等多种方式进行沟通交流。

    为了使沟通申请能够更快得到受理，CDE建议申办企业在填写《新药注册特殊审批沟通交流申请表》时应当注意以下几点。首先是在拟讨论问题及相关资料时必须要明确讨论的关键问题、准备相关的药学、药理毒理、临床等综述资料以及详细的研究资料和背景资料。其次，在申请表内必须清楚写明申办企业的联系人及联系方式。第三，申请书必须注明是提交至“药品审评中心审评管理与协调部”，封面注明“特殊审批程序品种沟通交流申请”，方便药审中心对各种申报资料进行准备分类，及时安排沟通交流会议。

    CDE在接到申请后，将在3个工作日内进行初步审核，随后有关部门会把申办企业提出的问题和资料交给相应的审评部门主审人，审评部门主审人则会在15个工作日内对其提交的问题及依据进行评估，并以《沟通交流申请回复单》的方式对申办人进行回复。如果不同意进行会议的，审评部门主审人会在《沟通交流申请回复单》上注明不同意的原因。而对于经审核同意的沟通交流品种，如果是已获准实行特殊审批的注册申请，药审中心将在一个月内安排沟通交流；如果是属于符合《新药注册特殊审批管理规定》中第二条（一）、（二）项情形的注册申请的，则会在3个月内安排沟通交流会议。

    经审核同意举行的沟通交流会议由审评部门主审人主持，讨论时间一般不超过90分钟。会议时，主审人将确定会议纪要的撰写人，撰写人以会议纪要的形式记录会议的时间、地点、形式、参与单位和人员、讨论内容等。会议纪要将在会后20个工作日内完成，完成后需经双方签字，确认双方在沟通交流中各自所阐述的观点和立场，签字确认后的会议纪要则要纳入该品种的档案中，作为一次沟通交流程序的终结。

    尽管申办者与CDE的沟通交流会议并不复杂，但是要想用有限的时间和交流机会取得最理想的效果却并不容易。对于申办者应该如何与CDE取得更有效的交流，笔者有以下几点建议重点阐述。

    适时提出。所谓的“适时”是指在有充分基础研究及相关资料齐全的情况下才提出交流申请。曾经有申办企业递交申请时什么研究都没有做，只是想告诉审评人员他想做什么品种，问我们应该怎么做，这种状况实际上是申办企业不明确自己在沟通交流中应当承担的责任。

    明确关键。CDE此前曾拒绝过这样一个申请，申办企业的方案做得非常完整，但他与审评人员沟通的目的是想让我们告诉他这个方案是否可行。研究方案是否可行实际上不应该问CDE，而应该问临床研究者，CDE不可能有很多时间与每家企业讨论研究方案的细节问题。建议申办企业应当把研究方案中想与审评人员交流的要点提出来，我们针对要点给予建议，要点解决了，方案的自然就非常明了。

    充分准备。在与CDE进行交流前，申办企业应当做好充分的准备，这种准备包括人员和资料。曾经有企业与CDE开会的时候遇到了相关负责人有事缺席的情况，这就意味着那次的交流会议不能进行深入讨论，时间被耽误了，不能取得应有的成效。只有人员充分、资料齐备的情况下，申办企业与药审中心才能得到有效的沟通交流。

    交流过程是基于科学的讨论。在与国内企业的讨论当中，我们经常会碰到对方纠缠于临床试验的最低病例数进行讨论的情况，这样的讨论是没有意义的。实际上病例数是按照公式计算出来的，与其讨论病例数，不如我们一起来估算在试验过程中，双方各自能接受多大的风险，临床试验的把握度有多高CDE能接受等更加科学理性的环节，然后把这些关键点套用到公式里面，双方都能接受的病例数自然就能出来。

    代表特定的时间、信息和方法。申办企业与CDE的每一次沟通交流都是基于当时特定的政策环境和研究资料，随着项目的进程有可能会发现当时交流会议上的信息不完整或出现政策法规的变迁的情况，使得最初沟通交流的内容产生偏差的情况。

    需要避免的两种倾向。在申办企业与CDE的沟通中，笔者认为，双方都应该尽量避免两种倾向。对于申办企业来说，应该避免产生认为经过沟通交流并形成会议纪要后就是板上钉钉不可更改的想法；对CDE来说，应该避免我仅代表个人观点，说了不算的不严谨态度。除此以外，笔者建议双方应该共同做好：有效讨论、多种形式、充分认识创新性药品研发中的风险、不约束后续审评等。希望通过上述对于特殊审批沟通交流程序的解读和建议，能够使申办企业与CDE之间真正做好沟通交流，构建完善的负责任的沟通和交流机制，共同促进创新药研发。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:24

链接：

美国FDA与申办企业的沟通交流

    FDA在药品审批上市的过程中，会按照药物研发上市的不同阶段与申办人举行三次会议交流。第一个交流会议的时间是在药品申报前，叫Pre-IND Meeting。第二个重要的交流会议通常在Ⅱ期临床试验完成后，Ⅲ期大规模临床试验开始前，称作End of Phase 2A Meeting，这个时期是申办企业决定是否继续开发这个药品的关键点，FDA通常会在会议上对项目的可行性进行评估，给出建议。第三个会议则在报批上市前，称为Pre-BLA or NDA Meeting，企业会把研究的结果和资料给FDA看，并咨询报批的可行性。通过在产品研发上市重要阶段的三次会议交流，FDA对于即将上市的品种的资料都有了充分的了解和认识，这三次交流会议对于缩短审批时间，提高药物研发效率有着积极的作用。

    此外，FDA与申办人的沟通交流会议会根据情况的轻重缓急来确定会议召开的时间，如药品在临床试验过程中碰到的紧急、突发性状况，如果不与FDA讨论，临床试验无法进行的品种，这种情况下，FDA申请批准后将在30个工作日内召开沟通交流会议。如果是一般针对临床试验或报批中的具体问题的沟通交流，则会在申请批准后的60个工作日内计划召开交流会议。在提交会议申请时，FDA要求申办人必须明确需要解决的问题，同时必须提前递交会议资料。在会议过程中，FDA只会就申请中所提出的问题进行讨论，讨论时间为1-2小时。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:25

译稿:Process Validation–Key Areas Leading



Deputy Director, Office of Compliance FDA/CDER
副主任，FDA/CDER合规性办公室

PharmaceuticalManufacturing.comWebcast,

March 26, 2009

Overview总览

..Process Validation Stages工艺验证步骤
..Regulatory Consequences规范性后果

PV Guidance工艺验证指南

..Draft –November 2008
草案-2008年11月
cuturl('http://www.fda.gov/cder/guidance/8019dft.pdf')

..Comments accepted through 03/16/09 at Regulations.gov for docket FDA-2008-D-0559
评论可在09年3月16日前在Regulations.gov 上提交附加摘要FDA-2008-D-0559

Guidance Background指南背景

..Completed under auspices of CGMPs for the 21st Century initiative implementation phase in 2004 (CPQ)
2004年，在CGMP的21世纪初步实施阶段（CPQ）项目的协助下完成。
..foster innovation and advance the science of the pharmaceutical manufacturing.
促进创新和提升药品生产科学性

..Aligns Process Validation activities with the product lifecycle
工艺验证活动和产品生命周期一致
..Approach aligns with Pharmaceutical Quality System (PQS) initiatives
方法与制药业质量体系（PQS）精神一致。
..Builds on the concepts delineated in the 1987 Guideline
以1987年指导原则中描述的概念为基础

The Question of Process Validation工艺验证的问题

..Do I have confidence in my manufacturing process? Or, more specifically, what scientific evidence assures me that my process is capable of consistently delivering quality product?
我对我的生产工艺有信心吗？或者，更明确地，什么科学证据能确保我的工艺可以持续得生产出高质量的产品？
..How do I demonstrate that my process works as intended?
我如何论证我的工艺能按预期的运行？
..How do I know my process remains in control?
我如何知道我的工艺仍然处于受控状态？

The process of process validation工艺验证的过程

..Series of activities taking place over the lifecycle of the product/process.
产品/工艺的生命周期中所发生的一系列活动。
..Not a one-time events, but key milestones.
不是一次性的事件，而是关键的里程碑。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:26

Process Lifecycle Stages工艺生命周期阶段

..Stage 1, Process Design:
第1阶段，工艺设计：
..Lab, pilot, small scale and commercial scale studies to establish process
实验室、中试、小规模和商业化研究，以确定工艺

..Stage 2, Process Qualification:
第2阶段，工艺确认：
..Facility, utilities and equipment
设施，公用工程和设备
..Performance Qualification (Confirm commercial process design)
性能确认（确认商业化工艺设计）

..Stage 3, Continued Process Verification:
第3阶段，继续工艺核实：
..Monitor, collect information, assess during commercialization
监控、收集信息、评估商业化过程
..Maintenance, continuous verification, process improvement.
维护、持续性的核实、工艺改进。

Stage Goals阶段目标

..Stage 1 -functional understanding between parameters (material and process) and quality attributes
第1阶段-参数（物料和工艺）与质量属性之间的功能性认识

..Stage 2 -Scientific measurable evidence that
第2阶段-科学的可测量的证据
..product meets specifications consistently
产品持续得符合标准
..process performance meets acceptance criteria; reproducible
工艺性能符合可接受的标准；可重现的

..Stage 3 -Maintain or improve control and reduction in product and process variability
第3阶段-维护或改进控制和减少产品与工艺的变异性。

Process Design工艺设计

..Propose process steps (unit operations) and operating parameters to be studied.
提议工艺步骤（单元操作）和需要研究的操作参数
..Identify sources of variability each unit operation is likely to encounter.
对于每个操作，确定可能遭遇到的变异的来源。
..Studies to identify multivariate interactions
用于确定多变量间相互影响的研究
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:26

Input Variability变异性的输入

..Manufacturers should
制造商应该
..understand the sources of variation,
理解变异的来源
..detect the presence and measure degree of variation,
发现存在的变异和测量其程度
..understand its impact on the process and ultimately product attributes, and
理解它对工艺和最终对产品属性的影响
..manage it in a manner commensurate with risk it represents to the process and product.
用于它对工艺和产品产生的风险相匹配的方式来管理。

Process Design & Managing Variability
工艺设计和变异性的管理

..Lab scale, small scale, pilot scale studies
实验室规模、小规模、中试规模研究
..Designed experiments
设计的实验
..Modeling
建模
..Mechanisms for managing variability is part of the control strategy
管理变异性的机制是控制策略的一部分。
..e.g., may choose advanced manufacturing technologies that employ detection, analysis and control feedback loops to react to input variability.
如选择先进的生产技术，采用侦查、分析和反馈控制循环来对输入的变异性做出反应。

Process Design Outputs & Process Qualification
工艺设计输出和工艺确认

..Master production and control records
主生产和控制记录
..Overall control strategy
全面控制策略
..Operational limits/ranges
操作限度/范围
..Specifications
规格
..Process Qualification: provides confirmation that the process design is functional for commercial scale manufacturing.
工艺确认：提供工艺设计对商业化生产有用的确认
..Transfer process design knowledge to production, i.e., technology transfer
工艺设计知识到生产的转移。如技术转移。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:29

Process Qualification工艺确认

..Two Aspects
两个方面

1.      Qualification of equipment, utilities and facilities
设备、公用工程和设施的确认
..Consider user requirements, use risk analysis to identify studies/ tests needed and chose criteria to assess outcomes
考虑用户的要求，用风险分析的方法来识别所需要的研究/测试和选择标准来评估产出。

2.      Performance qualification
性能确认
..Performance qualification protocol(s)
性能的确认方案

Performance Qualification Protocols
性能确认方案

..Must go beyond just a particular number of batches made
必须在所做的几个特定数目的批次（基础上）走得更远
..Criteria, including statistical, that—if met—leads to the conclusion that process consistently produces a quality product
标准，包括统计学的，如果符合-得出工艺能持续得生产出高质量产品的结论
..Leverage previous experience and knowledge if the data is relevant to the commercial scale process
如果数据与商业化工艺有关，补充支持前面的经验和知识
..Typically will include:
典型地包括：
..Commercial batches manufactured with the qualified utilities, facilities, production equipment, approved components, master production and control record, and trained production personnel in place.
用确认过的公用工程、设施、生产设备、批准的组分、主工艺和控制记录和培训过的人员生产的商业化批次
..Usually run at target/nominal operating parameters within proven acceptable range or design space.
通常在目标/名义的操作参数处于证实过的可接收范围或设计空间内的情况下生产的
..Extensively tested, i.e., combination of samples analytically tested and increased process control monitoring beyond typical routine QC levels.
扩展的测试，如在典型的日常QC水平上的样品分析测试和增加的工艺控制监控的组合

On What Basis Can Commercial Distribution Begin?
在什么基础上能开始商业化发货？

..Before commercial distribution begins, a manufacturer is expected to have accumulated enough data and knowledge about the commercial production process to support post-approval distribution.
在商业化发货之前，期望制造商能够积累商业化生产工艺方面的足够多的数据知识，以支持批准后销售
..Initial Process Qualification
签署工艺确认

Continued Process Verification继续的工艺确认

..Process Validation during commercial manufacturing
商业化生产过程中的工艺验证
..Activities to continually assure that the process remains in a state of control.
确保工艺仍处于受控状态的持续性活动。

Trend/Assess Data, Monitor趋势/评估数据，监控

..Evaluate periodically (at least annually per 21 CFR 211.180(e)) to determine the need for changes in drug product specifications or manufacturing and control procedures
进行周期性的评估(根据21CFR211.180(e))，以确定是否需要进行制剂产品质量标准或生产和控制程序的变更。
..Analyze data gathered from monitoring processes
分析工艺监控过程中收集到得数据
..Timely monitoring of critical operating and performance parameters
及时得监控关键操作和性能参数
..Investigate problems for root cause and implement corrective action.
调查问题的根本原因和推行纠正措施。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:29

Establish Process History & Process Monitoring
建立工艺历史和工艺监控(制度)

..Measurements of process variability
工艺变异性的测量
..Only have estimates for new processes
仅对新工艺进行评估
..Measurements of process performance over time
随着时间的流逝，对工艺性能进行测量
..Will reveal opportunities for improving the process and the control strategy to better detect and reduce variability
愿意展现工艺改进和控制策略的机会，以便更好地发现和减少变异性。

Changes to the Process工艺变更

..U.S. Statutory and GMP References:
美国法律和GMP参考
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:30

[font=黑体

关于21 CFR Part 11



什么是 21 CFR Part 11？
21 CFR Part 11 联邦法规21章第11款 主要规定内容涉及电子记录和电子签名
适用范围
　　(a) 本条款的规则提供了标准，在此标准之下FDA将认为电子记录、电子签名、和在电子记录上的手签名是可信赖的、可靠的并且通常等同于纸制记录和在纸上的手写签名。
　　(b) 本条款适用于在FDA规则中阐明的在任何记录的要求下，以电子表格形式建立、修改、维护、归档、检索或传送的记录。本条款同样适用于在《联邦食品、药品和化妆品法案》和《公众健康服务法案》要求下的呈送给FDA的电子记录，即使该记录没有在FDA规则下明确识别。然而，本条款不适用于现在和已经以电子的手段传送的纸制记录。
　　(c) 一旦电子签名和与它相关的电子记录符合本条款的要求，FDA将会认为电子签名等同于完全手签名、缩写签名、和其他的FDA规则所求的一般签名。除非被从1997年8月20日起（包括该日）生效后的规则明确地排除在外。
　　(d) 依照本条款11.2，除非纸制记录有特殊的要求，符合本条款要求的电子记录可以代替纸制记录使用。
　　(e) 在本条款下维护计算机系统（包括硬件和软件）、控制权、和随附的文件应便于被FDA用到，和服从于FDA的监管。
履行
　(a) 需要维护，但不提交给FDA的记录，如果符合本条款的要求,人们可以使用全部或部分电子记录代替纸制记录或用电子签名代替传统签名。(b) 提交给FDA的电子记录，人们可以使用全部或部分电子记录代替纸制记录或电子签名代替传统签名（手签名）假如：
　　(1) 符合条款的要求
　　(2) 提交的文件或部分文件，作为FDA以电子形式接收的提交物的类型已经被编号为92S-0251公共摘要识别出来。这个摘要将明确地识别出，何种类型文件或部分文件在没有纸制记录和FDA接收单位(举例来说，特定的中心，办公室，部门、分支机构)时的电子形式提交物是可接受的。如果没有在公共摘要上明确出来，他们以电子形式提交给FDA接收单位的文件将不被认为是正式的；这种文件的书面形式将被认为是正式的但必须伴有电子记录。人们期望与未来的FDA接收单位就详细的（举例来说，传送的方法、媒体、文件格式和技术协议）怎样和是否进行电子的提交物进行协商。
定义
　　(a) 包含于法案201部分中术语的定义和翻译同样适用于那些在本条款中使用到的术语。
　　(b) 下列术语的定义同样适用于本条款
　　(1)法案是指联邦食品、药品、化妆品法案
　　(2)机构是指美国食品和药品管理局（FDA）
　　(3) 生物测定学是指一种基于个人的身体特征及重复行为（这些特征和行为对个人来说是唯一的和可以测量的）的测量来校验个人身份的方法。
　　(4)封闭的系统是指一种环境，在此环境中系统的登录是被那些对系统上电子记录 的内容负责的人们所控制。
　　(5)数字签名是指一种基于发信方鉴别加密的方法，使用一套规则和一系列参数计算以使签名者的身份和数据的完整性能被校验。
　　(6)电子记录是指任何文本、图表、数据、声音、图示的或其他的以电子形式表现的信
　　息的混合，它的建立、修改、维护、归档、检索或分发是由计算机系统来完成的。
　　(7) 电子签名是指一种由一个人执行、采用或批准成为与其个人的手写签名具有相同的法律效力的计算机数据的任意符号或一系列符号的编译。
　　(8)手签名是指个人的手迹签名或合法的标志，以永久的形式书写真实意图所采纳的个人签名或合法标志。用书写及标志工具（例如一支钢笔或尖笔）的签字行为是被保存的。手写签名或合法的标志当约定俗成地适用于书面上，也可以适用于其它的获取名字及标志的设备。
　　(9)开放系统是指一种环境，在此环境中系统的登录不是被那些对系统上电子记录的内 容负责的人所控制。
实际应用
实际应用常以 符合FDA 21 CFR Part 11 方式表达。食品、医药制造行业多遵照此标准。只用遵照此标准，其厂商生产的产品才可以正常销往国外市场，并且遵照此标准而保留的数据才可以作为通过检验或者今后追溯的有效数据来源。现在很多大型自动化控制系统已经符合此标准规定。此法规确保了电子数据的有效性和可靠性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:30

FDA推行ICH-Q10


近年来，美国食品药品管理局（FDA）明显加强了对进口药品的监管力度，尤其增加了境外核查。因此， FDA的一举一动，都备受我国医药进出口企业的关注。2009 年4月，FDA在其官方网站以工业指南的形式增加公布了关于药品质量系统的ICH标准：Q10。这表明FDA批准了这个指南，并且希望制药企业应用这个指南。对此，国内医药行业有关人士表示，Q10的实施对我国原料药出口提出了更高要求，并将对出口市场产生深远影响。

　　被批准意味着具有法律约束力

　　据了解，ICH-Q10发布于2008年6月，涉及范围包括在整个药品生命周期内涉及的原料、产品，同时包括生物技术产品和生物制品等，并适用于原料药、制剂和生物制品，贯穿于药品整个生命周期的不同阶段，而此前已有关于原料药的Q7、关于药品开发的Q8和关于药品风险管理的Q9。

　　据东北制药总厂进出口公司徐禾丰介绍，ICH-Q10的基础是国际标准化组织的ISO质量系统和指南概念，包括在药品领域使用的GMP，包括Q8和Q9的实施等，目的是为了更好地进行整个药品生命周期内的质量管理。“和GMP相比，ICH-Q10的进步在于：原本我们对药品质量管理的理解停留在从原料药采购到药品上市完成的过程，而Q10则是对从研发一直到药品退市的不同阶段都提出了质量管理的要求。质量监管不再仅仅局限于生产，而是从生产扩展到药品的整个生命周期，包括设计、销售以及退市。”

　　中国医药保健品进出口商会法律部主任官宁云介绍，ICH的指南体现了欧盟、美国、日本三大经济体对于某一主题的共同心声和发展方向，ICH的指南文件多被国际组织采用为法定标准。企业按照ICH的指南进行管理，可以得到三大经济体的认同，也便于被其批准入市。但是 ICH的指南并没有法律约束力，只有被相应的政府引用或宣布其法律效力后才具有法律强制性。按照惯例，FDA批准Q10后，欧盟药品委员会很快也会将其引入药品监管体系中，“在今后FDA的GMP现场检查中，肯定会融入Q10的理念，这就对我国的医药出口企业提出了更高的要求，因此我国企业应该很好地学习和研究这个新标准。”

　　市场准入门槛更高

　　“2008 年我国对美国的医药出口额为62.7亿美元，占我国医药出口总额的19.6%；对欧盟出口92.1亿美元，占比为28.8%；对日本的出口额为28.1亿美元，占比为8.8%。三者累加约占我国医药产品出口总额的57%。”官宁云说，通常情况下，ICH区域主要包括美国、欧盟和日本市场，这些市场也是我国原料药出口的主要市场，Q10的批准不代表企业立刻就要达到相应的标准，但是意味着市场准入门槛的提高。

　　“事实上，在历年来FDA现场检查中，由于质量管理不合规范，均有企业被取消药品供应资格的事件发生。”据一位业内人士介绍，Q10这一新的工艺验证指南对原来的观念有了颠覆性的转变，尤其是将验证概念延伸到了研发阶段，这对中国医药企业来说将是一个很有难度的课题。

　　而国内一些医药企业对Q10则持乐观的态度。“对于原本就有产业升级需求的企业来说，门槛提高，意味着一些生产工艺落后、管理水平低下的企业将会被拒于市场大门之外，这对我们是有利的。”丽珠医药集团股份有限公司的一位工作人员表示，针对Q10的标准进行改造需要付出一定的成本，管理理念落后、目光短浅的企业未必愿意付出，也许就会让出部分市场；而当这些不规范企业被淘汰出局时，对于实力较强的企业来说正是扩大市场的良机。

　　有利于提高市场竞争力

　　“我们已经根据Q10的标准，变更现有的质量管理模式，使之更优化。”据浙江海正药业股份有限公司质量总监陈先生介绍，海正药业已经在推行标准化操作，提高实验数据记录的规范性，关注产品上市后的质量情况等，“比如研发人员在对产品方案进行改动时，要进行标准化记录；注册通过的产品，工艺不能随意改动，而需要在科学数据的基础上进行优化等等。”他表示，改造并不一定会带来成本的增加，反而会通过流程的规范，使一切研发、生产行为都可追溯，从而降低企业的研发、管理成本。

　　陈先生认为，对于国内企业来说，针对Q10进行质量管理体系的改造，应该是建立在提升企业文化的基础之上，“国内很多药企的硬件水平已经达到甚至超过欧美企业了，但是在软件上则相差很多，偷工减料、无视质量要求的事件屡屡发生。这不仅是由于管理水平的落后，也是源于企业文化的差别，即：企业管理者是否将质量、安全放在第一位，员工是否具有严格按照规范要求进行生产的意识。因此，Q10不光是对工厂提出的要求，更是对人提出的要求。”

　　医药行业的价值链呈“大宗原料药-特色原料药-通用名药-创新药物”的金字塔结构，目前来看，我国大型制药企业仍然处于重点发展低附加值的大宗原料药阶段，毛利相对较高的特色原料药领域只有少数企业在国际市场形成了竞争优势，而形成竞争优势的国际通行证就是FDA 认证和欧盟COS（药品适应证）认证。“ICH-Q10的目的是建立一个国际化的制药质量系统标准模式，对于一些有志于成为国际型企业的中国药企来说，根据Q10指南来完成标准质量系统的建立已经成为一个必需的步骤。而对于其他药企，即使不必严格建立一样的标准质量系统，也可以通过对Q10的学习、研究，提高或改进自身工艺及产品质量，从而获得更大的国际市场竞争力。”徐禾丰说。

　　链接：

　　ICH：即人用药注册技术要求国际协调会议组织，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起。为了严格管理药品，必须对药品的研制、开发、生产、销售、进口等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册的要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，ICH应运而生。

　　ICH先后公布了原料药规范（Q7）、药物开发（Q8）、风险质量管理（Q9）、制药质量体系（Q10）等指南文件，并向ICH区域药政部门推荐实施。ICH区域主要包括美国、欧盟和日本市场，这些市场也是我国原料药出口的主要市场。

　　2008 年7月1日，欧盟将药品质量风险管理的全部内容纳入GMP指南中，即将ICH-Q9要求整体植入，其中明确指出：要可靠地达到要求的质量目标，必须有一个综合的设计，正确实施系统，整合药品生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系与质量风险管理，并且应当全部文件化，同时对其有效性进行检测。欧盟在实际的核查中也完全按照这些要求来执行。

　　2008 年11月，美国FDA推出的新的工艺验证：一般的原则与方法指南草案（以下简称指南草案），该文件形成于ICH-Q10的第4步文件发布之前，但在这个文件中引入了ICH-Q10的很多理念，特别是将ICH-Q10中产品生命周期不同阶段有不同目的的理念引入到工艺验证中。指南草案将整个工艺验证过程分成了三个阶段：第一阶段为工艺设计阶段，第二阶段为工艺确认阶段，第三阶段为持续工艺核实阶段，并对这三个阶段要完成的目标进行了规范。对照我国同业的现实情况，国内药企大多注重第二阶段的实施，也就是注重工艺确认，但却忽略了支持第二阶段的第一阶段——工艺设计，如设计空间、关键质量属性以及关键工艺参数等。不仅如此，许多企业对第三阶段——持续工艺核实也没有很好地实施。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:31

中国医药产品为何被美国FDA拒绝



    国内生产企业没有聘请专业的CRO协助申报FDA，却由外商办理了FDA的申报，而获取的认证号归外商所有。这种做法不但使企业丧失了建立品牌的机会，外商更以合同的手段限制生产企业向其他买方提供货源。

    拥有创新药品是企业竞争制胜的关键。然而，昂贵的开发成本，使得每个企业都在寻求降低研究成本和缩短研发时间的渠道。与CRO的合作正是国际医药企业为达到这一目的所普遍选择的方法之一。

    就中国而言，最有希望冲击世界市场的新药就是植物药。中国的医药企业想要打开美国FDA这扇门，在成本最小化的基础上步入世界市场，就必须途经CRO这座科学的桥梁。

    迄今为止，没有一个中国的新药或仿制药能通过美国FDA（美国食品与药物管理局）的审批进入美国市场。未能通过FDA的申报认证的最重要原因在于：没有与权威的合作研究机构（ContractResearchOrganization，简称CRO）联手，对FDA繁复的各项申报审批规程望而生畏，对要在美国进行临床试验更是力不从心。而世界上绝大多数的医药企业，包括美国本土的中小企业都聘请专业的CRO公司协助完成FDA申报工作。即便是大型医药企业也普遍聘请CRO设计和实施申报所需的关键性动物实验和临床试验。

    在最近的一份报告中，美国CenterWatch报道：近年来，新药开发的时间首度开始缩短，CRO的专业化高效率服务在其中起了一定的作用。由CRO承担的项目与企业自身承担的项目所需时间相比，大约可以节省1/3－1/4的时间。有些国家的CRO已将其服务扩展到药物研发、临床前研究、药物经济学、药物基因组学、药物安全性评价、Ⅰ－Ⅳ期临床试验、试验设计、研究者和试验单位的选择，监查、稽查、数据管理与分析、信息学、临床文件、政策法规咨询、产品注册、生产和包装、推广、市场、产品发布和销售支持以及各类相关的商业咨询等诸多领域。

    国内CRO起步较晚，以致中国虽是世界原料药和药物活性中间体的出口大国，却将这些产品以难以置信的低廉价格卖给国外的采购商。国内生产企业没有聘请专业的CRO协助申报FDA，却由外商办理了FDA的申报，而获取的认证号归外商所有。这种做法的代价是沉重的，因为企业丧失了建立品牌的机会，外商更以合同的手段限制生产企业向其他买方提供货源。产品难以真正体现其应有的价值。原料药的申报成功的关键是药物管理档案（DMF）是否合乎标准，国外医药企业通常交由CRO撰写原料药及药物活性中间体的药物管理档案，向FDA申报药物管理档案直至获得合法产品认证号，并通过CRO对已成功注册的药物管理档案进行年度维护，或代理转让药物管理档案的所有权，必要时还对药物管理档案进行重大重组。由此，国内医药企业应与CRO充分合作，成功申报FDA，获得属于自己的合法产品认证号，将产品真正投入世界市场。

    中国的绝大多数药物，虽然有些在中国被称为新药，但在世界市场上只能算作仿制药。仿制药要通过FDA认证就必定要做生物等效性临床试验。其实该试验的受试人数并不多，所需资金也不是天文数字。国内不少企业，特别是大型国有医药集团与实力雄厚的民营医药企业，并不缺乏资金去聘请专业的CRO协助完成这些试验。放弃了国际市场而在国内市场上与中小企业竞相压价，那是很不明智的。就国内仿制药价格而言，放到世界市场上去竞争，其优势是显而易见的。在国际竞争中，企业通常是与有经验的CRO合作，由CRO按美国FDA的规范化生产和临床试验要求对项目产品进行预审，拟定生物等效性试验的临床研究草案，全程监控临床试验和处理临床试验数据，并密切地与相关政府管理部门会晤及通信，撰写与申报仿制药申报资料（ANDA），最终协助企业获得FDA终审认证。

    就中国国情而言，最有希望冲击世界市场的新药就是植物药。中国是世界植物药的宝藏，历史悠久，潜力极大。近年来全球化学新药的研发趋于缓慢，市场对植物药的期望日益高涨。最近FDA对植物药日益重视，出台了对植物药的申报审批指南并成立了专门的植物药评审工作组。国内有的企业尝试申报中药到FDA，但由于不了解申报审批规程，也没有与有经验的CRO合作，最后无功而返。植物药通过评定的关键问题在于其化学成分通常不能完全确定。虽然当今化学分析方法的进步及FDA对混合物安全性评价的新认识给植物药带来了契机，但也要与CRO合作，按FDA的规范化生产、实验和临床试验要求进行预审，撰写化学生产控制（CMC）材料，拟定I至III期的临床试验方案和挑选合乎标准的临床试验地，招募学术领域专家领袖，协助伦理组织对临床试验方案作出批准，招募受试病人和志愿者并与其签订承诺书，监控临床试验并处理试验数据，为新药临床试验文件和申报文件提供临床和统计报告等。

    在高投入、高风险、高回报的制药业，拥有创新药品是企业竞争制胜的关键。全球药物研发投入的资金正以每年8％的速度增长，每研发一个创新药物平均需要12年的时间和3.5－8.5亿美元的资金。如此昂贵的开发成本，使得每个企业都在寻求降低研究成本和缩短研发时间的渠道。与CRO的合作正是国际医药企业为达到这一目的所普遍选择的方法之一。对研发一个具有丰厚回报的医药产品（BlockbusterDrug）来说，几亿美元的成本耗资和10年的研发周期这两个数字一点不夸张。但目前世界上又有几个BlockbusterDrug是由一个公司去花几亿美元和10年的时间去开发出来的？答案：几乎没有。一般来说，企业不可能有足够的资金和营销手段将初期研发的产品直接推上美国市场。可行的做法是把技术或处于某一研发阶段的产品进行技术、研发权或销售权的转让。那么，企业能通过谁的帮助促使自己的产品或技术兑现其应有的价值呢？答案：CRO。任何医药产品和技术，初期就有CRO合作的项目，每个阶段数据都有CRO专家评定并与FDA保持密切联系，其转让时体现的市场价值是具有可观增值性的。

    综上所述，可见CRO与医药企业是河流与湖泊的关系，通过CRO的协助，企业才能稳步进入世界市场的海洋。中国的医药企业想要打开美国FDA这扇门，在成本最小化的基础上步入世界市场，就必须途经CRO这座科学的桥梁。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:32

中药通过FDA认证批准的基本要求



       我国中药保健品作为饮食补充剂进入美国市场，必须符合美国《联邦食品、药品和化妆品法》、《饮食补充剂健康与教育法》以及美国FDA所颁布的各项法律规定。为了进入美国市场，必须按照产品的种类和美国FDA的相关规定，办理申请批准、生产企业注册、产品注册、售前报批等相关程序与手续，以符合FDA的各项规定。

　　一、饮食补充剂不是食品添加剂

　　1994年颁布的《饮食补充剂健康与教育法》(DSHEA)中，确立了饮食补充剂的定义。饮食补充剂是含"饮食成分"的口服产品。这些产品中所含有的"饮食成分"包括：维生素、矿生物、草本或其他植物、氨基酸，以及酶、器官组织、腺体和代谢物之类的物质。饮食补充剂也可以是萃取物或浓缩物，而且可以制成片剂、胶囊、软胶等多种形式。由此可见，在美国除了通常的食品之外，饮食补充剂也属于食品。

