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标题: 【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（五） [打印本页]
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:32     标题: 【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（五）

验证总计划指南中文版


2. 导言
PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：
验证方案
安装和操作确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。

2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。
2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。
2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。
2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。

2.3 确认和验证的目的
确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification).
2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).
2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, Operational Qualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performacne Qualification)

2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipment qualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

2.5 何时进行确认和验证


2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。
2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。
2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。
2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。
2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。
2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。
2.5.8 应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。
2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。
2.5.10 有很多种方面来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。
2.5.11 确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。 在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。
2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。
2.6 变更控制
2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。
2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。
2.7 确认和验证的职责
2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。
“确保适当的验证工作得已完成。”
2.7.2 GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。
2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当要成为验证项目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。
2.7.4 建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:39

3. 确认和验证之间的关系
设计确认 - 安装确认 - 操作确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制


4. 验证方案
4.1. 基本原则
4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。此外，验证还有如下特征：
多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。
严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。
成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。
4.1.2 上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案(Validation Master Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。
4.2 目的
4.2.1 验证方案(VMP)应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
4.2.2 验证方案(VMP)有助于管理层：
- 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去
- 理解验证的必要性。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

4.3 定义
4.3.1 验证方案(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。

4.4 范围
4.4.1 验证方案(VMP)应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。
4.4.2 它包括：前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。
4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案(VMP)。(在这种情况下，验证方案(VMP)应当是整个项目管理的一部分。

4.5 格式和内容
4.5.1 验证方案(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证方案(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证具体方案/报告等。
验证方案(VMP)应当要经过管理部门批准。
4.5.2 一个验证方案(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。
导言
4.5.2.1 公司的验证方针，验证方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。
所有验证活动的组织结构
4.5.2.1 如下工作的人员职责
- 验证方案(VMP)
- 每个验证项目的具体方案
- 验证工作
- 报告和文件的编写和控制
- 验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准
- 引用和评审的跟踪系统
- 验证所需的培训。
工厂/工艺/产品描述

4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明
注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。
特殊工艺考虑
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:41

4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。
需验证产品/工艺/系统的列表

4.5.2.5 验证计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：
验证计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。
验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。
再验证活动
实际状态和将来的安排。

关键合格标准
4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。
文件格式
4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。
所需的标准操作规程(SOP)
4.5.2.8 列出所有相关的SOP

规划和时间安排
4.5.2.9 验证安排(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。

变更控制
4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。

5.1 原则
药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议
5.1.1 安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。
5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。
5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。
5.1.4 基本原则如下：
(a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。
(b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。
(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。
(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。
5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。
5.2 安装确认 (IQ) - 概述
5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。
5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。
5.3 安装确认 - 必备项
设备的安装
5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。
5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。
校准要求
5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。
(b) 对操作确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。
(c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。
(d) 将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。

供应商的核查
5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。

用户的核查
5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。
5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。

安装确认
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:46

美国FDA清洗验证检查指南



Ⅰ. 简介

　　对于清洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。
　　本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。
　　这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。

Ⅱ. 背景

　　FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963GMP规范中（133.4部分）有以下陈述“设备***应保持清洁和有序的状态***”。在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，FDA检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。
　　1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。
　　杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。
　　FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。

Ⅲ. 常规要求

　　FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在SOP中予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。
　　FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。
　　总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。
　　FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。
　　FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。
　　FDA希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。

Ⅳ. 清洗验证评价

　　第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。
　　确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。
　　1. 设备设计
　　检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。
　　在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。
　　要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。
　　无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。
　　当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。
　　2．清洗SOP的撰写
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:46

　　程序和文件
　　对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的SOPs， 并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。
　　当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。
　　其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。
　　3. 分析方法
　　应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）
　　4. 取样
　　通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。
　　a. 直接表面取样-确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。
　　直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。
　　b. 冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。
　　冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。
　　检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。
　　c. 常规生产过程控制
　　监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。
V. 限度的建立

　　FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。
　　核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。

VI．其他问题

　　a. 安慰剂产品
　　为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。
　　不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。
　　一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。
　　b. 清洁剂
　　如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。
　　c. 测试到清洁
　　应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:47

FDA验证指导


法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认 , 尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外 , 对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作 , 特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。
作者首先介绍了有关验证和确认的 GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对 DQ ﹑ IQ ﹑ OQ ﹑ PQ ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结 , 并列举了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。
　　关键词 GMP﹑FDA﹑验证﹑确认﹑风险分析﹑用户要求标准(URS)﹑DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验﹑维修
　　1 、导言   
　　验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来 , 验证不仅对成品药生产者 , 而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规 1，2，3,新的、用于更广范围的GMP 法规和指南正不断出现 4 ， 5 。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的 ICHQ 7a 指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目 , 制定和发表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是 “药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南 6 。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组 , 该小组也发布了很多有关确认和验证 , 尤其是在优良文档管理方面 7 的建议性指南。
   对于美国市场的本土生产及进口药品而言 , 验证是获取市场准入的基本前提 , 是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期 ,FDA 还没有强制性地规定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业必需有适当的验证概念及完成验证的时间计划 8 。然而，今天的情况已变得完全不一样 , 现有的设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时 , 验证和确认往往是检查的重点。
   在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的 GMP 指南中 , 验证第一次被列为重点。该指南起初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件 9 , 但后来却被用作现在公认的ICHQ 7a 指南 5 的基础。验证的意义在欧洲 GMP 指南附件 15 10 中也有明确的阐述。作为对基本 GMP 法规的补充 , 该附件早已于 2001 年 9 月起生效。它是由 PIC/S 原来的 PR1/99-1 文件(即现在的 PI006-2)演变而来的。对原料药生产者来说 , 验证的责任和必要性已在欧盟指令2004/27/EC 11 内进行了规定。该指令明确规定自 2005 年 10 月起，成品药生产者只能使用按照 ICHQ 7a 指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。

　　2. 基本概念和定义
　　在对确认进行详细的阐述之前 , 有必要先对下列的一些重要概念进行定义并对它们的区别??为 12 : “建立可高度保证某一生产工艺能稳定地生产出符合预定标准和质量属性的产品的书面证据”。这表明 FDA 非常重视书面证据，它是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性 , 即验证要有一个总体计划 13 。
　　一般认为验证主要是针对程序(如生产工艺 , 清洁方法等), 而确认主要是针对设施设备(如仪器仪表 , 辅助设施 , 厂房等), 但它们又经常被统称为验证。确认可分为设计确认(DQ)﹑安装确认(IQ)﹑运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。
　　IQ 和 OQ 的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而 PQ 则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案。 PQ 的检查项目举例：温度分布(如 : 在高压灭菌器内部),搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态等。它要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。而进行 PQ 的同时 , 应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连续一致地达到预期的结果。有时由于目的和观念上的差异，对 OQ 、 PQ 和 PV(工艺验证)往往有不同的划分。其实 , 确认活动的名称并不重要，重要的是企业要对其有一套统一的规定，以确保所有必需的确认活动都能包括在内。
　　根据产品首次投放市场的时间(进行验证之后﹑期间或之前), 验证可分为前验证﹑同步验证和回顾性验证。 FDA 的新规定要求一律进行前验证。
　　3. 新设施设备的确认
　　FDA 较早时要求原料药生产者需从工艺过程中的某一点起完全符合 GMP 的要求。在这一步工艺步骤 14 ：
“大宗药用化学品的基本分子结构已形成且能被识别和定量”或者
“可能对药品的纯度、药效或分子形式造成不利影响的污染物、杂质或其它物质首次被识别出来，并需要采取相应的措施将其除去”或者
“由于药理或其它原因，需要分离同一分子的不同形式的混合物以获取所需的形式 , 如分离外消旋混合物”。
　　这就是术语所谓的“关键中间体”。 GMP 起始点在目前已被 FDA 接受的 ICHQ 7a 指南中被称作一个工艺步骤。在该工艺步骤中 , “原料药的起始物料”被引入。其定义如下 15 ：
　　“…用于原料药的生产，能构成原料药分子结构的重要部分的原料，中间体或原料药…原料药起始物料通常有明确的化学特性和分子结构”。
　　尽管对 GMP 起始点有不同的定义，但两者都要求至少从该工艺步骤起必须对所有重要的工艺步骤进行验证，并对所有相关的设施设备进行确认。关于设施设备的确认， FDA 的规定如下： 16
“…确定用于工艺中的设备和辅助设施能够连续一致地在预设的限定值及误差范围内运行。 …设施设备需通过评价和测试来证明其能够在符合工艺要求的操作范围内稳定地运行。这阶段的验证包括设施设备的设计审查；确立校验，维护和调整的要求；识别出可能影响生产工艺和产品质量的关键的设备功能。…建立设备校验，维护，监控和控制的书面程序。”

　　新项目一启动，相关的确认活动就应马上开始进行 17 。除了任命项目负责人外，还应同时任命验证和确认负责人 , 这主要应包括与产品有关的负责人(如：生产经理，车间经理等)和质量部。建议成立由不同专业人员组成的验证小组(特别对大型综合项目)。验证小组和项目小组可以是同一组人员。同时 , 验证概念、主要负责人和项目实施计划都应以书面形式在验证总计划或类似的文件中进行说明。另外，验证范围、从哪一步工艺步骤起必须遵守有关的 GMP 要求、哪些设施设备属于 GMP 范畴等也必须在有关文件里界定。
　　在对项目进行组织安排和任务分工之前，通常先要对项目做详细的研究。在多数情况下，是通过风险分析来进行的。自 2001 年 7 月起生效的欧盟 GMP 附件 15 第一次对风险评估做了正式的要求，而在这之前欧盟并没有对其做强制性要求。 FDA 的“ 21 世纪的药品 cGMP ”也很重视建立在风险分析基础上的方法 18 。新颁布的 ICHQ9 “风险管理指南” 19 也对风险管理做了指导。需要指出的是，风险管理已不再是一个一次性的过程，而是一个涉及到多个步骤和不同深度的过程。在大多数情况下，进行风险分析前需要先做一个风险分类。这样，与质量无关的设备和系统可以被提前筛除而无需做进一步考虑。接下来是被认为是??对生产工艺中的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一工程系统的风险放大并进行分析，以便及早发现可能影响产品质量的风险。
　　风险分析除了能帮助确定用户要求标准(URS)的具体内容外，还有助于识别需要确认的设施设备。设施设备的种类和数量可以一览表的形式列出，以便验证小组对确认的类型、范围和优先次序进行评估。详细的确认和校验活动表也可以根据上述的一览表制定。该活动表是设施设备确认工作的一部分，同时，它也可用于确认费用的估算和项目的跟踪。
   在制定工程项目的具体计划时，必须考虑工程技术方面的要求，也须兼顾 GMP 的规定。为了避免在项目早期便出现错误，下面首先阐述一下设计确认。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:47

　　3.1 设计确认
　　
设计确认(表 3.1)是建立能证实在设施设备(包括厂房和辅助系统)的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑，并将其体现在相关的设施设备的图表(施工图、管线仪表图等)中的书面证明。在进行设计确认时 , 除了要检查设施设备所用的材质、接触面特征、尺寸大小、功能性能外，也需要检查已形成的技术文件(如 :P&ID ，施工图等)是否考虑到用户要求标准( URS)及 GMP 的要求。同时，也应检查生产商或供应商在”回复文件”中列出的技术标准和检查项目范围(包括有关的证书)是否符合双方协议和 URS 的要求。这包括协议由生产商或供应商提供的测试文件(指进行工厂验收试验(FAT)需准备的文件)的种类及其详细内容 , 以及怎样处理测试的原始数据(如 : 须签名及写上日期，并附在方案中)。在最简单的情况下，设计确认可以通过提供已检查过的工程图表和文件(如：施工图、管线仪表图、订单要求等)来证明。
　　
　　表 3.1
设计确认(DQ)
检查项目
建立能证实在设施设备（包括厂房和辅助系统）的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑的书面证明
硬件标准 -- 材质 -- 特征、成分 - 尺寸大小/做工软件标准 - 功能特性 - 性能特性 文件 - 完整性 - 详细性
　　FDA 的 cGMP 通常对技术标准不做详细的规定。例外的是 FDA 对纯化水系统 20 ﹑用于处理特殊物质（青霉素、类固醇等）的受隔离设备和空调净化系统、以及用于产品的敞开操作的设备（如： HEPA 过滤器，包括对其验证）进行了具体的规定。然而，不管 FDA 是否有规定，购置设备的一条最基本的原则就是要符合预定的要求和标准，以及能确保避免交叉污染 21 。以书面形式在用户要求标准(URS)中确定有关的要求和标准也同样重要，如向供应商说明所有可能造成交叉污染的途径（如：敞开操作的工艺步骤、能源供给、空调净化系统等）。如果已确定了有关要求和标准，则应根据 PIC/S 的 PI006-2 的建议在项目计划阶段便采用变更控制程序。这样可以保证在确定了有关要求和标准后发生的变更对产品质量可能造成的影响得到评估。
　　在接下来的项目执行阶段，必须保证设施设备的供货、安装及连接的正确性。这属于下面讨论的安装确认的范畴。
　　3.2 安装确认
   安装确认是建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明。进行安装确认时 , 首先要检查所有必需及相关的文件（操作说明书﹑备件表﹑测试证书等）是否存在和完整。这包括检查到货与采购合同上的供货范围是否相符和齐全（检查是否有相关??。在一般情况下，这些检查可以在来货验收时进行。已检查及签名的送货单、装箱单以及出厂合格证等都是确认的重要原始文件。如适用（如：复杂和贵重的仪器设备） , 有时还需要到生产商或供应商的生产现场检查及正式批准该设备的送货，这同样是确认的组成部分。因此 , 必须预先与设备生产商就测试的种类﹑范围﹑时间及其文件要求达成书面协议（如：可在有关采购文件中注明）。如果生产商测试的有效性可能因为设备的运输或重新连接而受到影响 , 则必须对该设备进行现场验收试验 (Site Acceptance Test, SAT)并做好相关的文件记录。判断设施设备的安装和连接是否正确通常可借助相关的图纸（如：管线仪表图﹑施工图等），并要签名加以证实。渗漏检查属于安装确认的范畴。但是在实际执行过程中，渗漏检查经常是在运行确认过程中以水在设备内运行作检查。安装确认的最后一项工作是对设备的整体安装情况进行评价以及按 GMP 规范内的规定和要求，检查设备须维修和清洁的部位是否容易接近。安装确认是否成功很大程度上取决于有否以书面形式具体详细地确定和描述对供应商和承包商的要求。
　　　　表 3.2

安装确认(IQ)
检查项目
建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明
文件 按供货范围检查到货的完整性 说明书及标签 安装情况 供给和排废系统的连接情况 安全装置 整体情况 维修和清洁部位是否容易接近
　　为了能够对所有确认结果做一个最终评价 , 有必要统一确认方案的格式。该方案格式应包括一个所有确认项目的清单。最后 , 确认的评价结果也应采用统一的报告格式。
　　安装确认完成后 , 接下来要进行的是运行确认。
　　3.3 运行确认
　　运行确认(表 3.3)是建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明。需要检查的项目有：设备的手动及机械制动部分﹑开关控制﹑程序转换控制﹑安全装置﹑参数显示和记录装置等。另外，如果一些项目（如：最大转速、转向、或功率输出等）在 FAT ﹑ SAT 或其他检查时已做过，在运行确认时，可以将这些结果直接附在确认报告中；如果没有，则需要在运行确认时检查这些项目。所有复杂设备的运行确认一般由设备生产厂家执行 , 它是产品购买的一部分。

运行确认(OQ)
检查项目
建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明
渗漏检查 机械制动部分 手动部分 开关控制 程序转换控制 安全装置 计量、显示和记录装置 运行参数
　　运行确认的执行需要一个详细的确认方案 , 且实际检测得到的数值需与理论值进行比较。确认方案通常经验证小组的专家们讨论及同意后 , 再由有关负责人和质量部批准执行。如果某些测试由设备生产商执行 , 则设备生产商必须提供包括有关测试?　与产品质量有关的计量、显示和记录装置的运行确认可以在校验该装置时进行而不需单独地进行。此外 , 如果设备的一些组合功能
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:47

USP无菌检验--隔离器系统验证



USP <1208>Sterility Testing—Validation of Isolator System/General informance
这部分是用于无菌检验隔离器系统的简明验证指南（注意：在这个章节中，“已灭菌”指的是物品或者表面的微生物被清除的状态）
在19世纪80年代中期，建立一个无菌检验环境的隔离器就已经开始使用。隔离器可以通过密封的方法或者采用过滤除菌空气保持正压的方法，创造一个无菌的环境。当隔离器处于密闭状态时，仅仅能够在隔离器内部和快速传递仓传递物品；当隔离器打开时，允许通过一个特殊设计的并经过验证可以避免污染物进入的开口递出物品。隔离器采用柔软的塑料（例如聚氯乙烯）、硬塑料、玻璃或不锈钢制造。
由于隔离器系统从根本上避免了分析人员与物品的直接接触，因此在无菌检验操作时可以避免物品和辅助设备被污染。当隔离器内部与环境完全隔离时，隔离器内部的物品是无菌条件下的传递。操作者穿着半身衣在隔离器内部进行无菌操作，半身衣是连接在隔离器墙体上的柔软的部分，操作者穿着半身衣有足够的范围在隔离器内部进行操作，操作者也可以通过连接在隔离器墙体上的袖子和手套进行操作。在隔离器中，不要求操作者穿着特殊的无菌衣进行操作，允许操作者穿着标准的实验室服装进行操作。为确保隔离器内部无菌。使用杀孢子剂对隔离器内部进行灭菌处理。
隔离器设计和建造
空气处理系统
用于无菌检验的隔离器需要配备除菌过滤器（HEPA过滤器是被要求的）。静态时，要求隔离器尘埃粒子符合美国联邦标准209E的100级空气质量要求（看洁净室微生物评价和其他环境控制《1116》）。动态时，不要求隔离器符合100级空气质量要求，不要求隔离器内部的空气流速或者空气交换频率。隔离器系统是要求防止泄漏的，然而，它不是通常意义上的防止隔离器与外界环境进行的空气交换。当与外界环境直接相连的门打开时，隔离器内部的正压保证隔离器内部的无菌环境不被污染。用于无菌检验的隔离器内部空气流可以是单向流或者湍流。
传输仓和门
隔离器有一个附属的“传递通路”杀菌器，通过传输通道杀菌器可以直接将无菌的培养基、无菌的稀释液、无菌的装备等传递进隔离器系统。一般设计成快速传递仓或门（RTPs），通过快速传递仓或门可以把两个隔离器彼此相连，无菌的物品就能够从一个隔离器传递到另一个隔离器。通过快速传递仓，两个隔离器或者一个隔离器和一个容器就可以在普通环境中连接。通过密封圈或法兰，将传递仓的非无菌表面连接。用垫圈压紧来保证气密性，避免微生物进入。
当两个传递仓法兰连接形成一个密封通道时，存在一个狭长的垫圈带，这个部位可能存在微生物污染。因此一旦连接完，在使用传递仓传递物品之前，必须立即用杀孢子剂对垫圈暴露部分进行处理。并且在传递物品时，应当注意无菌技巧的使用，避免物品或手套接触垫圈。
将垫圈装配在法兰上时，应当按照传递仓生产商的建议进行预防性的维护和润滑。传递仓垫圈应当按照（生产商的）的要求定期更换并且定期检查，破损的垫圈不能够保证真正的密封。
隔离器安装位置的选择
用于无菌检验的隔离器不需要安装在洁净区，但是安装在一个限制非授权人员进入的区域仍然是重要的。安装时，应当使隔离器周围有足够的范围，以便移动隔离器，传递物料，以及通常的维护。隔离器所在的房间不要求进行环境监测。
隔离器房间温度和湿度对于操作者的安全和舒适是重要的，温湿度对于除菌和净化技术的影响效果也很关键。如果隔离器位于空气补给窗的气流通道中，当隔离器采用蒸汽灭菌时，空气气流会使隔离器个别部位温度较低形成冷凝水。当采用对温度敏感的灭菌方法时，隔离器房间的温度应当是均一的。
隔离器系统的验证
无菌检验合格与否是产品放行的前提时，在进行无菌检验之前，隔离器系统的验证必须完成。为了核实隔离器及其辅助设备能够用于进行无菌检验，隔离器系统的验证可以分成三个部分：安装验证、性能验证、操作验证。在进行无菌检验隔离器系统验证过程中，应当考虑到下面的观点。在验证程序的特定阶段（例如IQ、OQ、PQ），各个阶段试验的任务是不被确定的，在隔离器用于确定的检测前，隔离器的功能应当被验证并且有文字记录。
安装确认
IQ阶段包括隔离器系统详细的外观描述，例如隔离器尺寸、内部结构、所用的材料。关于接触面和传递系统，要清晰的画图并标注尺寸。设计的隔离器是否符合使用的规格需要被核实，例如空气补给、真空、外部排气、温湿度控制等。其他与隔离器系统一起使用的设备也要详细描述；任何设计规格的修订都应当详细描述。设备指南和复印件应当编成目录并保存，在需要的时候，操作者可以得到并重新查阅。一旦设计规格符合性被核实，所有的图纸、方法和设备图要编成目录，保存并能够重新得到。
所有的文档应重新被审阅，便于核实能够反映出安装系统的关键属性要求。这样就建立了符合隔离器系统设计规格和安装要求通用的基准。
在故障模式下或高风险情况下进行分析时，可能导致试验失败的潜在的过程控制问题和设备问题可能被发现，这些问题应当进行鉴定并记录在文档中。如果必要，系统可以被修改，以便将失败的风险降到最低点，并且关键点的控制方法被建立。
安装确认的结果被总结成为一个安装确认报告，建议包括下列文档。
设备---设备应符合设计规格并被列表记录。IQ报告应核实：符合设计规格的设备被接收，并且按照生产厂商的要求进行安装。
结构材质---隔离器系统关键部位的结构材质经检测是符合设计要求的。对隔离器材质的杀菌方法兼容性应当被核实。
仪表---仪表被核实符合其精度要求并列表。
功能规格---所有操作功能，例如在操作手册、流程、仪器图表中指明的功能，都应当被核实能够执行并且符合规格要求。隔离器系统和其他系统的所有连接部分应进行审核，其功能应被核实符合设计要求。
过滤器证明---HEPA过滤器和微生物截留过滤器的测试和证书；测试结果和证书复印件应包括在IQ报告中。核对采购合同，核实空气过滤系统符合规格要求。
计算机软件---所有的和隔离器系统有关系的计算机软件列出名称、规格、文档编号。计算机系统盘被检查贴签并安全保存。
操作验证
OQ阶段核实隔离器系统的操作能够符合说明书的功能。
操作性能检查---这个试验核实所有的警报和警报的功能符合说明书要求。系统所有设置点和可调整的参数都应当被核实符合规定的要求。
隔离器完整性检测---在通常的操作条件下，隔离器应保持完整性。在隔离器载物并使用化学杀菌剂灭菌前，一个泄露试验可以证明隔离器符合厂家说明书要求并且是安全的。为了避免外界污染，隔离器通常在20-50Pa正压下进行操作。如果隔离器系统要求一个恒定的正压，验证过程中必须核实：操作时的压力设置值能够维持并且可以控制。
灭菌周期确认---执行一个无菌周期，以便核实操作的实际数值与无菌周期的各个步骤情况以及设置数值一致。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:50