　　依据上述法律，我国的保健食品和草本(或中草药)制品可作为饮食补充剂进入美国市场。

　　二、安全性

　　饮食补充剂属于FDA的法规管辖范围，如果FDA出示证据证明饮食补充剂存在"明显或过分的致病或有害的危"或含有"可能对健康造成伤害的有毒有害物质"，则此种产品将被扣留。

　　三、新饮食成分

　　"新饮食成分"是指1994年10月15日之后在美国首次面市的一种饮食成分。在新饮食成分上市之前，制造商必须在上市前75天内向美国FDA提供充足的资料，以证明"此成分不存在明显或过分的致病或有害的危险"。

　　四、结构/功能声明

　　在饮食补充剂标签上允许出现描述营养物质或其他饮食成分在支持人体健康方面所起作用的真实而非误导的声明。例如：钙帮助强壮骨骼；姜有助于消化吸收。这些声明被视作"结构功能"声明或"营养支"声明。

　　结构/功能声明无需FDA事先评估，但制造商必须：

　　1.为结构功能声明提供科学而真实的依据；

　　2.在饮食补充剂开始上市之30天内向美国FDA申报饮食补充剂产品标签上的结构/功能声明。

　　3.在某些情况下，要求在标签中包括下述的不承诺声明：

　　"食品药物管理局尚未对此声明进行评估。此产品不用来诊断或预防任何疾病。"

　　五、健康声明

　　健康声明表明了食用物质与健康状况之间的关系。例如：钙可以减少患骨疏松症的危险。健康声明必须在饮食补充剂上市120天之前向美国FDA申报，并得到美国FDA的许可方可在产品标签上使用。

　　六、标签

　　饮食补充剂标签必须符合所有现行的FDA标签法规。这意味着标签必须列出每种饮食成分的名称和含量；必须在标签上明确标示此种产品为"Dietary　Supplement"；如果是植物饮食补充剂，还要说明取自植物的哪一部分。饮食补充剂标签必须标示与产品相应的Supplement　Facts表格。如果此饮食补充剂声称符合官方标准(例如USP)，则它必须符合这一标准。

　　重要的是，美国FDA要求标签使用英文，也可使用双语(例如：中英文)，但必须一一对应。

　　七、良好生产规范

　　美国FDA要求所有饮食补充剂遵照FDA的GMP法规进行制造。现在FDA正针对饮食补充剂建立专门的GMP法规，在此之前，饮食补充剂可以遵照食品的GMP法规进行生产制造。

　　八、美国法律

　　FDA对原材料(即饮食成分)，依照《联邦食品、药品和化妆品法》(FFDCA)及FDA为执行此法而颁布的法规进行生产的饮食补充剂产品的构成、制造、标签以及进口和销售进行管辖。这些法律确立了一些与之相关的定义，例如："饮食补充剂"、"新饮食成分"、"标签"、"健康声明"和标准，包括安全性和标签要求，FDA运用这些定义和标准来确定一个产品依照FFDCA402和403节之规定是否为劣质和或假冒产品，并由此拒绝其通关和在美国销售。这些定义和标准较之上述的各项简介更加具体、复杂与严格。

　　九、标签评审(Label　Review)与向美国FDA提交申报文件

　　FDA不对标签进行批准，但要求饮食成分/饮食补充剂的制造商、经销商或进口商的产品标签必须符合美国FDA标签法规的要求。由于美国饮食补充剂的各项法规，包括标签法规极其严格与复杂，故我国保健食品企业最好委托著名的FDA法规专家或高级咨询师对其产品标签上必须标示的强制性与自愿性信息的内容与格式进行评审与修改，并按美国FDA的法规要求，在规定的时间内向美国FDA提交新饮食成分、结构功能声明、健康声明等相关申报文件进行审批或备案，以确保我国保健食品作为饮食补充剂顺利通关，准入美国市场。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:33

原料与医药中间体的FDA认证


FDA对原料与医药中间体的质量要求很严格,对GMP有很细的规定.原料与医药中间体的FDA认证包括DMF FILE 的撰写,与FDA对厂房设施的实地考查认证. 本公司将协助客户完成FDA的认证.
原料药申请ＦＤＡ批准的基本程序如下:

　根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请ＦＤＡ认证的品种。
　编写申请文件，向ＦＤＡ递交，取得ＤＭＦ分配号和ＮＤＣ登记号。
　ＦＤＡ收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的ＤＭＦ资料，ＤＭＦ分配号是多少，其次说明根据ＮＤＡ（新药申请）程序，ＦＤＡ将来检查。
　工厂按ＧＭＰ要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间，代理商可能合作几次预检。
　ＦＤＡ派员检查。检查按他们的检查指南并对照ＤＭＦ文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向ＦＤＡ报告检查结果。 ＦＤＡ审核批准可直接进入美国市场。
1. DMF FILE 的撰写:
（１）与本公司合作意向的建立
（２）本公司专家顾问对企业的初步考察
（３）确立代理申请关系
（４）我们向企业提出药品生产在软、硬件两方面所存在的问题及整改意见
（５）向企业提供ＤＭＦ的编写大纲及对企业ＤＭＦ编制人员进行培训
（６）企业按照ＤＭＦ大纲组织材料并同时进行软、硬件两方面的整改
（７）ＤＭＦ的编写与翻译
（８）ＤＭＦ的美国顾问审查与意见反馈
（９）ＤＭＦ的定稿与登记
（１０）向企业提供ＤＭＦ登记号（ＦＩＬＥ　ＮＵＭＢＥＲ）
2. ＦＤＡ官员对工厂的检查.
（１）向ＦＤＡ申请对中国工厂的检查
（２）本公司中美专家顾问对工厂的预检查
（３）ＦＤＡ官员（ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＯＲ）检查
（４）检查结果的通知
（５）两年一度的例行复检
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:33

FDA、欧盟所关注的重点验证内容


1、生产设备的验证；
2、工艺验证；
3、清洗验证；
4、分析仪器及设备的验证（如HPLC、GC、IR；人工气候箱、培养箱）。
5、 FDA、欧盟关于计算机系统验证的核心内容:
5.1、自动化软件和硬件的类型，并举例说明每种类型的判定标准；
5.2、计算机验证的重要概念:
5.2.1、ERES（电子记录和电子签名）、
5.2.2、FS（功能设计标准）、
5.2.3、HDS(硬件设计标准)、
5.2.4、SDS（软件设计标准）、
5.2.5、FAT（工厂接受测试）、测试案例等；
5.3、计算机验证的验证生命周期:
5.3.1、VMP(验证主计划)、
5.3.2、URS(用户需求规范)、
5.3.3、法规符合性判定、
5.3.4、ERES评估、
5.3.5、FS（功能设计标准）、
5.3.6、HDS（硬件设计标准）、
5.3.7、SDS(软件设计标准)、
5.3.8、RTM（需求追踪矩阵）、
5.3.9、DR（设计回顾）、
5.3.10、FAT(工厂接受测试)、
5.3.1、安装确认计划、
5.3.12、安装确认报告、
5.3.13、测试计划、
5.3.14、测试案例和测试报告、
5.3.15、性能确认、
5.3.16、项目总结报告
6、FDA483关于验证检查到的问题及应对。
7、验证方案与报告的编写、审核、批准。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:34

FDA认证流程



ＦＤＡ认证流程
１、食品类（ＦＯＯＤ）：指的是普通食品，除卫生检验外还需要制作营养标签。饮料和罐头食品还需办理ＦＣＥ（工厂注册）、ＳＩＤ（产品注册）。 　　
２、健康食品（ＨＥＡＬＴＨ　ＦＯＯＤ）：又称功能食品，除达到普通食品的进口标准外，还需具有改善人体机能的功效，但需要做营养标签。 　　
３、营养补充剂（ＤＩＥＴＡＲＹ　ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴ）：包括氨基酸、微量元素、维他命、矿物质及中草药类，依据ＦＤＡ法规制作，它能够在药品说明书、包装、标签上体现中医药、保健品改善人体机能，预防疾病的作用。ＦＤＡ对于组成成份的说明及外包装和标签有严格的要求。 　　
４、非处方用药（ＯＴＣ）：不需做新药论证，但需提供充分材料，依法规认定有效成分。在达到ＦＤＡ各项非处方用药的要求，并获得美国药口品登记号（ＮＤＣ）后可以在美国市场上以药品定位销售。 　　
５、化妆品（ＣＯＳＭＥＴＩＣ）：指以擦、倒、洒、喷、导入或其他方式用于人体及其任何部位，以达到清洁、保健、美化、治疗或改变容貌作用的物品。 　　
６、中草药外用药物：由纯天然植物或提取物组成，以外用剂型如贴剂、洗剂、栓剂等形式作用于人体，起到保健治疗作用的产品。 　　
７、ＧＭＰ认证：国内的西药原料药要想合法进入美国市场，必须向美国ＦＤＡ申请ＧＭＰ认证。美国ＧＭＰ的认证也是产品走向国际市场通行证. 需经历两个阶段：
（一）编写ＤＭＦ（ＤＲＵＧ　ＭＡＳＴＥＲ　ＦＩＬＥ）并向美国ＦＤＡ呈报，取得了ＤＭＦ登记号。
（二）美国ＦＤＡ官员实地检查并进行认证。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:35

非PVC膜软袋大输液生产线正常生产中常见问题和解决办法



    国内现有非PVC膜软袋大输液生产线约一百多条，在使用过程中出现了这样那样的问题，影响了正常生产，我就生产过程中常遇到的一些问题及解决方法与大家共同研究并将方法与大家一起讨论：
一．软袋试生产时微粒超标及澄明度问题。
1.所有影响均不超过五种因素，人，机，料，法，环。
1.1人的影响。由于新员工自身及洁净服清洁消毒不彻底带来影响。由于人员数量多带来影响，由于操作幅度大带来影响，操作动作不标准带来影响。解决方法：严格遵循相关清洁SOP，严格按GMP文件控制进入洁净区人员，严格按操作规程及相关文件操作。
1.2 机。由于设备磨合产生金属以及其他微粒，产生影响，由于设备运行不正常造成卡阻，产生微粒尘埃。由于处理故障，维修造成的污染，设备正常运行产生一定的影响和污染。解决方法：按设备清洁维修相关文件操作，设备运行时间严格控制，不过度延长设备运行时间，不让设备带病运行，出现问题查找原因，及时处理。
1.3 物料的污染。进入洁净区的物料，经外清（传递窗）拖外包，进行酒精消毒进入，不储存过多的物料。
1.4法。工艺及操作法严格验证，确定其污染程度，并采取相关设施措施和方法。
1.5环。环境空调的净化。浮游菌，沉降菌，尘埃粒子，测试验证确保其效果，静态动态测试比较。总之，各个因素都有一定的影响，只有将各种因素地影响都降低到最低程度，才能保证最终效果。
二．软袋生产中的塑屑问题。
1.产生的原因 。包材本身所带有的，设备运行中产生的，（分膜刀，夹子 ，取袋杆，灌装头，去接口，盖处）。
2. 方法。包材减少装卸次数，包装最好为真空包装，纸箱有强度有支撑力，内部双层包装。调整送盖轨道接口轨道，振荡筛，同步带卡子位置，胫热合位置。取袋伸缩杆光滑，取盖头，灌装头各部位位置对正，借触面圆滑，表面光洁，无倒角。在上接口位置及定位停顿位置加离子风吹，真空吸收。
三．软袋生产渗漏问题。
接口与膜焊接处出现渗漏现象。主要原因及解决方法如下：
1.包材影响。更换不同厂家的接口时出现较多渗漏现象，这主要是接口本身不符合要求，造成焊接不良。由于模具不同不同腔注塑尺寸有差异，焊接时造成影响最好选用单一厂家，固定磨具生产的，或专线专用。
更换不同厂家接口时，一定要先作充分试机，同时要根据接口焊接性能不同，调整焊接的温度及时间。
2.焊接参数改变引起。主要是温度、时间设定值不合适，造成焊接不良。出现这种情况时，应及时将焊接参数调整过来。
3. 设备焊接位置要正，间隙合理，胫热合约在10丝左右，接口预热充分，其温度135℃左右，以正常生产不粘模具为准，制袋模具及胫热合模具表面，特氟龙完整平滑，无粘连物，.热合膜焊接面上粘有熔化物，造成模具传热效果差，导致焊接不良。出现这种情况时，应及时将粘在模具上的熔化物清除，保证焊接模具于净，从而保证焊接效果良好
4.防止传递热量不均及缓慢，盖接焊表面不应有料液、水等，防止损失温度及其他物质造成焊缝，压缩空气气压须稳定，振荡筛送气单设，保证模具气压恒变，设单向筏保证气压不高，传递温度的感温探头和温控仪，以及信号线，应充分专用累计时间，防止因老化，而引起感温不灵敏或不准确，考察探测的最小分度值及误差确定，显示温度与实际温度的差别，因为整个模具的温度与显示的加热管和探头的温度有差异，而生产速度的快慢与温度的补充和流失有关系，速度快，温度流失快，实际温度应比显示温度低，反之异然。
5.热合膜的位置不对，导致焊接不良。这种情况主要是相关的螺丝松动引起。出现这种情况时应及时将螺丝紧固。要消除这种情况的出现，要求操作人员开机前要对设备进行全面检查。以确保设备正常运行
解决办法
（1）制定 一定的周期更换探头和温控及显示仪，购买时考察确定仪表的精密性。
（2）严格控制生产速度，保持恒定的速度生产，人员保持相对稳定， 人熟悉了解参数与实际数值的差异，并合理控制
（3）增加检漏设备，（真空式，电导式，压力式）
（4）增加观察检漏人员。
五.开机后气源气压下降快，出现接口、组合盖的输送不畅、废边不能完全撕掉、印字不清、袋轮廓线不清晰，甚至生产线速度下降等现象。
这主要是由于气源压力下降后，吹送接口及组合盖的气压力不够，造成接口及组合盖输送不畅：气压下降后，成形处冲裁用的气—液增力缸输出力下降，从而影响成形模具对膜的；十压力，造成膜没有完全被成形刀切断，故废边不能完全撕掉；同理，也造成袋轮廓线不清楚。印字处气缸气压下降同样造成印字模板对膜的压力下降，从而影响印字的清晰度。气缸运动的速度与气压及气流量有关，一旦节流阀、气管大小及长度确定后，气缸的运动速度就要取决于气压的大小，如果气压下降，则气缸的速度也下降，由于生产线运动周期是以生产线中工位动作一次最长的时间为准，故当气缸的运动速度下降时，则生产线的运动周期加长，从而生产线的速度下降。要解决这个问题，可从下列几下方面着手：
A、动力气(即驱动气缸运动的气)与输送接口及组合盖的洁净气在出贮气罐后分咸两条管路，这样可保证动力气压相对稳定。因送接口及组合盖的气压吹出后，气压力为零，故对气源压力影响很大，但直接从贮气罐接出，贮气罐因体积大，故起到了缓；十压力变化的作用。
B、贮气罐要足够大，同时要离灌封间尽量近，以免气管太长，气压损失大。
C、动力气管要与生产线进气管一样大，以减小气压损失。
六.软袋生产的印刷问题
A、印字安装板与底板是否平行,印字模板装在安装板上，要求与底板调平，即四个支撑柱的高度差不大于0.02mm，(调整垫量小厚度为0.01mm)如果没有调平，则印字不清晰。调整方法为：调整四个支撑柱高度到一样，合模，用塞尺测量四个柱子是否与底板完全接触，如没有,责要调节底板，直到四柱子完全与之接触。这样印字安装板与底板就平行了。
B、印字模板两面的平行度是否达到要求。由于印字模板直接装在安装板上．故印宇板两面的平行度公差不大于0.02mm,如果印字板两面的平行度达不到要求．则印字不清晰，由于印字板平行度无法调整，故只有采购合格的印字板。
C、印宇板高度及批号体字的高度是否一致。如果高度不一样，则矮的印调整时可以以最高的为准，其余可在印宇板与安装板之间(或批号体架与安装板)间垫垫板，直到所有印宇板高度一样。注意不能在印字胶板下垫垫片，否则印字胶板易损环。
D、印字胶垫是否平整，表面是否有损伤。如果胶垫不平，或已受到损伤，则印字不清晰。有这种现象时，最好将印字胶垫更换。
E、印字模板是否已变形，如已变形，则印字不清晰。如印字模板变形，则有可能是印宇板材质有问题，也有可能是放置不当引起，印字模板一定要平放在平台上，以免长久放置变形。
F、印字时间、温度及压力设定值是否合适，如不合适，则印字不清晰。可重新根据色带性能调整合适的参数。
G .影响因素，铜板的平整程度，字的笔画，笔画的尖利，。印字效果还与印字板字体的选择、字体的大小等有关，在设计印字板时，尽可能选择同—大小要适中，太大，宇的笔画易空心，太小字的比划成团。应该说用的笔画取色易，清楚，笔画钝一些，不易切坏（压坏）色带，字的平整，字间规行间距等，压力大小
H. 色带的选择，所选色带是否利于印宇，如色带选不好，则印字不清晰。要选着色力强、灭菌后不掉色的色带。以美国色带为佳，韩国台湾色带以及国内印字时取色易，笔画清楚，灭菌后有掉色情况，目前 有打字电脑，印字清晰，不需更换字板色带利用率高，无空印字，不过色带价格是普通色带的2倍，单卷色带量太小，尚处在推行阶段。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:35

I.底垫的弹性及平滑也影响印字质量。
七．印字位置改变。特别是做不同规格产品时，印字位置偏离袋子中心。其主要原因及解决方法：
A、膜没有张紧。更换膜围时没有将膜张紧，这种情况下拉膜的长度与有张力作用下拉膜的长度是不一样的。因而印字的位置就会有变化，所以更换膜时一定要检查膜是否张紧。
B、拉膜时阻力太大。这主要是环境温度太高，膜在印字处与印字胶垫粘在一起，同时温度太高时膜内层与开膜器之间的磨擦力也会加大。温度增高时，膜在张力的作用下会伸长，故膜受到的阻力越大，伸长的长度也就最大。温度的变化导致阻力的变化，最终使拉膜的长度变化，从而导致印字位置的变化。要消除这种现象，则要求保持制袋间温度恒定。
C、不同规格的袋子膜的宽度不一样，与印字胶垫处的粘接力也不一样，故不同的规格拉膜所受的阻力也下一样，从而印宇的位置也不一样。这种情况可调节印字组的位置来消除印字位置的偏离。
八.高压变形变黄变白
    减少喷射水的冲击力，防止袋子移动位置造成挤压或自身变形，放置规范，有一定间隙，由于进汽控制不准确，温度局部过高，时间过长所致，严格控制温度程度稳定，保持恒定的气压，柜内保持洁净，油污易使塑料反应变色。
九.防止BOPP膜外色带来二次污染
    BOPP膜是在非洁净区要求做出来的。有的不洁 尘埃甚至蚊虫，要选用环境配置好，控制严密的包材厂家
十.塑袋生产中装量调整
1.调整3um 钛棒泵的压力0.2—0.3，减少罐内回流，保持0.45钛棒压力0.08—0.1 Mpa 0.22终端为0.02—0.05之间，保证灌装回流的流量充足，灌装粘稠液体，灌装放慢速度，保持上述压力，灌装加装质量流量计，灌装前打循环20min,排除管内气泡，管路各处检查无漏气，灌装流量计下阀全部充分开启，设隔膜阀。
十一.开膜器有时将膜划破。其原因主要是开膜器温度太高，膜经过开膜器的磨擦阻力太大造成的。要消除这种情况要求制袋间空调系统能保证制袋间设备处温度恒定、均匀，以保证开膜器处温度不会出现升高。
十二.判断过滤系统失效
    关闭灌装系统，开启灌回流观察3um钛棒压力及回流量，如压力偏高而回流仍小则3um钛棒失效需处理，如正常，开启0.45um钛棒，0.22终端，如 0.45um压力偏高，而0.22压力偏低为0.45um钛棒失效，如0.45 0.22均高，而灌装无回流则终端过滤有问题。
十三.降低成本膜
    分膜刀位置调整正确，将其表面抛光至镜面，刀面无碰磕损伤，拉膜架位置，吸气真空充足，室温低于25℃，否则膜变软，美国膜尤其初次灌装，或中间停顿重新上膜时，应先印字，再上膜，保证每个袋子都无空白，换膜时，用胶带双面粘贴，只废一袋，制袋模具温控制好，制袋后，焊印清晰牢固为标准，如发白，起泡为温度过高，如印痕不清易破，为合膜间隙大或温度过低，应做相应排际，接口盖，振荡电流适当，防止等或打拥，何服电扒送盖（接）口处位置，探头感应灵敏，准确，防止卡阻或弹出。色带距离调至最短，不过要防止因非卷过大造成的送膜量偏大调成浪费，要及时撤带废带。
十四.拉环底边拉不开
    要选用合适厂家的盖子，如印痕太深，高压时易渗入水，太浅则会不易拉开，外盖料的选择日产1800为易，或其他软的材料，否则因为硬变脆而易折，底边切刀要稍切深一点，不会造成漏袋，更换底的切刀比其他更频繁。
十五.盖输送不畅。主要原因及解决方法如下：
A、更换不同厂家的织合盖时出现较多上述现象，这主要是绢合盖本身组盖不到位，内盖突出太多，易把送盖通道堵死。
B、送盖洁净空气压力不稳。前面已缉提到了解决方法。
十六.焊盖不牢。主要原因及解决方法如下：
A、更换不同厂家的盖，由于送盖出现阻卡，焊盖时取盖不正，造成盖加热不均匀，从而导致焊接不良。更换不同厂家组合盖时，一定要先作充分试机。同时要根据盖子的焊接性能不同，调整焊接的温度及时间。
B、焊接温度、时间不合适。不同的组合盖势目据盖子的焊接性能不同，调整焊接的温度及时间，以保证焊接效果。
C、内盖突出太多或内盖焊接面低干外盖。这种情况是没有办法克服的，只有更换合格的组合盖。
包装灯检生产时设备表面，如有漏袋，应用没射水清洁，晾干，如有糖，则时间长了会发霉，如有油污则袋子会变颜色，变黄或其他颜色，压缩空气不均会造成制袋不均一，轻重不一，焊接时好时坏，如对接口和盖来说，则有时弹出有时跟不上，温度与时间压力，三项相互作用，温度高压力大，则周期短，生产速度快，可是外部影响大，均匀度不好，对设备寿命不利，压力大对模具的损失大，温度高则感温探头探测的差异会对制袋效果影响大，压力大压缩空气的不均衡也会对制袋效果造成大的影响。
外包及运输对漏液影响，纸箱强度，支撑力，运输方式，搬运次数，距离长短以及路况等因素，垛高。总之，应避免袋子有接受压力减少搬运次数，避免垛高造成袋子承受较重的压力。
软袋出厂前须检漏处理
软袋黑色脱落物—加热片，生产前或后充分清洁，必要时中间清洁，黑色脱落物为加热片氧化后脱落物，调整位置后更应充分清洁。
同步带的转动滑，如老式，则须车轨道槽中加注射水，防止因糖等粘稠液体增加摩擦力，或更换不锈钢卡子，防止掉卡子，更换弧形过度，扳中间改为有槽，勤检查，未掉时粉好，防止位置偏低，同步带安装时松紧要适度，
分度计对运行影响
     （1）分度计不准确时转动角度不一致，各个厚点局部显示不到位，报警无法运行，即使运行，由于位置稍微差异，易造成焊接口的偏差，焊盖的歪头或伺服卡盖及接口，造成停车
袋子表面变黄，原因
      1.灭菌温度过高2.灯检包装油污3.高压柜内锈蚀水脏4.其他部分油污染
空气湿温度对生产及设备影响。接膜不易分开，挂膜摩擦力大，同步带运行吃力，塑屑多，设备降温不畅，高温作业缩短寿命.
三层膜与五层膜的区别：
德国膜三层，制袋印废，温度低，时间长预温需充分，易印字，膜质硬，易分膜，不挂膜，与接口的相容性差对温度的适应范围窄，大约在148—158℃
美国膜，制袋印废，温度高，时间短，预温不太要求，膜软，不易分膜，受温湿度的适应范围比较宽175--195℃
软袋组合盖用比较利和坡度小的针头穿刺易将内盖碎片切下掉人液体造成落宵，或阳塞针头
1.内盖选用软的材质
2.穿刺加药方法适当
3.更换头.
这是我的一点体会希望大家讨论，能给大家一些帮助。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:36

大输液玻璃瓶包装市场状况及发展浅析


大输液是制药行业的重要品种之一，具有使用方便、用量大、利润低、地域性强等特点。在本文中，大输液瓶主要指临床的基础静脉用大容量注射液瓶，用以供给机体水分、电解质、热量，纠正酸碱平衡及配伍治疗性药物等，如葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液及复方氯化钠注射液等。大输液按照包装材料通常分为三大类：玻璃瓶、塑料瓶和软袋产品。
　　目前我国大输液产品以玻璃瓶包装为主，但从行业发展来看，有人预计塑料瓶和软袋产品所占市场份额将逐渐上升，未来我国大输液瓶市场将呈现’4（玻瓶）一4（塑瓶）一2（软袋）’格局。从不同包装的产品特点来看，软塑包装产品与玻璃瓶产品相比，具有重量轻、易运输等特点，而且从国际大输液市场格局看，欧美市场非玻璃瓶产品占据主导地位，所占市场份额在90％以上。但是在我国，因为目前生产企业在主要原材料方而受到限制，软袋包装产品的价格在短时间内难以大幅下降。不过从长远来看，因软袋产品自身产生负压而无需空气回路，在临床应用时较塑料瓶包装产品更为安全，比如在汶川大地震的救灾行动中，软袋包装产品便于运输和空投，使用时无需空气回路保证了用药安全。所以业内人士认为，多层共挤膜的软袋产品终将实现生产本地化。而且，随着软塑料包装技术的发展，制造成本将不断下降，价格高这一制约软塑包装产品发展的最大障碍将被清除。故可以认为，软袋包装广品将最终取代塑瓶产品，但是还需要一段较长的时间。
　　国内大输液行业整体规模自然增长率约为4％左右，与我国医疗机构床位数增长速度基本一致。而基于我国全面推行医保覆盖率和加强社区医疗机构建设力度的政策，大输液作为临床普遍使用的基础用药，相当一部分被压抑的医疗需求将得到释放，所以预计大输液产品整体增长率未来不会低于6%，照此比例估算，至2010年，我国大输液市场容量将达到约75亿瓶（袋）；按我国13.6亿人口计算，人均年使用量为5瓶左右，基本达到目前发达国家输液使用水平。
　　包装对比
　　从严格的医学意义上来说，大输液采用玻璃瓶包装与采用塑料瓶、软袋包装，并没有本质上的区别。以葡萄糖注射液为例，分别将玻璃瓶、塑料瓶、软袋包装的产品进行影响因素试验、高温光照及室温稳定性长期试验等，三类包装产品的质量指标变化并无明显差异。
　　三类包装中，玻璃瓶包装因不便运输等原因处于劣势，相对而言，塑料瓶包装因其质轻、不易破碎、便于运输而首先成为大输液的替代包装，软袋包装因为其自身具备收缩性在临床输注过程中能避免环境污染而成为静脉输液包装的首选。可以看出，大输液的塑料瓶包装仅是一个过渡的模式，临床使用的高级层次现阶段仍是以软袋为首选。
　　但在静脉领域存在着另一个容易为我们所忽视的问题，那就是药品的安全性及稳定性，玻璃包装以其纯净、安全、优质和材质稳定继续深受消费者喜爱，其优良的阻隔性、良好的外观及其化学稳定性得到了医疗界近百年的临床使用验证，而塑料包装的使用不过是近几年才在国内流行，其不良反应及毒副作用并未大规模显现。特别指出，塑料都属于有机聚合物，在有些条件的作用下，可能就会释出某些游离物来，而玻璃制品在相同压力温度的情况下，相对要稳定一些。国外的临床静脉输液使用中，涉及到不确定的安全性情况时，仍然选择玻璃包装。因此即使是美国这一药品包装非常成熟的市场，玻璃以其材质稳定和安全仍在药品市场占有一席之地。
　　国内分析
　　现在国内大输液瓶生产厂家对于包装的追求可谓是狂热的，这两年国内上马的塑料瓶、软袋产品生产线大约有100条，产能在30亿一50亿瓶（袋）之间。但实际上，基于市场原因，这些生产线并不能全产能生产，原因是多方面的。在低端市场土，大输液瓶仍以玻璃瓶包装为主导，特别是农村市场。另一方面，就是价格原因，玻璃瓶产品相对于塑料瓶及软袋产品，其价格将近低一倍。以500毫升的葡萄糖注射液为例，目前常见的有玻璃瓶、PP瓶和PVC共挤膜三种包装，在政府采购中，同企业的中标价格分别是2.20元、4.60元和5.40元。经调查，2007年临床大输液使用中大约70％为玻璃瓶产品，20％为塑料瓶产品，10％为软袋产品。
　　但是，这种药品包装市场比例将越来越倒转，即玻璃瓶的市场份额会越来越萎缩，这种趋势的发展除去包装的优越性外，另一个怪异的原因也值得重视，那就是利益分配在作怪。据不完全调查，现国内大部分地区县级医院，使用大输液情况令人吃惊：价格较高的塑料瓶，正逐步取代价格低廉的玻璃瓶。有关人士分析，这种趋势虽然有塑料瓶使用方便、产品更新的必然，但主要问题还是目前现行药品作价办法导致的结果。按办法规定，医院在中标价基础上顺加15％进行临床使用费，作为医院，当然愿意买贵的，药品进价越高，医院利润就越大，这也就不难解释为什么医院愿意用塑料瓶了。但医疗单位不使用玻璃瓶的大输液，其最常用的解释是’临床效果好、使用方便、安全性高’―--这一类解释是站不住脚的，大输液瓶包装不同，但质量是完全一样的，只有其中装的药品输入了患者体内，患者实际上大部分治疗费用在为包装买单。而国人历来有喜新厌旧的思想，大输液塑料瓶软袋一上市，玻璃瓶包装立马就成了二等品，药品标准系国家强制性标准，只要符合其标准规定，该药品即为合格的、安全的，简单如大输液者，实在不能说换个包装就成灵丹妙药了。
　　大输液瓶作为处方药品，患者当然不能象买菜一样有选择权，患者是真正的弱势群体，而另一个受到经济伤害的是国家的医保部门，据粗略估计，一个普通的地级市，就因为医院更换大输液瓶包装，医保每年至少要多支出500万元。造成这种现象的原因是多方面的，有医院、药企及销售商的利益诉求，但就是没有消费者的利益诉求。有识之士对此结症早己洞若观火，如何把整个状况朝有利于国计民生方向扭转，只有进行改革，从制度上进行改革。老百姓看病贵的问题提了多少年了，试想，国家会任由药价虚高不下、任由医保支出大量不必要的费用、任由新农村合作医疗负担重重......，答案是否定的，我们的国家会确定一条能表达各方面利益诉求的医药政策，需要的仅是时间而已，而完善的医药政策的推出指日可待。
　　行业展望
　　从2006年开始，由于推行医疗保险的广覆盖和农村合作医疗，使得市场对大输液瓶产品的需求迅速上升。仅就大输液瓶市场来说，使用塑料瓶包装华而不实，实无必要，而使用软袋包装成本又太贵了，软袋的生产线投资成本偏高，一般情况，征地及设备费用需要约8000万元，注册申请需要2～3年时间，一条生产线要投入上千万元不止。
　　出于经济成本因素，再考虑到政策变化因素，基础输液市场在未来仍会以玻璃瓶包装为主，覆盖生产地区500～1000公里的范围，我国目前约有390多家输液生产企业，大多数都在当地区域内进行销售。而国内要想形成行业龙头企业兼并的格局也不是短时间能完成的，出于地方经济及政治原因，中小型输液企业仍会长时间生存。西方发达国家都还在使用玻璃瓶包装输液，所以，在国内，因为部分群体的利益诉求而完全淘汰玻璃瓶基础输液也是天方夜谭。
　　那么，我们可以预见，静脉输液领域在没有出现完全能取代并超越玻璃材质（塑料材质在安全性稳定性方面是不予考虑的）的输液包装材料前，最有可能的基础输液的市场格局会是：玻璃瓶包装占80%,软袋包装占20%，而塑料瓶包装反而会逐渐以至于完全被淘汰。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:36