可以采用几种不同的灭菌方法来除去隔离器和辅助系统的微生物。可以用于隔离器灭菌的化学试剂包括过氧乙酸、二氧化氯、臭氧、过氧化氢，不同的试剂有不同的暴露条件和过程控制。选定的灭菌方法应符合厂家的操作要求，并且在实用规程中对这些方法进行描述是十分关键的。使用过氧化氢蒸汽灭菌时，隔离器房间的温度和湿度的控制是关键的。隔离器内部的温度也是重要的，尤其在使用过氧化氢蒸汽灭菌过程中的影响是非常重要的，关键在于保持过氧化氢的浓度，避免低于过氧化氢的冷凝点。一些化学试剂，例如二氧化氯和臭氧，要求在灭菌前预先增加隔离器的湿度。如果采用对湿度有较高的要求的灭菌方法时，在OQ中，控制湿度的能力必须被核实。
灭菌剂的浓度和浓度分布情况也是重要的。当灭菌剂以气态或蒸汽状态存在时，它的浓度可以通过化学指示剂、光谱方法或电极检测。灭菌剂分布情况也可以使用化学指示剂测量（注意：化学指示剂仅能够提供定性的而不是定量的信息）。
采用灭菌剂在气态或蒸汽的状态下进行灭菌时，要求隔离器内部使用风机来均匀分布灭菌剂。风机的位置和方向可以进行调节以保证适宜的气流分布。由于架子、设备、手套、袖子装置和半身衣，能够影响气流分配模式，必须对隔离器满载状态下的气流分布进行检测，物品的摆放情况进行详细描述并以文件形式记录。
有时使用更小的传递隔离器作为便携式表面灭菌单元，待验物品和辅助用具通过传递仓进入隔离器之前，这些物品和用具在便携式表面隔离器中进行化学灭菌。在OQ过程中，应制定出便携式表面灭菌器中物品和用具的摆放情况，审核摆放图并记录在OQ上。（注意：化学灭菌剂作用在设备表面，因此，一些被遮盖的设备表面能够残留微生物并存活）。
当达到杀菌剂作用时间后，可以使用通过除菌装置的新鲜空气或其他方式处理过的新鲜空气将杀菌剂从隔离器中移走。通过一个向外开放的通道，气体通过排风口排入大气；或者通过一个密闭的通道，在通道中使用一个杀菌装置移走并消除灭菌剂。如果使用一个向外开放的排风通道，排放系统的气流和安全性应当被检测。
灭菌周期的研究---当OQ完成后，进行灭菌周期的研究以便建立日常灭菌控制过程必要的参数。一些普遍使用在工业中的无菌工艺验证的方法是可行的，例如生物负荷量和过度杀灭。灭菌工艺进行生物指示剂挑战试验。生物指示剂的孢子数和耐热性是已知的。无论如何，应该得到生物指示剂真实的D值；（看生物指示剂---耐热性能试验《55》）；从生物指示剂供应商处获得D值是可以接受的。如果不可能获得准确的D值，同时无法证明灭菌剂浓度的有效性，可以使用半个周期（循环）的方法对整个周期（循环）进行确认。
性能验证
PQ是核实隔离器系统的功能是符合操作者的要求。PQ过程完成后，灭菌周期是适合的，排出口的灭菌剂被检测是适合的，所有的PQ过程的数据应该被统计，分析，存档。
清洗确认---，在通常情况下，对于无菌检验来说，清洁不是关键的，但是，残留的产品可能会对检验有影响，有杀菌效果产品的残留对检验结果的影响尤其显著，在检测低水平污染时，这些残留的物质会对检测产生影响。由于粉末容易扩散，杀菌性粉末产品的残留对检验结果的影响是重要的。对于无菌检验隔离器系统和操作者的要求来说，没有肉眼可见污染这种清洗水平是合适的。清洗方法、周期、设备、清洗隔离器中所用的材料记录在文件中。
无菌验证---隔离器内表面、隔离器内的设备、拿进隔离器的各种物料都应当去除微生物。隔离器表面、无菌检验设备、检验物品的灭菌和产品接触部位或者产品药物成分接触部位的灭菌是不同的。隔离器灭菌可以用过度灭菌的log降低值来评估实现。如果超过灭菌周期，无菌保证水平不再被确定。隔离器灭菌操作完成之后，通过空气过滤系统的维持，好的物品传递技术的采用，更重要的是：经过无菌处理的隔离器手套完整性的保持，隔离器的无菌性被保证。
通过阴性分数法或者过度杀灭法可以证实，用于隔离器、试验物品、无菌检验用设备的灭菌方法可以使某种合适的、高抗性的生物指示剂的微生物数下降6个log降。（看用于灭菌的生物指示剂《1035》）。过度杀灭分析法适用于每单位104孢子数的生物指示剂，而阴性分数法适用于每单位孢子数大于等于105的生物指示剂。使用足够数量的生物指示剂进行试验可以从统计学上证明灭菌效果是可以再现的以及灭菌剂的分布是合适的。隔离器内设备和物品满载时，需要用更多的指示剂进行试验。因此，没有一个或者更多的足够量的传感器来测量杀菌剂的浓度时，增加生物指示剂的放置是可以考虑的。在连续三次灭菌试验中，六个log降的杀菌能力是证明可以灭菌的。
操作者建立隔离器再次灭菌的周期。这个周期可以是短短的几天，也可以是几周的时间，建立的依据是无菌保持能力（看隔离器内部环境无菌保持）
包装完整性确认
一些材料对杀菌剂有影响，这些材料能抑制微生物的生长。我们关注的是杀菌剂在产品包装上的穿透（能力），在一些辅助设施例如过滤装置和管道的穿透力、在一些能够和产品、培养基、无菌试验的稀释剂接触的材料上的穿透力。在灭菌过程中，操作者有责任核实包装物、培养基、辅助物品在被批准使用的灭菌过程中没有受到影响。带旋转帽的管状容器、胶塞密封的小瓶、卷曲的褶皱已经被证明能够降低杀菌剂的穿透力。金属箔包装并且密封的容器能够防止杀菌剂的进入；然而，这些情况也能够导致一些表面不被灭菌。
在多数情况下，在进行无菌检验之前，操作者使用杀菌剂处理产品包装表面来减少进入隔离器物品的生物负荷量。操作者有责任通过验证证明：使用杀菌剂处理产品包装这个过程，存在于产品内部的低水平的微生物污染没有受到杀菌剂的影响，不会影响到检验的检出限度。建议用化学和微生物试验来检测包装物对污染的抵制能力。经过隔离器全部的灭菌过程后，杀菌剂对于细菌和真菌的抑制情况的验证需要进行（参照无菌检验《71》）。对于医疗装置的包装、药品的包装和密封系统包装的要求都是一致的。
不论无菌检验用培养基还是环境控制用的培养基，在无菌检验时，都必须符合需氧菌、厌氧菌、真菌的生长促进试验（无菌检验《71》）。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:50

隔离器内部环境的无菌保持
在一个无菌周期内，隔离器系统保持内部环境无菌的能力必须被验证。隔离器系统出现故障或者隔离器内部的偶然污染情况下的微生物必须被检测。微生物检测通常包括一个例行的取样程序，它可以包括，例如，灭菌后的第一天和无菌保持期的最后一天。放置在隔离器中的培养基被证明是无菌的。
隔离器内部可以使用平面接触双碟或者棉签搽拭监控。然而，因为培养基残留会使隔离器产生染菌的风险，因此，最好在检验完成后进行检测。如果试验中有培养基残留，细心地从隔离器内部清理干净。空气取样和培养基检测双碟可以使用，但它们在检测隔离器内部非常低水平的污染时不是很灵敏。
最可能污染的途径是检验用具和样品进入隔离器的过程。验证所有进入隔离器内部的物品是无菌的这一点是关键的，也应当定期检查垫圈，确保其完整，避免微生物的进入。手套和半身衣是另一个可能产生污染的来源。因为操作者戴着手套处理无菌检验物品，所以手套是应当特别关注的，手套上微小的破损很难检查出来，手套在使用时，在拉伸情况下，手套上微小的破损可以体现出来（注意：培养基接触法检测手指菌落的方法，在检测低水平的污染时灵敏度是不足的。用0.1%的蛋白胨水溶液浸泡手套，将溶液过滤，然后将滤膜放在生长培养基碟子上检测，这个方法可以检测出其他方法检测不出的泄露。）
隔离器内部进行连续的尘埃粒子检测是理想的，这样可以快速检测到过滤器的泄露。第二个选择是使用便携式的尘埃粒子检测器进行周期检测。尘埃粒子检测取样不能对隔离器内部的无菌环境产生风险。
无菌检验结果的解释
如果人员没有直接接触工作区，验证过的传输通道没有破损，隔离器内部微生物被去除并有一个高的无菌保证水平，那么，无菌检验中的假阳性是很难出现的。然而，隔离器是一种机械装置，好的无菌操作技术仍然是必须的。只有充分地符合“无菌检验检测和调查《71》的情况下，才能下阳性结果无效这个结论。
培训和安全
因为无菌检验操作在洁净室进行，操作者针对隔离器专门程序进行培训。所有的培训记录和操作者操作的评估应有一个单独的记录并且存档。对所有进行操作或者维护隔离器的人员进行必要的安全培训是必须的。
人员使用杀菌剂的安全性必须被评估。使用杀菌剂的直接区原材料的安全数据或者一个类似安全数据文件是必要的。贮藏和安全方面的预防措施应当符合规定。在隔离器使用之前，隔离器和所有连接的通道安全检查应当被执行。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:50

药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识



一、工艺研究的目的和意义
一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。
制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。

本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。
二、工艺研究的基本思路
工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。其研究可分为两阶段实施。首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。
1、小试规模样品的工艺研究和优化
小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。
确认最佳处方的组成
在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。
工艺参数的评价
一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元的参数进行评价，以保证下一道工序质量。例如，对于小剂量规格的药品，其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大，所以在此阶段的工艺评价中，需要对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究，重点考察混合的均匀性。又如，在片剂包衣工艺中，片芯的预热温度、预热时间，泵的型号，喷枪数量，喷枪的分布，喷射速度，喷枪孔径，喷枪与包衣锅的角度，喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣，在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研究和评价。
关键参数的确定
通过对每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。如对于胶囊剂的生产，若采用高速制粒后灌装，则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。
通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估，确定生产规模的处方组成，并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。
2、中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证
在完成小试样品工艺优化后，通过中试放大或生产规模的工艺，主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。
众所周知，对某一关键参数的控制不是控制该参数固定不变的数值，而是在一定范围内对这一关键工艺参数的控制，例如，对压片力的控制在3-5kg范围之间，均能有效保证片剂在规定的时间崩解或溶出。中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在GMP 车间内，对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定，结合小试样品工艺研究数据，通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验，确定工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并通过此研究，确定生产工艺的基本流程。
工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新生产，有效保证批间产品质量的稳定性。工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。
过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间体的质量控制以及生产过程中的环境控制。工艺参数可以保证产品在此工艺条件下具有较好的工艺重现性，而制剂中间体的质量控制就是在工艺参数控制的条件下，对制剂中间体的质量进行定量的控制，以此保证终产品的质量。例如，在遇水分不稳定药物的片剂或胶囊剂生产过程中，在原辅料的粉碎设备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参数确定后，原辅料的混合均匀性以及混合后中间体的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进行定量检查的。制备过程中的环境控制参数主要是片剂生产中的环境温度、湿度、洁净度的要求，注射剂生产过程中洁净度、无菌环境、温度等控制。保证片剂/胶囊或注射剂微生物限度或无菌保障水平符合要求。环境控制参数有时对于制剂的生产非常重要。
通过中试或生产规模的工艺研究，确定关键参数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制点后，通过样品的生产检验以及对上述参数的数据评估，最终确定生产工艺。
三、工艺验证
确定生产工艺后，需要对确定后的工艺进行工艺验证。工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
1、工艺验证的规模和批次
工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模，按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中试规模一般是生产规模的1/3-1/5，例如，对于处在II期临床研究的样品，临床研究样品的生产规模在50-70万片时，其中试规模样品量一般在20万片左右。但对于我国具体国情，这种要求可能难以达到。
工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量要求的样品。
2、工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认
经过工艺验证和数据的积累，确定生产过程关键控制参数以及过程控制点，并建立生产过程的SOP，至此制备工艺研究以及工艺的验证基本完成。
四、小结
工艺研究和工艺验证是药学研究的重要部分，同样也是药学评价的重要内容。通过对工艺及其验证的评价，改变了以往药学审评中“重质量评价，而轻工艺”的病诟，将药学评价重点“前置”。将工艺评价和质量评价置于同等重要的地位，这样才能真正体现过程控制的思路。
以上思考仅是对文献的归纳和总结，其中也是审评经验的积累。内容和观点未免有所不全或偏颇，希望通过与中心同仁以及业内人士的共同交流讨论，对此做出明晰的认识。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:51

隧道烘箱及干热烤箱除内毒素效果验证方法



1.  概述：

干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，同时干热灭菌也是制药工业生产流程的包装材料及试验器材用于除热原的方法。

干热灭菌设备是隧道式和干热恒温箱的灭菌除热原系统。隧道式灭菌除热原系统主要由加热器、高效过滤器、缓冲板、风阀气流调节器、风机、传送带、运行连锁控制系统、温度控制器及记录仪等7大部分组成。干热恒温箱主要由加热器、风阀气流调节器、风机、温度控制器及隔板等5部分组成。

2.  验证目的：

为了确认隧道式烘箱和干热恒温箱腔内不同位置的热分布情况，确认预定的灭菌、除热原程序能否达到预先设计要求。特制订本验证方案，拟对该设备的除内毒素效果进行验证。

3.  验证范围：

本验证方案适用于隧道式烘箱和干热恒温箱除内毒素的验证。

4.  验证内容：

4.1空载热分布测试：

检查灭菌腔内的热分布情况，调查灭菌腔内不同位置的偏差状况，确定可能存在的冷点。

测试程序：

选择10个热电阻或热电偶作温度探头，编号后固定在输送带上的不同位置(一般10-15cm设一个温度探头)。

电偶焊接的尖端不能与输送带表面接触。记录探头位置。温度探头分布图见下图。

设备按实际生产运行条件操作，记录腔内温度变化。空载热分布测试应至少进行3次重复性试验以证明热分布的重现性，若在试验过程中发现温度分布不符合设定要求，则应调整温度调节器进风、回风及循环风档板，改善空气流动状态等。



图. 空载热分布温度探头分布图。

　

评价标准：设备在空载状态下热分布应均匀，腔室内各点的温度值与设定值之间的偏差不得超过±5℃。

4.2装载热穿透试验：

进行装载热穿透试验的目的是在热分布试验的基础上，确定装载中的最冷点，并确认该点在灭菌设定时间内能够获得充分的灭菌保证值。

装载确定：满载或日常工作状态下。

装载类型：按实际情况填写

灭菌程序：350℃×6min

温度探头安装：温度探头应安装于待灭菌的物品中间部位，并使其与物品表面接触。

插有温度探头的产品应放在下列位置：

——经热分布测试确定的冷点位置；（至少放2个温度探头）

——经热分布测试确定的高温点位置；

——温度记录探头附近；

试验运行3次。

评价标准：隧道烘箱内的各点能够达到FT﹥350℃、FH﹥6min的要求范围。

4.3细菌内毒素挑战性试验：

试验在最大装载条件下进行，且保证有足够数量的细菌内毒素标准活性物放置在该装载的最冷点。通过本试验可以验证干热灭菌过程应达到的除热原效果，除热原的温度和时间严格按设定工作程序条件为基础，证明干热灭菌除热原的有效性。

检验方法：按中国药典《细菌内毒素检查法》规定操作。

生物指示剂：大肠杆菌内毒素。

评价标准：在设定的温度和时间内细菌内毒素生物活性下降数应大于3个lg的灭活率。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:51


附：验证方法

一、        试剂盒组成：

验证用细菌内毒素指示剂（1000-4000EU/支）、细菌内毒素检查用水、鲎试剂等和阳性对照用细菌内毒素工作标准品（2-10EU/支）。

二、        验证操作规程：

1、  任取一支细菌内毒素指示剂用细菌内毒素检查用水1ml溶解，在旋涡混合器上混匀15分钟，然后稀释P/2λ、P/λ、2P/λ和4P/λ倍（注：P为内毒素标示值，λ为鲎试剂标示灵敏度。）验证其效价。当测定值在标示值的50%-200%内，按标示值使用。