药品的包装作用及要求



    药品的包装系指选用适当的材料或容器，利用包装技术对药物制剂的半成品或成品进行分(灌)封、装、贴签等操作，为药品提供品质保护、签定商标与说明的一种加工过程的总称。药品的包装分内包装与外包装，使之在流通过程中保护产品，方便储运、促进销售。
    一、药品包装的作用
    1)保护功能药品在生产、运输、储存与使用过程常经历较长时间，由于包装不当，可能使药品的物理性质或化学性质发生改变，使药品减效、失效、产生不良反应。药品包装应将保护功能作为首要因素考虑。保护功能主要包括以下两个方面:
    (1)阻隔作用:视包装材料与方法，包装能保证容器内药物不穿透、不泄漏，也能阻隔外界的空气、光、水、分、热、异物与微生物等与药物接触。
    (2)缓冲作用:药品包装具有缓冲作用，可防止药品在运输、贮存过程中，免受各种外力的震动、冲击和挤压。
    2)方便应用药品包装应能方便病人及临床使用，能帮助医师和病人科学而安全地用药。
    (1)标签、说明书与包装标志标签是药品包装的重要组成部分，它向人们科学准确地介绍具体药品的基本内容、商品特性。药品的标签分为内包装标签与外包装标签。内包装标签与外包装标签内容不得超出国家食品药品监督管理局批准的药品说明书所限定的内容;文字表达应与说明书保持一致。药品说明书应包含有关药品的安全性、有效性等基本科学息。包装标志是为了帮助用者识别药品而设的特殊标志。
    (2)便于取用和分剂量，提高病人用药的依从性:随着包装材料与包装技术的发展。药品包装呈多样化，如剂量化包装，方便患者使用，亦适合于药房发售药品;如旅行保健药盒，内装风油精、去痛片、黄连素等常用药;如冠心病急救药盒，内装硝酸甘油片、速效救心丸、扇香保心丸等;在复杂治疗方案下的常规包装中会出现大批包装容器，这样不利于病人用药的依从性，现在有的厂家设计了一种新包装盒，可以将多种药物同时装在1个盒内，盒子按每周天数分成几个部分，而每一部分又按每天服药次数分成4个小室，这样简化了服药手续，提高用药的依从性，同时可以监控病人的服药量，特别对老年病人更为适宜，进而提高治疗效果。
    (3)商品宣传药品属于特殊商品，首先应重视其质量和应用;从商品性看，产品包装的科学化、现代化程度，一定程度上有助于显示产品的质量、生产水平，能给人一信任感、安全感，有助于营销宣传。
    二、药品包装材料的种类
    药品包装材料和容器简称药包材。药包材按材料组成可分为金属、玻璃、塑料(热塑性、热固性高分子化合物)、橡胶(热固性高分子化合物)及上述成分的组合(如铝塑组合盖、药品包装用复合膜)等。
    1)金属:金属在制剂包装材料中应用较多的只有锡、铝、铁与铅，可制成刚性容器，如筒、桶、软管、金属箔等。用锡、铝、铁、铅等金属制成的容器，光线、液体、气体、气味与微生物都不能透过;它们能耐受高温也耐低温。为了防止内外腐蚀或发生化学作用，容器内外壁上往往需要涂保护层。
    2)玻璃:玻璃具有优良的保护性，其本身稳定，价廉、美观。玻璃容器是药品最常用的包装容器。玻璃清澈光亮，基本化学惰性，不渗透，坚硬，不老化，配上合适的塞子或盖子与盖衬可以不受外界任何物质的入侵，但光线可透入。需要避光的药物可选用棕色玻璃容器。玻璃的主要缺点是质重和易碎。
    3)橡胶:橡胶具有高弹性、低透气和透水性、耐灭菌、良好的相容性等特性，因此橡胶制品在医药上的应用十分广泛，其中丁基橡胶、卤化丁基橡胶、丁晴橡胶、乙丙橡胶、天然橡胶和顺丁基橡胶都可用来制造医药包装系统的基本元素药用瓶塞。为防止药品在贮存、运输和使用过程中受到污染和渗漏，橡胶瓶塞一般常用作医药产品包装的密封件，如输液瓶塞、冻干剂瓶塞、血液试管胶塞、预装注射针筒活塞、胰岛素注射液活塞和各种气雾瓶所用密封件等。
    4)塑料:塑料及其复合材料塑料是一种合成的高分子化合物，具有许多优越的性能，可用来生产刚性或柔软容器，塑料比玻璃或金属轻、不易破碎，但在透气、透湿性、化学稳定性、耐热性等方面则不如玻璃。近年来，除传统的聚醋、聚乙烯、聚丙烯等包装材料用于医药包装外，各种新材料如铝塑、纸塑等复合材料也广泛应用于药品包装，有效地提高了药品包装质量和药品档次，显示出塑料广泛的发展前景。
    (1)铝塑泡罩包装，又称水泡眼包装，简称/PTPO，是先将透明塑料硬片吸塑成型后，将片剂、丸剂或颗粒剂、胶囊等固体药品填充在凹槽内，再与涂有粘合剂的铝箔片加热粘合在一起，形成独立的密封包装。这种包装是当今制药行业应用广泛，发展迅速的药品软包装形式之一，正逐步取代传统的玻璃瓶包装和散包装，成为固体药品包装的主流。与瓶装药品相比，泡罩包装最大的优点是便于携带、可减少药品在携带和服用过程中的污染，此外泡罩包装在气体阻隔性、防潮性、安全性、生产效率、剂量准确性等方面也具有明显的优势。
    (2)复合膜条形包装是利用两层药用条形包装膜(SP膜)把药品夹于中间，单位药品之间隔开一定距离，在条形包装机上把药品周围的两层SP膜内侧热合密封，药品之间压上齿痕，形成一种单位包装形式(单片包装或成排组成小包装)。取用药品时，可沿着齿痕撕开S尸膜即可。条形包装复膜不仅能包装片剂，也是颗粒、散剂等剂型的主要包装形式，适于包装剂量大、吸湿性强、对紫外线敏感的药品。条形包装可在条形包装机上连续作业，特别适合大批量自动包装。
    (3)输液软袋包装具有以下优点:软袋包装较输液瓶轻便、不怕碰撞、携带方便;特别适应于大剂量加药，加药后不漏液，输液瓶加药后会增加瓶内压力，造成液体从择气管漏出，既浪费药又增加污染机会;软袋包装液体是完全密闭式包装，不存在瓶装液体瓶口松动、裂口等现象;柔韧性强，可自收缩。药液在大气压力下，可通过封闭的输液管路输液，消除空气及气泡造成栓塞的危险，且有利于急救车内加压使用;输液袋在输液生产中可以完成膜的(清洗)印刷、袋成型、袋口焊接、灌装、无气或抽真空、封口;且生产线可以完成在线检漏和澄明度检查。
    三、药包材的质量要求
    为确认药包材可被用于包裹药品，有必要对这些材料进行质量监控，药包材应备有下列特性:
    1)保护药品在贮藏、使用过程中不受环境的影响，保持药品原有属性;2)药包材与所包装的药品不能有化学、生物意义上的反应;3)药包材自身在贮藏、使用过程中性质应有较好的稳定性;4)药包材在包裹药品时不能污染药品生产环境;5)药包材不得带有在使用过程中不能消除的对所包装药物有影响的性质。
    随着现代科学技术的不断进步，制药行业也发展迅速，根据各种药物的不同性质选择适当的药包材是必需的，因此，安全性高、质量符合要求，成本低、环保型的包装材料将在产品包装中发挥重要的作用。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:37

浅淡注射器的压塞技术



在预灌封注射器的灌装生产过程中，压塞方式和注射器内空气残留量的大小绝非小事。而产品和胶塞类型也对压塞方式和注射器内空气残留量的大小有影响。此外，制药企业还不得不考虑空运方式、运输和储存过程中的温度变化以及预灌封注射器的终端灭菌。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:38

压塞方式
    常规的压塞方式是套管压塞。胶塞装入套管，套管伸入注射器后，用推杆把胶塞推出套筒。当推杆把胶塞推到位后，套管撤回。然后，推杆从注射器和和套管中退出来(见图1)。这种方法有两个主要特点：对胶塞具有较大的挤压，也会产生一定大小的空气残留量。对某些产品来说，需要减少或消除这一空气残留量。套管压塞方式存在非常明显的问题：密封线会变形，而且由于必须挤压而可能损坏胶塞。胶塞在穿越套管时也会产生很大的摩擦，还会增加颗粒产生的风险。但目前这种通过套管对胶塞产生很大挤压的压塞方式仍然在使用。
对于不允许有气泡的高粘度产品，基于上述问题的考虑，高宁格公司（Groninger）开发出一种无需使用套管的真空压塞方法（见图2）。对于不允许对胶塞产生挤压的场合（现代剂型中比较普遍采用涂层胶塞），或要求尽量减少空气残留量的情况下，采用真空压塞方式是一种理想的方法。传统的做法是将胶塞装入一个“蜂巢”中。“蜂巢”的底部是敞口的，放置在注射器上。对注射器抽真空，然后用一个推杆将胶塞向下推动很短的距离使之进入针筒内。给蜂巢加压，大气压力会推动胶塞向下移动，直至达到力学平衡。这些力包括：大气压力、胶塞与玻璃之间的摩擦力、残存气体的支撑力。现代高速生产线的上胶塞方式与振荡系统将胶塞放入的方式一样，只是不再需要“蜂巢”了。这降低了费用并增加了潜在供应商的数量。高宁格公司的系统采用一个可以调节的推杆辅助胶塞找到最佳位置（注射器内部和外部没有压差存在）。
    空气残留量
    仔细研究可以看到，理论上生产预灌封注射器时不可能做到无气泡，因为即使在最低的真空下也仍然会有一些空气分子留在注射器内。如果使用最佳的工艺条件，则可能会使气泡小到肉眼看不到的地步。残存气泡的大小主要取决于操作时注射器内的真空度和灌装液位。溶解的气体量是可以忽略的，举例来说，采用传统的真空压塞方式：在一支1ml （长）的注射器内灌装0.75ml的水性产品，并在 100mbar的压力下压塞，则会产生直径为 2mm 的气泡（基于1000mbar的压力）。 由于气体在产品中溶解，气泡的体积可以减少大约10%。
一般来说，低真空、小摩擦、高灌装液位、高气体溶解性以及推杆的使用都会使注射器内的残存气体空间缩小。 如此看来，似乎使用高真空的真空压塞方式（如1mbar或2mbar）就可以解决残留气泡问题，但问题远没有那么简单。因为压力降低同时会降低液体的沸点，这一点很重要。10mbar下水的沸点为9℃，产品沸腾是非常危险的，因为这会增加压塞装置被污染的机会，而且产品也可能会喷溅到注射器与胶塞的外缘。这表明低压下产品的沸点就是操作真空的限度，醇类产品的情况则更糟糕，一般来说注射器内的压力须明显高于产品的蒸汽压。
一些高粘度产品（如透明质酸）则允许更低的压力，这样最终残存的空气量也会缩小。上世纪90年代初已经可以做到无气泡处理了。在一些特殊的场合，如悬浮液或乳液的疫苗，他们在使用前需要进行混合，因为这些产品在储存过程中会出现分层现象，而气泡的存在有利于改善通过晃动产品而达到产品混合的效果。另外，保留一定的残存气体也有利于热灭菌、适应航空运输时的压力和温度变化。
灌装压塞后对产品进行热灭菌或者对产品进行航空运输时，要避免胶塞发生位移。热灭菌需要有气泡存在，即使蒸汽灭菌柜存在背压的情况下也是如此，当流体（=产品）热膨胀产生的力高于背压时，胶塞会产生位移。由于气泡具有可压缩性，而且会补偿产品所产生的膨胀力，灭菌柜中的背压足够将胶塞滞留在原来位置，因为注射器内部与外部的最大压差产生的力低于胶塞的挣脱力（通常为2N），将胶塞滞留在原位的气泡大小取决于温差、灌装量、膨胀系数、胶塞直径以及胶塞与玻璃之间的摩擦力，通过计算可以得出避免胶塞产生位移的气泡最小尺寸。
航空运输的影响是一个经常讨论的问题。飞机货运区的最低温度大约为 10℃，压力为700mbar以上。对温差引起体积变化的计算结果表明它远远低于需要考虑的程度，仅仅10℃的温差所产生的热膨胀不会引起胶塞位置的移动。而压差问题属于潜在风险，产品本身产生的力是可以忽略的，但是空气残留量会产生足够的力量导致胶塞产生位移。根据挣脱力和胶塞规格，空气热膨胀的临界值正好等于克服胶塞移动所需的力。直径小则产生的力也小，因此较粗的注射器或较低的挣脱力会增加胶塞产生位移的风险，建议留出较小的残留气体量，以减少胶塞可能的位移。使用诸如防止脱落的特殊装置可以阻止胶塞的移动。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:38

    胶塞种类
    标准胶塞是溴丁基或氯丁基的，一般用于没有特殊要求的常规场合。如果产品与胶塞存在反应或者在需要尽量减少游离硅油的情况下，就需要使用特殊的部分或全部PTFE涂层胶塞，甚至PTFE胶塞（特别是塑料注射器）。胶塞的选择非常重要，也极大地影响压塞方法的选择，选择胶塞时需要考虑以下几个因素：
■　胶塞的价格；
■　产品与胶塞之间的相互作用；
■　减少游离硅油量（根据涂层的种类，可能会减少游离硅的数量并且会降低挤压效应）；
■　在压塞过程中会产生颗粒的风险；
■　不损坏涂层或出现外观缺陷（“皱褶”）情况下，胶塞的可压缩性。
标准胶塞价格最低，但其稳定性不如PTFE。涂层胶塞接触面具有较少的游离硅。如果预灌封注射器必须减少游离硅油或者需改善阻隔条件时往往选择涂层胶塞。
套管压塞对胶塞可压缩性的要求很高。根据使用的胶塞和直径不同，体积压缩量在42%（0.5ml注射器）和29%（20ml注射器）之间。采用高宁格的真空压塞方法，该数值可降低很多，压缩量绝不超过胶塞在注射器内的压缩值，仅仅在9%（0.5ml注射器）与2%（20ml注射器）之间（见表1）。

    对压塞套管的优化有助于将这种风险降至最低。然而，如果留意的话，会很清楚地看到通过涂层的方式来改善降低滑动力并不影响压缩率。增加套管内径则会受限于压塞金属套管和注射器内壁之间的间隙以及保持处理蜂巢盒时所需要的稳定性。所以借此来降低压缩率的方法非常有限。对于 0.5ml注射器来说已经是最优化了，只有在更宽的系统中才可能达到15%。
另外，褶皱也是一个主要的问题。任何涂层胶塞的用户需要仔细评价是否可以接受外观缺陷或胶塞和产品之间阻隔效果的降低。
试验表明，涂层胶塞更脆一些，如果不仔细调节，胶塞在压入套管时便可能会损坏。高宁格真空压塞方式对胶塞的处理非常柔和，消除了胶塞破坏的风险。

    压塞方式的比较
    套管压塞：
■　是一种广为人知的方法，用于将各种类型的胶塞或其他弹性密封塞压入到注射器；
■　生产线的生成效率高；
■　对于任何压缩性不好或具有敏感性表面的材料或涂层来说，需进行仔细评价。
    真空压塞：
■　是一种先进的压塞方法，对胶塞或其他弹性材料密封塞压塞的不良影响小；
■　不会或几乎不会影响到生产线的运行；
■　灵活性很高，几乎可用于任何产品，任何形状/材料/涂层的胶塞。
    小结
对预灌封注射器进行压塞并不像看起来那么简单，需要系统性地考虑诸如直径、滑动力、涂层、胶塞配方和产品等因素。而对热灭菌和航空运输等终端处理，也都需要独特的最佳解决方案。高宁格公司在该领域拥有20多年的经验，有能力也非常愿意帮您选择最合适的设备，开发出适合您的最佳方案。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:39

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]玻璃预灌封注射器相关供应商评述及市场发展分析



    玻璃预灌封注射器近几年作为一种新的药品包装形式出现在中国市场。相比其他的包装形式（西林瓶和安瓿瓶），其明显的特点和优势使其被越来越多的制药企业、临床医生护士以及病人所接受。

    国际、国内的行业专家分析指出，目前临床上广泛使用的安瓿瓶、西林瓶，在医院内再次配药可能引起药品污染，切割安瓿瓶时，可能造成玻璃碎屑的污染及血管内壁的损伤（只是每例的程度不同）；西林瓶橡胶活塞针刺橡胶也可造成污染等等。玻璃预灌封注射器的出现，使用药更加安全，更加及时，医护人员使用操作简单方便，药液使用率高（尤其高附加值的药品）。由于其结构的特殊性和使用材料的严格要求，避免了用药过程中的许多不安全的因素。并且随着使用玻璃材质的不断改良和提高，丁基橡胶质量的不断完善，该种产品的市场空间已经越来越大。

    全球第一支玻璃预灌封注射器1984年诞生于美国BD公司，当时主要是为急救时的用药及时开发使用的。目前世界上的年总产量达到接近20 亿支，BD公司生产14亿支，是目前世界市场该行业的领导者和主要标准的制定者。中国的第一支玻璃预灌封注射器2005年诞生于山东威高集团，现在年产量达到近1500万支，占有该行业中国市场大约1/3的市场份额。　

相关供应商分类介绍

    玻璃预灌封注射器生产商

    美国BD公司（主要产地BD法国公司）年生产玻璃预灌封注射器14亿支，约占目前世界市场的70%，为市场的领导者和行业标准的主要制定者之一。提供市场上需求的普通玻璃预灌封注射器、自毁型玻璃预灌封注射器、安全性玻璃预灌封注射器；半成品、成品全系列规格的玻璃预灌封注射器。制造设备分别采购德国B+S公司、德国AMBEG公司、德国SORTIMAT公司及意大利的EUROMATIC公司等等。

    德国MGLASS 公司（目前只生产半成品）年产1.5亿支。设备主要采购德国AMBEG公司和意大利的EUROMATIC公司，目前产品主要是半成品为主。2007年开始订购德国B+S公司的清洗、硅化、装巢等设备，估计成品于近年很快上市。

    德国SCHOTT公司（瑞士PHARMA VERTUM分公司生产）年产2.5 亿支。主要产品采购德国AMBEG 公司和德国B+S 公司。主要供应欧美市场，在国内已经申请到批文。

    德国BG公司，年产约1亿支。设备采购德国高宁格公司清洗硅化机，并与德国INOVA的自动化装巢、热封口和装袋设备相联线。在国内已经申请到批文并开始市场推广。

    意大利Nuova OMPI公司（目前只生产半成品），年产1 亿支。自行研发生产的立式切割成型、退火机，采购德国SORTIMAT的自动化针尖组装机。目前市场上主要是半成品。已经于2007年订购德国B+S的自动化清洗、硅化、装巢生产线，估计成品也很快上市。

    中国山东威高集团药用包装制品公司，分两批全线订购德国B+S公司、AMBEG公司、EUROMATIC 公司的最先进的设备，中国第一支玻璃预灌封注射器于2005年诞生于该公司。目前该产品已经占有中国市场大约1/3，今年有望拿到市场份额的一半。公司已经与欧美客户开始洽谈供货出口等事宜。

    中国山东药用玻璃股份有限公司，国有大型上市公司，于2006年募集资金，全线订购全线高速德国B+S清洗、硅化、装巢、热风口一体化自动化设备；5台多线AMBEG切割、成型立式一体；2台LOWINGER单纯卧式成型机；2台R+E公司插针机等设备。一期年产量有望达到1亿支，正在开始筹划二期项目的资金募集工作。

    中国山东民康药业有限公司，一期设备以自主研发为主，结合订购部分德国INOVA和低速R+E公司的设备。大部分产品已经拿到市场许可证，并开始筹划二期设备订购德国B+S公司的清洗、硅化、装巢、热风口机电一体化设备，是国内第一家开始二期投资该项目的企业，估计未来市场潜力将会很大。

    北京博美华光医药包装制品有限公司，2005年采购了德国AMBEG公司玻璃注射器立式切割成型机，半成品已经供应市场2年。

    玻璃预灌封注射器机械设备制造商

    德国B+S 公司主要生产高度精确性、连续性清洗硅化、装巢、热风口、装袋系列机电一体化机械设备。该种设备的美国（法国）BD 公司的唯一提供商；共提供给BD公司设备48台，德国 MGLASS 公司2台，德国SCHOTT公司（PHARM VETUM） 5 台， 意大利OMPI公司1台，中国山东威高集团1台，中国山东药用玻璃集团1台，中国山东民康药业有限公司1台等等。

    生产速度分别为12 000支/小时、18 000支/小时、24 000支/小时、36 000支/小时。采用最新开发的数字化硅化系统，使注射器的腔内硅化达到精度微量控制。研发成功并已经开始提供给欧美公司第二代自毁式玻璃预灌封注射器、第三代安全式玻璃预灌封注射器以及乳化硅油玻璃预灌封注射器（主要针对某些药品对硅油的高度敏感性而开发）。特殊要求的各种玻璃预灌封注射器；注射器的真空灌装、真空加塞机（主要针对高粘稠度的产品灌装而设计），是世界上研究开发最早、技术水平最高，并与BD公司合作最早、最深、合作面最广的设备制造商，也是世界上生产制造最多的设备制造商，拥有该领域90% 以上的专利，占有世界上该种设备份额的95%以上，是无可争议的市场领导者和许多标准的制定者。

    德国AMBEG公司（立式切割成型机）是玻璃安瓿瓶、玻璃西林瓶、玻璃注射器立式设备的发明者。其发明的第一台设备陈列于德国慕尼黑国家工业博物馆内，占有立式玻璃预灌封注射器切割、成型设备世界份额的80%以上。采用A/B双盘切割、成型在同一台设备的两个盘中进行，能够采用有梯阶和无梯阶的两种不同钨针处理注射器锥头的内腔成型过程。立式设备简洁稳定，操作方便，成型稳定性增高，占用空间明显减少。公司正在开展与BD公司、PHARMA VETUM 公司及MGLASS 公司联合研发高速激光切割成型机，该种技术的使用能大大减少切割过程中玻璃碎屑的产生，但是由于该技术还属于研发阶段，目前只限于德国本土使用。

    德国SORTIMAT 公司生产高速自动化针尖组装设备，是该种设备的美国（法国）BD 公司的主要提供商，该种设备的发明者，占有欧美市场份额的80% 以上。工作原理稳定性、精确性都大大提高，并且同台设备能够处理两种不同原理的插针过程，即锥头内腔有梯阶和无梯阶两种玻璃注射器，使设备的处理能力覆盖市场上两种大类的注射器。

    德国LOWINGER公司主要生产卧式切割、成型分体机，是传统性玻璃注射器的主要生产设备，经改良后也可生产预灌封式注射器。德国GRONINGER 公司主要生产清洗、硅化机，提供给BG公司两台该种设备。德国R+E 公司生产针尖组装设备，其基本原理是，在一个旋转工作台上设有许多组装工作站，不同需求的组装工艺过程就在这些不同的工作站上完成。德国INOVA 公司主要生产清洗、硅化、装巢机及后包装线。意大利EUROMATIC 公司主要生产磨砂、印刷、退火、自动化传输等，是该种设备BD公司的指定供应商。

    意大利KAHLE 公司（针尖组装设备），同类产品占有欧美市场份额的20%左右。其工作原理稳定性、精确性都大大提高，并且同台设备能够处理两种不同原理的插针过程，即锥头内腔有梯阶和无梯阶两种玻璃注射器，使设备的处理能力覆盖市场上两种大类的注射器。

    意大利OMPI公司主要生产立式切割、成型机，退火、插针机等。目前自行制造自己使用该种设备。

    中国山东威高集团药用包装制品公司已经研发并开始使用针尖组装机。目前只为自己使用，随着设备的不断改良和成熟，估计几年后可以供应市场的需求。

    中国山东民康药业有限公司，根据传统式玻璃注射器卧式机切割、成型机的原理改良成玻璃预灌封注射器切割、成型机，生产出部分产品，成型机取得专利；研发出立式玻管切管机，也已经申请了专利。估计两种设备很快在国内和国外上市。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:40


    玻璃拉管炉生产制造商

    玻璃拉管炉的主要生产商包括意大利 Olivotto 公司，主要用户在欧洲市场；日本NEG公司，主要用户在日本和部分亚洲市场；意大Kimble 公司，用户在欧美市场；德国肖特（Schott） 公司，自己生产自己使用。

   玻璃预灌封注射器灌装机生产厂家

    德国B+S公司在20多年前与BD公司联合研发推出了世界上第一台玻璃预灌封注射器灌装机，目前世界上的高速灌装机速度达到6万支/小时。2006年提供给华兰生物所的SFM5072速度达到36 000支/小时，是目前中国最快的玻璃预灌封注射器的灌装机，也是欧美和中国市场上的主要供货商之一。

    德国Inovo公司是市场上的主要供货商之一；德国高宁格公司也是市场上的主要供货商之一；德国Bosch 公司中国分公司于中国杭州分公司研发生产，不仅提供给中国的客户，也出口该产品到欧美市场，目前已有一定的生产规模；美国阿姆哈特公司，刚刚开始中国市场的推广。

    由于目前进口设备价格较高，中国北京、上海、广州的国内制药机械设备厂商初步研发出该种设备，估计几年后将成熟并很快占有一定的市场份额。

    塑料-橡胶的硬护套组装机生产商

    德国SORTIMAT公司是BD公司的主要设备生产商，也是欧美该类设备的主要生产者，共生产了20 余台该种组装机。法国STALMI公司，自行研发制造，本公司使用。德国WEST公司，自行研发制造，本公司使用。意大利好威特公司，联合研发、本公司使用。

    相关附件的生产商

    橡胶活塞和护套等橡胶制品的生产商在世界上主要有3家，他们是德国的WEST公司，意大利的好威特公司和法国的STALMI公司。由于模具的使用问题，目前德国WEST公司不能提供中国用户他们生产的产品，只有中国公司自己提供模具或者提供该模具的制造费用，才可为该公司专门提供。意大利好威特公司是世界上合同内、合同外该种产品的主要生产商，目前提供各种级别的橡胶活塞和软护套，组合式硬护套研发阶段已经结束，计划于本年底推向市场。法国STALMI公司能够提供软硬护套。

    盖纸的生产商主要是美国杜邦公司，它基本垄断该市场，由于该种透气纸透气不透菌的特殊技术要求，目前我国还没有研发成功，现在主要是进口。

    推杆、平托、巢托、巢盒的生产材料主要为聚丙烯、聚乙烯等材料，注塑生产。中国注塑机械设备已经达到国际水平。目前该种设备基本国产，可以达到要求。

    包装和生产企业专家的分析

    国际上玻璃预灌封注射系统包括预灌封注射器、预灌封卡式瓶、预灌封注射笔三大类。IMS Health 2006年市场统计指出，世界预灌封系统2006年达到销售额410亿美元（包括注射器、卡式瓶、注射笔），其中北美市场（美国、加拿大、墨西哥）占49%，以预灌封注射器为主，202亿美元；欧洲市场（德国、法国、英国、意大利、西班牙）占37%，以预灌封卡式瓶和注射笔为主，为150亿美元；亚洲10%市场份额为42亿美元，其中日本占亚洲份额的63%，为亚洲的市场领导者，中国属于正在出现的市场；余下其他市场（印度、巴西、土耳其）只有4%, 为16亿美元。世界上增长最快的市场是美国市场和其他市场。美国占有最强势生物技术市场的超过60%世界市场份额。目前中国的玻璃预灌封注射器每年用量在3500万~4000万支。

    根据调查分析，国内主要注射器生产商山东威高集团药用包装制品公司苗海生、李文政先生, 山东药用玻璃股份有限公司扈永刚、张军、刘爱萍先生，山东民康药业高延民、高菲先生等表示，随着全球及国内的医学工程、生物工程、基因工程制药的广泛发展，近几年的需求量会有明显增长，但是增长速度没有预计的快，增长速度也明显没有欧美市场快。

    上述公司已经开始参加欧美大型医用、药用包材产品展览会，并与许多欧美用户开始谈判出口事宜。分析同时指出，玻璃预灌封注射器作为药品的包材，其成本目前较高。通常药品的包装成本低于药品的市场价格的10%，新开发产品初期可接受包装成本10%~30%。随着药品包装材料要求的不断升级换代，玻璃预灌封注射器在欧美药品包材市场的需求逐年呈明显上升趋势。目前中国已经开始生产制造该种注射器及其相关大部分备件，制造成本进一步降低。我国已经自行研发并生产了安瓿瓶、西林瓶甲级料玻管的拉管机，华北药玻也将于本年度开发出生产卡式瓶甲级料玻管的拉管机。 山东药玻、华北药玻、北京玻璃仪器厂开始调研生产注射器的甲级料玻管的拉管的相关设备，估计几年后中国就能生产自己的玻璃预灌封注射器的甲级料玻管，这样注射器本身使用的原材料甲级料玻璃管成本也将大幅下降。预计注射器的市场价格也将呈逐年下降的趋势，大量药品使用该包装形式的空间将会越来越大。

    作为国内最早和主要的用户，河南华兰生物所的安康先生，北京科兴生物制药公司的张自强先生，天津华立达公司的孔晓清、薛皖先生等认为，由于生物工程制药是新兴的产业，国家近几年大力支持该产业的发展，该种注射器的用户每年都在增长，用量在成倍大比例上升，国内许多的生产该类产品的公司都正在加紧进行美国FDA 认证和欧盟cGMP的认证，做出口前的准备工作。政府对生物制药产业的关怀和财政的支持力度都很大，国家领导人胡锦涛、江泽民、朱镕基等多次到北京科兴公司、华北金坦公司、天津华立达公司、山东威高集团现场参观和指导工作，说明国家对该产业的重视。估计几年内用户会从目前的几十家发展到几百家，发展成为一个辉煌的包装产业。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:40

预灌封注射器在中国之路



    预灌封注射器在中国走到今天，又出现了新的局面，我们简单回忆一下它在中国走过的历程： 1980-1990年 进口高挡注射药品中出现在医院。 1990-2000年 半自动小规模预灌封注射器灌装机在几家药厂引进并投入使用。 2000年-至今 全国有60余家制药企业一百多台套设备在运行。（主要灌装设备品牌： Inova、B+S、Groninger、BOSCH） 现在，预灌封注射器在中国的市场正在逐渐壮大。 既然市场需求大了，我们作为医药包材企业应怎样尽快生产出符合要求的产品呢？现在给大家简单介绍一下玻璃预灌封注射器的生产工艺过程。

1． 拉管 我国已经拥有了几十台拉管炉，但只能供安瓶和西林瓶使用，玻璃预灌封注射器的材质及公差要求都很高，属于甲级料玻璃管，国内还没有一家供应商能生产。主要国际供货商，包括德国Schott公司、Kimble公司，日本的NEG公司和美国的威顿公司等。

2． 切管成型 要想做成玻璃注射器，就要将玻璃管切断，加高温通过模具烧压成型。主要有卧式成型及立式成型两大流派。 卧式：以德国Lowinger公司为代表，BD公司采用的是卧式切割+卧式成型，BG公司采用的是立式切割+卧式成型。 它有两大优点：切管与成型分开，由于切管产生的碎屑不会烧结在玻璃管上形成黑点；此方式，注射器成型底端为平面，注射药液能全部利用，而立式成型时底端会形成弧面，注射药液会有残留。在预灌封国际市场上，95%以上的注射器都是由卧式机生产出来的。 立式：以德国Ambeg 公司和意大利Ocmi公司为代表，优点是占地省，速度快。

3． 退火 为了消除由于玻璃高温成型所产生的应力而进行的热处理，原理和国产安瓶西林瓶退火一样，按温度曲线要求一般国产设备完全能满足工艺要求。

4． 针头组装 玻璃针筒加工好后还需要将注射用的钢针通过UV胶固定在注射器上，该设备目前全世界只有两个真正意义上的供货商：德国的R+E 公司和Sortimat公司，两家工厂都位于斯图加特，由于R+E 公司的产品比较成熟且性价比较高，目前国内和世界上大多数生产商使用的都是R+E的组装设备。

5． 清洗，硅化及针套组装 目前世界上的供货商也只有三家：B+S公司、Inova公司和Groninger公司，都拥有比较成熟的技术，这三家工厂位于德国斯瓦本附近，相距只有20分钟的车程。设备的常用生产速度分别有 6000/小时、12000/小时、18000/小时及 24000/小时。

6． 全自动包装 目前全世界只有德国Inova一家供货商，世界范围内已经销售20多台套。

7． 环氧乙烷灭菌 与塑料一次性注射器灭菌原理一样，国产灭菌柜完全能满足要求。 进口预灌封注射器包材供货商：目前只有美国的BD公司和德国的BG公司，但目前国内市场上还是以BD的产品为主。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:41

浅谈药品生产中电子监管码的实施方案



摘 要：介绍了药品电子监管码赋码系统在药品生产企业中几类生产线上的的应用与实施案例。
关键词：药品电子监管码；赋码自动线；软件功能
电子监管码是中国政府对产品实施电子监管而为每件产品赋予的标识。每件产品的电子监管码是唯一的，即“一件一码”，如同商品的身份证一样，电子监管码简称监管码。
生产企业通过电子监管码将产品的生产、质量等源头信息传输到监管网数据库中，流通企业则通过电子监管码进行进货检查验收并将进货信息传输到监管网数据库中，在销售时，销售企业将销售信息传输到监管网数据库中，这些数据信息可供消费者对产品进行真假与质量查询，也可供政府进行执法打假、质量追溯和产品召回管理，供企业了解市场供求情况、渠道销售情况和涉假信息。
南京白敬宇制药有限责任公司产品中属于基本药物的有23个品种31个规格。公司根据药品生产包装的实际情况，每条电子监管码赋码包装生产线可有多级包装工位，首先在一级包装工位，将打印好的一级监管码标签贴在包装的规定位置，也可以使用印制好一级监管码的包装材料包装产品，把包装完的一级包装产品送到一级包装工位，包装人员扫描一级监管码，数据采集进入赋码系统，系统判断无误通过显示屏幕显示正确，并自动记数。扫描下一个，当数量达到包装规范时，赋码系统自动从监管码库中提取可用二级监管码与之关联并自动打印条码标签，并在显示屏幕上提示包装人员粘贴标签完成二级包装，二级包装按照包装规范要求进入下一级包装过程，原理同上。包装层数达到包装规范后，完成装箱，赋码系统也完成最终包装的数据关联。
为实现药品的监管目的，需要对包装进行编码控制，并将监管码通过条码的形式标记在包装外面，可以通过扫描识读或肉眼识读。监管码依据监管部门制定的生产计划，在监控信息网络上申请核发，监管码与生产的产品相关。在生产前，通过数据接口将监管码导入赋码系统（即生产线监管码赋码系统），在生产包装过程中，赋码系统给每个产品的数层包装加以赋码，并通过扫描将不同层次包装的条码关系加以关联，储存在数据库中，系统根据事先设定的规则或人为决定的时间点，将监管码关联数据通过数据接口发送到监控信息网络系统，监管码被激活后可以在该产品进入流通或使用过程中进行查询、管理。
1 岗位划分
根据企业实际工作模式，将赋码系统的操作岗位划分为监管码申请岗、包材入库抽检岗、生产任务管理岗、生产线包装扫描岗、关联关系上传岗、出入库管理岗共6个岗位。
监管码申请岗位：企业从药监平台下载监管码时，登陆药监平台，为药品申请电子监管码，下载电子监管码文件，解密电子监管码文件，填写《数据申请确认单》，电子监管码文件导入赋码系统，导出印刷文件，填写《数码交付核对单》，将印刷文件发送至印刷厂。
包材入库抽检岗位：当印刷厂交付包材时，随机抽取若干份印刷厂交付的包材，用手持扫描枪采集该包材上的监管码，根据采集结果填写《产品抽样单》。
生产任务管理岗位：包装某批次的药品前，新建生产任务，审核生产任务。
生产线包装扫描岗位：包装某批次的药品时，启动生产线赋码系统相关设备，启动赋码系统执行端软件，包装药品。
关联关系上传岗位：某批次的药品包装结束后，结束生产任务，导出关联关系，上传关联关系，填写《数据导出、上传记录单》。
出入库管理岗位：做出库或入库时，根据出入库单使用手持终端采集药品包装上的监管码，导出手持终端采集的数据，上传入出库数据到药监平台。
2 硬件架构及方案
根据系统应用的不同，采用集中数据库管理，所有监管码存放在数据库服务器中。
   通过内部网络连接数据库服务器和各个车间的工控电脑，工控电脑需要配置串口卡和开关输出卡，串口卡连接每个工作站的扫描、显示、打印设备，开关输出卡连接并控制剔除设备。集中数据库管理能够同时对多个生产线进行配置和控制，数据集中处理，避免频繁的数据导入导出工作；能对多个生产车间数据进行同步关联，保持各监管码数据处理正确无误；有效的进行数据共享，提高数据查询的速度并简化日常处理事务的步骤；提高了数据的安全性和日常维护简易性，只要对服务器做磁盘阵列镜像处理即可实现实时数据备份，降低数据遭受硬件意外丢失的危险。
3 生产线运行概况
3.1 固体制剂车间
固体制剂车间包装规格有28个，分别采用二级码赋码手动方式，二级赋码半自动方式和三级赋码自动方式。
3.1.1 固体制剂车间电子监管码二级码赋码手动线
   (1)包装前，完成一级药监码标签的打印。(2)人工完成一级药监码标签贴标。人工完成药品装盒。(3)人工完成一级药监码标签的扫描、无效剔除。(4)一级药监码扫码满一箱，自动打印二级码。人工将二级药监码标签贴于大包指定位置，一、二级药监码赋码关联完成。
3.1.2 固体制剂车间电子监管码二级码赋码半自动线
其包装线模拟图如图3所示。(1)人工完成药品装盒。(2)打印贴标机打印一级码并自动贴在盒子上。(3)通过输送带和扫描装置对一级药监码标签进行扫描、无效剔除。(4)一级药监码扫码满一箱，自动打印二级码。人工将二级药监码标签贴于大包指定位置，一、二级药监码赋码关联完成。

图3 固体制剂车间电子监管码二级码赋码半自动线模拟图
3.1.3 固体制剂车间电子监管码三级码赋码自动线
其包装线模拟图如图4所示。(1)印刷厂在包装小盒上进行一级码的印刷。(2)通过小盒包装机把小瓶包装到小盒中。(3)通过输热收缩膜机对10个小盒进行收缩膜包装。(4)通过输送带和扫描装置对收缩膜包装好的10个小盒的一级药监码标签进行扫描、无效剔除。(5)扫描成功后，自动生成二级药监码，打印贴标机打印二级药监码并自动贴在盒子上。一、二级药监码赋码关联完成。(6)通过输送带和扫描装置对二级药监码标签进行扫描、无效剔除。(7)二级药监码扫码满一箱，自动打印三级码。人工将三级药监码标签贴于大包指定位置，二、三级药监码赋码关联完成。

图4 固体制剂车间电子监管码三级码赋码自动线模拟图
3.2综合制剂车间膏剂生产区
综合制剂车间膏剂生产区包装规格有1个，采用二级码赋码手动方式。其电子监管码二级码赋码手动线如图5所示。

3.3 综合制剂车间酊剂生产区
综合制剂车间酊剂生产区包装规格有2个，分别采用二级赋码半自动方式和三级赋码自动方式。
3.3.1 综合制剂车间酊剂生产区电子监管码二级码赋码手动线

3.3.2 综合制剂车间酊剂生产区电子监管码三级码赋码半自动线
其包装线模拟图如图7所示。(1)印刷厂在圆瓶标签上进行一级码的印刷。(2)通过监管码立式圆瓶贴标机把标签贴到圆瓶上。同时对一级药监码进行扫描、无效剔除。(3)扫码器成功扫描了10个一级药监码，自动生成二级药监码。(4)通过输热收缩膜机对10个一级药监码的圆瓶进行收缩膜包装。(5)打印贴标机打印二级药监码并自动贴在收缩膜包装上，一、二级药监码赋码关联完成。(6)通过输送带和扫描装置对二级药监码标签进行扫描、无效剔除。(7)二级药监码扫码满一箱，自动打印三级码。人工将三级药监码标签贴于大包指定位置，二、三级药监码赋码关联完成。
4 赋码系统软件功能
赋码系统软件功能包括系统后台管理、生产线赋码管理、数据导入/导出管理。
4.1系统后台管理
赋码系统后台管理主要是为系统正常进行赋码管理所必须的初始化资料，包括产品信息管理、包装规范管理、监管码管理等。
4.2 生产线赋码管理
生产线赋码管理主要控制监管码状态管理、生产任务管理、生产线赋码控制、监管条码打印控制、赋码异常处理、废码处理等。
4.3 数据导入/导出管理
4.3.1 原始监管码导入
系统提供原始监管码导入界面，可以将不同层级的监管码以文本或其他要求的格式导入赋码系统，储存在数据库当中供生产包装使用。
4.3.2 关联监管码数据导出
生产包装过程中，赋码系统将不同包装层级的监管码加以关联，关联好的数据根据事先确定的数据格式通过数据接口导出，并发送到监控信息网络系统；包装过程中被确定为废弃的监管码同样需要通过数据接口通过事先确定的规则发送到监控网络系统。
5 结语
以上所述，使我们在实施药品电子监管码工作中的一些做法和体会，以供大家交流。电子监管码在医药行业生产中的应用尚属新生事物，在使用中会遇到许多值得探讨的问题，我们将会结合实际，不断完善电子监管码实施工作，以进一步提高药品生产和管理的水平。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:42

大输液生产过程中进行在线检漏的必要性



由于大输液具有补充患者体液，保持患者体液平衡，同时是治疗药物的最好载体，所以大输液是临床使用最多、最常用的药物。2009年全国使用大输液约80亿瓶，预计2010年全国使用大输液将超过100亿瓶。

目前，我国和全世界一样，大输液有玻璃瓶装输液、塑料瓶装输液和非-PVC软袋装输液三种包装形式。我国自1984年制造出第一瓶塑料瓶装输液以来，经过25年的发展，到2009年末，玻璃瓶装输液、塑料瓶装输液和非-PVC软袋装输液的产量比例已经达到4：4：2。塑料瓶装输液产量达到或超过32亿瓶，非-PVC软袋装输液产量达到16亿袋。

塑料瓶装输液在制造时有少数塑料瓶存在瓶盖焊接不完全和局部瓶体超薄的问题；同样，非-PVC软袋装输液在制造时也有少数塑料袋存在瓶盖焊接不完全和周边焊接不均匀的问题，因此产生药液渗漏现象。
药液渗漏现象有滴漏和微漏两种，少数软塑输液发生滴漏时，操作人员可以目测发现并剔除。当少数软塑输液发生微漏时，操作人员不能目测发现，这种微漏现象是软塑输液包装容器上有5-10ｕ的微小孔隙，在一般的压力下，软塑输液瓶（袋）中的药液不能明显滴漏出来，操作人员目测难以发现，但是这种微小孔隙可以通过空气，在寒暑交换，储存温度发生变化时，软塑输液的内部压力会发生变化，导致空气向外或向内流动，空气的流动可以携带细菌进入软塑输液容器内，导致药液染菌。大输液的有效期一般为2年，软塑输液要经过2个寒暑交换，染菌的药液在有效期内就会变为不合格。这种潜在的隐患可能导致对患者造成健康危害。甚至发展成为危机事件，直接威胁药厂的生存。

产生漏气不漏液现象的主要原因可能有：1、焊接时瓶口焊接部位有微小水滴；2、加热温度不均匀，局部温度过高或过低；3、焊接时瓶盖和瓶口不平行；4、瓶壁厚度不均匀，局部超薄；5、非-PVC软袋装输液周边焊接不均匀，有局部虚焊等等。

在正常偏好的生产状态下，软塑输液产生微漏的几率约占产量的0.05%-0.1%。由于此种微漏的产品不能人工目测检出，按每天生产20万瓶（袋）计算，每天将有100-200瓶（袋）的废品混入合格的产品中发到用户。这将是一个非常严重的质量隐患。因此，为了确保输液的产品质量，确保患者的用药安全，对软塑输液进行在线无破损检漏是非常必要的，也是必须的。

为了确保软塑输液产品的质量安全，中国大冢制药在引进我国第一条塑料瓶装生产线的同时就购买日本尼卡的高压电检漏机，随后，天安药业、四平巨能、广东大冢等厂也购买了日本尼卡的高压电检漏机。再后来，四平巨能、石家庄四药、山东威高、三精艾富西等厂购买了韩国的高压电检漏机。为了替代进口高压电检漏机，上海朗众精密机械有限公司推出了国产的高压电检漏机。其检漏速度由日本尼卡最初的4800瓶/小时提高到目前的12000瓶/小时。在自动化程度大幅度提高的同时，检出的质量达到或超过了进口高压电检漏机，而价格大大低于进口的同类机器。为国内大输液生产企业在大输液生产过程中进行在线检漏铺平了道路。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:42

制药企业应合理选购中小型颗粒包装机



    现今国内制药企业不计其数，中成药一般以颗粒剂或粉散剂居多。制药企业在选择包装机的时候应该从众多品牌中挑选适合自身药品的特点以及包装机的配置、功能等方面去考虑。挑选包装机是生产产量和包装质量的关键。
    包装机的种类很多，从不同功能去分，有很多种不同的划分方法。颗粒包装机和粉末包装机有真空或真空充气之分，常用腔式和外抽式二种机型。外抽式包装机具有真空包装及真空充气包装等几个功能，故又称多功能气调包装机。
    1、真空包装机：真空包装机均为腔式结构，由上、下室组成一个可以密封的真空工作室，食品包装袋袋口置于上、下封口装置之间，先将真空室抽真空；包装袋内同时真空，然后在真空状态下封口，以保证包装袋内获得高真空。常用机型有单室、双室、输送带式等，食品包装袋均水平接放，包装合液体物品或液体(如泡菜、清水笋、水果软罐头等)时液体容易外溢而不太适用。专业人士95年设计并获国家专利的液体真空包装机，其热封装置倾斜安装在真空室内，物品包装袋几乎成直立状按放，液体不会溢出。
    2、真空充气包装机：腔式真空包装机增设一套充气装置即成真空充气包装机，食品包装袋口套在充气嘴上，并置于上、下热封装置间，先将真空室抽真空；包装袋内同时真空，再将气体充人真空室内；包装袋内同时充气，然后封口，即成真空充气包装。但因充气时包装袋口是敞开时，包装袋内同真空室内压强基本相等，并且是负压，故充气效果不佳进口泵卡斯特红酒，巨气体利用率低。本人96年设计并获国家专利的真空充气包装机，在物品包装袋袋口处增设了密封装置，充气时包装袋先经密封，然后充气，提高了充气气体利用率，充气量可调。
    3、多功能气调包装机：气调包装机有普通封口包装、真空包装、真空充气包装几个功能，为外抽式(又称直抽式，抽管式等)包装机，没有真空工作室，将包装袋套在充气嘴上，并置于上、下密封装置和上、下热封装置之间，包装袋先经密封装置密封，然后直接使包装袋内真空或真空充气，然后充气嘴向后退去，最后热封装置工作封口。该种机型充气量任意可调，在封口长度范围内不受包装体积限制，包装效果直接可观，缺点是真空度相对腔式真空包装机为低，粉剂及合液体食品不适用。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:43

装盒机于制药工业中存在的问题及发展


    药品装盒是药品进入市场必不可少的过程，药用装盒机就是实现这一过程的机械，也是解脱手工装盒与提高包装效率的设备。本文从药用装盒机的基本概念入手，阐释了药用装盒机的发展，从国内药用装盒机发展中所需面对的几个问题、国内药用装盒机发展的可行性、药用装盒机发展的趋势三方面研究了装盒机的发展。
    大凡制剂类药品生产厂家均离不开药品装盒过程，药品装盒是药品进入市场的必不可少的过程，药用装盒机就是实现这一过程的机械，也是解脱手工装盒与提高包装效率的设备。虽然，国内装盒机已有30多年历史，但同其它制药装备相比，其发展相当缓慢，虽然这几年国内装盒机得到很大进步，但是实质性的推广应用与技术发展还不尽人意，形成此状况的原因有很多。因此，无论是装盒机制造商还是药厂使用者均应对此研究，去研究其的发展。
1装盒机在制药工业应用的概要
1.1国内外装盒机制造的进程
    应用于制药工业的装盒机是基于其它装盒机而发展起来的。最早装盒机的制造起源于20世纪50年代的欧洲。我国却是在20世纪60年代才有了装盒机的雏形，直到20世纪70年代上海牙膏厂引进瑞典Nordon公司装盒机开始，经上海轻工设计院的测绘设计与上海一化机厂制造，国内首台自动装盒机得以问世。也在同一时期，上海延安制药厂也仿制了适应药品包装的半自动装盒机。继后，通过时代变迁与改革开放，使国内装盒机有着翻天覆地的变化，装盒机也从当初20世纪80-90年代以上海一化机、北京双鹤、上海龙腾为代表的专业制造商，发展到现在以浙江圣雷、上海新顾德等30多家厂商能制造装盒机，当然还有其它非专业制造装盒机厂商约60多家；从当初其只适应软膏管状与板状形内包装物，发展到而今能适应软袋等软性内包物、抗生素瓶的多元化包装；从当初装盒速度为60盒/分，发展到而今装盒速度为300-400盒/分。
    国外装盒机成功较典型厂商有德国IWKA、瑞典Nordon、意大利CAM、美国Romaco的公司。现可看这些国外产商情况来看：(1)以2005年调查数据看，其价格较高，德国IWKA公司100系列产品价格约160万，瑞典Nordon公司速度130盒/分产品约140万，意大利CAM速度130盒/分产品约150万；(2)前几年国外机形是整机长而大，长度4m以上，只有意大利CAM公司的全自动装盒机机身较短，机长仅2.2m；(3)从近一年来看，国外装盒机变化较大，其装盒速度达到了500-600盒/分，如意大利CAM推出的高速CAMKO装盒机，其定位于医药或者糖膏的泡罩包装应用，每分钟一般可以完成600多个泡罩的装盒工作，其是一台连续动作机械驱动设备，在机器中央设计了一个滚筒，滚筒在垂直面内旋转，带动产品和纸盒推进器整体运行。
    可以说，中国装盒机的技术同国外同类产品先进水平相比，特别是同意大利、德国产品整整相差了10年，无论是在速度、制造精度、内包物的形式，还是控制方面均有所差距。但这几年由于国内控制技术的提高，使中国装盒机同国际先进水平的差距缩短了，特别是这几年装盒机的创新发展，也使其发生了质的变化。从国内近100家装盒机产商的数量来看，中国装盒机无疑是世界生产大国。笔者预估，到了2016年左右中国装盒机基本可达到国际先进水平，由于国内相关生产单位多，其“比学赶帮超”的势头远超过世界上任何一国家，其潜在能动性之大。
1.2国内装盒机的制药工业应用进程
    我国早期的药品装盒生产主要依赖于手工，随着生产发展和技术进步，特别是我国机制纸盒的推广，带动了装盒机的应用。最早应用国产装盒机或许是20世纪70年代末的生产软膏剂药厂。同样，在20世纪70年中期天津力生制药厂和上海信谊制药厂就曾经进口过意大利“意玛”公司生产的全自动装盒机，但由于当时我国包装材料的质量及药盒的加工制作等都达不到机器包装的要求，使得装盒机无法正常使用。当时代步入到20世纪80年代后，我国药品生产领域相关技术获得了飞速发展，机制纸盒的制作技术与质量有了明显的进步，装盒机开始在制药行业得到了应用，此时装盒机也改变了国外产品一统天下的局面。此外，除适用于软膏剂的装盒机外，泡罩板状类的国产装盒机开始应用是在20世纪90年，一些生产量大的制药企业相继开始采用国产装盒机来代替手工包装，国内一些相关的药机企业也在不断地研制生产出功能更加全面的装盒机，如浙江圣雷公司生产的膏药贴剂类装盒生产线。
2装盒机基本概念
2.1制药机械对装盒机的定义
   在即将发布的《制药机械术语》(GB/T15692)标准中，把装盒机械定义为：能完成开盒，插入使用说明书，对瓶子、泡罩板、软管等药品包装物装盒、封盒的机械。并将其被安排在药品包装物外包装机械(8.2)项中，同时在装盒机械组成中又罗列了说明书折叠机、多功能折纸机、连续式插舌装盒机、间歇式插舌装盒机、连续式浆糊粘贴装盒机与间歇式浆糊粘贴装盒机小项。
2.2装盒机在制药工业应用的特殊性
   装盒机在制药工业应用中有着其特殊性一面。按《药品GMP认证检查评定标准》4603条款规定：印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。也就是说，药品外包装盒的管理与标签等同。基于药品外包装盒的特殊性也延伸了应用在制药工业装盒机的特殊性。其特殊性：
(1)要插入药品说明书；
(2)纸盒宜随机打印生产日期、产品批号、有效期等(如特殊药品的监管码)；
(3)装盒的计数统计(应符合《药品GMP认证检查评定标准》4703条款中计数发放要求)；
(4)对内包装药品质量检查；
(5)能适应换批/次的要求。对其它用途装盒机而言这几个特殊点均不需全部达到。
2.3装盒机的形式与分类
2.3.1装盒机的形式
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:43

(1)按被包装物进入纸盒的方式可分为卧式与立式。其中，以被包装物水平方向推入纸盒的机型称为卧式，被包装物垂直方向进入纸盒的机型称为立式。目前以卧式居多。
(2)按最终纸盒封合形式可分插舌式、胶粘式、混合式、加标贴、展开式、自锁式等。
(3)按被包装物的形状可分为板状(如泡罩包装)、瓶状、软管状、异形等。
(4)按被包装物的规格可分为单件、双件、多件、组合件(如1支抗生素瓶粉针 1支安瓿水针)等。
2.3.2装盒机的分类
    过去有专业人士对装盒机按速度进行可分类，认为装盒速度60-80盒/分为中低速型，80-120盒/分为中高速型，大于150盒/分为高速型。那时的分类是基于2000年左右的技术水平而定的，随着制造与控制技术水平的不断提高，当今国际上已出现了装盒速度为500-600盒/分的高水平。时值2009年，人们有必要重新对此分类，笔者在兼顾国情与国际先进水平的同时，认为如下分类较合适：(1)装盒速度60-120盒/分为中低速型；(2)150-180盒/分为中高速型；(3)200-300盒/分为高速型；(4)大于350盒/分为超高速型。其中：60-80盒/分装盒机以凸轮机构或为主，其优点为结构紧凑、体积小、适应性强及方便实惠，缺点是调整不易、速度低；80-120盒/分装盒机以机械-凸轮机构为主，其优点为运行相对稳定、调整方便、应用领域广，缺点是回转式纸盒成型展开机构不能适应速度的变化；150-200盒/分装盒机以机械连续工作型机构为主，其优点为高速，缺点是使用针对性强、对包材要求苛刻；280-300盒/分装盒机以机械、伺服等先进控制技术为主。一般60-120盒/分装盒机属间歇型，而150-200盒/分药用装盒机属连续工作型，现把二者进行比较(如表1所示)。
2.4装盒机在药品后道外包装生产线的作用
    药品后道包装是指出洁净区域后的成品包装，在现代制药工业中药品后道包装生产线的主要组成和工序如图1所示。
    药品后道包装生产线的主要设备由装盒机、枕形包装机、热收缩包装线、装箱机、封箱机、打码机和打包机等，伴随此线辅助设备还整理堆垛类、转位或连接类输送带装置、中间处理装置以及检测控制装置等辅助装置。可以说，装盒机是整线的基础，也是实现现代制药后道包装生产的必须。
3装盒机在制药工业应用中所面临的问题
3.1药包材的成本与装盒机对纸盒要求的矛盾
    随着这几年国家多次对药品的降价与药品市场竞争的剧烈，以至药厂更为关注生产成本，在降低药品成品的各个环节中，作为中包装的纸盒成本倍受人们关注，哪怕是一个纸盒能省0.5分的话，对批量生产来说也是一笔可观的成本开销。若采用手工装盒操作的话，对纸盒质量要求较低，同时其尺寸较紧凑，这二特点会使一个纸盒至少省去0.01-0.02元。然而，一旦用装盒机就会对纸盒与说明书会提出更高要求，且纸盒尺寸比手工装盒要大。
3.1.1用装盒机生产时纸盒与说明书要求
在《多功能装盒机》标准(JB/T10640-2006)4.2.2.1中，其对装盒机所用纸盒、说明书的纸质要求应符合表2规定：
3.1.2用装盒机生产时纸盒尺寸要求
    通常而言，纸盒尺寸是以节约成本的角度上考虑的，也就是尺寸越小，越紧凑越好。在手工包装过程中，人们灵巧的双手可以把几乎任何产品装入盒中，且纸盒尺寸是小的。但在使用装盒机时，要考虑纸盒与产品的公差。为使内包物顺利入盒，纸盒的内尺寸与内包物要有个较大的过盈配合，特别是多个内包物(泡罩板加说明书，口服液加吸管等)同时入盒。而说明书通常是与内包物一同“顶入”纸盒中，因此在盒中成U形，其两端有可能不等长，所以在纸盒的长度上要考虑较大的余量。同样原因，说明书的厚度占用空间，纸盒的高度也要留出空间。通常的经验可参考表3的尺寸来设计纸盒的尺寸。
3.1.3纸盒成本的降低与用装盒机后生产成本降低的矛盾
    解决好纸盒成本的降低与用装盒机后生产成本降低之间的矛盾是要靠制造方与使用方二者的协调与兼顾。首先，药厂使用者往往只看到眼前每个纸盒成本的上升，而没有综合地去考虑使用装盒机后劳动力减少而降低的成本；其次，装盒机生产时由于设备的制造精度或有些技求难点没得到根本解决，至使对纸盒质量与尺寸有着特殊要求，这也需要制造方挖潜力去改进，哪怕是纸盒质量下降10g/m2都有意义。
3.2装盒机的实际生产率与合格率阻碍了国产机的应用
3.2.1装盒机的实际生产率
    现对国内上海某一老牌装盒机厂产品来分析，其机型是测绘仿制瑞典Nordon公司的，产品的名义速度是120盒/分(max)，但正常开机率只能为是80盒/分；再分析上海某一公司速度为180盒/分(max)的装盒机，实际运行能力也只有在130盒/min。所列的数据调查间接地反映了生产稳定性较差，其原因既有机器自身，也有机制纸盒的质量。
3.2.2药用装盒机的合格率
    根据(JB/T10640-2006)标准6.4，装盒合格率是分二次抽样，每次连续抽取100件。笫一次是目测包装盒外观，包装盒有破损的为不合格品；笫三次是检查合格品，内包装物料破损、少装与漏装均为不合格品。以二次不合格品的之和来计算装盒合格率，装盒合格率应不小于98%。
    对合格率98%来说，此指标不是药厂所希望的，其指标略低了一点。以一台实际生产速度为150盒/分的装盒机来说，其每班的不合格装盒数就达1440件，对这些不合格装盒同样需要1人/班来处理，既要拆盒重装，又要浪费纸盒。相对手工装盒而言，98%的装盒机合格率相比之下略逊一筹啦。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:44

3.2.3提高装盒机的实际生产率与合格率是药厂应用的前提
    通过上述对装盒机的实际生产率与合格率的分析，我们看到装盒机制造商与制盒厂的责任，虽然这几年二方面的质量在不断提高，但还远远没有达到药厂使用者的期望。这里不得不提出一个问题，便是制盒的质量。若国产机制盒质量不行，既使是用最好的进口装盒机也无济于事的。从现在所掌握的数据看，国外装盒机是吃“粗饲料”，而国产机对纸盒兼容性略好。
3.3装盒机对内装物品的局限性阻碍了其普及
    据笔者多年对装盒机的调研可知，装盒机中以内包装物小尺寸、软性状(如膏药贴剂)、几种内包装物复合装盒的技术难点最高。然而，国内大多装盒机生的现状只适应内包物种类单一与尺寸形状有限止性，在(JB/T10640-2006)标准4.2.2.2中对包装物要求如表4所示。
(1)现以装盒机装软膏管来说，内包装管形规格只能在Φ16mm～Φ32mm，一般低于Φ16mm规格就无法正常运转。如某公司装盒机生产速度为50～100盒/分，虽说其内包装规格适用范围为Φ13mm～Φ35mm，但当对Φ13mm内包装规格时，其使用速度只能为50盒/分。当低于Φ13mm规格时，就无法装盒了，这是由于过小说明书与软管一起推入纸盒中难对中而引起“破盒”。
(2)一般装盒机内包物只能适应硬性状物品，当遇到类似颗粒剂软袋、膏药贴剂等软性状内包物时，装盒机就无法装盒，可喜的现在国内已有生产厂能造类似适应软性状内包物的装盒机。同时，软性状内包物的特殊性决定了其速度不能太快，这也是需攻关的。
(3)装盒机除装入说明书外，一般只适应单件内包物的装盒，但这种装盒形式远远不能满足现代药品生产多元化之需，虽现在有少数厂家对不同品种复合包装有应对方案，并已取得成功。但是，这种类形装盒机在国内也只有3-5家能造。
3.4国产装盒机的质量问题
    装盒机是包装机械中最经典的机械，其许多执行机构离不开精致的机械动作，若机器的制造、设计、装配、配置四个环节中有质量问题的话，将导致机器运转的不稳定。
(1)制造质量。从某种意义上说，装盒机最为复杂的机械，它包罗了机、电、气、光和其它技术于，从执行的工序来说是吃“细粮”的。而制药装备行业的目前的总体加工水平仍处20世纪70年代水平，难以加工出高精度的零件，通常的制造技术会使其装配误差积累，会出现执行的误差，也使得此类设备在高速时的不稳定和废品率的过高。
(2)设计质量。前几年的装盒机的研发还停留在测绘仿制阶段，还没有上升到关键机构的理性研究，测绘的原始误差在低速时反映不出运动的“失稳”倾向，一旦进入中高速则会出现运行机构间的不协调而“失稳”。这些反映了国产装盒机与进口产品的“良莠”之别，解决问题的关键是理论化的二次设计。
(3)装配质量。在装盒机中常有许多可调节的结构，人为手工调试的合理到位却是装盒机正常运行成败的又一关键所在。而目前制药装备行业调试技师的水准难以与其它行业相比，真正有技师资质的人更寥寥无几。从某一角度说，再好的设计，如没有好的装配调试者，则装盒机只能成功一半。
(4)配置质量，现代装盒机的运行同步和检测控制都取决于电、气、光等控制元件，控制元件配置的好坏决定了控制的精度，不同的配置会呈现出“天壤之别”的局面。在配置上采用高质量、运行稳定、定位精度高的伺服电机或步进电机驱动，以及采用先进、可靠的传感器、编码器、电机三位一体的伺服驱动的话，其同一般配置的实效是不同的。
4国内装盒机的发展
4.1制药工业中国产装盒机的发展可能性
4.1.1从装盒机装盒与手工装盒的比较看其发展可行性
    表5以传统手工装盒与装盒机装盒比较，从中就可看到装盒机装盒的优点所在，也印证了装盒机的发展可行性。装盒机具有劳动强度低、操作简便、运行效率高等特点，尤其是符合GMP(98)第68条“批号”专节的要求。随着我国进入WTO后，逐步与国际接轨，以及药品生产领域劳动率的提高、生产成本降低等要求的提出，药品生产都离不开装盒机的运用。
4.1.2从经济性看装盒机的发展可行性
    传统手工装小盒包装的产量为50-60支/分(数据来源于上海某制药厂软膏车间)，一般需4人/班完成(含折说明书和批号打印)，若以生产速度120支/分为例，另加1人辅助，则装小盒工作需9人/班完成，以2(班/天)计，则一年软膏剂装小盒的生产费用见表6(其中设备以10年折旧，建筑以20年折旧，工作日250天/年，8h/班)。若配国产装盒机进行生产，以150盒/分(max)机型装盒机作分析，也以装盒生产要求120支/分为例，其只需1人/班，另计入辅助1人/班、2班/天。则一年软膏剂后道包装的生产运行费用见表7(其中设备以10年折旧，建筑以20年折旧，工作日250天/年，8h/班)。
    从表6、表7中可看到：软膏剂传统手工装小盒和用装盒机装盒的一年生产费用之差约：46.679-22.324=24.355万元/年。这样，若使用装盒机对软膏剂产品进行装小盒包装的话，所节约的费用约3年内收回设备的投资(注：表7所列的65万/台规格的价格是高的，现在国内机可能还低，这样收回设备投资产还要短)，其它剂型装盒也可依此法估算，其结果是大径相同。
    因此，从装盒机经济分析也可说明其有着广阔的潜在市场。对国内药品装盒来说，如没有装盒机装盒的话，就可能造成药品装盒的生产成本高、劳动强度大等不利状况，有人统计过平均一盒药品的装盒工序成本占总成本的5-6%左右。所以，装盒机是一个潜在可发展的产业，也随着社会生产率的发展，这一设备会越来越被人们所重视。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:44