例如：选用鲎试剂（0.125EU/ml）来验证内毒素指示剂（标示值4000EU/支）的活性单位。将内毒素指示剂稀释16000、32000、64000和128000倍，如果反应终点浓度为32000倍，则内毒素测定值：

Pc=稀释倍数×鲎试剂灵敏度

=32000×0.125

=4000EU/支。

2、  首先用酒精棉球将内毒素指示剂消毒，然后沿安瓿的易折点开启内毒素指示剂，并将其固定在隧道烘箱或干热烤箱的冷点位置，设备按实际生产运行条件下操作，操作完毕取出内毒素指示剂，放置10-15分钟冷却至常温备用。

3、  将上述内毒素指示剂用1ml的细菌内毒素检查用水溶解，在旋涡混合器上混匀15分钟，将该溶液稀释n倍（n=内毒素指示剂标示单位/1000·λ），每稀释一步均应在旋涡混合器上混匀30秒钟。

例如：选用内毒素指示剂（4000EU/支）和鲎试剂（0.125EU/ml）验证干热除内毒素效果试验时。

按标准规定内毒素活性应降低3个数量级，即内毒素指示剂实测活性单位应低于4EU/支。该溶液的稀释倍数：n=4000/1000×0.125=32倍。

4、  另取细菌内毒素阳性对照品按操作规程制成2λ（λ为鲎试剂的标示灵敏度）的标准溶液做阳性对照。

5、  阳性对照：（做2管）

分别取0.1ml浓度为2λ的内毒素稀释液加入2支已经复溶好的鲎试剂管内或原0.1mlTAL安瓿内即可。做阳性对照的目的是为了验证鲎试剂标示灵敏度的准确性和内毒素指示剂的生物活性。

6、  供试品溶液：（做2管）

分别取0.1ml已经制备好的n倍稀释液加入2支已经复溶好的鲎试剂管内或原0.1mlTAL安瓿内即可。供试品溶液的结果用于直接判断隧道烘箱或干热烤箱干热灭菌除热原的有效性。

7、  阴性对照：（做2管）

分别取0.1ml细菌内毒素检查用水加入2支已经复溶好的鲎试剂管内或原0.1mlTAL安瓿内即可。阴性对照的目的是为了判断操作过程有无外源性污染。

8、  操作规程参考中国药典附录《细菌内毒素检查法》。

三、结果判断：

保温60分钟±2分钟后观察结果。若阴性对照溶液的平行管均为阴性，阳性对照溶液的平行管均为阳性，试验有效。

若供试品溶液的两个平行管都为阴性，判为符合规定；若供试品溶液的两个平行管均为阳性，判供试品不符合规定。若供试品溶液的两个平行管中的一管为阳性另一管为阴性，需进行复试。复试时，供试品溶液需做4支平行管，若所有平行管均为阴性，判符合规定；否则不符合规定。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:52

在线总有机碳分析应用于清洁验证的可行性研究



20世纪90年代，总有机碳TOC检测方法作为纯化水和注射用水水质的法定检测方法先后被美国药典和欧洲药典采用。我国在2005年版《中国药典》也引入了TOC检测方法，表明TOC检测方法在水质鉴定过程中是非常优良的鉴定方法。

1  问题的提出

清洁在GMP管理中是极其重要的工作，药品生产企业在对环境与厂房、设施与设备、装置与仪器、容器与器具的清洁必须要有经过验证和符合要求的标准操作规程，那么如何进行清洁验证就成为清洁标准操作规程制订的重要工作之一。由于当今制药设备的不断更新换代，程控化自动化设备的大量应用，设备的自动清洗和在线清洗装备与技术也被越来越广泛使用，这就需要更加精密的方法对这些清洗过程进行确认或验证，由于TOC检测方法具有其独有的优越性，将TOC分析技术应用于清洁验证管理中，不仅可实现过程分析技术，降低风险节约成本，同时能最大程度地确保清洁效果，防止药品污染。

2  在线TOC分析方法验证

对在线TOC分析作为清洁验证的方法进行验证，首先要对TOC分析仪适用性进行考查，然后对线性、擦拭回收率、检出限和定量限等指标进行考核，证明TOC分析方法的有效性。
2.1 分析仪器适用性考查
实验中用到两种分析仪，两者都配有膜电导传感器。脱机分析仪使用的方法是以紫外和过硫酸钾氧化法为基础，而在线分析仪只用紫外线氧化。使用1,4苯醌和蔗糖的标准，采用USP系统的适用性试验来确定反应有效性，确保在线和离线分析仪的可靠性和可比性。
2.2  线性
首先通过实验证明两个分析仪的适用性可以接受，进而使用脱机分析仪对具有代表性物质的牛血清白蛋白（BSA）进行分析，用来评估和量化以表面擦拭采样方法取得的总有机碳数值的系统误差和实验误差。溶解牛血清白蛋白（BSA）10％，分别准备500、1 000、5 000、7 500、10 000 ppb的TOC的目标浓度。对这些溶液进行分析，确保BSA的总碳响应曲线呈线性，并且和经验特征样本的碳含量符合，建立TOC与牛血清白蛋白的浓度关系。样本分析产生的响应曲线如图1所示。通过数据点描绘出线性回归线，趋势线显示了线性的关系。回归直线的相关系数（R2=0.999 8）表明，回归直线拟合数据，是一个合理的模型。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:53

2.3  擦拭回收率
通过将已知浓度的BSA涂抹在不锈钢片上的方法确定BSA表面拭子回收特性。目标有机碳负荷在表1中由样本编号显示。为计算个体差异，采用3个技术员独立执行拭子采样方法进行研究。擦拭取样回收评价通过比较做出，即将（不锈钢）片中回收的碳总量与阳性对照标本中总碳量做比较。表1总结了试验结果，在图2和图3中以图形显示。
每个技术人员所得的相关系数（R2）＞0.99保证当考虑了个体差异时仍使回归情况满足线性模型。每个技术人员对抽样方法的检出限和定量限如表1所示，范围分别为122～195 ppb及371～589 ppb总碳量。每个回收曲线斜率也具有代表性，对于所有表面擦拭回收情况都超过了指示范围，平均而言，每个技术人员，在测试的范围内可以回收剩余在过程中内表面＞80％的牛血清白蛋白BSA残留物。
表1  表面擦拭回收结果

TOC回收量/ppb


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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 15:54

TOC阳性对照品/ppb

                      图2 单个技术人员擦拭回收结果

图2中每一行的斜率显示通过每个技术员负载的残留物总回收。此外，每个人回收结果相对标准差被用来作为主要统计点来评估结果的精度和每个技术人员数据的可靠性。通过回顾离散相对标准偏差数和每个技术人员的R2值，发现有些变化是预料之中并且是明显的。将技术人员所有数据套入可以建立一个模式，包含固有的系统误差以及个体差异。为了证实这一假说，对设置的三个数据进行测试，结果证实所有为技术人员设置的样本产生数据可以使用，因为他们在统计上满足同样高概率抽样方法的要求。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:16

2.4 检出限和定量限
对检出限和定量限进行评估，可以使用两种方法。
一是运用下面公式：
式中  s——标准曲线的标准差；
m——回归直线的斜率。
s可以从多种途径被决定：回归线标准差，线纵坐标Y的标准差和一定数量的空白反应标准差。
对所有的技术人员的汇总数据进行分析，图3以 0.986的相关系数显示了大约90％的整体回收，得出总体检出限为160和定量限为486 ppbTOC。

TOC回收量/ppb
TOC目标值/ppb
图3  TOC表面特性擦拭采样方法（BSA整体擦拭恢复）
同时采取另一种方法估计检测限，通过计算擦拭10个清洁的不锈钢片的棉签所含的平均结果。这种方法需要通过水、试管、棉签及其他随机试验进行。通过测试，10个清洁不锈钢片棉签中所含TOC平均是161，标准差为9.3％。因此，由两种方法检测的最小检出量几乎是一样的。以擦拭最低检出量的TOC作为清洁结果的限度，对过量的擦拭检出量值进行评估，以确定是否是实验失败的根源。
2.5  系统适宜性要求
实施TOC作为在线过程分析技术，要求该分析技术和方法对应用程序具有适用性。首先对安装在GMP生产设备上的在线总有机碳TOC分析仪进行风险分析来确保安装本身不会对生产过程和药品产生负面影响，在此过程中，安装的位置、物理性质及在线TOC分析仪与清洁系统管道连接的自动化程度都是要考虑的重要因素，因为这些因素会影响到实验测量的准确性和重现性。安装完毕后，要将在线监测结果和现有的常规测试方法结果相比较，来证明TOC分析法的效力和适用性。在此基础上，将TOC分析法用于检测清洁后在最后冲淋水中的工艺和产品残留进行清洁验证。

3  在线TOC用于清洁方法验证的实证研究

3.1  研究思路
TOC方法是通过检测水中有机碳含量来推算水中杂质的含量，以判别水质是否达到纯净级别的要求。在清洁验证中，通过擦拭取样或最终淋洗水取样，检测水中的有机碳含量，从而验证某种清洁程序是否使污染物残留量降到标准值以下，即清洁方法是否有效。在对分析方法验证的基础上，通过对3种不同设计的底部安装搅拌器的反应釜进行清洁验证，采取3种清洁采样方法，即棉签擦拭人工直接采样，通过冲淋水间接采样离线分析以及冲淋水采样在线TOC分析清洁验证，通过实验数据对清洗过程进行评估，探讨在线总有机碳TOC分析技术的优越性。
3.2  TOC分析仪的选择
基于仪器的性质和CIP特质来选择合适的TOC分析仪，确保在线清洁CIP的工艺条件下不干扰分析结果。由于企业很少有机会定制在线TOC分析仪功能，因此要选择有适当的氧化和传感器设备的分析仪满足具体的CIP操作需求。将CIP特质与合适的氧化和传感器设备组合匹配起来才能产生强大的在线分析仪的应用功能，实现清洁过程中操作和验证工作的最小化。在线分析仪产生的结果可能会被离子、样品压力或温度的变化引起的干扰所混淆，防止这一干扰的方法是通过测量无机碳（IC）或总碳（TC）氧化成二氧化碳得来的电导率结果，能完全有效地消除干扰源。
由于在线总碳量TOC分析仪要直接检测在线清洁回路管道的样本，因此要关注样品的压力和温度参数。要确保在回路管道里有足够压力满足所要求的样品浓度同时能防止分析仪受到的压力超出制造商的建议。在运行过程中必须密切注意分析仪的配置、尺寸规格和自动取样阀安置位置及从CIP系统返回的管道里的样本线连接。特别当分析方法是电导的情况下，温度波动是选择分析仪的另一个重要关注点。因为电导率是依赖温度的测量方法，仪器制造商以不同的方式提供技术支持。样本流温度变化可通过温度补偿电导率传感器，或用样品仪测量原始电导数据，在测量过程中要考虑通过环境损耗或积极的热交换产生的温度平衡。
3.3  研究设计
图4为用来比较3个不同设计的搅拌器的清洁性的在线清洁测试系统。该在线清洁测试系统组成包括供水水箱、热交换器、自动阀、变频调速（变频）控制的泵和1 000 L容器，容器内装有用于测试的搅拌浆叶。通过PID控制器控制温度和流量的关键参数，同时严格控制每一次投料数量和洗涤剂的浓度，以确保每次清洁运行的一致性和重复性。
图4 在线TOC分析用于在线清洁系统示意图
TOC分析仪设在阀V-8处，每次运行时从阀V-8处抽取最后冲洗水样本，分析后的数据以模拟图输入信号AI-1。所有用于比较的人工取样的样本来自阀V-9，直接位于TOC分析仪样本行旁边。为了提供一个参考点，每次运行时供水从V-11人工取样。在每个容器相同部位安装相同的搅拌桨叶，运行同样的清洁程序和参数。
将BSA手工涂抹到容器内壁以及全部搅拌桨叶使其污染后烘干。干燥后开始进行在线清洗循环，包括初步冲洗、碱性洗涤、中间漂洗、酸性洗涤和用纯净水的最后漂洗。每周期以SterisCIP-100，1％浓度清洁剂用于碱性清洗，1％磷酸用于酸性清洗。
因为TOC在线分析仪需要在一个短暂的平衡期后才准备样品，一轮冲洗持续时间不足以使分析仪完成准备，因此第二次最后冲洗开始时TOC分析仪进行取样。手工取样也在最后冲洗开始时进行。清洗循环结束后，进行擦拭取样。最后将手工取得的冲洗液和擦拭样本与在线TOC分析仪的取样进行比较。
3.3  研究结果分析
通过图5中对人工取样和在线取样结果进行分析评估的数据，可以得出人工取样和在线取样进行分析的方法具有可比性。线上结果与表面擦拭样本的TOC数值也具有可比性。供水、人工取样和在线取样的结果具有明显相关性，最显著的是第7次运行结果。第7次运行时供水被满溢的平顶供水缸意外污染，污染通过容器的盖子和密封处传递到溶液中，这种情况下，抽样方法检测到了偏移。
图5  人工在线对冲洗水取样TOC比较
图6显示了擦拭取样、人工取样和在线取样检测的结果：总的趋势一样，仅在第3次运行中，表面擦拭结果明显高于在线取样和人工取样。这可能是由于仍有未被完全清洗的BSA残留物在设备内表面而没有完全溶解于最后冲洗水中。所有运行的数据表明，无论是在线还是人工取样的冲洗水样本，都显示出了设备表面的残留量。
图6  在线取样与直接和间接取样的比较
试验中还发现一个现象，即由人工取得冲洗样本的TOC值比在线分析仪上取得的低，这与我们预期恰好相反。由于人工取样时间先于在线分析仪取样时间，因此人工取样TOC结果应该高于在线样本TOC结果。通过研究我们认为可能有两方面原因：一是由于在线分析仪采样发生于再循环冲洗时，而再循环冲洗水会经过其他通路表面，而这些通路通常不进行最后一次冲洗，因此可能出现更多TOC，这是典型CIP方法可能带来的偏差。二是由于在线分析仪上取样管道的构造不合理所致。TOC分析仪取样阀V-8是面向下方，没有额外的排水渠或排水阀可以排出管道里的溶液。而人工冲洗取样阀会在取样前按照抽样方法程序进行冲洗来清洗掉可能导致TOC值升高的取样管中的任何残留。因此在取样前进行残留清洗工作是必要的，要在样本采集和分析前清洗通路，同时可以对在线取样管道进行合理改造。
通过实验研究证明，在线TOC和电导率监测的结合能够实时确认清洁循环情况，可以利用过程控制统计的方法对关键控制参数和清洗过程质量属性进行分析。这种持续的监测可以作为评价漂移的基础，也是确定再确认时间的依据，这种再确认是基于事件本身而非基于时间，更具有科学性和预防性。监测所得的数据为清洁验证提供依据，以每一次运行为依据，通过清洁周期表现得出的证据来确保产品生产运行前清洁工作成功。