4.1.3从制药工业所用装盒机下游产业现状看其推广的可行性
    中国有化学制药、中药制药厂5000多家，动物药厂1000多家，保健品生产厂也有1000多家，其中软膏剂生产厂家约有300多家，涉及到瓶类、板块类等药品包装的制药厂占总数的七成以上。可以粗略地统计一下，作为装盒机下游产业厂家总数约5500家，现在真正用上装盒机厂家约1800多家(估算)，国内大还有2/3的药厂还处在手工装盒操作水平上。1998年的大规范GMP改造，制药厂家的首期改造只局限在净化、制剂设备等方面，大多企业还没有进行后道药品包装生产的改造，部分药厂通过这十年的努力与资金的储备，对这几年收益佳的药厂而言，现已基本具备后道药品包装生产改造的条件。可以乐观地估计，未来几年内国内装盒机每年将约有200-300台左右的市场份额，关键在制造商如何对产品的定位、制造、质量和适应性。
     由此看来，高新、高质、高速的装盒机是一个潜在可发展的领域，特别是制药工业自GMP改造后时代的亮点，有着广阔的潜在市场，还可进军除制药行业之外的市场，诸如食品、日化、颜料等。同时，装盒机实现多元化派生及后包装整线的制造和销售将是一种新的趋势。
4.2制药工业中国产装盒机的发展趋势
    现代制药生产、GMP与包装工艺对装盒机的希望是：能集机、电、气一体化的产品，它由折说明书机构和纸盒包装机构(纸盒成形、推入内物品及说明书)二部分组成。其中，说明书折叠能自动完成，说明书在一定范围内吸下并进行多次折叠，折好的说明书在特制机构上移动，当监测机构得到信号后传入吸出纸盒，纸盒运动触动信号，并控制内装物品推入动作的实施。推入内装物品一同进入撑开纸盒，纸盒继续运动实现前后封口，并走出装盒机，完成整个工艺动作。其中纸盒批号打印装置，达到每包装一个物品打一个批号，保证批号的准确性。整机全在程序控制下完成，无中间转序，不产生批号混乱和说明书漏插现象。同时各工序的动态显示能直接记录产量。
    在这一希望的基础上，笔者通过几个实例谈一下装盒机发展的趋势。
4.2.1重视细节化的开发来发展装盒机
4.2.1.1结构的细化开发
    装盒机的结构细化开发的好坏是决定产品的命运，因为装盒机不像其它设备，一台上乘的装盒机其结构的细化性开发，将会总体提高产品质量。这里举2项上海新顾德的细化性结构例子：
(1)用于药瓶装盒机的进料装置专利(CN03210461.8)。其特征为：在托板上设有导向板，在托板和传输带上置有导向条，在导轨上设有支承座，推杆与支承座连接。该细化结构改变了现有的装盒机只能装药板(胶囊)的不足，扩展了装盒机的功能，大大提高了设备的使用效率，改变了药瓶装的药品小包装只能人工装盒的历史，提高了生产能力及工作效率和包装质量，同时也降低了生产成本。
(2)一种用于自动装盒机的可伸缩送盒板(CN03210462.6)。其特征为：送盒板设有调节帽，调节帽设有若干条沟槽。使用时本实用新型的送盒板的凸起块上设有调节帽，通过调节帽的调节改变了盒板上凸起块之间固定槽的宽度，在更换不同宽度的药盒，不需要更换任何零件，同时也无须拆卸任何部件，只需略加调整即可，这样就大大方便了使用者，做到了一机多用，可在一台装盒机上完成宽度从35mm-85mm的任何规格的药盒的自动装盒过程。
4.2.1.2从质量控制角度去细节化设计装盒机
    在此插入天士力公司所用CAM公司PMM型装盒机实例。CAM公司的理念是从细节上保证材料的变化不能影响装盒机的生产质量。
(1)PMM型装盒机有别于吸盘式开盒，采用刀片式开盒方式，用刀片插入纸盒中开盒，相对而言其不受纸盒的薄厚、克数重轻的影响。刀片形状与纸盒内尺寸相配合，开盒的过程，亦对纸盒起到“整形”的效果。同时刀片将纸盒打开大于90o以克服纸盒横向纤维的韧性，使纤维从弹性变形转化成塑性变形，从而有效地保持开盒后的形状。
(2)在PMM装盒机上保证装盒质量的装置是可移动的导向机构(MOUTHPIECE)：纸盒的尺寸与包装产品相适合，这是最基本的要求。由于产品在高速运动中推入盒中，设备的震动和纸盒的变形，会有产品入盒时错位的可能。发生这种情况就会导致产品被推坏，纸盒破损，严重的会损坏设备。通常好的设备为预防这种情况，加装了此可移动的导向机构。在内包物入盒时，其随内包物一同运动，其将进入纸盒内3-5mm。内包物入盒后，其就退出盒外。同时，此机构的活动导向翻板也可以顶住入盒的产品，以防产品推入后反弹回盒外。这种导向装置的运用，使产品入盒的可靠性有了保障。从而也就保证了装盒的质量。
4.2.2结合成套后道包装生产线而发展装盒机
    装盒机不仅是降低劳动强度与生产成本的一种机械，更重要是现代制药生产的标志，将其与后道其它包装设备有机地结合起来，使其真正成为后道包装生产线的一个分支。以后药厂所购买的不是单一个装盒机，而是成套的后道包装生产线，这是趋势，也是普及装盒机应用的最有效方法。图2为最简单的药品后道包装线示意。
4.2.3对内包物多适应性来发展装盒机
    在此插入2个浙江圣雷装盒机对内包物多适应性的例子。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:44

4.2.3.1(1支粉针 1支水针)复合装盒的后道包装实例
    包装规格与形式如下：1)小盒：2支/盒(1支为抗生素瓶粉针，1支为安瓿水针)，并用PVC托盘泡罩式成型封合；2)中包：10盒/包(排列2×5)，并用薄膜三维捆扎；3)大箱：30包/箱(排列5×6)，最终以塑带捆扎。生产线主要设备与流程如图3所示，其为抗生素瓶与安瓿置入PVC托盘进行泡罩式成型封合、装小盒、堆垛后用薄膜三维捆扎、再堆垛后置入大箱内封合等过程。其是1条与抗生素瓶贴标机出口对接后完成自动输瓶、装瓶、装盒、中包与装箱捆扎输出的全自动生产线。
4.2.3.2膏药贴剂类装盒包装生产线方案
    对类似膏药贴、消毒贴之类药膜剂产品而言，要成为装盒包装生产线的难题之一便是这种贴剂既薄又软，难以完成自动进料。针对这一特殊性浙江圣雷研发了一条膏药贴剂类装盒包装生产线，其包装过程简图所图4所示。整线生产能力为90盒/分，5片/盒。
    膏药贴剂类装盒包装生产线所组成的单机模块产品属技术成熟、性能稳定与可靠的。该线的关键点：药膏装盒自动上料、功能主机间的联机转序需工作顺畅与稳定可靠、全线的可靠程序控制。
    药膏贴储料、装盒自动上料机技术特征：(1)储料仓采用储备仓结构形式，按纸盒装量(最大5版/盒)要求设置五个人工补料工位储仓；(2)采用皮带、气缸间歇移动使物料不间断地推进；(3)取料与放料应用吸盘工作原理；(4)回转机械手配置五个吸盘，同时完成五张药膏的取与放；(5)装盒供料带间歇步进；(6)与间歇式装盒供料相匹配的循环工作速度进行供版，每装一盒机械手同时完成一次五版的吸与放；(7)机械手每五次(根据盒装量，当装量为4版时为4次)完成一次盒装量的供料循环；(8)在机械手吸、放版过程中，实现对供料供给情况的电子检测，确保供量准确无误；(9)根据检测结果，主控制系统实现对不符要求的供料进行剔除人工回收，同时实现不供纸盒、说明书并不进行装盒动作。
    贴标的技术特征：(1)采用提供两种扶标结构(即压贴标签在被贴物上的装置)选择，以满足不同用户需求：一种是顶压扶标装置，具有充实的压贴动力，可满足最大标签的即时附着性与平整性。此装置的特点是确保贴标时盒身的稳定，大大提高了贴标精度，对轻小的盒子尤其适用。另一种是电动扶标装置，具有速度快、噪音小的特点；(2)配透明保护外罩，配有安全锁开关，以确保操作人员安全；(3)配印字机/喷码机等配置，同步完成打码及贴标，并可预警印字设备状态；(4)有效防止可能由标签卷所引致的漏贴、错贴、重贴等问题的独特设计；(5)图像检测系统，可实现漏贴、错贴、重贴、贴歪时的自动报警或剔除；(6)预留输入/输出信号及界面，能配接生产线联动使用，方便生产线整体管理。
5结语
    本文从药用装盒机基本概念入手，叙述了药用装盒机发展进程概要，从国内药用装盒机发展中所需面对的几个问题、国内药用装盒机发展的可行性、药用装盒机发展的趋势三方面研究了装盒机的发展。笔者但愿有更多药厂使用国产装盒机，也但愿国产装盒机日益精湛。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:45

全密闭类输液产品引领输液行业风潮



输液所要求的安全性，使得高端医院对于全密闭输液系统的需求高速增长，在此领域技术领先的公司能获得巨大的市场机会。

    近日，在上海召开的以医疗质量和输液安全为主题的“输液安全中国行”学术论坛上，静脉输液过程中的安全性问题受到与会医疗界专家的广泛关注。

    相关临床专家在会上呼吁，要加速医院的PIVAS建设，规范输液和配药过程，推广应用全密闭输液产品，同时，企业需要提升输液产品的安全性。

    上述观点正是当前输液需求开始改变的最真实反映，目前国内外龙头企业已经在加速相关产品和医院服务的投资与布局，更高层次的竞争已经拉开帷幕。

    院内获得性感染受关注

    据了解，目前医院住院患者接受静脉输液治疗的比例已非常大，在患者静脉输注的过程中，由于药物配置不当、药物输入环节出现差错、留置针等因素引起的医院获得性感染，在中国等发展中国家的发生率很高。

    其中，在静脉输液系统因素方面，输液产品的湿热灭菌不到位、开放式的输液容器（必须经过外界通气才能完成输液的玻璃瓶和塑料瓶）、输液袋和输液器的接口、输液器和留置针或PICC导管的接口等导致的血流感染，占到医院获得性感染人群的11%。

    静脉输液的安全问题已经越来越受到医院管理层、临床药学、护理等各方面的关注，而近年上市的全密闭输液产品的快速入市为上述问题的解决提供了良好的选择。

    所谓全密闭输注系统是指包括全密闭输液软袋、连接软袋和人体全密闭输液管路。

    据百特中国介绍，相对于开放式或半开放式的玻璃瓶或塑瓶输液，全密闭输注系统的输液软袋利用大气压力压缩袋体即可顺利滴注，无需开放空气通路，避免了输液瓶倒转时溶液从通气管滴落的问题，同时降低了空气栓塞的风险。

    这样的系统同样也排除了空气污染的危险，避免了由此造成的对患者的伤害；同时，该系统的输注口还配有塑料保护套，保证输注口的无菌状态，无需消毒，可直接连接输液器。

    资料显示，目前很多国家和地区已经较为广泛地采用了全密闭输注系统，中国香港、中国台湾、澳大利亚、巴西等许多国家和地区的卫生部门甚至发布指南推荐全密闭输注系统的使用。

    竞争格局待变

    “高质量和高安全性的全密闭输注系统相关产品是保证静脉输液安全的重要手段。”上述会议上，上海市医院协会医疗质量管理专业委员会主任委员袁克俭表示，我国应加强ICS全密闭输注系统的推广，在静脉输液治疗中全程应用高质量全密闭输注产品，在医院管理的过程中推行科学的全密闭输注系统操作流程，从质的层面显著减少医院获得性感染、血流感染。

    有关数据显示，2010年全国输液量已经达到107亿袋（瓶），其中全密闭输液软袋是25亿袋，其他的均为传统半开放式玻璃瓶和塑料瓶，主要集中在我国二、三级城市及基层医院市场。

    但是全密闭输液软袋产品的市场容量从上市以来就快速增长，该类型产品的潜力也迅速得到企业认可。同时，大量输液所要求的安全性也使得高端医院对于全密闭输液系统的需求高速增长，使得在此领域技术领先的公司能够获得巨大的市场机会。比如最早在国内引入全密闭输液系统概念的百特公司，其多年来一直致力于为医院提供附加服务，目前已协助各个医院在全国建立了100多家静脉药物配置中心（PIVAS），藉此项目将国外先进的药学管理经验做法介绍给国内的医院。

    百特公司的商业模式和产品安全理念，使得高端市场的竞争核心从价格逐渐转移到产品安全性上来。在2010年4月卫生部颁布了《静脉用药调配中心管理规范》后，一批触觉灵敏的本土企业也开始效仿，据悉，目前全国已有超过500家PIVAS。

    与之对应的市场行为是，本土企业产品的推广重点全面向全密闭输液软袋包装倾移。一方面，国内大输液产能开始集中，龙头企业的研发实力和市场推广能力在快速提升，高端医院市场份额的诉求强烈，这需要更好的产品与之相适应；另一方面，低端大输液价格“红海”和高端产品安全方面的优越性，也在促进本土企业的研发推进速度。

    但与此同时，百特等外资企业在输液领域的投资力度也在不断加大。在国内输液市场产能和资源快速提升的过程中，跨国企业持续的活跃以及本土龙头的实力提升，将进一步加剧中国输液市场的竞争，以及产品市场的两极分化。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:46

三合一无菌灌装 注射剂安全灌装



   百瑞安洁公司的SYFPAC®系统专门针对肠外营养液、注射剂的包装的特殊需求而开发，采用吹灌封（三合一）无菌灌装工艺，其技术是基于创意的实现，广泛应用先进的制造工艺、现代材料和最新应用技术。由于容器是在一台单机上成型、灌装并封口，整个工艺过程在无菌层流空气的保护下完成，所有的工艺介质（药液、空气等）均经除菌过滤，因此产品受到生产环境污染的可能性非常低；在整个工艺过程中容器开口时间暴露于生产环境空气中不足5秒，故三合一无菌灌装工艺成为了需要防止微粒及微生物污染的产品的首选。其主要应用于：小容量注射剂、大容量注射剂、抗生素、滴眼剂、腹膜透析液、血液透析液等。此外，也应用于鲜果汁、非碳酸饮料、牛奶以及各种化妆品，包括霜剂等的包装。
    现在，北京亚龙经济有限责任公司独家代理意大利百瑞安洁公司的制瓶灌封生产线，软袋生产线，各种型号的检漏机，这为本国的注射剂安全灌装上了保险。
    尽管采用三合一无菌灌装工艺生产的最终产品可保证无菌，但权威的药典（如：欧盟药典、美国药典）和管理机构（如：欧洲药品管理局EMEA、FDA）依然强调凡能承受灭菌的产品均应进行最终灭菌。基于上述考虑，能使用不同种类包装材料（低密度聚乙烯LDPE、高密度聚乙烯HDPE、聚丙烯PP）的三合一无菌灌装设备更能适合制药行业的要求，而制药企业也可按不同的用途来选择不同的包装材料。
    贯彻通用性设计理念的SYFPAC®无须更换模具等零部件即可转换使用不同的塑料包装材料进行生产。SYFPAC®可用下列塑料包装材料进行生产：
•挤吹级的低密度聚乙烯(LDPE)
•挤吹级的高密度聚乙烯(HDPE)
•挤吹级的聚丙烯(PP)
    SYFPAC®提供了塑料包装材料选择的灵活性，使之能适应药品的兼容性和稳定性要求，同时为选择容易采购的本地材料提供了便利。挤出机也可根据要求安装特殊的附件，使塑料颗粒在进入挤出机之前定量混入色母粒或特殊用途的添加剂，以便生产具有特殊性能的容器，如可防紫外线的有色容器等。
    在灌装、封口时容器内药液的上部空间可灌充惰性气体（氮气、二氧化碳气）以避免药品氧化。
    SYFPAC®设备可生产容器的形状和大小尺寸非常丰富，容器容量的范围从0.5毫升直至13升，包装容器可以设计成各种形状；瓶体可以硬，也可以软以便于容器的收缩。对于头部出液的容器，其头部也可设计成各种形状，如可带螺纹以固定连接管、可加盖、可易折断等。除灌装水样的药品溶液外，通过更换灌装系统即可灌装膏剂、霜剂、触变剂、易固化的产品以及对光线和氧气敏感的产品。简而言之,容器容量分级可分为下列五大类：
SYFPAC®SVP小容量注射剂生产线：灌装容量从0.2毫升至50毫升；可包装产品：油性溶液、水性溶液、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、消毒剂、稀释剂、再生液、吸入剂、气雾剂，及静脉注射剂、注射剂、抗生素、无菌注射用水及其它制剂。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:46

    SYFPAC®LVP大容量注射剂生产线：灌装容量从50毫升至2500毫升；可包装产品：大容量注射剂、冲洗液、连续非卧床腹膜透析液(CAPD)、血液透析液、消毒剂、液体肥皂、口服剂和抗生素等。
大容量注射剂生产线
大容量注射剂生产线
    SYFPAC®VLVP超大容量注射剂生产线：灌装容量从2500毫升至13升；可包装产品：血液透析液、冲洗液、清洗液等。
    SECUREJECT®具有新技术专利权、采用SYFPAC®吹灌封（三合一）无菌灌装技术的预灌装注射器生产线：即在成型过程中将无菌的不锈钢针头装配入注射器的前端，后依次进行灌装、安装活塞，最后注射器后端封口使活塞被包裹以确保密封。这样预灌装注射器没有不必要的其它包装，并能防止未经许可的改动。这项新工艺可用于灌装疫苗液、传统的注射液、抗生素和配套冻干粉针或粉针剂使用的无菌注射用水。
    SYFPAC®ULTRACLEAN可应用于包装生物制品、细胞毒素产品、会污染净化环境的产品和无菌灌装产品，以更多地减少微生物和悬浮粒子污染的危险。
    百瑞安洁公司还有LIQUIDPAC灌装机，其灌装方式与SYFPAC®类似，但其是为食品及饮料灌装专门设计的。CYNOPAC高速包装机用于医用及非医用的氰基丙烯酸酯胶粘剂和α-氰基丙烯酸正辛酯粘剂的无菌包装。

产 品 说 明
小容量注射剂三合一生产设备
灌装容量：从 0.2 毫升 至 50 毫升
产品分类：油性溶液、水性溶液、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、注射用的无菌制剂。
SYFPAC - SVP技术规格简述：
SYFPAC 是先进的系统，使用三合一 (吹瓶-灌装-封口) 技术将药液包装于聚乙烯/聚丙烯塑料瓶中。SYFPAC 的构成为：
1. 机架不锈钢焊接而成以安装无菌管线、模具转送与合模装置、废料去除装置、挤出机和挤出摸头、液压系统、气动系统和控制面板。
2. 根据欧盟安全规定，SYFPAC设备安装有不锈钢保护罩板或配有透明有机玻璃板保护罩板。可活动的罩板均安装了双重安全系统（电子和机械），当罩板打开所有运动将被立即停止，液压系统也马上开始泄压。
3. 模具通过无活塞液压缸提供平顺而无震动的运动在塑胚挤出工位和灌装工位之间传送，模具传送时间也可相应缩短，同时避免了摆动液压驱动装置的机械连接更易磨损而产生间隙造成定位失准的缺陷，从而会使产品产生诸如瓶头成形不良，瓶头部分在灌装嘴插入时被推入瓶内，撕裂类型瓶的撕裂孔被多余的塑料堵塞等的缺陷。
4. 带真空吸料装置和机上料斗的挤出机及挤出模头可妥善处理聚合物，是使用三合一技术高效生产的关键。SYFPAC采用专门设计的液压马达驱动的低速长螺杆挤出机对塑料颗粒进行塑化。螺杆的长径比达到27:1，并可提供高启动扭矩避免了满料螺杆初次启动的堵转，其具有如下特点：
a 在断电和隔夜停机后的冷启动非常容易；
b 逐步加热可减少材料的热应力；
c 比例控制的挤出机加热器可避免温度曲线的离散因而在操作过程中材料温度可保持恒定；
d 由于螺杆直接联接液压驱动马达避免了产生的微粒因此不需在洁净室内使用微粒排放装置；
e 可在每一个工作循环均进行比较和自动控制（实时反馈控制）以精确控制挤出机转速和塑坯长度；
f SYFPAC使用了300点塑坯厚度控制器，可对塑瓶壁厚分布进行精确控制特点：
g 料斗配有料位开关并与送料装置联动；
h 挤出模头挤出连续的热塑料管坯，塑胚长度控制由传感器进行闭环控制并可逐个手工进行长度和厚度的调整。对温度进行精密的比例控制使得热融体温度保持恒定，从而得到稳定的塑坯长度和厚度，这是获得高质量容器的关键。
5. 产品成型模具安装在高强度不锈钢板的合模装置上，可适应高合模力，在生产聚丙烯产品时尤其如此。比例控制的模具开合油缸可提供平顺的开模和合模运动且时间相应较短。合模装置配备可调限位、定位装置以精确定位。冷却水、真空和压缩空气管线均连接在此装置上故模具拆洗快速简单。
6. 模具由特选高质量的材料和青铜合金制造以快速冷却塑料，模具内配有冷冻水、真空管路、压缩空气通路。模具内的真空管路可用热水自动清洗。模具还配备可更换的商标和其他产品相关信息，以便将来更换。头部模具使用高导热的防锈材料制造。模具可设计成可更换插件的同一套基本模具来变更不同规格。
7. 底部废料拉杆及架夹在模具灌装和封口后将产品从模具中取出。此装置由气动控制开合，液压控制上下。
8. 废料去除装置安装于设备前端，由不锈钢和特氟隆材料制造，其作用是将废料从一组瓶体上冲切掉。废料去除后，瓶体被送至一光滑的不锈钢板上，不锈钢板的另一端连接着传送带，将瓶体送至接下来的操作。
9. 可选择的切边装置(根据形状选择)将一组瓶体(通常是5个)切成独立的个体。
10. 由SYFPAC控制的足够长度的传送带将瓶体平顺地输送至后续工作站（如：切边机），另外有输送生产中产生的塑料废料传送带。
11. 灌装系统包括灌装嘴、灌装阀组、无菌空气保障箱、导向和驱动装置。特别适合清洁环境的直线电机驱动装置使灌装嘴上下运动。安全的液压装置LVDT控制使灌装嘴精确定位。灌装嘴由316L不锈钢制造，并可快速更换以适应不同的瓶头设计。灌装嘴内设有溶液、吹瓶空气（取决于瓶形设计）、排放空气三条通路。灌装嘴的设计无须密封圈也无运动部件，无须对复合芯棒头部进行冷却，因此磨损很少且无落屑可大大降低污染的可能性。
12. 时间-压力定量系统为灌装提供了精确控制，可通过调整每个容器的灌装时间来精确调整每个容器的灌装量。缓冲罐由高质量不锈钢制造且内部抛光并能容纳两次工作循环所需的溶液。所有部件均适于CIP和SIP。
13. 液压系统包括液压泵、液压泵电机、油槽、带堵塞报警的进出口过滤器、调压阀、安全阀、截流阀、压力表和充氮储能器。比例阀和控制阀安装在相应的底板上，比例阀配有高级的电子控制，控制所有与液压系统有关的运动速度。
14. 经预处理的适当的压缩空气供应气动和工艺使用。所选用的电气控制阀和气动缸均不需润滑即可运行，避免了在洁净间内使用润滑油。
15.真空系统包括水环真空泵、分配系统、管线、软管、控制阀以及模具和灌装嘴内真空管线的清洗系统。真空系统管线可用85摄氏度的热水清洗。
16.冷却水系统包括控制阀、流量计、压力和温度传感器、流量调节器以及必要的管线和软管。系统可分为下列三个回路：
a. 模具冷却回路，此为冷却介质（通常为加入添加剂的水）的封闭循环回路。
b. 液压油和挤出机的冷却回路，可循环使用或排放。
c. 水环真空泵的冷却回路，通常为排放。
17.保护灌装嘴周围区域的无菌空气。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:48

18.SYFPAC配有独立的终端无菌管线。为溶液配备无菌过滤器，工艺无菌空气即塑坯支撑空气、吹瓶空气和缓冲罐内空气均经无菌过滤器过滤，并且无菌过滤器和所有管线（包括灌装嘴）均可经受在线灭菌处理。所有与工艺空气或产品接触的部件均使用AISI 316 / 316L /316Ti 不锈钢或符合食品级要求或符合USP IV规定的塑料或弹性体材料制造。通过SYFPAC的控制系统无菌管线可完成下列准备和操作过程：
a. 周期性地清洗产品管线，冲洗并清洁产品管线以去除前一次所灌装的产品的残迹。
b. 连续性地清洗产品管线，清洗剂连续地进入缓冲罐并连续地冲洗灌装嘴。
c. 保持真空以判定无菌系统的泄漏率是否在允许的范围内。
d. 湿润过滤器以及其它过滤器完整性测试的准备步骤。
e. 使用压力蒸汽对所有无菌管线及其部件进行在线灭菌。
f. 干燥和冷却过滤器以使过滤器干燥并使无菌管线降温。
g. 在无菌管线系统中通入加压无菌空气以保持无菌管线的无菌状态。
h. 生产无菌容器。
19. 控制柜有独立的闭路空气调节装置，因此机器可操作的环境温度可达40℃。电动机和其它零件的抗热设计使其可在潮湿环境中操作。电动机有IP54保护。
a．随机提供远程诊断调制解调器进行数据传输。此功能使供应商诊断相关的设置问题。
b. 默认参数在软盘上。此功能使用户可使用网上收到的文档装载机器参数，便于迅速容易的更新和解决问题。
c. 显示屏上可显示所有限位开关和渐进开关的状态，也可显示所有进出控制计算机的信号状态以便快速查找问题。为方便故障诊断，设备内建了70多条报警信号。
d. 所有比例控制的运动均可通过屏幕进行调整。
e. 工作循环内各个运动的各种时间延迟和驻留时间均可按其发生顺序显示。通过屏幕可方便地调整各种时间延迟和驻留时间，因此控制工作循环和调整有关吹瓶、灌装和封口的任何参数变得非常简单，从而提高了操作人员的效率。
f．作为人机界面，设备提供了彩色屏幕和键盘，监视器可支持多达五种语言和字符。主板的标准语言为意大利语、英语和简体中文。可在命令设置时优先客户要求。
20.安装和维修工具及附件，随机提供了一套标准的维修工具及清洁和润滑所用的附件，也提供了一套安装所用的附件。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:50

邦纳视觉产品在制药行业的应用


一． 引言
    众所周知，食品药品的生产和管理关系到人类的生命健康，如果因为食品/药品的质量问题而对人的生命造成威胁，这将是一个大的灾难。因而各药品生产厂家，尤其是世界知名大厂对药品的整个生产过程甚至后段的包装都给与了非常大的重视。
    伴随着2011年3月1日，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（新GMP）实施以来，所有的药品企业都被强制在已有的生产线进行自动化改造，增加了对药品质量的检测，在这其中，工业视觉扮演了非常重要的角色。
二． 工业视觉的原理简介

图1：工业视觉系统的工作流程
    说明：简单来说，工业视觉的检测首先需要根据合格产品的图像做一个检测程序，程序会以合格产品的某些特征参数作为判断的标准，其后对所有产品都进行拍照分析，如果发现某个产品对应的特征参数与预设的不符合，则判断为不合格产品。通过工业视觉可以非常方便的检测面积，坐标，角度，数量等。
三． 工业视觉系统与药品生产环节的有效结合

图2：胶囊生产流程
    常见的视觉检测是基于二维图像的比对分析，因此只要是依靠表面特征来判断是否合格的检测要求都能够通过工业视觉来实现。邦纳的视觉系统在图2标注的几个工艺环节上拥有者非常成熟的解决方案，同时也积累的丰富的经验，在多年的推广中得到众多用户的高度认可。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:50


1. 铝塑/铝铝包装
在铝塑/铝铝包装过程中，需要对泡罩内的药粒或胶囊进行检测，判断是否有漏放的药粒或胶囊，某些场合甚至需要检测药粒或胶囊自身的残损。工业视觉的应用已替代了过去多光电传感器检测的落后方案。


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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:51

图3：邦纳Pro系列工业视觉在铝塑包装检测上的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:51

2. 塑瓶包装
塑瓶包装同样需要检测药盒内的药瓶数量和破损，由于药瓶外形的多样性，无法通过光电传感器或接近传感器来实现可靠检测，工业视觉无疑是最有效的解决方案。

图4：邦纳P4系列工业视觉在铝铝包装检测上的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:52

3. 塑料瓶
作为药品的包装容器，药瓶本身的外观质量也逐渐受到了药品厂商的重视，目前设计的检测要求有表面瑕疵，斑点，瓶口缺损等。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:52

4. 装量，封口
对于药品或药剂的罐装，首先需要对容器内药品数量或药剂液位进行检测，其次再对封口的质量进行检测。

图7：邦纳P4系列工业视觉在药瓶液位检测的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:54

图8：邦纳iVU系列工业视觉在瓶塞检测上的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:54

5. 热合，批号，装量
一般来说，很多药品的包装材料上会印有条码，批号，特殊字符，工业视觉可以在热合的过程中对其进行同步检测，大大提高了生产效率。

图9：邦纳iVU系列工业视觉在铝塑/铝铝包装过程中对条码检测的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:55

图10：邦纳iVU系列工业视觉在贴标机上对贴纸字符检测的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:55

6. 外包装
药品的外包装决定了消费者对药品品牌的第一印象，其重要性是毋庸置疑的，针对各种复杂多变的包装检测，工业视觉是目前最高效的解决方案。

图11：邦纳iVU系列工业视觉药盒说明书检测的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:56

图12：邦纳P4系列工业视觉在电子监管码等级检测的应用

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:56

四． 视觉系统的选型
配置一个视觉系统，需要充分的了解方案细节，所有硬件型号的确定都必须基于现场的检测环境和检测要求，只有充分发挥视觉系统的作用才是一个合理的配置方案。
1. 摄像头/控制器
摄像头/控制器是视觉系统的核心，其性能直接关系到最终检测的稳定性和可靠性。对于摄像头我们可以分辨率和成像速度来进行选择，控制器则根据其支持的软件功能来选择。
硬件型号 AREA AREA1.3 GEO GEO1.3 EDGE EDGE1.3 BCR BCR1.3
分辨率 128x100 1280x1024 128x100 1280x1024 128x100 1280x1024 640x480 1280x1024
成像速度 500fps 27fps 500fps 27fps 500fps 27fps 48fps 27fps

表1：邦纳P4系列参数摄像头举例

图13：邦纳PresencePLUS软件功能一览

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:57

2. 镜头
一般意义上的检测只需要考虑镜头的焦距，焦距的选择与检测的物距和视野有着非常密切的关系。例如广角镜头（短焦距）能够让照相机“看得更宽阔”，因为它有一个较大的图像角度；然而，长焦镜头（长焦距）能让照相机“看得更远”，但看到的范围比较窄。 如果牵涉到高精度或高速检测时，就必须考虑镜头的光圈，镜片材质，数值孔径等。

图14：镜头焦距与物距，视野的关系

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:58

3. 光源
一个稳定的、可靠的图像处理系统不能仅仅局限于在试验室的严格条件下才能应用，而应该在真正的工业制造环境中，在不断变化的环境光和其他工况条件下，对于不同的材料、不同的机器都可以实时摄取到高质量、高对比度的图像。基于这种情况，选择合适的，能够克服这些因素的光源非常重要，选择不同光源的目的是为了获取最佳对比度。

图15：常用光源的种类划分

五． 总结
综上所述，随着药品生产自动化程度的不断提高，工业视觉系统的应用将会越来越普及，在未来的日子里，视觉检测将会朝着高精度，高速，高复杂性的方向发展，作为业内知名品牌，邦纳公司也将一如既往的致力于新方案的开发，为广大用户提供更加完善的解决方案。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 10:59

[font=黑体

]国内外对药品包装安全的要求



      国外药品包装非常重视儿童安全（Baby Ssfe），因此在药品设计时，往往都会考虑到包装的设计是否会对儿童的安全产生影响。近来一家公司开发的一种名“Faller”的药品包装盒，该包装盒通过包装盒上的模切线打开，开启纸盒需要一定的力度，这样的开启方式对成年人来说是很容易的，但对儿童来说就存在很大难度了，从而有效地避免了儿童误开、误食情况。由于这种包装盒一旦打开，就很难还原，因此又在一定程度上起到了防盗的作用，真正做到了集防护与防盗于一体。
     另外，国外新型的钱夹式泡罩包装体现了更加注重人性化。对于那些需要长时间定时服药的心脏病等患者，这种包装形式就非常适用，因为其包装盒上可以添加芯片，芯片上设计了一定的程序，当患者忘记吃药时，芯片会自动报警发出嗡鸣声，提醒患者吃药。由于铝塑泡罩包装的防湿、防潮和避光性能均不如双铝、铝塑铝包装好，所以双铝、铝塑铝包装需求呈上升的趋势。
     在防伪方面，除了国内常见的在包装盒和说明书上采用防伪技术外，很多国外药品在外包装用纸盒、说明书、泡罩包装的铝箔上，都做了防伪。除了纸盒包装和泡罩包装外，还有很多新颖的包装形式，如一端带有圆形海绵擦的塑袋包装、样子很像药瓶的纸塑包装等。
     以下讲一下国内药品包装有什么规范呢？

  　一、药品包装、标签必须按照国家药品监督管理局规定的要求印制，其文字及图案不得加入任何未经审批同意的内容。药品的包装分为内包装和外包装。药品包装、标签内容不得超出国家药品监督管理局批准的药品说明书所限定的内容。

　　二、药品包装、标签上印刷的内容对产品的表述要准确无误，除表述安全、合理用药的用词外，不得印有各种不适当宣传产品的文字和标识，如“国家级新药”、“中药保护品种”、“GMP认证”、“进口原料分装”、“监制”、“荣誉出品”、“获奖产品”、“保险公司质量保险”、“公费报销”、“现代科技”、“名贵药材”等。

　　三、药品的商品名须经国家药品监督管理局批准后方可在包装、标签上使用。商品名不得与通用名连写，应分行。商品名经商标注册后，仍须符合商品名管理的原则。通用名与商品名用字的比例不得小于1∶2（指面积）。通用名字体大小应一致，不加括号。未经国家药品监督管理局批准作为商品名使用的注册商标，可印刷在包装标签的左上角或右上角，其字体不得大于通用名的用字。

　　四、同一企业，同一药品的相同规格品种（指药品规格和包装规格两种），其包装、标签的格式及颜色必须一致，不得使用不同的商标。同一企业的相同品种如有不同规格，其最小销售单元的包装、标签应明显区别或规格项应明显标注。

　　五、药品的最小销售单元，系指直接供上市药品的最小包装。每个最小销售单元的包装必须按照规定印有标签并附有说明书。

　　六、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等特殊管理的药品、外用药品、非处方药品在其大包装、中包装、最小销售单元和标签上必须印有符合规定的标志；对贮藏有特殊要求的药品，必须在包装、标签的醒目位置中注明。

　　七、进口药品的包装、标签除按本细则规定执行外，还应标明“进口药品注册证号”或“医药产品注册证号”、生产企业名称等；进口分包装药品的包装、标签应标明原生产国或地区企业名称、生产日期、批号、有效期及国内分包装企业名称等。