4  讨论

根据上述研究，将在线TOC分析应用于清洁验证过程是可行的，但要做好前期工作。首先要仔细选择合适的分析仪来实施在线TOC的采样和分析工作，这种分析仪要与清洁过程相符合，并且在安装后可以通过实验证明其检测结果能真实反映最终冲洗水中TOC的水平。选定的TOC分析仪还必须能耐受清洁剂中的导电离子，同时能对偶尔＞1～2×10-6的TOC高峰进行分析，具有可靠性。      
在本项实验中，先进的氧化微分导电膜传感器被证明可以用于进行在线CIP冲洗水的分析。但如果应用过程存在导电离子并且TOC浓度很少超过2×10-6的情况下则不适用这种分析仪，可能会使用一种高级氧化的工具，能通过直接传导来测量TOC。对于TOC的浓度超过2×10-6同时具有离子导电的可能性时，最终用户可以考虑使用过硫酸钾氧化系统带一个非色散的红外线探测器（NDIR）或者微分膜导电传感器。在应用中还应注意，要在CIP系统上配置能迅速将溶液传递到分析仪管道的采样设备，防止溶液被带到下一次运行中。最好的方法是当设备不使用时通过适度震荡将样本线里的液体完全排空。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:25

一旦满足上述要求，TOC分析仪可以识别清洁过程的趋势，以供管理者采取及时的纠正措施。在应用在线TOC分析对清洁效果进行持续监测前，要对使用的仪器和方法进行脱机验证，使用符合药典要求的抽样及其他分析方法进行同步确认。只有在线TOC取样和分析工作获得的结果经验证相当于或者比现有方法更好的时候，才能将其应用于清洁过程中。
虽然有人认为，在线检测TOC需要额外要求，即在最终冲洗水中TOC水平要超过可接受的限度，但是在线TOC检测办法能够鼓励和提高过程知识水平，而这些知识可能影响对关键过程的判断。通常情况下，一旦系统被验证，并非每次运行都要对冲洗水样本采集测TOC，除非系统性能不佳或者只有非常低的风险承受能力。
CIP系统主要关注过程，依靠监测和控制关键参数（如温度、流速、电导率等），来确保清洁循环在设置和验证认可的范围内。这种方法有效地关注清洗过程输入端，但对于最终清洗水中的TOC——影响清洁的关键因素通常缺乏关注。利用在线TOC分析仪将最后冲洗水在线检测，得到的TOC数据能为CIP提供更完整的资料，来评估每次运行的清洗效果，从而进行全面和持续良好的控制。
对影响清洁效果的关键质量属性利用在线TOC分析仪进行监测和控制可实现更多的质量和经济利益，主要体现在减少和消除清洁有关的偏差和由此带来的调查和决定工作。因为许多生产企业的清洁验证样本是由手工采样并提交到质量控制实验室分析，或在某些情况下提交到外包合同实验室。这些活动涉及企业以人工取样获得数据的时间和费用，取样材料，质量控制实验室的时间和资源，以及由于从等待分析结果到决定清洁过程是否合格需要的时间延误生产带来的相关的机会成本。这项研究也将人工取样分析所需时间和在线分析仪取样分析所需时间进行比较，进行的9次清洁运行中用于取样准备和对样品进行分析总时间超过了80 h，而对于在线TOC分析仪总共花费时间为3 h。以一次运行为例，人工取样和分析需要接近10 h，而在线分析的准备和取样分析仅需20 min。显然，以此次运行推断一年甚至更久的运行时间，可以节省大量时间。
尽管将在线TOC分析融入CIP系统自动化导致资金成本增加，但运营成本可以显著降低，通过更有效的过程监控实现更快和更灵活的生产计划，使手工操作需要的劳动时间最短，能为企业带来更多的质量和经济效益，因此具有实施可行性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:26

灭菌设备的验证方法及结果处理


近年，在协助制药企业进行灭菌设备验证中发现，国内制药行业在设备的验证过程中只注重热分布实验、热穿透实验、生物挑战实验，而忽略了其他一些会影响测量准确度的因素。而验证的间隔通常选择1年为一个周期，使某些重要过程存在一定风险，一般过程验证的频繁性会增加验证成本。本文就灭菌设备验证中容易忽略的几个因素进行初步分析，并对验证方案的设计和结果的处理进行了基本的阐述。其所述灭菌设备包括湿热、干热、冻干、隧道烘箱等依靠温度控制达到工艺要求的设备，但其验证思路不仅限于灭菌设备也可用于冷藏库等相关温度控制的设施。

1 测量设备的验证

1.1     测量设备的校准
灭菌设备中安装的测量设备应在其被使用的范围内进行校准，如：测温传感器、压力真空仪表、流量表、控制、监视和记录仪表等，其校准证书中应包含校准数据来源、名义测试值、实际测试值、校准技术以及能溯源到被认可国家标准的每个校准值的修正值。
1.2  测量设备的确认
    需要指出的是，经校准或检定合格的测量设备并不一定满足使用要求，而测量要求应该从所生产的产品中导出，灭菌设备中安装的测量设备和测量过程都需要满足这些要求。这些要求有一些是针对设备的，如：最大允许误差、分辨力、稳定性等；有一些要求是针对测量过程的，如：最大允许测量误差、允许测量不确定度、环境条件或操作者技能要求。
因此，在验证前首先应确定出所允许的测量误差，测量设备一般可以按误差带半宽度的1/3～1/10的原则来判断传感器是否满足测量误差要求。如果是重要的测量过程，测量设备的测量误差应是允许误差带半宽的1/6～1/10；如果是一般测量过程，测量设备的测量误差应为1/3～1/5。
以设备中的测温系统为例：在灭菌过程中所要求的温度控制精度为（200±1）℃，若此测量过程是一关键过程，温度测量的误差取温度控制精度的1/10，那么选择的测温系统的测量误差应为：
＝1 ℃×1/10＝0.1 ℃
式中 为温度控制上限1 ℃减去下限-1 ℃的1/2（即半宽）。
    如果校准后的测温系统达不到此测量要求，则应更换传感器。
1.3  其他影响测量过程因素的验证
除测量设备对测量过程所带来的影响外，还有其他一些因素会影响测量准确度，如管道的压力、电压的波动、环境条件、操作者的技能、资格等，均应进行确认。

2 系统准确度验证

应在测量设备确认合格的基础上执行系统准确度验证，质量保证部门应根据不同工艺的要求，编制系统准确度校验要求表，如表1所示，随后的验证，依据此表进行。
表1 系统准确度校验要求
控制等级
温度均匀性/℃
正常周期/月
最大允许周期/月
最大允许偏差/℃
最大允许调整量/℃
A
±2
3
3
1
±1.5
B
±4
6
9
±2
±3
C
±6
12
24
±3
±5

……




注：本表格内容、数据仅作说明性示例。其中控制等级可按药品生产、器具灭菌、服装灭菌等不同要求来控制。
在任何可能影响系统准确度的维护后，应执行一次新的系统准确度校验。例如，更换热电偶和调整后的仪表再校准。质量保证部门应明确一些特殊的维护是否要执行新的系统准确度校验，校验的频率取决于设备等级和仪表类型。如果降低准确度校验频率（如6个月变9个月），应有明确文件规定降低频率的情况描述。
2.1系统准确度校验程序
（1）设备传感器的未修正的温度指示/记录，在任一操作温度下，与验证仪表的传感器修正后的温度相比较。
（2）验证传感器的测量端应尽可能的与控制、监视或记录传感器的测量端相接近。两个测量端的距离一般不应超过50 mm。
（3）设备传感器系统（传感器、延长线、仪表）未修正读数与验证传感器系统的修正后读数之差应作为系统准确度记录下来。
（4）当计算系统准确度时，如果确定了一组修正系数，那么在产品生产过程中要始终使用这些修正系数，确定的修正系数可以代数应用到被验证的传感器系统。
2.2 修正系数
可以使用的修正系数包括：
（1）在初始校准报告或再校准报告中出具传感器修正系数。只能使用最近一次的传感器校准系数。
（2）在最近一次的校准报告中出具控制或记录仪表的修正系数。
（3）单独地对控制或记录仪表进行内部调整以修正偏离。
如果对控制点执行手动偏置法，那么应有文件证明并指定对控制仪表的偏置量以修正系统偏差。例如，要求设定点200 ℃，实际设定控制仪表在201.5 ℃。具体实例如表2所示。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:26

表2  控制或记录仪表内部调整前后的系统偏差实例

[例1]控制或记录仪表内部调整前/℃
[例2]控制或记录仪表内部调整后/℃
控制或记录仪表的未修正读数（A）：205.5        控制或记录仪表的未修正读数（A）：205.5
        控制或记录仪表调整前偏差（B）：2.8  
        控制传感器修正系数 (B1)：-0.6
        (A)＋(B)＋(B1)＝修正后控制或记录仪表温度（C）：207.7
验证仪表未修正读数（D）：207        检验仪表未修正读数（D）：209.4
验证热电偶修正系数（E）：-0.6        检验热电偶＝修正系数（E）：-0.6
验证仪表修正系数（F）：0.1        检验仪表修正系数（F）：0.1
（D）＋（E）＋（F）＝实际验证温度（G）206.5        （D）＋（E）＋（F）＝实际检验温度（G）208.9
系统偏差＝（A）－（G）＝-1        系统偏差＝（C）－（G）＝-1.2

2.3  超过偏差的处理
（1）如果偏差超过了表1对相应控制等级指定的允许误差，应有文件证明，确定超差原因，在开始生产产品之前采取纠正措施。
（2）如果偏差超过了表1的限定，应执行下面的纠正方法(但不限于此)：
1）更换超差传感器/引线。
2）更换超差仪表。
3）如果原因完全或部分是因为被验证传感器位置偏离规定位置，那么将其恢复到规定位置并重新进行系统准确度校验。
4）允许在表1规定的范围内调整控制或记录仪表。同时应评价该调整对整个操作温度范围的影响。
5）纠正措施执行后，在任何生产工作开始之前，应重新进行系统准确度校验。
2.4  系统准确度验证报告
系统准确度验证报告应包括：（1）被校验传感器的校准证书；（2）验证传感器的校准证书；（3）被校验仪表的校准证书；（4）校验日期和时间；（5）设备记录仪表的读数；（6）校验仪表读数；（7）被校验仪表和传感器的修正值；（8）修正后被校验仪表读数；（9）计算系统准确度；（10）验证结论；（11）执行本次校验的技术人员资格（内部执行）；（12）执行本次准确度校验的单位（如果非内部执行）；（13）执行本次准确度校验的单位资质（如果非内部执行）；（14）校验单位代表签字（如果非内部执行）；（15）质量部门的批准。

3 温度均匀性检测

温度均匀性的检测应在系统准确度验证合格的基础上进行，企业应在执行初始温度均匀性检测前确定设备的有效工作区和操作温度范围。之后应按规定的要求进行周期的验证。设备温度均匀性检测要求如表3所示。
表3  设备温度均匀性检测要求

控制等级
温度均匀性要求/℃       
初始验证周期/月
连续合格的次数
延长后的验证周期/月
A
±2
1
8
3
B
±4
3
4
6
C
±6
6
2
12

……



注：本表格内容、数据仅作说明性示例。其中控制等级及验证周期可按药品生产、器具灭菌、服装灭菌等不同要求来控制。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:42

3.1  初始温度均匀性检测
在任何可能改变设备温度均匀性特性的修理或调整之后，应执行一次初始温度均匀性检测。在发生以下情况时应进行初始温度均匀性检测(但并不限于此)：
（1）提高合格操作温度的上限或降低合格操作温度的下限。
（2）工作区的尺寸、数量、负载类型或安放位置变化。
（3）加热元件的数量、类型或位置变化。
（4）气流的模式/速率（风挡位置、风扇速度、风扇功率等）的变化。
（5）保温材料变化。
（6）控制传感器位置变化。
（7）压力设定（供压系统）变化。
（8）运行参数调整。
（9）工作区体积或位置变化覆盖了以前未检测的区域。
所有设备的改变应依文件规定，质量保证部门依据修正方式和特殊的配置决定是否需要执行初始的温度均匀性检测。
3.2 温度均匀性检测要点
（1）设备较小的修理、更换损坏元件或定期的维护等，这些为恢复设备原始状态且预期不影响温度均匀性特性的操作，不需要再做温度均匀性检测。所有设备修理应依文件规定，质量保证部门依据修理方式和特殊的配置决定是否需要执行初始的温度均匀性检测。
（2）初始温度均匀性检测应在操作范围的最高、最低温度，以及任意两工作点的中间点进行。
（3）周期检测温度点可以是合格操作范围内的任意点。另外，最好在每年的周期检测中有一次在操作温度范围的最高和最低温度下执行。
（4）温度均匀性检测时的设备参数设定应尽可能复现生产中设备的正常操作。
（5）负载条件下的均匀性检测，可以在装有实际产品负载、模拟产品负载的情况下进行。一旦建立了初始检测方法，后续的检测也应用同样的方法。如果要改变，也应再执行一次初始均匀性检测以确认修改后方法的有效性。
（6）热穿透试验中，如果传感器被缚于或插入模拟载荷，模拟载荷的厚度一般不应超过10 mm，否则应考虑模拟载荷材料的热传导率与检测结果之间的关系，并在验证结果中加以修正。需要注意的是：从实际验证过程中可以发现，热穿透时间是滞后于设备温度控制传感器达到计时温度的时间，也就是说当设备开始进行标准灭菌时间（F0）计算时,实际负载内的温度是低于设备控制温度的，而当设备温度下降时，负载内的温度仍在持续上升。根据试验负载的体积与材料不同，所表现出的时间间隔也是不同的，因此实际生产中加热时间依据检测数据的结果进行修正就显得尤为重要。
3.3  温度均匀性检测中传感器数量及安装位置
（1）对工作区体积＜0.085 m3的设备，一般在4个角和中心各布1支传感器。
（2）对工作区体积＞0.085 m3的设备，在8个角和中心各布1支传感器。
（3）对工作区体积＞6.4 m3的设备，增加的传感器应均匀地分布于所验证工作区的最佳位置。
（4）当采用在工作区外围热辐射方式给产品加热时，增加的传感器应均匀地分布于工作区的外围。
3.4  温度均匀性检测的数据收集
（1）数据的收集应在设备和检测用传感器到达每个检测温度的允许下限值之前开始，以便清楚地发现设备或传感器是否超过温度均匀性允差上限。如果设备被预稳定（如隧道烘箱），数据采集应在检测载荷一进入加热区就开始。
（2）一旦数据采集开始，应至少每2 min记录一遍所有测温传感器的读数（包括验证用传感器和设备测温、控制传感器，仅用于过温保护的传感器不需记录）。
（3）检测、记录和控制传感器绝不能超过均匀性确定的上限温度。设备应保持在检测温度直到所有的检测传感器稳定。稳定后，数据采集应持续至少30 min。所有的检测热电偶必须在要求的温度范围内，检测过程中不允许替换传感器，以便它们可以高于或低于最小或最大温度。
（4）对于连续加温设备的检测，可以按体积分布检测用传感器，也可以按平面法。采用体积的方法，传感器以三维形式布置到工作区的代表区域（如篮子形或碟形）或整个空间。使用平面法，传感器布置在垂直于设备传送方向的一个平面内，以便通过该平面穿过设备测量整个被测区的工作区体积。无论采用体积法还是平面法，都应测量整个工作区，不同的是传感器的分布和数量。不管使用哪一种方法，要确定整个工作区全部检测到。
3.4 温度均匀性检测传感器失效的处理
在工作区角落位置的检测传感器不允许失效。像短路或连接松动这种可恢复正常温度读数的临时现象，不被认为是失效的传感器。检测期间，如果相邻两只传感器没有失效且传感器失效的数量未超过表4中的值（角落位置除外），不被认为造成检测失败。
表4 相邻两只传感器没有失效且传感器失效的数量的判断
检测用传感器数量/支
失效的数量/支
3～9
无
10～16
1
17～23
2
24～39
3
≥40
＜10%
    对每一支失效的传感器，其确定产生的原因应由文件证明，并采取纠正措施，以防止或减少由这个原因导致的失效。
3.5  温度均匀性合格/不合格的判定
如果检测满足了所有以前的要求和下面各条款，就应判为合格：
（1）检测传感器、控制或监视传感器读数在任何时候都没有超过生产工艺要求的正温差。
（2）检测传感器、控制或监视传感器的所有读数在表3要求的温度允差范围内。
（3）温度均匀性检测，是在验证规则要求的时间内完成。
3.6 温度均匀性检测失败处理
如果温度均匀性不在表3规定的允差范围内，应确定偏离的原因并以文件形式证明，设备不得再用于产品生产，直到纠正措施完成，检测合格为止。
对于按减小的频率检测的设备，如果温度均匀性检测失败，应回复到表3指定的初始的检测频率进行检测。直到完成表3指定的成功的连续检测次数，才可以再减小检测频率。
如果纠正措施是调整（偏置）控制仪表，不要求重新检测。但调整不得超过表1的要求（最大允许调整量栏）。
3.7 温度均匀性检测报告
温度均匀性检测报告中应包含以下内容：（1）设备名称与编号；（2）检测温度；（3）检测传感器及其位置，包括一个详细的图表、描述或适用的包括负载的照片；（4）修正系数以及所有传感器在每个检测温度的已修正或未修正读数，应指明读数是否已修正；（5）检测单位（如果不是内部检测）；（6）检测单位签字（如果不是内部检测）；（7）检测人；（8）检测开始日期和时间；（9）检测结束日期和时间；（10）检测仪表编号；（11）检测结论；（12）检测传感器失效的文件证明（如果有）；（13）表明检测传感器和所有被测区域的控制或监视传感器关系的时间和温度数据；（14）在每个温度的数据处理结果；（15）质量组织批准。

4 结语

本文从测量设备的验证、系统准确度验证、温度均匀性检测三方面分析了灭菌设备验证中容易忽略的几个因素，并对验证方案的设计和结果的处理进行了基本的阐述，目的是使人们对其能足够理性与规范地考虑。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:46

风险评估技术在无菌粉针剂工程中的应用



GMP(讨论稿)第二章质量管理中增加了第四节质量风险管理，其内容包括：(1)第一条：质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。(2)第二条：应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，保证产品质量。(3)第三条质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。
    风险管理被明确地列入GMP(讨论稿)中，可见其在药品生产质量管理中的重要程度。风险管理是在风险评估基础上进行的，风险管理和风险评估是不可分割的两部分。风险评估技术可以预测可能出现的危害风险、并控制解决风险、降低风险发生的几率，以便于风险管理，防患于未然。

1 风险评估技术

    风险评估技术包括错误模式和影响分析FMEA（failure mode and effects analysis）、错误模式影响和关键分析FMECA[2]（failure mode effect and criticality analysis）、危险分析和关键控制点HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point)。
    错误模式和影响分析FMEA于1949年首次被提出并在美国军队中应用，20世纪70年代，被应用于航天及自动化工业。今天，错误模式和影响分析（FMEA）主要应用于机械工业产品、机械电子元件，FMEA在药品及食品中的应用，是一个新的领域方向。
    错误模式影响和关键分析（FMECA）是在FEMA的基础上进行危害关键分析，目前国内还未见将该两项技术应用于食品及药品生产过程中进行风险评估及管理的报道。
    危险分析和关键控制点（HACCP）最早应用于美国航天局的食品管理中，取得了较好的效果，后被推广，应用于食品的风险管理中。在新版GMP即将推出，为履行新版GMP中关于质量风险管理的条款，尝试将FMEA、FMECA及HACCP风险评估技术与危险分析和关键控制点技术相结合，对制药设备、制药生产过程及产品进行基于风险评估技术之上的风险管理是至关重要的，意义尤为重大。
    无菌药品是药物制剂过程中要求最为严格的，针对无菌药品生产过程及设备进行风险评估技术的研究，并逐步将其应用于其生产管理过程中，具有示范和推广作用。
1.1 FMEA和FMECA
    故障模式及影响分析(FMEA)是一种前瞻性的可靠性分析和安全性评估方法。该方法可通过预分析产品设计及其生产过程中收集的历史数据，有效防止系统发生潜在失效。FMEA是可行性分析的一种系统手段。它可以提高产品的性能，降低整体风险级别，做到“事前预防”，而非“事后纠正”，这一理念在GMP制药生产过程中是非常有价值，并应该加以深入研究和推广的。
    应用FMEA的步骤：(1)单个产品及过程的分析；(2)列出产品潜在的失效因素，估计失效发生的频率、严重度及可检测水平；(3)进行问题的总体评估，提出改正措施及控制失效发生的方案。
    FMEA工作原理：FMEA团队根据现有的资料和客户要求，分析鉴别系统及工程的每一个潜在的故障模式，分析引起故障的原因，根据生产线设备的具体操作、专家的经验、数据的积累，建立一份完整的“故障模式分析表格”。然后利用统计方法，估算故障发生时的严重度(Severity, S)、失效发生的概率(Occurrence, O)、失效被检测的可能性或在生产线上被矫正的可能性(Detection, D )等因素。
    失效引起危害程度的全局值可以由风险优先数RPN（risk priority number ）表述。风险优先度RPN按以下公式进行计算：  
                                      
    其中：S是指潜在故障模式发生时影响后果的严重程度，取值在1～10之间；O是指某一特定故障起因或机理出现的可能性，取值在1～10之间；D是指发现故障原因的难易性，或指在故障发生后，流入顾客前被发现的难易性，是探测故障模式原因机理的能力的指标，取值在1～10之间。
    根据RPN值的大小，可判断过程设计或过程操作是否必要进行改进或确定改进的轻重缓急程度，从而以较低成本，减少事后损失，提高系统或生产线运行的可靠性。RPN最大值为
1 000，通常设定一个临界的阀值，如阈值取＞50（1 000的5％）时，就需要纠偏行为。或者在RPN数值基础上界定：较小的风险，不采用行动；中度风险，采取某些行动；高风险，采取矫正行动；严重风险大规范范围内采用纠正行为。
    FMEA工作中，最具挑战性的工作就是数据的收集，其包括产品及生产线上的技术数据、操作参数及有关生产线或设备失效发生的数据记录。
    将FMEA技术应用于产品设计过程中，就是产品的可靠性设计。在产品设计和研发时，方案设计阶段，就应该进行FEMA/ FEMCA分析，来确定产品的所有故障模式，尽早确定所有能对产品或使用造成危害性的故障因素，以便改进设计，消除或减少这些潜在的设计缺陷。
  在制药装备设计过程中采用FMEA，即为设计过程的故障模式及影响分析（DFMEA）。
    在新产品研制过程中，进行FMEA/FMECA分析时，往往存在数据少，经验不足，值得借鉴的资料较少。这给新产品研制所进行的可靠性分析及可靠性设计工作带来了较大的困难。因此，有计划及有目标地进行经验的积累、数据的收集，国外最新研发方向及资料的查找，对新产品的研发具有重要价值。
大量的数据可以保证一个完整的FMEA的实施和执行，理想的数据采用过程应该是过程由计算机检测及控制，产品的过程数据及差错事故由计算机记录而形成。但到目前为止，大多的生产线还未能实现完好的自动监控，失效记载也必须人工输入。
   
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:46

由于可靠性设计工作在制药装备这个领域开展较晚，FMEA/ FMECA工作与设计工作不协调，许多设计责任人员没有形成可靠性设计、分析的观念，FMEA/FMECA工作往往落后于图纸设计；分析时，看不出在结构方案设计过程中运用了失效分析技术及措施，改进措施在图纸上与技术文件未得到充分反映。故障模式、影响分析是可靠性设计及操作维护中的一项很重要的基础工作，设计人员应充分予以运用。在设备研制初期，就应做到：边设计边分析，设计与分析协调、同步进行。对分析中发现的潜在隐患，及时采取改进措施，予以消除。
1.2 HACCP
    危害分析和关键控制点(HACCP)是联合国食品标准委员会推荐的世界性指导性食品监督管理纲要，是一套保证食品安全的预防性管理系统。其运用食品工艺学、微生物学、化学、物理学、质量控制等原理，对全过程进行危害分析，对食品安全有明显意义的危害加以识别、评价，确定关键控制点，并采取相应的预防、控制措施，使食品的危险性减少到最低。HACCP理论也适用于药品生产过程中的安全质量管理。
    HACCP 系统的建立包括7个步骤，即危害分析、确定关键控制点、确定每个关键控制点的关键限值、确定每个关键控制点控制系统监控、建立纠偏措施、建立审核程序及有确定效文件记录保存程序。其中，前3个步骤是建立在科学风险评估的基础之上，关键控制点（CCP）是指能对一个或多个危害因素实施控制措施的环节，它们可能是生产加工过程中的某一操作方法或工艺流程，也可能是生产加工的某一场所或设备。因此，对于每一项具体的产品和每一个具体的工艺流程，关键控制点的设置不同。
1.3 FMEA/FEMCA与HACCP联合使用
    FMEA/FEMCA与HACCP联合使用，综合分析设备机械及药品生产过程的错误模式、影响分析，在此基础上进行药品生产过程及设备的关键控制点系统控制，建立矫正措施，并记录，就是完整的风险评估及风险管理的过程。