　　八、经批准异地生产的药品，其包装、标签还应标明集团名称、生产企业、生产地点；经批准委托加工的药品，其包装、标签还应标明委托双方企业名称、加工地点。

　　九、凡在中国境内销售和使用的药品，包装、标签所用文字必须以中文为主并使用国家语言文字工作委员会公布的现行规范文字。民族药可增加其民族文字。企业根据需要，在其药品包装上可使用条形码和外文对照；获我国专利的产品，亦可标注专利标记和专利号，并标明专利许可的种类。

　　十、包装标签有效期的表达方法，按年月顺序。一般表达可用有效期至某年某月，或只用数字表示。如有效期至2001年10月，或表达为有效期至2001.10、200110、2001—10等形式。年份要用四位数字表示，1至9月份数字前须加0以两位数表示月份。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:00

小容量注射剂无菌灌装线的布局规划

本文以西林瓶小容量注射剂无菌灌装生产线为例，在对所用隔离技术介绍的基础上，对不同布局方案提供说明、比较、评估和探讨。文中亦提及中国及欧盟GMP，和美国FDA及ISPE指南要求的房间洁净级别之间的差异，并提出相关建议。
概述
历史与发展
小容量注射剂无菌灌装线广泛应用于生物制药行业，其无菌环境和质量保证，与最终药品成品的质量休戚相关。无菌灌装生产技术从开放式生产到隔离技术的广泛采用，经历了从开放工作台到隔离操作器的发展历程。
传统的开放工作台和开放式洁净室属于A级洁净室环境，由于没有将操作人员和产品严格分开，因此存在较大的无菌风险。RABS（限制进入屏障系统）和Isolator（隔离操作器）作为近十年来逐渐普及的隔离系统，在国际上已得到大量应用。随着新版中国GMP的施行，在无菌灌装方面使用隔离技术的要求日益明确。要实现新版GMP关于无菌灌装的要求，隔离化技术与隔离装备的应用是主要手段。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:00

隔离操作器是在内部使用连续百级标准的清洁空气，并将内部和外部完全隔绝的物理装置。采用更严格的隔离标准，自控程度更好，设备操作台面全密闭，洁净风反复循环，因此其隔离功效更彻底。
对粉针生产所用冻干机来说，其本身是密闭空间，作为替代人工上料和下料的自动进出料系统，不仅提高生产速度，而且减少人为干预和出错可能性，目前已得到了普及。
设计原则
无菌生产线的设计应考虑以下诸多方面的因素。
满足无菌操作工艺和产品的需要。
采用RABS或隔离操作器技术都是无菌操作工艺的重要保证。对于高致敏性、毒性、抗肿瘤药、激素类或者高活性药物的分装，更需要最严格的隔离措施。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:06

减少手动干预从而降低无菌生产过程中潜在的污染风险。
一般认为，人是洁净车间里的最大污染源。据统计，即使在最佳条件下，已更衣人员仍会释放出10000cfu/h或更多粒子到周围环境中。将人的干预降低到最少是技术发展的方向之一。
产品、操作人员和环境的交叉污染风险。
既要求保护操作人员和房间环境不受产品可能带来的污染，又要求保护产品不会受到来自人和房间环境带来的污染。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:07

成本
无菌灌装生产线设备投入成本很大，并涉及到是否做在线清洗灭菌（CIP/SIP），是否采用100%称重，灌装精度控制等方面，洁净室的级别和空间大小等也对生产运行成本带来影响。
符合法律法规的要求。
除中国GMP之外，是否遵循欧盟GMP，以及美国FDA法规要求，也可能对布局和生产环境要求产生差异。本文的案例中将涉及这方面的讨论。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:10

“过保护”
过保护概念指的是设计标准高于规范要求。虽然过保护设计会提高成本，但是在基于具体生产要求和风险评估的基础上，适当提高设计标准是控制污染、提高质量和降低风险的良好措施。
不同的法规要求
中国新版GMP
中国新版GMP无菌附录一第7条指出，应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。第13条中关于无菌灌装的条款见表1。
对于隔离操作器，中国新版GMP在第四章第十四条提及，隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:11

欧盟GMP
欧盟GMP（2008/11修订版）附录1无菌指南相关条款和上述中国新版GMP是一致的,第17条中列出了各级区内示例性生产操作，见表2。
关于隔离操作器，欧盟GMP无菌附录一第23条也指明，用于无菌生产的隔离操作器环境应受控并至少为D级。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:13

美国FDA cGMP
在美国FDA cGMP（2004年9月版）无菌药品生产指南第四节厂房和设施 B 洁净支持区域部分的条文中提到：在洁净支持环境中所执行操作的特性决定了该区域的级别。FDA建议把直接毗邻无菌生产线的区域至少达到动态10000级（ISO 7）。制造商也可以定义该区域为1000级（ISO 6）或者维持整个灌装区为100级（ISO 5）。对于次关键区域例如设备清洗区，100000级（ISO8）是适当的设置。

同样在在该指南附录1第二部分设计篇中第4条中提到：考虑到隔离器设计和生产条件等因素，100000级（ISO 8）背景比较常见。无菌生产用隔离器不允许设置于无级别房间。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:14

ISPE无菌指南
在ISPE（国际制药工程协会）于2011年9月刚更新并出版的ISPE卷3无菌指南第二版。该指南提供了美国FDA和欧盟GMP关于房间等级的明确对照，见图2（1）。通过对比看出，FDA只有动态（In Operation）概念，FDA所指100000级，与此等同的欧盟GMP洁净级别为C级，且FDA未定义相应的D级。在该指南表2-4中，也明确而详细地界定了无菌生产线各辅助房间的洁净级别，见图2（2）。值得注意的是，瓶具最终淋洗、灭菌和进入除热原隧道均被定义为Grade 8，所对应的中国和欧盟GMP洁净级别为C级。
关于隔离操作器，在9.2.1隔离操作器章节对隔离操作器进行了定义。其中正压封闭型式隔离操作器的环境定义为Grade 8，亦即中国和欧盟GMP的C级，见图2（3）。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:15

多种布局方案
本文采用简单明了的图示，相关的配液、终端过滤、更衣区、洁净暂存、设备清洗灭菌等辅助设施已省略，这些配套设施也会影响布局，但灌装线更为核心，值得优先考虑。基于通用性考虑，采用粉针和水针两用生产线，通过输送线的方向切换来完成两种类型产品的切换。冻干机进出料部分均为自动进出料系统，RABS在无特殊生产工艺要求的情况下均采用开放式RABS。对于灌装机来说还有一个假定，即操作面和维修、装配设置在不同侧，这种设置应该是目前灌装机的主流。
基本布局
直线型灌装线，采用O-RABS，核心受控区为B+A，这是今后若干年内无菌小容量注射剂生产最多可能采用的方式，所以这里称之为基本布局，见图3（1）。
灌装生产线、输送轨道和冻干机进出料均在B级区，洗瓶和除热原隧道烘箱在D级区，轧盖设置在C级区。冻干机则在无级别区。
在该方案中，需3个更衣进出口。在1和2区之间，可以设置翻板或推门以节省一套更衣设施，只在停止灌装生产时打开同行，返回后重新生产前应该对环境重新做一次消毒和确认。
该方案为直线型，流线清晰，很适合供参观和展示，并且完全符合中国和欧盟GMP的定义。
借用轧盖间作通道
轧盖间与灌装间分隔，但有门联通这两个房间。这一布局在国内并不常见。
在该方案中，轧盖间也设置于B级区，该设计好于规范的要求，显然更为核心的灌装间应保持与轧盖间的正压差,见图3（2）。
需要2个更衣进出口，在1和2区，但如前述，也可以设置翻板或者推门以节省一个更衣区，只在停止灌装生产时打开同行，返回后生产前应对环境做消毒和确认。
这个方案体现了一种人流物流通道的变通性，进出B级区域的更衣区有所减少。人员在相同级别的灌装间和轧盖间之间的联系得到改进，无需频繁更换B级或C级洁净服。西林瓶的输送轨道穿过同级别房间，在特殊密封处理的要求方面有所降低和简化。
轧盖区由常规的C级变为B级，好于规范的要求，鉴于中国GMP（无菌附录第13条）所提未已加塞未轧盖的药瓶仍然处于未完全密封状态，并且2009年4月的GMP专家讨论稿也曾经要求轧盖工艺在B+A环境下进行，只是在2010年GMP正式版中又退了一步，提出可在C+A或D+A进行。因此这个方案其实有一些参考价值。
轧盖机采用隔离器操作
这一方案与方案二有一些类似。但是轧盖机和灌装机直接放在同一个B级房间。通过采用隔离器，试图避免轧盖过程中粉尘对环境带来的污染风险，见图3（3）。
在更衣区方面的考虑和前一个方案一致。
在此方案中，轧盖粉尘的在设备内部的控制、铝盖送入以及轧盖后瓶子的快速顺畅出料等方面都需要设备厂商进行优化考虑。
全隔离器方案
在这个方案中，对从除洗瓶机之外整条灌装生产线采用隔离操作器。整个背景至少保持D级环境，见图3（4）。
隔离操作器的采用，本身也更适用于前述的激素类、高致敏性、毒性类的产品，由于隔离器的隔离保护较RABS更彻底，因此对高附加值、高质量要求的产品来说也是较好的选择。
由于所有设施均在一个房间，在生产方面具有很好的联通性。通过对环境要求的降低，也节约了能耗和运行成本。
在环境控制和相互影响方面，例如除热原隧道烘箱带来热量的发散、从房间抽取空气带来的新风补充问题，以及洗瓶机带来的湿度控制问题等，需在设计中妥善考虑，但不在本文的讨论范围。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:15

U型布局
U型布局在国内较常见，因其生产线外形近似U型而得名，见图3（5）。
在此方案中，空间的节省是其明显的优势。B级洁净室只需一个更衣区进出即可。不过，在灌装机的维修一侧在层流保护下作检修或者拆换泵等操作仍存在潜在的污染风险。
L型布局
L型布局在国内也很常见。与U型布局相似，空间的节省也是其明显的优势。B级洁净室只需一个更衣区进出即可，见图3（6）。不过在灌装机的维修一侧在层流保护下作检修或者拆换泵等操作仍存在潜在的污染风险。
随着技术进步，个别进口灌装机设备已经支持在操作面同一侧实现换泵操作，但大多数厂商设备还不能达到这样的目标。如采用CIP（Clean In Place在线清洗） 方式，则可进一步减少拆装带来的不便。从D区对灌装线进行维修，除设层流罩提供层流保护外，每次都需要对灌装机设施重新确认。
直线型布局的改进
直线型布局可以得到一些改进。与基本型相比，精简了一个需更衣进入的区域，见图3（7）。在该方案中，需要两个更衣进出口。在1和2区，也可以设置翻板或者推门以节省一个更衣区，只在停止灌装生产时打开同行，返回后生产前应对环境做消毒和确认。
遵循FDA洗瓶区要求的布局
方案见图3（8），洗瓶间被定义为C级，这和国内传统设计存在很大出入，容易引发争议。在前文中，已对FDA和ISPE关于洗瓶间和清洗/灭菌间的房间级别的C级要求已有摘录和分析。对于未来可能需要申报FDA的项目，洗瓶间和清洗/灭菌间应确定采用C级设计。即使项目不申报FDA认证，鉴于ISPE指南往往代表了制药行业的发展方向，将洗瓶间和清洗/灭菌间定义为C级仍是值得考虑或推荐的。
小结
生产设备和设施厂商技术的发展不会停止，如同生产商对药品质量的追求不会停止一样，与此同时，在工程设计方面的方案改进和设计优化同样需要不断改进。产品是不同的，厂房环境是不同的，所以布局也应该随变而变，在设计中需要追求最优化方案。本文旨在抛砖引玉，相信还有很多细节值得更多探讨和论证。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:16

精益粉体加工,通往成功的钥匙



食品工业的趋势是给消费者提供更多丰富的类似产品。我们都是世界公民，都想能够不论身在何处享受到各类食品。结果是超市的货架上摆满了多种多样的产品，同时也创造了在生产水平上要经常改变产品的需求日益增长。
大多数现代生产工厂在90年代建立，它们运用了很高程度的自动化，但是很少有厂家具有在产品系列之间有效切换的能力。通常达到更大的灵活性的方法是减少自动化和雇佣许多做一些简单重复工作的操作工。这个模式的问题是人为失误的增加风险且产品质量难以控制。最近的发达地区工资水平的不断上涨也鼓励了生产商考虑搬迁或外包生产到更加低成本的区域或国家。这种转移并不容易实现和管理特别是对中小型企业，而且失败的风险很高。增长的运输成本和运输的环境影响使得全世界支持这样一个观点，在靠近产品消费的地方生产 “高度多样化 ”的产品，同时保持生产和研发在一起会是更有效的方式。
过去十年来食品加工面临的巨大变化是由于消费者过敏体质的增多。最广泛的问题是区分潜在“过敏源”（蛋白质，蛋制品，坚果等）和其它配料的需求。诸如穆斯林等增长的民族要求严重制约了使用传统的 90年代所采取的高产量自动化系统。对于手工生产的厂家，这同样是一个沉重的负担，因为需要不懈的加强对人的管理以降低对产品和品牌风险。
精益生产理论提供了一个很好的折中方法-包含了相当大的自动化同时通过运用 “SMED”（一分钟快速更换）保证了快速的产品更换。当我们正确运用这些很智慧的生产方法时，它们所带来的利益远远超过了重新选址来降低劳动土地所节省的费用。
浪费
在精益生产中，避免浪费是我们所追求的哲学。而事实上传统的食品加工机恰 恰相反-到处都是浪费:
1. 生产过剩－混合超过订购的，由于清洗是个负担。
2. 等待－当清洗部分加工设备时，操作工和昂贵的设备被闲置着。
3. 库存－客户对于快速反应和次日送货的要求导致大量的成品和半成品库存。
4. 缺陷－由于人为的失误或者设备的交叉污染，导致经常的返工，或者更糟的是，冒着有损公司品牌价值的风险。
5. 运输－为了满足高峰和低谷时的市场需求，额外的来往于仓库和加工厂及各加工工序之间的运输。
6. 加工过度 -应用于整个加工过程的技术选择是基于最糟的情形条件，而不是仅应用有效技术。 80-20法则在多数情况下不仅适合运用在加工技术上而且适合在自动化水平上。
7. 动作 -由于不正确的加工流程造成操作工不必要的动作和产品在工艺流程间不必要的移动 -额外的动作是由于工厂的不合理规划。
与浪费相关的目前和潜在的成本是巨大的，导致了较高的市场价格，减少了生产者的利润。搬迁同样浪费的加工厂到较低成本的地方也不是长久之计。先进的无浪费生产是保持利润的关键方法。
用现代的 IBC 技术达到灵活与高效许多食品生产商面对挑战的方法都是依靠运用 IBC系统（中转物料仓系统）。现代的 IBC系统允许更大程度的自动化并确保每个批次都可追溯，每个批次用单独工艺容器贮存。它允许产品快速更换（ SMED），实际上无比的灵活性就可满足市场的需求，而不依赖大批量生产，大型加工以及成品的大量库存来实现。这些方法绝不是新的 -IBC已被运用了几十年，但常常因其较差的设计易产生灰尘和较多使用人力而声誉十分不佳。市场趋势的改变促使大多数的粉末处理系统供应商关注模块化 IBC系统的发展。这促进了技术的快速提升，其中一些改进将在下文提及。
为什么用 IBC
图一所示的加工流程说明了一个典型的混合机如何不仅从前面批次的配料而且从耗费时间的成品包装被分离开。在 “Lean”（精益）的哲学里对“无增值”的部分（混合机的清洗，填料和卸料）可以独立于外部，使得混合机利用率可以接近 100%而不是标准传统“流水线”系统的 5-15%。随着生产率的增长，系统变得更快和更容易清洗。它也避免了交叉污染，允许每批的完全追溯－主要的好处是大大增加了产品的多样性和安全性。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:17

最终包装
无论是包装成用于 B2B贸易的工业用 25公斤的袋子还是零售包装，厂家传统上关注每小时包装的数量而很少考虑到当改变产品时，花费在清洁上的时间。如此方式面对现今生产的挑战是毫无用处的。锥型阀 IBC解决方案可以重新填充任何包装系统而不需要一个横向的螺杆喂料来不断的加满。现在一个设计良好，完整的零售包装线通常不到一小时就可以湿洗完毕，相较于传统的系统完全改观。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 11:18

针对 B2B工业包装有许多显著的发展来简化这些系统,。现在可以通过 IBC直接完成包装而完全不需要任何喂料系统，用最少的资金来达到终端包装线的灵活性。一个配有筛分的系统在几分钟内可以完成清洗，这使得即便是最多样化的生产要求也能拥有最高的效率。
混合

图示3：可以安装 ‘高速转浆’的 IBC 批次式混合机

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 14:41

用 IBC装载和卸载混合机的好处是不证自明的。现在的趋势是使用 IBC本身来作为混合容器，完全移除在线清理、装载卸载固定混合机的需要。十几年来 IBC混合运用在多个工业领域，所提供的灵活性优点在全文中都有描述。挑战是如何处理粘性材料甚至是液体添加物 －这是食品工业的重要需求。这促进了新型高速浆配合 IBC共混的发展，前所未有的推近了与固定混合技术界线距离。这些发展的成果是令人惊讶的。欲投产新项目的一些精明厂商有可能慎重的考虑使用 IBC混合机因为其带来的广泛 “LEAN”优势。随着系统的灵活性提高和消除各工艺间库存，一个 IBC混合器可以达到传统固定混合器产能的2到3倍，且减少了投资成本和空间要求。
批次配料
按配比调配一批有 10-20个原料的操作是一件消耗时间和人力的工作。较小的工厂无法加大投资来实现自动化，只是简单的试图改善工作环境。较大的生产工厂面临着处理成千上万种原料的问题。虽然吨袋对于中等用量原料是一个适合运输的包装，但是它们仅可提供有限的工艺加工 /下料能力。使用吨袋配料系统事实上每个产品都需要它自已的下料位而不管它们使用的频率，使得工厂在规模和成本上的不切合实际(资金和操作上）。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 14:45

药品冻干演变新趋势

占地面积超过20m2的大型商业冻干机的冷却能力。图中显示了配置机械压缩机的大型商业化冻干机相比较于配置深冷热交换器在搁板冷却速率、冷却速率可持续性及超低温等情况下的劣势
    冻干是在一个受控温度条件下将冻结状态的物质进行干燥的过程，因此制冷系统的过程能力和性能对于是否能成功进行商业规模冻干操作十分关键。本文第一部分就医药制造领域方面冻干技术的最新进展及其对制冷技术发展的作用进行了概述。文中还就替代机械压缩机的液氮制冷系统的优缺点及其对整体操作的影响进行了阐述。
    越来越多的对稳定性要求比较高的医药、生物制品及其中间体会选用冻干干燥，这种持续增长源于全球对于注射用药的无菌包装和保存的需求越来越大，还有那些包括具有蛋白质属性的治疗药物和疫苗的生物制品的产能也在不断增长。根据业内专家统计，冻干规模的增长幅度和全球符合cGMP要求的冻干机的销售增长幅度是相符合的，即都达到了两位数的增长，冻干机年销售额约2.5亿美元。全球符合cGMP的生产线估计已经超过3000套。
    在冻干过程中，冻结物料在真空状态下绝大部分的溶剂（譬如水或者酒精）都被移走，该过程实际包含3个独立又相互依赖的步骤：冻结、一次干燥（冰被升华）和二次干燥（残留水分被解吸附）。一次干燥后90%以上的溶剂直接从固相通过升华变为气相，余下的溶剂以结合水气的形式仍然吸附在产品内。在二次干燥阶段，水份进一步被分解析出，直到残留水分不会引起微生物的生长和化学反应，但仍能保持产品的活性和完整性。
    冻干干燥成为最终制备步骤首选工艺并且不断发展，是因为冻干工艺具备了如下优势：可以提高产品的稳定性，仅需少量加热和浓缩作用就可以将溶剂去除，相对容易在冻干机里对液体物料进行无菌操作，产品复原快、易溶解。所有这些优势有利于帮助加快新制剂的市场进入，抢占市场先机，提高盈利水平。但是冻干工艺也有一定局限，如会增加操作时间，需要用无菌稀释剂来复原，相关操作和维护设备比较昂贵而且复杂。
冻干机制冷方式发展趋势
    冻干过程初期产品先被冻结，然后在某个温度和压力下将冻结物进行干燥。显然制冷系统的制冷能力、操作弹性、运行可靠性及运行性能是冻干生产成功与否的关键。历史数据告诉我们，大多数冻干机采用的是机械式制冷，这些传统压缩机型的冻干机要占90%~95%，但机械式冻干机有80%的售后服务集中于压缩机制冷系统的故障问题。
    可是，早在20世纪90年代初，液氮制冷冻干机的市场份额被认为将会持续增长。这些可靠、灵活、反复被证明不错的系统就是用液氮或低温氮气来冷却冻干机的相应部件。
    近年来，采用液氮制冷系统的冻干机其运行效率和灵活性有着长足的发展，而用户的实际综合成本却在不断下降。随着不断优化改善，液氮（气氮）冻干系统日益成为了主流工序。本文随后将概列出一些要点供用户在选择冻干制冷系统时如何进行明智的决策作参考用。
冻干机主要构成
    典型冻干机（或叫冻干机）通常由以下9个主要部件和一些辅助系统来完成冻干过程：
1. 配有搁板的可抽真空的前箱，对产品进行冻干；
2. 有内腔的搁板，用于承接产品并将之控制在所需温度上；
3. 冷媒，在搁板内腔内循环对搁板上的产品进行精准的冷却或加热；
4. 需要冻干的产品事先被专门配制，通常含有活性成分、溶剂及一些稳定剂。冻干前产品分装在一些特制的容器里，然后搁置在搁板上，这些容器可以是带塞小瓶、注射筒，也可以是平底盘（大批量物料冻干）。
5. 冷凝器，将产品中升华、解析出来的溶剂以气态形式凝结或冻结住，同时使冻干机箱体内部维持在一个适当的真空度。冷凝器既可以内置在前箱体内，也可以独立搁置在外，通过一个隔离阀和前箱连接。多数商业冻干机配置的是外置式冷凝器，冷凝器的能力以多少公升（或升）的捕冰量来评定，这些冰冻结在冷凝器里的冷却表面上；
6. 制冷系统，用冷却后的冷媒给冻干机的搁板和冷凝器（有时还有壁体）提供制冷，或者在腔体内通过直接膨胀制冷剂的方式来冷却；
7. 加热器（通常是电加热）对冷媒进行加热，以使搁板上的被冻结的产品里的冰和溶剂逐渐被升华和解析；
8. 真空泵，用来抽取前箱和后箱（冷凝器）里的真空；
9. 控制硬件、软件系统，将繁杂冻干设备的不同部件连接起来并执行已经预设好的冻干程序。控制器还可以进行文件编制、数据记录、加密保护等。另外，额外必备的辅助系统具备如下功能：
清洗、灭菌冻干机，如在位灭菌（SIP）或在位清洗（CIP）；
小瓶加塞；
自动进料、出料；
备用配电装置；
对机械制冷系统配置的冷却水（深冷制冷系统不需要）；
对于深冷制冷系统必须配置的液氮供应，附加液氮储罐和连接用的保温管道（机械制冷系统不需要）。
以上所有这些系统必须正确无误地协同工作，才可以保证最终产品的质量。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 14:46

冻干的制冷要求
    对一个工艺提供制冷需要考虑两点：所需要的制冷温度及最大的冷却功率。
    首先，由工艺要求的制冷温度就决定了所需要的制冷系统的类型。商业上可用的制冷技术有着不同的基本热力学局限性，如操作温度、冷却速度、制冷效率、冷却功率等。
    其次，所选择的制冷系统的峰值和降负荷运转能力取决于制冷负荷曲线（冻干工艺曲线）的要求。
    从制冷的观点看，冻干是一种独特的过程，不仅需要超低温度制冷（＜-50℃），还由于负荷变化很大，通常需要的系统降负荷运行能力超过10:1。从这两个特点来看，显然深冷式制冷系统要强于机械式制冷系统。
    前箱搁板（有时还有壁体）需要被冷却到-40~-60℃，实际温度因不同的产品会有差异，但必须始终低于共熔点的温度才可以进行冻干，所谓的共熔点就是混合物会融化的最低温度。同时，冷凝器的最低温度通常是-60~-80℃，有时要低至-100℃,以确保溶剂以一定的速度被凝结出来，而箱体内仍然维持在适当的真空度。这些温度其实已经偏离了我们通常说的工业制冷温度的范围，即-35~-50℃。因此作为冻干所需要的温度应该是在超低温的制冷范围，即-50~-100℃。机械系统的效率和可靠性将随着制冷温度的下降而衰减。而深冷系统却恰恰没有这个问题，深冷在冻干过程的所有温度范围所提供的冷却功率几乎是恒定的。
    基于冷凝器的效能，冻干期间的冷凝器表面温度一般要比搁板温度低10~20℃。譬如，-50~-80℃。累积冰的表面温度必须保持足够低，才可能确保蒸发出来的溶剂被完全捕集。否则，由于箱体内的真空丢失就会导致过程控制失控，甚至导致最终高附加值的产品受损。
    当冻结饼块温度上升速度过快，使得溶剂的蒸汽不能被及时移走，就会使饼块发生塌陷融化，而且，经过冷凝器的溶剂就会污染真空泵的密封油。真空度的控制通常通过对冷凝器的进一步冷却来实现，因为此时的溶剂蒸汽就会被更多地冻结住。因此，一些专家甚至把冷凝器比作为一台受控于制冷操作的真空泵。冷凝器冷却的可靠性和灵活性对于冻干来说至关重要。
制冷温度及其冷却速率
    对于机械制冷系统，当操作温度小于-50℃时，系统的特性、效率及其可靠性就大打折扣。然而，对于以液氮（通常沸点为-195.8℃）为驱动力的深冷系统在这样的温度下运作却丝毫不受影响。压缩机式的机械系统在温度小于-20℃后，其冷却速率和效率就明显下降，下图显示了配置机械压缩机的大型商业化冻干机和对应的深冷热交换器在搁板冷却速率方面的比较。深冷系统在整个超低温范围内足以提供快速、恒定的冷却速率；而机械制冷系统却不能保持其起初的冷却速度。这也是为什么那些依赖机械压缩设备的冻干机原始设备制造商（OEM）通常只标明到某个温度的全过程的平均冷却速率。事实上，引用过程平均值掩盖了冷却速率恶化的瑕疵。只有深冷系统在整个冻干周期的任何温度区域内可以保证冷却速率不低于1℃/min。
    该图同时表明，液氮系统可以将搁板入口的冷媒温度降到-55~-70℃的设定值，并且较设定温度为-50℃的机械制冷系统快1~2h。如果冻干过程可以快冷，这就意味着缩短了冻干周期，从而提高了生产率。敏感性产品的制造，如疫苗等，快冷可以使产品的活性更好。此外，液氮（氮气）制冷系统很容易可以提供更低的所需温度。其最低操作温度受制于冷媒的属性，而非制冷系统本身。
    总之，液氮制冷系统提供了一个更宽泛的操作平台，还可以增加操作弹性和生产效能。它们不会遭遇像机械制冷系统的基本热动力学的限制，如效率、降温速率的恶化，或者受限的操作温度等。
液氮制冷运行更加自如
    冻干有着特别的要求，其过程的制冷负荷一直在发生变化。冻干机有两个冷却回路：一个是用于前箱搁板，另一个用于后箱冷凝器。搁板冷却回路需要高峰值制冷功率在相对短的时间（2~3h）将冻干机及其物料冷却下来并且将之全部冻住。前箱搁板回路上的产品在冻干前期有峰值制冷要求，随后将进行比较长的维持控温阶段（1~3天），而同时后箱冷凝器回路则需要一种明显低的制冷功率来运行，但温度要求更低。这时工作的主要目的是将一次干燥和二次干燥过程中物料中升华和解析出来的气态溶剂凝华成冰。对应于冷凝器回路通常需要较低的制冷功率，较搁板初期的冷却和冻结所需要的功率有着数量级的差别。
    这种在-40~-80℃内高度变化的制冷要求，只有液氮制冷才是其最佳选择。在这样的温度区域内，液氮（氮气）系统具有更强的灵活性、更高效的降负荷能力。机械制冷系统比较适合那些比较稳定的需求。因为压缩机不适合那些短期峰值负荷，随后是持续的超低温、低负荷的运行。这个情形下，压缩机运行效率极低，因为要用较大的功率来满足极小的冷却要求。在设计上必须满足短期峰值负荷需求，而在大部分冻干周期内却以次优效能的方式来运行。而深冷低温系统，却可以很容易满足冻干的易变的制冷要求。和机械式制冷系统不同，液氮冻干在全部冻干过程中满足低温系统的热效率方面只需稍作控制就可以实现了。
冷媒的热物理性质影响巨大
    所有冻干制冷系统都有HTF（冷媒）回路这个特征，从制冷观点来看，这是一个被动部件。HTF回路包含流体、管道和带控制的泵系统。与制冷系统的主要差异是：1）主动部件是用来驱动系统的；2）是必要的辅助系统。主动性的制冷系统先冷却低温HTF，然后HTF再去制冷搁板。典型情况下，一个单独的主动性环路需要通过制冷剂的直接膨胀来冷却冷凝器，一些先进的设计除外。
    在冻干机内流动的HTF的热物理属性对于装备的性能影响巨大，多数属性取决于温度，譬如，随着温度下降HTF的粘度会急剧增加，然后接近流点后就被冻住。尽管高速循环泵可以确保HTF在搁板入口和出口的温差降低，但同时也将产生大量摩擦热。因此，选择合适的HTF是务必加以重视的。
机械制冷系统
    在机械系统中，大功率电驱动的压缩机提供了主动型冷却。总地来说，能满足必要的超低温度所需要的机械系统复杂性会大增，而且灵活性就更低。他们主要包含多级或多种制冷剂串联而起的压缩系统。这种复杂的制冷成套设备包含有多个压缩机、热交换器、膨胀装置、蒸发器及庞大的控制器。还必须配置必要的辅助设施，如冷却水循环系统，油润滑系统，以及额外的电力设施（包括额外输送和备份系统）来支持压缩机所需要的超大功率的驱动。旋转的压缩装备可以是螺杆式也可以是往复式，但昂贵的螺杆式压缩机由于稳定性好的原因而成为主流趋势。通过适宜地选择制冷剂方可确保相应的制冷功率，诸如R-23、R-404a、R-507以及R-508b（一种R-23和R-116的共沸混合物）。制冷剂首先被气压缩，然后冷凝、绝热膨胀、最后在热交换器里通过蒸发来冷却HTF，随后就直接在冷凝器里将产品气化出来的溶剂冻结成冰。这些制冷剂通常是氢氟碳单组分或多组分混合物，这些东西常常是有毒性的或易燃的。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 14:47

深冷制冷系统
    深冷冷却系统就是在一个特别设计的低温换热器里从液氮中获取冷量，必要的辅助设施包括1个液氮储罐，一系列低温阀门，以及连接液氮储罐到低温阀组的管路。所有这些部件被高度绝缘保温以尽可能地避免冷损，如可以采用真空夹套保温或超绝缘材料包裹等。低温液氮（氮气）在一个内部冷却回路里冷却HTF，通常二级液氮（氮气）冷却回路通过直接膨胀的方式在盘式或板式冷凝器里来冷却冷凝器。一种更为新颖的低温制冷系统已经获得应用，该系统是一种非冻结式低温换热器，它可以同时采用两个HTF环路来冷却不同温度要求的前箱搁板和后箱冷凝器。
小结
    随着注射药物和生物制剂的需求不断扩大，更多厂商会选用冻干工艺来保护和稳定那些敏感性强的药品和生物制品。冻干机的性能对于最终制品的活性、稳定性、质量及产品保质期至关重要。由于产品越来越复杂，深冷液氮制冷比机械制冷更受青睐，因为深冷液氮机组既具有固有的稳定性，又能对于冷却过程更精准、灵活地满足搁板、冷凝器超低的温度要求。这方面内容将在本文的第二部分内得到进一步探讨。
    本文为连载第一部分，就冻干过程、相关设备和制冷剂的要求展开探讨。本刊将于2012年第6期刊登该文第二部分，将重点介绍深冷制冷系统的主要设计思路，对深冷和机械制冷冻干机在实际操作时的成本因素进行对比，并将针对设备的稳定性、维护要求、操作温度灵活性、制冷速率、温控精度、投资费用、装备占地面积和环保等方面进行探讨。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 14:53

中国软包装输液的现状和未来发展趋势




一、国内输液工业及非PVC软袋输液现状

据国家药监局SDA统计数据显示， 目前国内共有输液生产企业250家以上，多数输液生产商以生产瓶装输液为主，能生产非PVC软袋输液的生产企业只有30几家，而这30几家生产企业大概有40多条软袋生产线，年设计生产能力超过5亿袋，而实际生产量2004年只有1亿多袋，开工率仅为20％左右。按目前输液工业30亿袋的市场需求量，非PVC软袋输液只有不到5％的市场份额，而与软袋输液几乎同时起步的塑瓶输液已占有10％以上的市场份额。非PVC软袋输液的发展已经落后于塑瓶输液的发展，而制约非PVC软袋输液发展的主要原因就是我们国内的包装技术。