2　无菌药品质量的危险因素分析

    药品质量的危险因子包括内源性和外源性。内源性的影响因素包括工艺过程、设备、系统、原料和中间体质量等；外源性的因素包括人员导致的风险。无菌药品的生产过程要求极其严格，存在风险也较高，因此对于无菌药品生产过程的风险评估，及以风险评估为基础的风险管理尤为重要。
    在定量风险评估之前，了解生产的详细和完整的过程，可能产生的风险，危险的种类和级别，分析可能导致风险的原因、依据收集的数据建立风险评估模型，利用FMEA/FMECA与HACCP综合技术，进行无菌药品的风险控制，是新版GMP所强调的药品质量监控。
    无菌药品的质量风险评估的研究，实际上应从制药装备的研发、药品研发、制药工程设计就开始着手加以研究，避免最终药品质量风险。
无菌生产中很关键的是生物负荷和粒子的监管和控制。为了清楚地进行风险评估及风险管理，分析确定影响药品质量的危险因素，进而确定关键的控制点，建立关键点的监控系统，确定危害发生时的纠正措施、审核程序及有效记录程序是非常重要的。
    影响无菌产品质量的因素可大致分为环境因素、设备因素及产品生产过程因素。其中：环境因素中主要包括人流、HVAC、设施设计、清洗及维修、人员卫生、消毒、季节的影响、邻近地区的影响、产品及物料流；设备因素中主要包括设备设计、设备材料、加工工艺、自动控制、安装维修、设备的连接协调性、清洗及灭菌、设备验证、设备区等；产品生产过程因素中主要包括存储条件、灭菌、产品及物料流、验证。

3 风险评估技术在无菌粉针制剂生产中的应用

    以无菌粉末分装为例，其风险因素主要来源于环境、设备及生产过程。影响因素包括人员、设备设施、控制区域空气质量、设备设施的可靠性及自动化监测程度、药品生产质量管理水平等。这些影响因素导致的风险相互作用、相互影响。在设备设计过程中采用人机工程学原理，注重人与环境、人与机械的结合，进行合理设计是减少染菌风险的有效途径。
    具体可从以下几个方面着手降低无菌粉针剂生产过程中的风险：
    (1)在设备的研发期间，如对于洗瓶机，注重验证参数的自动化采集及控制；而分装机，因其结构复杂、所涉及的零部件较多，其整机运行的稳定可靠性直接关系到无菌生产线的正常运行及无菌药品的质量，是无菌制剂生产管理中至关重要的部分。在设计过程中应采用FMEA/FMECA可靠性设计，结合分装机各部件的失效模式对无菌药品质量的影响，进行HACCP评估，控制无菌制剂过程的颗粒及生物负荷及设备的正常运转。这项工作内容庞大，需要FMEA/FMECA小组工作人员之间长期配合工作，结合大量数据，才能从根本上有效降低无菌制剂产品质量的风险。
(2)在无菌粉针剂生产过程中，人员的影响是导致产品发生染菌的主要原因之一。因此，人员的着装，人员的培训，人员与生产线的隔离措施，是保障无菌操作的最有效的方法之一。相对于整个洁净室控制的难易程度，新版GMP鼓励采用隔离技术，可根据具体情况，合理选用RABS或成本较高的隔离器装置，以达到人员与生产线的分隔。
    (3)风险评估的数据来源于装备的研制过程、生产过程、使用过程及无菌制剂生产工艺过程中出现的故障模式、原因及解决的方法，其作为参考资料提供给设计人员。目前，对于无菌分装线上的故障信息严重缺乏，还没有系统可作为参考的资料记载。因此，在装备研发初期，有目的性地进行数据的收集和经验的积累，并在设计过程中努力提高设备设施的自动化程度，对生产过程中影响显著的参数应能实现控制参数自动采集及记录，这些参数数据是否全面可靠，其直接影响风险评估及风险管理的实施。

4        结语

    修订版GMP(讨论稿)中规定进行风险评估技术及风险管理。无菌制剂工程的风险评估应从无菌药品装备的设计研发、制造，工程设计、环境控制，生产过程工艺、生产管理等环节着手进行，全面相结合，才能在风险评价基础上进行风险管理，并做好风险管理工作。
    风险管理对于制药工业来讲，是一个全新的管理理念，其研究和应用才刚刚开始。将风险评估技术与无无菌药品装备、无菌产品、无菌工程设计及过程应用相结合，进行长期有效的研究，才能真正做好无菌制剂生产过程的质量风险管理工作。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:46

小容量注射剂药液配制系统在线清洗验证



小容量注射剂多采用多品种共线生产，清洗工作的质量直接影响到产品的质量，如果清洗不彻底，残留的活性成分、微生物及热原超过允许的最低限度就会污染下一品种，产生交叉污染，甚至发生毒副作用，因此必须按清洗操作规程在对药液配制系统在线清洗后，对其清洗效果进行验证，考察清洗操作规程是否切实可行。通过清洗验证，以证明药液配制系统通过清洗操作程序进行清洗后残留的污染物量符合规定的限度标准要求，能有效地防止药品的交叉污染，保证药品质量，确保产品对用户的安全。
1  清洗方法的制定
清洗验证之前，必须制定一份详细的清洗方法规程，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洗效果，这是进行清洗验证的前提。
小容量注射剂药液配制系统多采用自动在线清洗，清洁剂和淋洗水通过喷淋头均匀喷洒在配液罐的内表面，在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度流经待清洗的药液配制系统从而达到清洗的目的。
清洗方法的要点之一就是对清洁剂的选择，清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。注射剂的残留物一般水溶性较好，水是首选的清洁剂。根据残留物的性质，企业还可自行配制成分简单、效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。
2  参照物质的选择
    注射剂一般都由活性成分和辅料组成。对于复方制剂，含有多个活性成分，所以这些物质的残留物都是必须除去的。清洗过程在一定意义上是个溶解过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁的物质，以此作为参照物质。活性成分的残留可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性，因此活性成分的残留限度必须作为验证的合格标准之一，如果存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为参照物质。
3  取样规定
3.1  取样方法
取样方法包括最终淋洗水取样和表面擦拭取样，两种取样方法各有优缺点。
最终淋洗水取样的优点是取样面积大，其适用于擦拭取样不容易接触到的表面。淋洗水取样的缺点是当清洁剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于清洁剂或干结在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。
擦拭取样的优点是能对最难清洁的部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况，最难清洁的部位须多取几点样通过对比来确定。擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位。
所以，小容量注射剂药液配制系统在线清洗验证取样采用最终淋洗水取样结合表面擦拭取样，这样可有效弥补两种取样方法各自的不足。
3.2  取样工具的准备
清洗验证取样须做残留物含量、pH、可见异物检查、微生物检查和内毒素检查，故需对取样工具做相应的处理。
残留物含量、pH、可见异物检查项目的取样工具一般用普通250 ml碘量瓶，用注射用水清洗干净即可。
微生物检查项目的取样工具一般用无菌500 ml具塞三角瓶、无菌药签、无菌的100 ml具塞试管，须湿热灭菌121 ℃、30 min。
内毒素检查的取样工具一般用无菌无热原的50 ml具塞广口瓶，用注射用水冲瓶内壁及外塞3次，将其于180 ℃烘箱内烘2 h，冷却备用。
3.3 取样溶剂、取样位置图
取样溶剂：一般采用注射用水。取样位置图：简单画出药液配制系统，标明取样的具体位置即可。
3.4 取样计划
清洗验证取样须制定详细的取样计划，在生产结束后按清洗规程实施清洗，在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图中所示取样。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、取样目的等。
4  检验方法
所取样品的检验方法及检验仪器，检验仪器须做检验限度。擦拭取样须说明详细的处理过程，一般做残留物含量检查方法为：加一定量的取样溶剂后放超声清洗器中，振荡提取使物质溶出以便检查。做表面微生物检查须将擦拭后的药签放入无菌试管内，在试管内加入一定量的灭菌生理盐水超声洗涤。
5  合格限度标准
5.1  最终淋洗水合格限度标准
    对小容量注射剂而言，除非是高活性、高敏感性的药品，最终淋洗水残留物限度一般定为10×10-6。最终淋洗水的pH值、可见异物检查、微生物和内毒素检查限度标准参照注射用水标准。
5.2 表面擦拭取样合格限度标准
表面残留物限度计算公式为：
L＝10B/(SA·F)(mg/cm2)
式中 B——下批产品的生产批量，批量值应取最小量；
SA——设备的内表面积；
F——安全因子。
对于确定的设备，内表面积为定值，批量值应取最小量，以获得最差情况下表面残留物限度。对于小容量注射剂配制系统，内表面积应为浓配罐、稀配罐等的内表面积之和，而配料罐的内表面积计算可分为罐的罐柱体、上下封头等内表面积。
6  结语
    为证明清洗规程的可靠性，每次生产后按清洗规程清洗，按验证方案检查清洗效果，取样并化验。验证试验至少进行3次，3次试验的结果均应符合限度标准。验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生实质影响。一般如果检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差为关键偏差。这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:47

手提式不锈钢蒸汽消毒器的验证



YX208B型手提式不锈钢蒸汽消毒器是医疗卫生、科研单位的通用灭菌设备，主要用于培养基、玻璃器皿、无菌工作服等的消毒灭菌。根据GMP（98版）第57条、58条规定药品生产的关键设备需验证［1］，药品《认证检查标准》也规定关键设备的验证内容应包括灭菌设备［2］，对药品生产中灭菌所用的YX208B型手提式不锈钢蒸汽消毒器应进行验证, 以确保物料灭菌符合规定要求。
设备验证包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认。本次主要通过热分布试验、生物指示剂试验来验证该设备运行能否达到灭菌要求。
1 验证材料与方法
1.1 仪器与材料
(1)手提式不锈钢蒸汽消毒器（YX208B型，上海三申医疗器械有限公司）；留点温度计（上海宜川仪表厂）；嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂（福建省药检所）。
(2)温度探头的筛选，实验所用的温度计均由福建省计量检验所检定合格后投入使用。
1.2 热分布测试
热分布测试目的：检查灭菌器箱腔内的热分布情况，检查箱腔内可能存在的冷点。
1.2.1 空载热分布实验
将灭菌器内装满培养基的锥形瓶，自下而上摆放。取5支经过校正的留点温度计，将其中1支的探头置于进气口处，1支探头置于排气口处，1支置于温度控制和记录的温度计旁边，其余的留点温度计均匀分布在腔内装载的各处。温度计分布情况同图1。
开启灭菌消毒器，按照121 ℃温度，运行30 min，且在运行过程中记录各个点的温度。连续运行3次，以检查其重现性，最低温度与最高温度之差应＜2 ℃。
1.2.3 热穿透试验

将灭菌器内装满培养基的锥形瓶，自下而上摆放。取5支经过校正的留点温度计，将其中1支的探头置于进气口处，1支探头置于排气口处，1支置于温度控制和记录的温度计旁边，其余的留点温度计均匀分布在腔内装载的各处。温度计分布情况同图1。
开启灭菌消毒器，按照121 ℃温度，运行30 min，且在运行过程中记录各个点的温度。连续运行3次，以检查其重现性，最低温度与最高温度之差应＜2 ℃。
1.2.3 热穿透试验
热穿透试验是在热分布试验的基础上，确定装载中的“最冷点”，并肯定该点在灭菌过程中获得的无菌保证值为121 ℃、≥30 min。
(1)灭菌程序：（121±2）℃×30 min。
(2)测试过程：选用500 ml锥型瓶（或90 mm培养碟）。在最大装载情况下，取5支经过校验的标准留点温度计，将其中3支分别置于进气口处的待灭菌瓶内、排气口处的待灭菌瓶内、灭菌器温度计测试点旁，其余温度计置于待灭菌瓶中，分布情况同图1。开启灭菌消毒器，按照温度121 ℃、运行30 min进行操作。
(3)生物指示剂实验：将一定量的耐热菌放入待灭菌的产品中，在设定的灭菌条件下进行灭菌，以验证设定的灭菌工艺是否确实赋予产品必须的灭菌值。
(4)验证选择：嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂，含量1×106 CFU/支。
(5)验证方法：取嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂，均匀分布于灭菌锅的各层位置，其中3支置于热穿透试验的最冷点，按照岗位SOP进行灭菌操作，温度为115～117 ℃，灭菌时间为30 min。经过一个灭菌周期后，取出嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂，放入恒温培养箱中，在温度为55～60 ℃下培养48 h，观察嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂的变色情况。同时将未灭菌的嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂进行培养，作阳性对照。连续试验3次，每次检测中，每支嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂呈蓝紫色为合格，指示剂之一呈黄色为不合格。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 16:50

2 实验过程数据统计分析及结果

2.1 空载热分布实验
空载热分布实验数据统计分析情况如表1、表2所示。运行结果表明：灭菌器箱腔内的热分布均匀，符合规定。
表1 刚到121 ℃时各留点温度计温度
实验
次数
温度计编号及实验温度/ ℃        平均温度/ ℃        最大温差/ ℃
Ⅰ        Ⅱ        Ⅲ        Ⅳ        Ⅴ
第一次        120.8        120.7        120.9        121.0        120.9        120.9       
0.3
第二次        120.9        120.9        120.8        120.9        121.0        120.9
第三次        121.0        120.9        120.7        120.9        120.9        120.9