中国输液行业从起步至今几乎都是以加速度发展的，从上世纪80年代的每年几亿瓶(袋)，到如今每年的60亿瓶(袋)的生产能力和40亿瓶(袋)的不菲销量，中国输液的快速发展是有目共睹的。特别是国家SDA提出的输液厂家必须通过GMP论证的规定，将大输液企业推入了规范生产发展之路。

但是，近年国内大输液企业遭遇的“内忧外困”也愈来愈明显。一方面的是由于产能过剩，国内低端市场激烈竞争不断升级且愈发激烈，山东、安徽等地先后组织价格联盟抵挡“自杀性”的降价风潮。“一瓶输液还不如一瓶纯净水值钱”的说法不绝于耳，这是目前输液市场的现状。另一方面，国内大输液高端市场几乎全被外资企业把持的现状更是让人心焦。而且不同于国内大输液产品中普通输液占据较大比重的产品结构，“三资企业” 特别注重冶疗型和营养型品种的研发和市场表现。在我们还是以玻璃瓶为主要包材的今天，他们则基本使用的是塑瓶或软袋包装。

种种迹象表明，许多跨国企业正凭着大输液品种，质量的优胜，逐步把中国作为其全球的生产基地。相信中国大输液特别是软袋输液的发展的艰难之路才刚刚开了一个头。

二、目前国内软包装输液存在的问题

1．权威性医用塑料输液包装材料标准还需进一步完善

国内有关医用塑料输液包材容器的标准虽已出台，但各企业基本还是参照欧美通行的标准制定塑料输液包材的厂标。近几年来国家已对这方面加强政策法规的管理，避免了项目单位在塑料包材标准选择上产生困惑。目前中国市场的现状是塑瓶、玻瓶、PVC软袋和非PVC软袋共存，但是不同的包材所适用的标准却基本一样。例如透明度：四种包装输液容器均可满足“静脉输液容器行业标准”要求，但是挤吹瓶没有注拉吹瓶透明度好，吹塑袋没有热压制袋透明度好，而市场和医患都希望使用透明度好的塑料软包装输液。细化，更具有针对性的标准是我们以后希望看到的。因此适合中国国情的国家标准还需要时间和实践来完善它。

2．软包装输液生产缺乏技术和人力资源

① 设备引进和运行缺乏有力的配套技术支持，使得一些自动化程度较高的设备短时间内无法投入生产，在财力和物力上造成极大的浪费。国内最早于上世纪9O年代引进国外软袋设备的企业也是在近一两年才走上稳定生产的道路。

② 企业在引进新技术和新设备的前、中、后期人力资源的准备不充分，管理人员、技术人员、操作人员严重缺乏；由于软输液生产设备大量来自国外，已具备了声、光、电、气等诸多功能，使得管理和操作异常复杂。员工若缺乏机电一体化的知识，则很难驾驭这些欧美先进设备。由于设备本身的原因造成停机耽误生产的现象比比皆是，渗漏问题一直是困扰输液生产企业的主要问题，针对这个问题，就需要设备生产企业、耗材生产企业和输液生产企业一起来解决，力争将输液生产企业的产品质量提高到新的台阶。

⑧ 软包装输液生产的过程缺乏一个成熟的质量保证体系。软包装输液生产并非简单的玻瓶输液生产更换包装，其质量保证体系随包装的更新发生了明显的变化，跨国公司在华合资的输液生产企业均带来了母公司的质保体系，而我们大部分国内企业未能跟上这个步伐。

3．软包装输液生产成本偏高

① 配套引进设备偏多，一次性投资偏大、折旧率高；但是由于国内近几年包装设备工业的发展，这样的情况已经有所好转，基本设备的投资已经降到原来的一半以上，这也是中国国内软包装输液的一个契机。

② 包装材料优质级医用颗粒料、非PVC筒膜、片膜、口管、色带、塑盖等均需进口。

4．软包装输液没有优质新药品支持

目前上市的软包装输液，90％以上的品种均为普液，即葡萄糖、氯化钠等。软塑输液企业获利的最终途径一靠扩大生产规模，二靠优质产品。若无优质产品，则目前的高卖价也只是短期效益，随着软包装输液引进厂家的增多，将来也许会出现软塑输液大战。

5．市场问题

国内玻瓶大输液占全部市场的95％上，价格有绝对优势，但是由于软袋输液本身的一些特点正在被广大的患者和医院所接受，相信在不久的将来，随着成本的下降，软袋输液和玻瓶平分天下甚至赶超都有可能出现。

6．100ml以上的治疗型输液落选《医保目录》

输液企业在治疗型输液的研发中对规格的确定均参照国外药典或国家临床用药须知中的《用法和用量》来设计的，才会有100ml、250ml和500ml规格的产品。若100ml以上规格治疗型输液产品不能进入《医保目录》，那国家用药须知推荐的合理性何在?如果这样的状况不可逆转或不会有所改善的话，对于有些输液企业只有把生产重点从输液转到其他医保剂型上来，对于企业在治疗型输液上动辄几百万元的研发投入对任何一个企业来说都不是小数目，如果在行业普遍微利的情况下有面临医保与定价的问题，企业的发展确实会遇到很大的问题。这对大输液行业特别是软袋输液的影响远比预想的要严重得多。

三、软包装输液的未来发展趋势

1．聚烯烃多层共挤膜的发展

聚烯烃多层共挤膜的发展共经历了两个阶段，一是上个世纪80年代到90年代的聚烯烃复合膜，但是由于生产过程中使用了粘合剂，同时粘合剂也对药液的稳定性有潜在的影响；第二个阶段是近四、五年发展起来的聚烯烃多层共挤膜，在生产过程中不使用黏合剂，是多层聚烯烃材料同时熔融交联共挤出，即消除了粘合剂带来的不稳定性，同时又增加了膜材的性能，使其更安全、有效，符合药用和环保要求，是输液包装材料发展的方向。为了和原来的PVC输液膜相区分，我们统称这种聚烯烃多层共挤膜为非PVC输液膜。

2．软袋输液包装国产化的意义及进程

由于非PVC软袋输液较玻璃瓶输液、塑瓶输液及PVC软袋输液的诸多好处，如实现了封闭给药、不含对人体有害的增塑剂、重量轻、回收处理简单方便对环境无影响等等，玻璃瓶输液被非PVC软袋输液及塑瓶输液大量替代是输液工业发展的必然趋势。

然而，非PVC软袋输液生产线、非PVC输液膜长期依赖进口，软袋输液相关耗材价格居高不下，造成非PVC软袋输液的包装成本过高(从目前市场包装成本对比可以看出，非PVC软袋输液包装成本比塑料瓶输液高60％以上)，因此非PVC软袋输液的增长速度明显低于塑瓶输液的增长速度，严重阻碍了国内非PVC软袋输液的发展。所以，软袋输液包装国产化，也就是说软袋输液生产线国产化、软袋输液膜材国产化，为输液工业提供安全经济的输液包装，使软袋输液的包装成本迅速下降是非PVC 软袋输液能得于快速发展的关键。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 14:59

3．国产耗材和灌装机的出现为软包装输液提供了良好的契机

最近几年，国内有很多设备制造商投入了大量的人力、物力、财力，开始从事非PVC 软袋生产线的研制工作。

2003年，湖南一家制药机械公司推出了具有印刷、制袋、灌装、灭菌等功能的非PVC软袋输液生产线，而且在今年又推出了第二代产品， 目前已有多条该公司生产线投放市场。2004年，山东一家制药机械公司第一条非PVC软袋输液生产线也已投放市场，并得到了用户的好评。这些国产生产线的相继推出，一方面降低了输液生产企业的直接投入，据了解至少比进口生产线便宜30％，同时设备的维护、维修、操作人员培训也有了比较可靠的保障。

早在2002年，国内就有医药包装材料公司已开始生产非PVC软袋输液膜，并取得了国家食品药品监督管理局的认证注册。而与此同时，作为国内最大的医药包装材料生产厂商——连云港中金医药包装有限公司的PP／PP／PP(简称PP3)软袋输液膜项目正式启动，并在一年半时间内完成了项目建设及产品注册，并于2003年10月份通过了国家食品药品监督管理局的认证注册，目前产品已投放市场。还有，国内现在许多地方如辽宁、北京、江苏、安徽、湖南、四川、广东等地，都有一些企业也在上马非PVC软袋输液膜项目，这必将加快提高国内非PVC软袋输液膜的制造水平，对输液工业来说是件好事。而且投放市场的国产非PVC软袋输液膜比进口膜材价格低，而且国产材料可在短时间内将货物发至国内任何一个地方，大大缩短了膜材的供货周期，同时国内膜材供应商对购货数量不限制，可为输液生产商减少资金浪费。对于其他相关耗材， 目前也已有相当多有企业可以生产并销售，如组合盖、接口等，可以预见这些耗材的竞争将会越来越激励，从而使销售价格迅速下降；同时也有一些企业在开发更为经济的耗材，节约材料、降低成本，如采用防菌膜技术，改变接口形状等等。另外，随着整个市场的需求量的迅速增加，耗材生产企业的成本费用也会迅速降低，从而会有进一步的售价空间。

相信国内的非PVC软袋输液生产商、输液生产线制造商、膜材的制造商、其他相关耗材的制造商会携手共进，加强合作与交流，努力提高设备及耗材的性能、降低成本，向中国输液企业提供安全经济的软袋输液包装，为加快软袋输液成为中国输液主流的进程作出贡献!
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:02

无菌原料药生产中无菌工艺验证探讨



无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1 模拟介质的选择
无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：
(1) 没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
2 无菌工艺验证的相关要求
2.1验证前的准备
2.1.1生产设施的设计和确认
生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或物料敞开之处的空气要有一定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人员感到舒适、能防止污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计和确认，其是验证成功的主要因素。
2.1.2公用工程的确认
影响产品质量的公用工程(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。
2.1.3设备和工艺确认
验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴露产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被灭菌过的物品由灭菌器到生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。
2.1.4设备的清洗和灭菌
在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗彻底和灭菌成功。
设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的灭菌要通过灭菌验证，包括最冷点的确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D值。
3 无菌工艺验证的组织保障
为了保证无菌工艺验证的顺利执行，成立无菌工艺验证执行小组，目的是：(1)为验证工作提供人、财、物支持;(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理;(3)批准验证方案和计划及验证报告;(4)分别负责各子小组的工作。
无菌工艺验证执行团队分组如表1所示。
表1无菌工艺验证执行团队分组
序号 组别 序号 组别
1 验证流程实现组 9 设备试压、泄漏测试及公用支持系统保证
2 现场环境、人员卫生检查组 10 摄像及现场记录组
3 设备灭菌效果确认保证组 11 设备清洗效果保证组
4 过滤器完整性检查组 12 操作现场指导
5 各种物品包括培养基物料准备 13 样品培养组
6 验证时间节点的控制 14 洁净区内设施无菌性保证组
7 仪表准确性保证组 15 后勤保障组
8 环境监控、现场取样 16 安全保障组
要求：各组的检查情况均需要进行书面确认并将记录留档;各组及全体人员发现异常情况均需要及时上报;全体组长在验证期间全程值班。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:02

4 无菌工艺验证的过程
无菌工艺验证的设计，应充分体现QbD(质量源于设计)的理念，尽可能地与工艺过程符合，最大限度地保证产品的质量。
4.1标准操作规程的确认以及人员培训
标准操作规程(SOP)是指导操作人员进行某项操作的书面程序，是操作人员的操作标准，是生产操作成功的关键。标准操作规程应能对操作人员提供足够的指导以完成本项操作。
标准操作规程应由技术人员编写，部门主管审阅，质量保证部主管批准。将批准后的标准操作规程对操作人员进行培训，使之真正理解并能熟练掌握。标准操作规程的原件及培训记录存放在资料管理部门，操作现场存放的是复印件。验证前应确认每一项操作有标准可依，以免造成管理上的漏洞，且确认这项操作已被培训过，同时操作人员已能熟练掌握。
验证之前应对所有的操作人员和质量管理人员培训与验证有关的各项操作(可根据验证方案和SOP)，以避免验证过程中有关人员不理解甚至不知道怎么做，保证验证的顺利实施。如果生产车间新增加或调换的无菌操作人员超过20%，应重新做无菌工艺验证，以保证无菌操作能顺利进行。
4.2仪表校正
仪表校正应由有资格的人员或单位按照公司批准过的SOP来进行，并符合国家可追踪的标准。仪表的校正频率至少符合国家规定，并根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。由于使用没有经过校正的仪表，所得的数据无效。
4.3工艺条件
无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备种类多、设备复杂、管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，根据各自的特点选择固体或液体模拟介质。虽然，已尽量地减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免地会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应有呼吸器或百级层流空气的保护，更好的是使用隔离器保护。验证时，应有模拟这些物料暴露的操作。
有些生产工艺中具有结晶的操作，这使得模拟过程有些困难，因为结晶过程中有相变产生，应该考虑这种变化是否会影响到微生物的生长。最好的办法是选择两种模拟介质，它们在结晶过程发生反应生成另一种模拟介质。选择这样的介质可能会有很大困难，简单起见，也可用同一种液体模拟介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作，模拟过程中也应有这样的操作。晶种可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀，有些结晶过程有降温过程，在模拟过程中不应降温，因为微生物在低温下不易生长。
干燥过程中的温度一般会抑制微生物生长，甚至将微生物杀死，在模拟过程中应保持室温，以免温度太高杀死细菌而使验证失败。也有用冷冻干燥除去湿分的，模拟冻干参数的选择也不应使细菌的生长受到抑制。
总之，在验证过程中尽量使工艺参数和实际情况一致，但是为了使微生物生长良好，允许选择的工艺参数和实际情况不一致，但是这些参数不应和生产工艺产生重大差别。无菌原料药的分装剂量一般较大，在这种情况下分装过程中应减慢分装速度，以增加产品暴露的可能，在最差状况进行操作。
在进行验证时，应根据生产过程中曾经出现的异常情况或者可以预想的可能的异常情况设置最差条件，以考察生产过程中出现此异常情况时产品的无菌性质是否会受到影响。
4.4操作时限
在原料药的生产中，每一操作都应有操作时限来保证已灭菌的物品避免受到微生物的污染或产品降解。操作时限越长，产品受污染的几率越大。
在无菌工艺验证时，应将操作时限调整至最大，在最差状况下操作，如果这时验证结果可靠，那么在小于此时间下进行的操作当然也是可靠的。尤其是已灭菌物品由灭菌到使用时的保存时间更加重要。在验证时，应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间，这样的验证结果更具说服力。每一步操作都应延长甚至超过操作时限，这样会使得总的工艺时间很长，但是这样的验证结果更能保证正常生产时的无菌状态。
4.5环境监测
在验证过程中环境的质量至关重要，应在恶劣的环境下进行操作，但是不能恶劣到使产品发生染菌的程度。一般采用增加操作人员数量的办法恶化环境。应对环境进行监测以评价验证过程，所有暴露产品的操作都应同时监测本区域的环境。环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物。
沉降菌和浮游菌用培养皿进行测试，培养基为营养琼脂或其他适宜的培养基。培养皿应放置在微生物监测史上情况最差的部位。在验证过程中应增加取样的频率，并且应在分装区域放有2个以上的取样培养皿连续暴露取样，暴露时间应为分装的全过程，但不宜超过4h，否则营养琼脂变干而不能提供足够的营养使细菌不能长出。若工艺时间超出4h，应重新放置一个新的培养皿进行监测。营养琼脂在使用前应做微生物生长促进试验，以保证营养琼脂对微生物生长的适应性。
方法如下：选择合适数量的营养琼脂培养基(此数量具有统计学意义)，分别接种10-100CFU 的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、黑曲霉(Aspergillusniger)和环境中的检出菌。细菌分别置于(32.5±2.5)℃的环境中培养不超过3天，真菌置于(22.5±2.5)℃的环境中，分别培养不超过5天。接种的微生物生长良好。测试浮游菌可以用缝隙—琼脂撞击采样法、离心采样法、液体撞击采样法及膜过滤法。一般说来，浮游菌比沉降菌更能反映环境的质量。表面微生物的测试可用擦拭法或Rodac碟。擦拭法用于非规则表面的微生物测试，用擦拭法测表面微生物之前应先测回收率。影响回收率的因素很多，包括微生物的种类和数量，不同的操作人员进行测试会得到不同的回收率，主要原因是擦拭时用力的大小，每个测试操作人员有自己的回收率数值。测试回收率时，不要选择生命脆弱的微生物，因为这些微生物被擦拭时会死去，产生不可信的结果。用Rodac碟测试规则表面的微生物污染程度比较方便，但是这种测试会有营养物质残留在被测试的表面，应清洗干净，否则这是一个很大的污染。尘埃粒子尽可能使用在线监测，取样点数和取样量符合现行的法规的要求，监测的结果应能证明在产品暴露的关键区域空气质量达到了100级洁净区的空气质量标准。
4.6工艺过程的模拟和全培养
由于一般原料药生产工艺都经过结晶过程，其间会发生相变，因此无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际工艺来进行模拟。
从原材料配制起，以培养基作为模拟介质，经过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤几个步骤后，为了保证所用的介质是全部用于无菌检验，需要对多余的模拟介质采取措施进行全量培养，以保证所用介质的完整性。以后的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。为了考察各步骤的无菌状况，要在各个阶段进行取样，模拟生产过程中的取样，不要刻意地增加取样点。取样的样品也要进行培养，以达到全面培养的目的。为了保证取样的无菌性，对取样口进行灭菌，如果不能使用蒸汽灭菌，可以使用杀孢子剂灭菌，但在取样前要保证杀孢子剂残留没有抑菌性。
生产过程中可能有升温、降温过程，此时应注意模拟介质对温度的敏感性。可通过实验室考察。
4.7样品培养
阴性对照：在验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有培养基的包装容器作为阴性对照。
阳性对照：验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有模拟介质的包装容器，1/3接种浓度为<100CFU的5种标准菌株和环境的检出菌，接种后细菌在(32.5±2.5)℃环境下培养48～72h，霉菌和酵母菌在(22.5±2.5)℃培养5天，接种包装容器中均有明显的所接种微生物的生长，以此作为阳性对照。
样品培养：将分装得到的产品在操作现场灌装培养基，然后密封，检查密封性。全部产品应在(22.5±2.5)℃和(32.5±2.5)℃分别培养7天，总培养14天，每天检查全部样品的微生物生长情况。若发现污染应注明批号、包装容器号，同时检查密封情况。若有破损注明原因。污染的样品应做微生物鉴别，鉴别到种。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:02

5 结果评价及再验证
在制剂中填充低于5000单元接受标准为0污染，但是在无菌原料药生产中，包装单位较大，得到的总分装容器数一般较小，这使得抽样测试和结果计算失去统计学意义，又因为生产批量是固定的，因此所有产品都应被培养，并且所有的阴性对照和阳性对照都必须合格。若阴性对照或阳性对照不合格，则无菌工艺验证失败需要重新做。若发现有一个容器长菌，就认为无菌生产工艺中有染菌的因素存在，应立即停产，调查产生污染的原因，采取措施后重新做验证。
新生产线在投产之前要做无菌工艺验证，验证通过后该生产线才能投入使用。正在运行的生产线应每年做2次无菌工艺验证，每个可能进入洁净区或与生产接触的人员每年至少参加一次无菌工艺验证。对于厂房经过大修、主要设备更换以及新建厂房等情况应进行至少连续3个周期的无菌工艺验证。如果是周期性的再验证，如果在该两次验证期间没有发生产品的染菌，可进行一个运行周期的验证就足够了;如果该验证通过，则证明该系统能够稳定地保持无菌性;如果该验证失败，应该详细地调查原因并消除隐患后，再重新进行至少连续3个周期的验证，只有所有验证全部通过，才能认为本无菌生产工艺是可靠的。
如果在两次验证期间发生过产品染菌情况，经过调查和细菌鉴别，确定染菌原因是由可以控制的因素造成，或染菌因素比较轻微，改正这些失误后可以继续进行生产;如果进行调查及细菌鉴别不能确认染菌原因，则应对无菌生产系统进行无菌工艺验证以确认哪些环节造成系统染菌，并对这期间生产的产品进行无菌风险的调查和评估。
6 验证报告
验证完成之后应起草一份验证报告，对以上内容做一个简要总结，主要包括以下内容：验证题目、验证目的、参加验证部门和人员、人员的培训、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、模拟过程中的中断、偏差及其调查、培养条件和最终结果，最终报告应由企业质量负责人批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后，企业的无菌原料药生产才能开始(或继续)进行。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:03

温度分布验证的8个步骤



定期对环境试验箱内的条件进行分布试验，如对温度和湿度等进行验证是必须的，这对于符合FDA（美国食品药品监督管理局）的监管要求非常关键[1~5]。本应用指南提供了一些方法，有助于验证项目符合《现行药品生产质量管理规范》（cGMP）的要求，本应用指南中所说的探头、传感器、数据记录仪是可互换的，大多数建议的基础是使用数据记录仪作为传感设备。
第1步——编写验证计划
首先，书面定义验证目标，创建一个所用方法的概要，并列出任何预计的障碍。在大多数情况下，这3项构成了验证方案的主要内容，下面几个注意点最好以书面形式编入验证计划。
必须符合的法规与要求
首先审核设施质量指南中所列内容（如：CFR 210、211等），并查找最近的修改或更新。尽管许多监管机构要求提供受控空间的温度分布试验结果，但并没有规定任何具体方法，因此需要我们编制文件以说明合理的分布试验流程。
要求监测的数据点
数据点的数量受多种因素影响而不同，这些因素包括环境、温度/相对湿度范围和具体应用。小型试验箱的分布试验所需的典型数量包括：
九（9）：在大多数情况下，这是试验箱内采样点数量的最低限度（除了非常小的试验台应用）。具体包括两层，每层4台记录仪放置于每个角，中央1台。
或者，十五（15）：三层，4台记录仪放置于每个角，三层中央各1台。
或者，每层搁板上4台或5台记录仪。
每台数据记录仪摆放的位置
建议放置记录仪时以网格状均匀分布，同时监测试验箱内因热损耗和/或空气流动而导致的最差位置也是很重要的。监测试验箱各个角落和任何开口/通道附近将覆盖大部分的最差位置，但是，在试验箱内架设搁板可能要求确认额外的最差位置。将传感器放置在温控装置的控制传感器，或试验箱内任何报警传感器的位置或附近。
试验箱负荷
分布试验是在空箱时进行（为了运行确认-OQ），还是在试验箱装满产品时进行（为了性能确认- PQ）？对于大多数制药或生物技术应用来讲，两项测试都很重要。 要考虑到运行确认和性能确认对过程的影响。并且，有些监管机构[2] 要求在验证过程中使用最大和最小负荷。空箱可以被认为是最小负荷，也通常是箱内温度波动最坏的情况。
跟踪试验箱内空气温度
跟踪试验箱内产品的温度，如溶液瓶中的温度，有时被认为更重要，原因是它使数据不容易受到门定期打开和关闭等轻微干扰的影响。
测量的参数
如果计划存储对湿度敏感的产品，那么试验箱除了温度还要做相对湿度的分布试验。
提取读数的频率
典型的采样频率是每分钟1次，或者5分钟1次。但是，如同验证的大多数其他方面，要准备论证采样频率，并把合理说明包括在计划和/或方案中。
分布试验的时间
试验时间各不相同，可能须提供理由。典型的试验时间长度为24、48或72h，也偶尔有设施的分布试验时间需要1周、1个月甚至更长。对于实验室规模的试验箱和步入式试验箱，24~72h就足够了。但是，对于内部温度受外部温度影响的较大规模项目（如温控仓库），可能需要较长的试验时间。较大型的试验箱可能还需要在夏季和冬季进行试验，根据设施所在地的季节温度变化情况而定。
持续时间
提前制定测试时间表可使验证技术人员放置好所有数据记录仪，从而能够同时开始和停止数据采集。

重复测试的时间
尽管有些行业只需要进行初步确认，但有些就要求定期重复进行温度分布试验。再一次对任何适用的规范进行审核，并确保在验证计划/方案中记录下预定的测试频率。一般来讲，尽管初步确认包括空载试验箱和满负荷试验箱的分布试验，但随后的重复确认仅要求满负荷试验箱的分布试验。
其他类型的测试
大多数情况下，监管机构只需要验证空载试验箱和满负荷试验箱。但是，其它类型的测试可能会提供有价值的信息。可能对企业有用的两种常见测试为：
温度恢复试验：此项试验使用与分布试验时同样位置的相同探头数量，测量时间间隔为15~30s。在试验箱温度保持稳定和数据记录仪记录数据时，试验箱门打开，打开时间通常是试验箱的正常运行时间（可从实验室规模试验箱的1min，到集货区/收货区使用的大型步入式试验箱的5min），然后关闭。数据采集持续到试验箱恢复到指定的工作范围时为止。这一测试表明，在试验箱正常运行期间，产品温度没有受到不良影响。
绝缘导热系数/温度变化试验：此项试验也采用与分布试验相同的设置和测量时间间隔。在试验箱温度保持稳定和数据记录仪记录数据时，切断试验箱温控装置的电源。数据采集时间通常持续12h。此项试验提供在停电情况下试验箱保持在指定工作范围内时间长短的信息。此项试验获得的数据可有助于确定停电后产品是否受到不利影响，以及制定停电情况下将产品转移到其他试验箱/设施的作业流程。
以上问题许多都可以在过去的作业实践、方案或标准作业程序（SOP）中找到答案。
第2步——检查设备与文档
在实施《药品生产质量管理规范》（GMP）的情况下，必须确保被用于执行试验箱确认的设备不仅适合作业，还必须处于良好工作状态。这里涉及到两个因素：
用于这一应用的记录仪是否已被验证？最好是设备制造商提供专门用途的IQ/OQ验证协议。
传感器目前是否在校准期内？检查校准证书（也是由制造商提供）。验证软件还应显示校准日期信息，这些信息通常存储在每台设备的内存中。如果使用热电偶，前校准和后校准都必须进行。对于校准是溯源至NIST(美国国家标准技术研究院)的数据记录仪，无需进行前后校准。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:04

第3步——确认设备运行状态
使用设备前检查有无损坏。设施的标准操作程序应含有这一检查。如果没有，有几种方式可确保正常操作。例如，如果数据记录仪存放在一起并准备“打包”（连续“滑动窗”方式读取读数），只需将数据记录仪收集的信息转移到PC机上，然后与不同数据记录器的读数比较。如果记录器没有存放在一起，还有一种方法可以确认它们的功能，即将记录仪并排短时间放在一起来比较读数。为了降低使用任何未经校准的设备的风险，可采用几种方式来检查校准情况。
测量读数与正常值相差很大是出现问题的明显迹象。如果环境保持稳定，查看是否有化学污染影响了传感器的测量结果。或者，如果记录仪中断，断路等物理损坏可能就是原因。对于读数偏离原因不太明显的情况，无需将记录仪送到校准实验室就可以进行快速的精确性检查，即只需将记录仪与其他经过校准的（可溯源至NIST）数据记录仪，或者溯源至NIST的仪器进行比对。最后，将任何可疑的记录仪与认可的参考标准（如冰浴或饱和盐溶液环境）进行比较，这是另外一种“健全检查”。
第4步——设置数据记录仪
在验证软件中设置测试开始和停止时间、采样时间间隔和记录仪描述。
延迟开始时间，确保有充分的时间进行设置和放置所有的数据记录仪，并且在数据采集开始前使试验箱保持稳定。
为所有数据记录仪配置相同的开始和停止时间。开始/停止时间同步化将可以避免采集到无关数据。
设定一个适合应用的采样时间间隔，一个典型的“安全”采样时间间隔可能是每分钟1次。
为每台数据记录仪设置有一定含义的描述。例如，每台数据记录仪可以有一个ID编号，来描述其在试验箱中的位置。
第5步——放置数据记录仪
按照验证方案、图表或网格状将传感器放置在试验箱中。可以对试验箱内部进行拍照，显示出记录仪和产品的位置。如果使用的是探头式传感器（而不是内置传感器的记录仪），一定要确保它们在试验箱内与任何表面没有接触。此外，还要在试验箱之外放置一台数据记录仪，以监测室外温度，或是室外温度和相对湿度同时监测，否则可能会造成结果无效，因为外部温度有时会显著影响内部性能。外面的数据记录仪需要远离容易受温度影响的区域，如外墙、发热设备、靠近窗户或高流量的区域。
第6步——定期检查进度
最好定期检查试验结果，确保分布试验按预定计划进行。例如，典型的验证方案可能需要验证技术人员，确定试验箱内温度何时稳定，或是在试验过程中检验运行情况。使用“扁平电缆（flat cable）”可在不影响试验箱的情况下定期检查一台记录仪的数据。
第7步——检索和存储数据
完成试验后，将数据从每台数据记录仪上传输到PC机上。定制文件名格式，方便查找文件，并与部署关联起来。建议将软件设置成自动在文件名中包括以下信息：数据记录仪的序列号、数据下载的时间和日期、数据记录仪的用户描述。大多数验证软件都能提供防篡改的安全文件，以符合21 CFR（美国联邦法规）第11部分中 FDA对电子记录的要求。每个文件必须是唯一标识，使用户能够将每份打印输出的文件与数据记录仪中的原始文件对应。
第8步——报告结果
可以采用几种不同方式报告分布试验的结果：将所有数据记录仪的文件可以绘制在一张图表上，以显示出试验箱不同部位的差别；或将所有读数和相关时间及日期的“原始数据”打印出来，以支持以上图表；还可将数据导入Excel，便于以后的报告。
在报告中一定要明确数据记录仪在每个位置记录下的最高、最低和平均温度。在某些情况下，将每个位置的平均动态温度包括进来也很有价值，这个信息在确定试验箱中任何热点或冷点时很有帮助，因为这些地方应该放置连续监测和报警传感器。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:04

对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析



美国注射剂协会(PDA)于今年3月初在其官方网站上发布了题为《工艺验证：一个生命周期方式》的第60号技术报告(PDA60TR)。这份技术报告是在美国食品药品管理局(FDA)于2011年1月发布的《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南第一修订版的基础上，对产品生命周期内工艺验证整个过程的诠释。如果说该修订版是为今后的工艺验证模式提出新要求的话，那么，PDA60TR就是为FDA新的工艺验证行业指南在业界实施画出了具体的路线图。
据了解，我国已经有部分医药企业开始按照FDA的《工艺验证：一般原则与惯例》第一修订版实施验证，但对一些实施细节并不是很清楚。对此，本报特邀请业内专家对PDA60TR进行解析。
专家强调，对企业而言，关键是要真正认识到工艺验证对商业生产的意义，抓住工艺验证的关键点，转变工艺验证的观念，将老的工艺验证方式转换到生命周期的验证方式上来。望专家的观点及其对PDA60TR的解析，能为我国有关企业的工艺验证提供助力。
PDA60TR中的核心理念是：“工艺验证不是一个一次性的活动，而是一个贯穿于整个产品生命周期，连接工艺开发与商业化生产工艺验证，并在日常商业化生产中维持的活动”。我们在学习中发现，PDA60TR所讲的整个工艺验证过程还包括产品研发、质量风险管理、工艺管理、知识管理、工艺性能监控、技术转移等。
在PDA60TR发布之前，PDA还发布了很多与工艺验证有关的技术报告，但先前的技术报告都是针对具体的验证项目，而PDA60TR是基于质量体系对生命周期的工艺验证方式的展开。另外，PDA60TR的正文部分有91页，这样的篇幅在PDA技术报告中是比较大的，这也从另外一个方面表现出工艺验证的复杂性。
PDA60TR不仅仅是制药行业官方与企业质量管理人员的必读资料，也是研发、管理、生产人员不可缺少的参考资料。在具体实施过程中，这个技术报告可以作为生命周期方式的工艺验证的详细指导性工具书。
结构
第一章：绪论。其中有两个小节，主要介绍了PDA60TR的立法基础、应用范围以及文件的背景，并对PDA60TR的整体情况进行了介绍。
第二章：术语。这个部分对在PDA60TR中所使用的39个术语进行了定义。其中大部分术语来自人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）-Q7、Q8(R2)、Q9、Q10、Q11，以及FDA的有关指南，而另外一部分则来自统计过程控制(SPC，一种行业工艺控制方法)。
第三章：构建与捕捉工艺知识(第一阶段——工艺设计)。这一章着重关注在工艺开发过程中所涉及的与工艺验证有关的问题。其中包括如何建立控制策略，在开发阶段如何考虑工艺验证所涉及的问题，以及如何收集数据。这个阶段的主要目的是建立工艺并确认药品关键质量属性、关键工艺参数，为第二阶段的工艺确认以及第三阶段的持续工艺确证奠定基础。
第四章：工艺确认(第二阶段)。这一章着重阐述在第一阶段的基础上进行商业生产工艺确认的相关内容，包括技术转移、商业生产的设备确认、工艺确认等问题。
第五章：持续工艺确证(第三阶段)。其重点讨论在商业工艺确认后的持续工艺确证问题。
第六章：促进工艺验证实施的系统与技术。其主要介绍在工艺验证中所使用的质量风险管理、统计工具、工艺分析技术、技术转移以及知识管理等相关知识。
第七章：例子。本章节分别提供了生物技术和小分子注射产品的工艺验证例子，包括从研究开发开始到工艺监控整个过程的任务表，可以作为设计工艺验证的参考。
第八章：附录。本章对工艺验证中确定取样与验证运行批次数目所使用的数理统计方法和工艺监控中所使用的控制图进行了简介。
第九章：参考资料。本章列出了62个包括欧洲药品管理局（EMA）的相应指南与文件、FDA工艺指南、ICH指南、国际制药工程协会（ISPE）基准指南、PDA技术报告，以及其他作为本文件参考的标准、指南与书籍。
亮点
1．多学科、跨职能团队参与
在新的生命周期方式工艺验证中，多学科、跨职能团队参与显得非常重要。这不仅仅体现在第一阶段开发过程中对产品关键质量属性与工艺性能属性的辨识中，也体现在持续工艺确证过程的工艺监控以及工艺一致性评价中。这个团队除了要包括研发和质量管理人员以外，分析、药政、数理统计人员在生命周期方式工艺验证的各个阶段中的作用都是不可忽视的。
2．质量风险管理的实际应用
PDA60TR大量地运用了质量风险管理概念，并且在第六章中重点介绍了质量风险管理在生命周期方式工艺验证中的实际应用。在该技术报告中，质量风险管理已经不再仅仅是一个空洞的理念，而是生命周期方式工艺验证中一个实实在在的工具。
3．将知识管理作为工艺验证的基础
ICH-Q10首先将知识管理用作制药质量体系中覆盖整个产品生命周期的一个工具。PDA60TR虽然仅仅在第六章最后一节中比较简单地描述了知识管理在生命周期工艺验证中的应用，但是，纵观整个PDA60TR文件，知识管理的理念已经融会到全部章节，贯穿了产品生命周期方式工艺验证的整个过程。“知识管理”中所讲的“知识”包括来自先前类似产品与工艺的经验，开发过程中对工艺特征、关键质量属性研究以及后续在工艺和持续工艺确证中的发现。这些与产品关键质量属性以及工艺性能属性相关的知识，不仅仅在工艺确认与持续工艺确证中得以应用，而且是工艺确认与持续工艺确证的支柱。
4．研发与生产密切结合
PDA60TR很好地将ICH-Q8(R2)/ICH-Q11中的质量源于设计(QbD)的理念应用到验证实施中，要求从研发开始就要为研发向生产的技术转移打好基础。应当注意的是，研发过程整体必须在制药质量体系的控制之下，并且要紧紧围绕商业生产工艺与条件开展。而研发过程中只有临床研究用药的生产在GMP控制之下，其他过程诸如辨识关键质量参数与关键工艺参数、建立工艺、建立控制策略等都不在GMP管理之下。在PDA60TR中，工艺验证的第一阶段就是工艺设计，在这个阶段不仅要明确工艺要素，还是整个工艺验证的基础，而这个基础又是通过产品/工艺知识管理实现的。
5．数理统计的具体应用
PDA60TR十分强调数理统计的应用。在FDA的《工艺验证：一般原则与惯例》工艺指南第一修订版中已经没有对具体工艺运行次数的要求，同样，PDA60TR中也修改了“三次”的规定，改为“工艺运行的次数用统计学原理来确定”。报告附录中的第一章就明确指出计算验证中对工艺需要运行次数所应用的统计学方法。
在工艺验证过程中，无论是第一阶段——工艺设计，还是第二阶段——工艺确认，以至于第三阶段——持续工艺确证，都需要使用一些常规取样与检验以外的项目或增加取样频率等方式来证明商业工艺性能的一致性与产品关键质量属性的一致性，而按照置信度的要求，取样的批次就需要用统计学来进行确定。按照PDA60TR的推荐，在持续工艺确证中可以运用CPK/PPK以及工艺控制图等工具来监控工艺的变异。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:05

6．用统计技术保证工艺过程控制
工艺过程控制是工艺验证的第三阶段——持续工艺确证的要求。在工艺验证的第三阶段要对工艺能力进行确证，同时对日常生产的工艺进行监控，以防止出现工艺的漂移。是否出现工艺漂移需要使用知识管理系统的有关知识，应用统计学原理，由有关的多学科、跨职能团队共同审核确定。
影响
1.PDA60TR发布的意义
FDA于2008年11月发布了《工艺验证:一般原则与惯例》(草案)后，业内人士一致认为工艺验证的方式即将有一个突破性的变革。FDA在2011年1月完成《工艺验证:一般原则与惯例》第一修订版后，这个工艺指南就成为业界关注的焦点。在此之后，EMA也先后发布了对验证指南修订草案及其GMP附录第十五附录修订概念文件。世界卫生组织(WHO)也于2013年4月发布了对工艺验证附录的修订草案。虽然EMA与WHO的部分附录或指南现在还处于草案磋商阶段，但是其理念是一致的，那就是都采取生命周期的方式，并且其具体的工艺验证都为三个阶段。无论是以附录、指南或技术报告形式发布的验证文件，它们的宗旨都是相同的，但具体要求不尽相同，达到目的的方式与方法也不相同。
上述指南和附录存在一个共同的问题，即仅仅提出要求，缺少具体实施方法以及范围与深度的指导。PDA60TR正好弥补了这个缺憾。应当注意的是，生命周期的工艺验证方式并没有否定工艺验证的传统方式，且对传统的工艺验证方式进行了强化，这种强化使工艺验证更加有效，更有针对性，更能保证产品质量属性以及工艺性能的一致性。
2.对我国制药行业工艺验证的启示
工艺验证进入我国制药行业的历史并不长，但发展比较迅速。我国药品GMP2010修订版中对工艺验证也提出了要求，与此相配套的验证附录现在也正处于征求意见阶段。目前，我国绝大多数制药企业的工艺验证都是基于FDA的老的验证指南进行的，仅有少数企业按照生命周期三个阶段的方式实施。
对于我国制药行业来说，关键是要真正认识到工艺验证对商业生产的意义，抓住工艺验证的关键点，转变工艺验证的观念，将老的工艺验证方式转换到生命周期方式的验证上来。要做到这一点，首先需要对国际上先进的工艺验证文件资料进行深入研究，并做好相应的培训，最终能够结合我们的研发、生产等实际情况形成自己的工艺验证指南。
对于我国的大多数医药企业来说，适应新的工艺验证方式是一个挑战，首要问题是研发与商业生产之间的技术转移。要真正实施新工艺验证方式，首先就要让研发部门了解验证的意义与方法，以有效完成研发技术向商业化生产的完美转化。
其次是知识管理问题。虽然知识管理在很多的管理教材中都有涉及，并且在一些质量体系中也有相应的要求，但其在我国绝大多数企业的意识中还处于启蒙阶段，尤其表现在一些“老”的产品上。我们国家研制的新药较少，由于历史原因，“老”的产品可能会缺少第一阶段（工艺设计）的资料，即缺少对产品关键质量属性和关键工艺性能参数辨识，而第二阶段（工艺确认）的资料也过于粗放，这样就导致了第二、第三阶段的工艺验证过程依据不充分，从而不能达到工艺验证的真正目的。
第三是数理统计应用问题。现在制药行业越来越重视数理统计的应用，特别是取样、分析与工艺监控方面的应用。在工艺验证方面，国际上一些新的相关指南强调了取样次数、验证工艺运行次数以及工艺监控中的数理统计要求。在工艺监控方面，其他行业（例如机械、电子、汽车等）数理统计技术的应用已经非常成熟，但在制药行业中的具体应用还存在一些问题，如对数理统计的基本概念、应用以及特殊问题处理很少有现成的指导等，该推广工作任重道远。而就数理统计在工艺监控方面的应用，PDA在发布PDA60TR之前，发布了PDA59TR，对这个问题进行了专门的讨论。
推行新的理念多多少少会遇到一些困难，但是，一旦充分认识到新的理念对行业的益处，相信企业就会自觉运用，不畏困难。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:06

水针配制系统及药液输送管路清洁验证

******************有限责任公司




验证代号：VP-3004-01                   存档日期：

水针配制系统及药液输送管路清洁验证





方案起草人
部门
日期


生产技术部


兹证明我已审核同意盐酸雷莫司琼注射液工艺验证方案
审核人
部门
日期













批准人
部门
批准日期










一、概况
1.设备简述
浓配罐、稀配罐、高位槽及药液输送管路主要用于小容量注射剂（盐酸雷莫司琼注射液）的生产，为保证生产中不产生交叉污染，即使用本配制系统生产产品时没有来自上次产品及清洗过程所带来污染的风险，我们将对设备清洗部位，采用不同的取样方法、检验方法，对最终结果进行评价。。
2、验证小组人员及分工：
部门
人员
主要负责项目
组长

负责验证工作的指导及协调工作、验证方案和验证报告的审批、对验证提出建议与评价
生产技术部

负责水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌相关标准操作规程的制定和操作，负责验证的方案和验证报告的起草，吴俊负责验证数据资料的收集并汇总


质量管理部

负责审核验证的方案和报告，负责验证过程的监督、验证资料的归档



负责水针配制系统及药液输送管路清洁与灭菌后的检测
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:07

3.验证安排时间
2011年11月2日-2011年11月30日
二、验证范围：
   小容量注射剂配制系统及药液输送管路
三、验证内容
1.验证目的
确认当设备按已制定的清洁规程进行清洗后，可将设备上残留的污染物的量清除到规定的限度标准要求。即通过设备清洗过程，消除了即将生产产品受前产品遗留物及清洗过程中污染物污染的风险。
2 原理
本验证方案根据我公司生产品种的实际情况，该生产线目前只用于盐酸雷莫司琼注射液的生产，我们选择盐酸雷莫司琼注射液生产结束后对其进行验证，对该配制系统及料液输送管路的清洁情况进行检查。
3.执行的清洁程序
水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程（SOP-PM-3003-00）
4. 验证项目与方法
4.1化学残留检查
在配置盐酸雷莫司琼注射液结束后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洗，保留最后一次了淋洗水保留取样，测盐酸雷莫司琼注射液的含量，连续检测三批。
4.2 可见异物检查
用洁净的比色管在最后一次淋洗水取样，测可见异物，连续检测三批。
4.3 表面微生物限度检查可靠性的验证
在配置盐酸雷莫司琼注射液结束后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洗后，用无菌棉签擦拭稀配罐、浓配罐，擦拭面积25cm2。取样前，无菌棉签须在无菌生理盐水中润湿。取样后用10ml无菌生理盐水洗脱，将洗脱液按《微生物限度检查标准操作规程》检测，同时做空白对照。取样位置为不同的三个区域，连续验证三批。在最后一批生产结束后，关门稀配罐、浓配罐，分别于3、6、9小时同法取样，检测微生物限度，最后一次取样后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洁后同法取样检测微生物限度，并关闭配制罐，于第二天、第三天、第四天同一时间同法取样测微生物限度。取样时，应用力平稳而缓慢地擦拭取样点，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另外一面也进行擦拭，但与前次擦拭的移动方向垂直。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:07

4.4化学残留取样回收率的测定方法
在配制罐中加入43000ml注射用水，配制盐酸雷莫司琼（26μg/ml）溶液50ml，倒入配制罐中，搅拌，从取样口取样测盐酸雷莫司琼溶液测含量，连续取样三次测含量，计算，得平均回收率E值。要求取样回收率大于0.5。如果取样回收率大于0.5，为使结果更准确严格，将回收率E定为0.5。
4.5 表面微生物限度取样回收率测定方法
精密量取金黄色葡萄球菌菌液（浓度为50-100cfu/ml）1ml使其均匀分布于25cm2的不锈钢板上，自然干燥后，用无菌生理盐水将无菌棉签润湿后。按4.3进行取样后用10ml无菌生理盐水洗脱，将洗脱液按《微生物限度检查标准操作规程》检测。该验证重复做三次。计算取样回收率。取平均值，要求取样回收率大于50%。
4.6可接受标准
4.6.1可见异物检查：不得检出明显可见异物，微细可见异物如有检出不得超过4个。
4.6.2 化学残留可接受标准
4.6.2.1残留量限度标准洗液法残留量限度的确定
  ◆残留量限度表示方法及计算
WA=  10×A×E/B
WA为残留限度
A为下一批盐酸雷莫司琼的批量；
B为最后清洗液体积；
E为取样回收率。
◆  残留量限度表示方法及计算
WA= 10×43000×0.5/70000=3.07ppm
4.6.2.2检测限度确定
将已知准确浓度的盐酸雷莫司琼对照品浓溶液，用流动相精密稀释成各种低浓度的盐酸雷莫司琼对照品溶液，照盐酸雷莫司琼注射液含量测定的方法，精密吸取各种低浓度的对照品溶液各20ul，分别进样，记录色谱图；将低浓度的对照品溶液测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，以信噪比为3:1或2:1时的相应浓度或注入仪器的量作为其检测限。R
4.6.2.3  合格标准
供试液的含量小于3μg/ml。
4.7微生物验证及可接受标准
    表面微生物限度≤3CFU/25cm2
4.8 灭菌验证方法及步骤
4.8.1 生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）挑战性试验
验证方法：在浓配罐、稀配罐及药液输送管路清洁后，在浓配罐、稀配罐里各放置1支生物指示剂，然后打开纯蒸汽阀门灭菌121℃，15分钟。
4.8.2 灭菌后取出生物指示剂拿至质量管理部进行培养。
4.8.3可接受标准：灭菌后生物指示剂经培养后显阴性。
4.9验证记录
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:08

在GAMP5环境下的小型实验室设备的风险分析



在制药产业的生产和质量控制的许多工艺步骤中发现了称重位置（分析和实验室天平、容器天平、称重天平、筛选控制天平）。因为它们几乎存在于每个生产和质量控制中，所以非常适合用于考虑 GAMP 5 的实用性。
小型制造设备和实验室设备确认
范例分析 GAMP 5
制造设备和实验室设备天平：软件类别
概要：
从业人员通过 GAMP 5 模板将操作手册掌握在手中，该手册出于风险考虑将在 GMP 环境下使用计算机支持的系统。取决于由此归类的软件，执行计算机系统确认或多或少会成本过高。
今天几乎不存在不以数字、软件支持技术见长的制造设备和实验室设备。因此，此篇短文将关注小型设备中所使用的软件。该软件的名称为所谓的“嵌入式软件”。
概要：
GAMP 5 是一种实际操作指南，它可以支持工程师和质量管理人员提供基于风险、用于 GMP 生产领域的计算机系统确认的策略。由于基于风险确认软件，会花费更多的时间和更高的成本。
今天，大多数制造设备和实验室设备都基于用于计算机操作的系统。此篇短文将关注小型设备中的部分软件；常称为“嵌入式软件”。
关键词：
GAMP 5，小型制造设备，小型实验室设备，风险、软件类别，模板，天平

1. 引言
在制药产业的生产和质量控制的许多工艺步骤中发现了称重位置（分析和实验室天平、容器天平、称重天平、筛选控制天平）。因为它们几乎存在于每个生产和质量控制中，所以非常适合用于考虑 GAMP 5 的实用性。
一般而言将它们归入到小型制造设备和实验室设备中，虽然在工艺链中完全扮演着生产和质量相关的角色。提示：出于对以下 GAMP 5 的考虑，我们将 100% 在内存可编程的控制系统或在个人电脑解决方案中作为软件实现的称重技术解决方案排除在外，也不能作为小型设备进行归类。
单独的、数据侧未连接的天平进一步丧失其重要性，今天通过（双向）数据传输连接到系统已经成为标准配置。此时可能涉及到简单的数据备份，但是也包括复杂控制过程中的双向数据融合。关于过程数据可追踪性的默认值将导致数据联结和自动的数据备份（脱离纸张）。当然要考虑到操作（操作阶段）以及设置/校准（安装和校准阶段）的访问权限。但是今天涉及到划分等级的访问权限，即使在天平中也得到了圆满解决。
取决于天平的使用和装配（软件）将发现从属的 GAMP 5 类别。
出于上述天平实例中的原因应执行类别分类。基于现有的 GAMP 5 指导方针将赞同适当的计算机系统确认（GMP 操作手册的附录 11）。
2. 处于进程中的天平
以下将描述天平的两个十分典型的适用于制药生产和质量控制的使用情形。
2.1 范例分析 1：
插图 1：天平作为独立设备，软件类别 3（Sartorius 可视化）

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:08

- 天平将视为“独立”设备。这意味着该设备不与任何传输数据用于再处理的系统相连接。
- 实例是：质量控制中的天平。
- 天平配备有可在标准硬件元件上运行的商务软件。根据 GAMP5，这些天平将显示“未配置的产品 – 具有 GAMP 软件类别 3，硬件类别 1”。
- 这些天平可以在研究和开发、生产或分析/质量控制中使用。
è 天平将视为“成品设备 （OTS）”。
无需任何计算机确认。不能进行数据迁移。存在设计说明书 （URS） 和需求规格说明。充分贯彻 IQ/OQ，通过风险分析加以支持。
2.2 范例分析 2：
插图 2：天平，连接到系统，软件类别 3（Sartorius 可视化）

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:09

- 此处将天平与系统中的临时数据存储和传输一起考虑。
- 它们已与系统相连接。前提条件是，上级系统将经受计算机确认。
- 在天平中不会发生特有的数据处理和长时间数据存储。
- 将可在标准硬件元件上运行的商务软件集成到天平中。这意味着，这些天平将根据 GAMP5 显示“未配置的产品 – 具有 GAMP 软件类别 3，硬件类别 1”。
- 这些天平可以典型的在研究和开发、生产或分析/质量控制中使用。
示例：净化室中的化学药品添加剂天平；具有条形码读取连接的天平
è 这些天平可视为黑匣子系统。无需任何计算机确认。存在设计说明书 （URS） 和需求规格说明。充分贯彻 IQ/OQ，通过风险分析加以支持。额外的数据接口检测（确保过程数据迁移，可以通过抽样调查实现最佳的、有案可循的确保）。
3. 一般操作方法
在选择设备后，出于确认考虑要满足过程连接的属性（这不是主题，例如根据 URS 默认值选择一个天平，按照所需的最低净重）：
1. 检查供货商的 QM 系统
2. 风险分析
3. 创建用户技术文档
3.1 检查供货商的 QM 系统
GAMP 5 类别 3 强调 ＇产品＇（参见 GAMP 5，章节 7.1.1）。在概要中特别代表强调 ＇用户化的应用程序＇ 的类别 5。在所有情况下将建议使用安装的制造商 QM 系统去检测工艺流程的透明度（参见 GAMP 5，章节 7.3）。该 ＇产品＇ 必须安装到供货商（制造商）的 QM 进程中（在各种情况下皆是如此）。
开发软件的一个特点是，软件开发时的技巧和方法的供货商证明是以合适的实践方式为基础的（参见 GAMP 5，表 7.1）。软件必须根据质量安全系统进行控制并有组织的生成，因为不可能对软件进行质量“进入测试”。
对于在 GMP 相关环境中所使用的天平（＇产品＇）的供应商，以下风险考虑范围不久前同样适用：

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:09

插图3：基于风险使用适合的 GMP 计算机支持的系统（源自 GAMP 5 操作手册 （ISPE））
此外还需注意：只有当产品明显符合目标组需求并可论证适合时，才能投入到市场中（此处：在制药工业中使用）。
3.2 质量风险管理
出于供货商角度将显示由 GAMP 5 中列出的分析类型构成的通用实践经验：
- 以可用信息为基础的基本分析（也包括参考材料）
- 采用调查表的邮政审计
- 现场审计
邮政审计与现场审计的比例大约为 10：1。原因在于，用户的风险考虑适用于小型制造设备和实验室设备，而此处是适用于天平，这将导致风险较小。供应商方面将通过最佳的模块软件使用得到支持。必须提交证明。
为了避免产生影响，处于进程中的天平不扮演 GMP 相关角色：它所扮演的角色为，在净重中（作为平台天平或容器天平），在质量控制中（作为分析天平或实验室天平），作为计量天平（加满，精确剂量），在药片生产中（药片重量）或作为带控制功能的筛选天平（包装领域）。不久前用户将其作为 GMP 相关的进行分配。
3.3 质量源于设计
一般而言，欧洲立法着眼于，在设计设备时特别强调质量标准并使之成为一体（Lit. ICH Q 10，EU GMP 操作手册附录 20）。
如同在插图 1 中所提及的那样，开发软件的一个特点是，所使用的技巧和方法供货商证明是以合适的实践方式为基础的（参见 GAMP 5，表 7.1）。

插图 4：天平风险分析技术文档 （Sartorius AG）

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http://bbs.antpedia.com/attachment.php?aid=30003

作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:09

作为支持，合适的供货商将为用户提供产品相关的风险分析或模板（例如风险分析净化、风险分析软件）。它们最低程度可用于减少项目组的暂时花费，如果合适，可 100% 应用到用户的技术文档中。顺利执行的风险分析应该作为以下花费的合适预过滤器。通过可追踪性矩阵确保关于风险分析的鉴定测试的可追踪性。
此处，用户的个别情况考虑以及文件政策的结果起着决定性作用。
3.4用户 – 文件
一般而言，在 GAMP 5 中将建议使用基于风险、相关的鉴定材料的内容和范围（Lit. EU-GMP-操作手册 15、20；ICH Q 8、9、10；GAMP 5）。

插图 5：基于风险使用适合的 GMP 计算机支持的系统（源自 GAMP 5 操作手册 （ISPE））

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http://bbs.antpedia.com/attachment.php?aid=30004

作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:10

对于软件类别 3 的小型制造设备来说，总结步骤 1 至 3 是有意义的（插图 5）。
在 GAMP 5 操作手册的第 7 章节中将展示基于风险、适用于不同系统类别的行动可能性：
关于类别 3（未配置的产品）：
“对于类别 3 的传统产品可以在单次分析中掩盖所有相关的风险，如同插图 M3.6 中所显示的那样。对于特殊的系统可以确定，需要进行其他分析并作相应的计划。” （源自：GAMP 5）

插图 6：基于风险使用适合的 GMP 计算机支持的系统（源自 GAMP 5 操作手册 （ISPE））

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http://bbs.antpedia.com/attachment.php?aid=30005

作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:11

适用于软件类别 3 的天平的基础风险模板
所选的分析矩阵：
W = 出现故障的概率：
频率，可能出现多少次故障，相对于总量。
W
百分比估计
点
不可能
低于 1 %
1
中等
至 50 %
2
高
高于 50 %
3
A = 对产品质量或病人/运输者的影响
A
点
几乎没有影响
1
中等严重故障
2
极其严重故障
3
E = 发现概率，受影响：
• 控制的数量（在生产期间，交付时，检查,...）
• 控制的花费
E
百分比估计
点
高
高于 50 %
1
中等
至 50 %
2
不可能
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:24

确认与验证：1℃精确挽救几个百分点的损失



2010年新修订的《药品生产质量管理规范》（GMP）中，“确认与验证”位列第七章，刚好位于GMP全文的中间位置。毫不夸张地说，“确认与验证”环节在GMP中起着承上启下的作用。
GMP书写的框架结构体现了GMP的基本原则：药品生产质量管理的机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品等要素，都只有在通过“确认与验证”之后，才能谈得上各方面的后续管理，如文件管理、生产管理、质量控制与质量保证等。
就原料药生产过程的“确认与验证”环节，笔者以下将谈一些在实操中得到的体会。
结合质量风险管理
验证可划分为两类：第一类是事先已经确定好工作流程，通过验证来确认工作流程是否能够满足既定的可接受限度的要求，比如无菌更衣的操作过程，预先制定好更衣操作的顺序，然后通过验证来确认更衣后的无菌检测是否能够达到要求。这一类验证本身就是一个过程的确认，即确认型的验证。第二类是对某一过程先有大概的了解和基础理论作为支撑，但并不能确定具体的操作参数，比如无菌药品生产过程中是否可以抽真空、是否可以那么长时间高温灭菌处理、是否能够彻底杀灭细菌等，这种类型的验证与较多的参数确定和具体操作过程的制定存在关系，是一种带有开发、探索性质的验证，即探索型的验证。
GMP第138条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。这一条款明确地把质量风险管理和“确认与验证”结合起来。
GMP要求药品生产的整个过程都应该进行质量风险管理，那么，药品生命周期全过程的质量风险管理是怎样的？从图2可一窥大致。在产品注册的过程中，需要对体现产品全过程（含研发、药品生产、控制及产品放行、贮存、发运）风险进行充分的识别及制定控制措施。相应的，在药品生产直至产品发运使用的产品实现过程中，需要贯彻质量风险管理的具体措施及管理制度。
如何在“确认与验证”中体现质量风险管理的要求？大致可以这样做：首先要制订好质量风险管理的制度（操作规程或者管理规程），抛开具体内容不谈，最基本的是要体现不同的质量风险，需要采用与质量风险级别相对应的“方法、措施、形式及形成的文件”。然后，在具体的每个“确认与验证”项目验证方案中，均全面详细地体现该项目的“质量风险”因素，起码是质量风险因素及采取的控制措施。根据这些质量风险因素，来制定确认与验证的子项目及试验方法（含该测试项目的可接受限度）。
而在验证报告的验证项目评价中，也需要体现对质量风险控制措施的评估。通过在“确认与验证”的实施活动中采取相应的质量风险控制措施，来验证是否达到了对风险的管理和控制、是否满足GMP所要求的采取了质量风险级别相对应的“方法、措施、形式及形成的文件”。
如纯化水系统验证，纯化水质量风险因素含有紫外杀菌对纯化水TOC的影响。那么在纯化水系统的验证过程中，如何体现对紫外线杀菌进行了验证考察而不影响关于纯化水本身的验证考察，避免舍本逐末的嫌疑呢？是在纯化水系统验证的每个阶段都对纯化水系统的紫外线装置及杀菌性能进行考察，还是仅在性能确认中体现？进一步要讨论的是，如果要比较全面地考察纯化水系统的紫外线装置的性能，则需要考虑是监测紫外线全过程的功率还是每隔一定的时间对紫外线杀菌的性能进行细菌挑战性试验，因为这直接影响纯化水的TOC指标，是一个高级别的风险因素。
针对上述列举的一些问题，我们可以逐步梳理，得到把质量风险与验证相结合的解决办法：
①如果纯化水系统的紫外线装置安装有特殊的需要，则要在纯化水系统的安装确认阶段确认紫外线装置的安装情况，比如紫外线灯的更换时间、更换频率是否符合要求。如果没有特殊要求的，可以不在安装确认阶段有所体现。但是这一点要在纯化水系统验证项目的介绍中予以明确。
②因为验证项目是纯化水系统，所以不能过分关注其中的紫外线装置，但又不能对紫外线装置只字不提，比如在纯化水系统的运行确认阶段，还需要体现纯化水系统的紫外线装置能够正常开启。
③在纯化水系统的性能确认阶段，有条件的话，要把紫外线装置的功率测定（标识功率的确认）作为纯化水系统性能确认的基础条件，然后随着纯化水系统的使用和性能确认的开展，定期对紫外线装置按照特殊的设计进行功率测定及细菌挑战性试验，来探索验证周期内纯化水系统的紫外线装置功率衰减的规律及其对杀菌效果的影响，确认在一个验证周期内符合设计要求的纯化水系统的紫外线装置能够确保预期的杀菌效果，进而确保系统所生产的纯化水的TOC指标不至于因为紫外线装置的杀菌不彻底而出现异常。
通过上述关于纯化水系统及其紫外线装置的“确认与验证”的讨论，我们可以把“确认与验证”理解为：在质量风险管理并采取相适应的风险控制措施的基础上，通过对某个系统或过程的试验检测，来确认系统或过程能够达到预期的效果，同时要在这一系列确认的基础上，制定相应的工作流程（标准操作规程及工艺规程）及相关记录（操作记录及生产记录），来保证药品生产的系统及过程能够持续按照预定的生产操作方式来生产，使其持续满足药品质量对生产管理的要求。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:25

更重视实施过程
药品质量必然要依附于药品的生产过程来实现，那么，药品生产过程中就要全面地贯彻体现对药品生产质量管理的全部思想和理念。如果药品生产人员没有确保药品质量的理念，再加上生产工程及环境设计的某些缺陷，无论药品质量保证和监管如何到位，都是无法保证产品质量的，无论用多少高技术人员来进行质量保证或者监管工作，都是劳而无功的。
质量管理技术的不断发展，就是要强调生产管理的日益重要性。我们需要的是药品的有效性、安全性，但我们更关注实施的过程。比如2010年版《中国药典》就有这么一句话：任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定——明确了对药品生产过程的强化管理。
从GMP给“确认”与“验证”的定义就可以看出，“确认与验证”本身就是一系列的活动，强调的是过程。比如灭菌的验证，我们都知道在121℃的温度下30分钟肯定能杀灭各种不同的细菌，问题在于，经过各种包裹或密封处理或粉体化或润湿后引起的空气流通性能的变化，往往使得局部或者灭菌体内部不能达到121℃，那就更谈不上121℃30分钟的灭菌处理了。所以，就“确认与验证”来说，更关注的是“确认与验证”的实施过程。
同样，通过“确认与验证”的实施，我们需要的不是一个结果，而是一个符合生产质量管理要求的工艺过程或者生产的组织方式及管理流程。
这些都不是一个单纯的结果。
必须持续深化
“确认与验证”强调的是一系列的活动，强调的是实施的过程，因为结果本身就是明确的。生产中该工艺就是要实现这样的一个技术目的。可是，问题就在于这样的生产活动和生产组织是否能达到这样的目的。“确认与验证”的实施是一系列活动的全面细致的考察，要与生产设备设施、生产现场、生产组织过程和实施方式紧密地结合，离开了其中某一个方面，“确认与验证”的实施就无从谈起。而这些细节要素、管理技术的不断发展，就要求持续不断地深化“确认与验证”的实施工作。
要深化“确认与验证”的工作，需要及时关注法规及药典的最新动向，不断提高产品生产的管理水平，提高产品的稳定性和生产效益。尤其是大生产规模，往往就是1℃的差异就会造成产品几个百分点的损失。这不是生产管理的问题，而是要通过“确认与验证”的实施和细化，来寻找产品生产的精准控制。通过不断深化“确认与验证”工作，可以保证持续稳定地生产出质量优秀的产品，持续稳定地贯彻GMP规范的要求。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:26

[font=黑体

]检验方法的验证与再验证管理（样文）


XXXX有限公司
标题：检验方法的验证与再验证管理
编号：XXX-XXX-XX-01
页码：1/7
制定人：
审核人：
批准人：
颁发部门：质量部
日期：
日期：
日期：
生效日期：

分发部门：生产技术部、质量部、物料部、各生产车间

目的：确认所用分析方法的有效性。
范围：所有用于与产品和验证有关的分析方法均应验证
责任：质量部、工程部负责实施。
内容：
1．定义：药品质量标准分析方法验证是证明采用的方法适合于相应检测要求。
2．验证对象：所有用于与产品和验证有关的分析方法
3．验证范围：在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。
4．验证的分析项目：鉴别试验，杂质定量检查或限度检查，原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中的其他成分（如防腐剂等）的测定。药品溶出度、释放度等功能检查中，其溶出量等的测试方法也应作必要验证。
5．验证的内容：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。视具体方法拟订验证的内容。附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。
6．验证组织和职责
质量保证室：确定分析方法的验证条件、标准、限度及检验方法，起草分析方法验证的验证方案，指导验证。
质量控制室：负责执行验证，检验仪器运行和保养，同时培训、考核人员，起草相关规程。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:26

XXXX有限公司

标题：检验方法的验证与再验证管理
编号：XX-XX-XXX-XX
页码：2/7

设备部：负责检验仪器的安装调试和校正管理，检验仪器的维修保养。
质量部：负责验证结果评价和验证有关文件的归档管理

7．验证程序
分析方法的验证内容

程序
内容
建立验证方案
1、确定标准及方法
2、确定试验及检查范围
3、确定步骤
4、方案审批
分析仪器的确认
1、安装：确认安装、检查、文件检查及保存
2、仪器校正
3、适用性预试验
4、再确认：制订再确认的周期
5、制订使用、清洁、保养规程，建立记录
适用性试验
1、准确度试验：回收率测定
2、精密度试验：重现性，相对标准差常规<1.0％，HPLC应<2.0％
3、专属性
4、检测限
5、定量限
6、线性
7、范围
8、耐用性
验证报告
评价及批准
验证证书
审核、签发
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:26

8．《中国药典》检验项目及验证内容
8.1、准确度
准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。准确度应在规定的范围内测试。
8.1.1．含量测定方法的准确度

XXXX有限公司
标题：检验方法的验证与再验证管理
编号：XX-XX-XX-XX
页码：3/7

原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。
制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。
如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。
8.1.2．杂质定量测定的准确度
可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。
8.1.3．数据要求
在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。
8.2、精密度
精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。
在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。
含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:27

8.2.1．重复性

XXXX有限公司
标题：检验方法的验证与再验证管理
编号：XXXX
页码：4/7

在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。或将相当于100%浓度水平的供试品溶液，用至少测定6次的结果进行评价。
8.2.2．中间精密度
为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。
8.2.3．重现性
法定标准采用的分析方法，应进行重现性试验，例如，建立药典分析方法时通过协同检验得出重现性结果。协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。
8.2.4．数据要求
均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。
8.3、专属性
专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。
8.3.1．鉴别反应
应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。
8.3.2．含量测定和杂质测定
色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置。色谱法中的分离度应符合要求。
在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质测定也可向试



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