表2 在121 ℃下稳定30 min时各留点温度计温度                  
实验
次数
温度计编号及实验温度/ ℃
温差/ ℃
Ⅰ        Ⅱ        Ⅲ        Ⅳ        Ⅴ
第一次        121.0        121.0        121.0        121.0        121.0       
0
第二次        121.0        121.0        121.0        121.0        121.0
第三次        121.0        121.0        121.0        121.0        121.0

2.2 满载热分布实验
满载热分布实验数据统计分析情况如表3所示。运行结果表明：满载后箱内温度分布符合规定。

表3 满载热分布实验数据分析                          
实验
次数
温度计编号及实验温度/ ℃        温差/ ℃
Ⅰ        Ⅱ        Ⅲ        Ⅳ        Ⅴ
第一次        121.0        121.0        121.0        121.0        121.0        0
第二次        121.0        121.0        121.0        121.0        121.0
第三次        121.0        121.0        121.0        121.0        121.0
  
2.3 热穿透实验
热穿透实验数据统计分析情况如表4所示。运行结果表明：热穿透均匀，符合规定。
表4 热穿透实验数据分析                             
实验
次数
温度计编号及实验温度/℃
温差/℃
Ⅰ        Ⅱ        Ⅲ        Ⅳ        Ⅴ
第一次        122.0        122.0        122.0        122.0        122.0        0
第二次        122.0        122.0        122.0        122.0        122.0
第三次        122.0        122.0        122.0        122.0        122.0
2.4 生物指示剂试验结果
嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂实验结果如表5所示。结果判定及评价：符合规定要求。
表5 嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂实验结果
实验
次数
温度计编号及指示剂显示色        阳性对照品
Ⅰ        Ⅱ        Ⅲ        Ⅳ        Ⅴ
第一次        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        黄色
第二次        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色
第三次        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色        蓝紫色

2.5 灭菌后培养基质量验证
按照《微生物限度检查标准操作规程》规定的检查方法，从消毒后的培养基中每次取3瓶(分别从消毒器中不同位置)分别做碟，并同时做空白，在温度37 ℃下培养48 h，并记录菌落生长情况。具体情况如表6所示。验证结果：消毒器能确保物料灭菌合格，该高压消毒器能达到灭菌要求。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:00

脉动真空灭菌器的常见问题及设备验证



灭菌设备是保证物品无菌的关键，是生产优良、高效、稳定药品的重要保证，脉动真空灭菌器是近年来国内市场上高档次、自动化的先进灭菌设备的一种。我公司自2005年以来已购进使用10余台套，现将我们在使用、维护中遇到的问题及解决方案与大家分享，并对灭菌器的灭菌效果和验证程序、方法作一简述。
1 脉动真空灭菌器工作原理与特点
1.1  脉动真空灭菌器工作原理
脉动真空式灭菌系统介于重力转换式灭菌器和高真空式灭菌器之间。其采用蒸汽脉冲方式后，就不需要高真空了。脉动真空灭菌器工作原理如图1所示。

典型的蒸汽脉冲程序：在连续进蒸汽条件下，抽真空到10.7～13.3 kPa(80～100 mmHg)的绝对压力，重复2～3 次；或抽真空到10.7～13.3 kPa(80～100 mmHg)的绝对压力后，进一次蒸汽(一个蒸汽脉冲)，重复2～3次，从而使腔体内反复通入无热原蒸汽，达到腔内及灭菌物品冷空气的有效置换，使腔内无冷点。当腔内压力稳定时，灭菌蒸汽均匀地分布在腔内灭菌物品的有效部位进行彻底灭菌，保证了灭菌效果。连续进蒸汽有利于防止和降低物品中空气的残留量。脉动真空灭菌器腔室中的温度-压力曲线如图2所示。当然，如果因被灭菌物品性质比较特殊而有必要时，可采用3 次以上的蒸汽脉冲和抽真空步骤。制药企业常用的灭菌器一般属脉动式灭菌器，灭菌程序完成后，还需检漏，因此需进行相应的功能设置。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:00

1.2  脉动真空灭菌器特点
主要优点：(1)灭菌周期短；(2)不需要高的真空度；(3)空气滞留问题小；(4)小装量条件下仍有好的灭菌效果。
主要缺点：(1)被灭菌品装载过密时，灭菌效果差；(2)在真空度范围内，实现蒸汽脉冲需要较复杂的辅助设施(如真空泵、冷凝器、喷射泵等)，从而给维修和保养增加了难度。
2 设备使用中常见问题及解决方法
2.1 PLC故障和触摸屏的黑、白屏现象
目前，在配有触摸屏式的脉动真空灭菌器当中≥3.5 m3的设备中易发生PLC故障和触摸屏的黑、白屏现象。
发生此现象的原因：(1)PLC、触摸屏本身的原因，如元件老化、DC24 V电源故障等；(2)在灭菌完成后开门时，灭菌器内的蒸汽瞬间串出，与房间内空气接触形成水蒸汽，对灭菌器的电路部分尤其是触摸屏、PLC影响较大，容易发生受潮短路。
解决办法：如元器件本身原因，可更换元器件，或采用加大灭菌器柜门上方的排潮电机功率、异地控制等方法。
2.2 真空泵持续工作负压不下降
发生此现象的原因：(1)真空泵本身的原因如真空泵动能下降、真空泵反转；(2)总水压过低 (＜0.1 MPa/cm2)；(3)水流速太小或自来水管道管径太细等。
解决办法：(1)针对客观原因给予更换部件，如真空泵、水压表、自来水管；(2)灭菌器自来水管最好单独一管道,并在水压力表旁安装水流量表,以随时观察水压及水流速,避免因水流太小负压不下降,使真空泵产生干抽现象导致部件损坏。
2.3 灭菌器密封门打不开
发生此现象的原因：(1)内室有正压或负压；(2)门密封胶条没抽回；(3)程序在运行；(4)门电机启动电容损坏；(5)门内传动系统损坏等。
解决办法：(1)待室内压力回0后，再开门；(2)检查真空泵是否抽空，门密封管路是否堵塞，泵是否反转，是否有水；(3)退出灭菌程序；(4)更换门电机启动电容，检查门电机；(5)检查门内传动系统。
3 影响灭菌效果的因素
3.1 物理/化学条件
在细菌形成芽孢过程中的多种环境因素会影响孢子的耐热性。例如，温度较高并有二价阳离子(如Ca2+ 、Fe2+ 、Mg2+ 、Mn2+)存在时，芽孢的耐热性增强。与此相反，当pH 超出6.0～8.0 的范围时，或在高浓度的盐水或磷酸盐中形成芽孢时，其耐热性下降。
自然界中芽孢的耐热性与环境条件相关，如溶液浓度、水分、pH、对芽孢有损伤作用的物理因素以及对芽孢有抑制作用的化学品等，均会影响芽孢的耐热性。
包藏在晶体或有机物内的芽孢，其耐热性通常明显高于一般非包藏态的芽孢。因此，在某一温度条件下，将泥土包藏性芽孢和从泥土分离并培养得到的芽孢同时灭菌时，要想获得相同的灭菌效果，同一灭菌温度下，前者所需的灭菌时间比后者要高出10多倍。由于被灭菌品受到了泥土中芽孢的污染，如在运输处理中被未经过滤空气微粒污染，或者因人员或其他物品接触遭受污染时，要将芽孢完全杀灭会很困难。正因为如此，GMP要求采取一切必要的措施防止污染。
3.2 相对湿度
在热力灭菌中，水对杀灭细菌芽孢起着重要作用。与水相关的灭菌方式只有2种：湿热和干热。湿度达到饱和[相对湿度(RH)为 100％(或 aw＝1.0)]时的灭菌方式称为湿热灭菌；相对湿度低于100％条件下的灭菌方式统称干热灭菌。实验数据表明，温度在90～125 ℃之间，相对湿度在20％～50％时，细菌芽孢较难杀灭；当相对湿度高于50％或低于20％时，则较易杀灭。这对选择灭菌条件具有指导意义。
3.3 曝热时间
灭菌过程中，原核细胞的死亡(被杀灭)遵循一级反应的规则。温度与某一时间芽孢存活对数间的关系，在许多情况下呈线性。这就是说，在特定的灭菌温度下，任一时间孢子死亡仅与这个时间孢子的浓度相关，而使孢子数下降一个对数单位所需时间并不受孢子原始浓度的影响。
4         脉动真空灭菌器的验证
脉动真空灭菌器的验证内容主要有安装确认、运行确认及性能确认。
4.1  安装确认
(1)检查及登记设备的厂商名称，设备名称、型号、生产厂商编号及生产日期，公司内部设备登记号；(2)安装地点及安装状况是否符合国家有关压力容器的要求；(3)设备规格标准是否符合设计要求；(4)计量、仪表的准确性和精确性；(5)设备相应的公用工程和建筑设施的配套，如电源、真空系统、压缩空气系统、冷却水等连接是否符合供货单位提出的要求；(6)各种附件和备品（如压力表、安全阀、电磁阀等）的规格、型号是否核对和登记；(7)制定清洗规程及记录格式；(8)制订校正、维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案。
4.2  运行确认
(1)蒸汽压力和温度在设定的范围内；(2)灭菌器门的联锁系统安全可靠；(3)灭菌器正常运行所需的各种操作规程是否建立；(4)温度监控设备的选择和校验符合灭菌程序要求。
合格标准：灭菌器的各步程序运行正常，与操作说明书相符，无明显偏差；整个运行中，无异常噪声出现。
4.3  性能确认
4.3.1  热分布试验
热分布试验是验证灭菌器不同位置的温度均一性的一项重要试验，以搞清灭菌过程中腔室内各个不同位置的温差状况，为下一步热穿透试验提供依据。它包括空载热分布试验、满载(80%装载量)热分布试验。
4.3.1.1  热分布试验步骤
(1)选用10～20个热电偶或热电阻作温度探头,编号，将其固定在灭菌器腔室的不同位置并用特氟龙密封带和硅胶密封在灭菌器内温度探头的安装位置，应包括可能的高温点(如蒸汽入口处)及低温点(如冷凝水排放口)，另外有一只探头置于灭菌器温度控制探头处，一只探头置于灭菌器温度记录控制探头附近，其余则均匀分布于灭菌器腔室内，以使温度的监测具有代表性。在满载热分布试验中，装载应尽可能使用待灭菌产品或类似物并注意不要将温度探头接入待灭菌的容器中，而应在其周围；(2)按初步设定的灭菌程序、灭菌参数及装载方式进行灭菌；(3)每种装载方式至少应进行3次重复性试验，对试验获得的数据进行整理分析，并在此基础上确定装载的冷点位置；(4)试验前后都要将温度探头放入冰点槽和油浴里校正；(5)通常可在几次空载试验确定出冷点位置后，进行最大和最小的装载试验；(6)对试验数据作统计分析，最冷点和腔室平均温度间差值不得超过±2.5 ℃，否则说明设备性能差或存在某种故障，造成此不良状况的原因在于设计、安装、装载方式或控制手段存在缺陷，应加以改进。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:00

4.3.1.2 热分布试验可接受的标准
(1)空载热分布灭菌室的温度均匀性≤±1 ℃；(2)满载热分布灭菌室的温度均匀性≤±1.5 ℃；(3)温度控制的范围,根据设备的精度自订。
4.3.2  热穿透试验
热穿透试验是验证灭菌器及灭菌程序对产品适用性的一项试验，目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证值。
4.3.2.1  热穿透试验的步骤及要求
热穿透试验的步骤及要求与满载热分布试验大体相同，主要不同在于温度探头放置方式上，热穿透试验要求温度探头应当插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品应放在以下位置: (1)热分布试验确定的最冷点位置；(2)蒸汽入口处或热分布试验确定的其他高温点位置；(3)灭菌器温度控制探头附近；(4)温度记录探头处(如果灭菌器的温度自动控制和温度记录不是共用温度探头时)；(5)另需有记录腔室温度的探头,此探头不插入产品中,位置在温度控制探头附近。
热穿透试验至少需重复进行3次，试验前后都要将温度探头放入冰点槽和油浴里校正。4.3.2.2  热穿透试验可接受标准
(1)对于灭菌程序物品,装载中各点所得到的最小F0值应大于8 min；(2)最小F0值与平均F0值的差值应不大于2.5%。
4.3.3  生物指示剂验证试验
对热穿透试验结果进行统计分析可得出灭菌程序的运行参数，进而确定所用灭菌器对某一物品的灭菌程序。然后还要进行生物指示剂验证试验，即将一定量已知D 值的耐热孢子接入被灭菌的物品中，在预定的灭菌条件下灭菌，以验证设定的灭菌工艺是否真正能赋予物品所需的标准灭菌时间F0值。
4.3.3.1  生物指示剂的耐热性
蒸汽压力灭菌程序验证，常用的生物指示剂有嗜热脂肪芽孢杆菌Bacillus stereathernophilus, 其常规微生物耐热参数D121 ℃值为1.5～3.0 min。由于同一生物指示剂在不同介质或载体上的耐热性不同，所以在试验前要测定生物指示剂在待灭菌物品中的耐热性，并根据其耐热性确定验证时所要接种的孢子数量，或是否需要选用一种标准溶液来替代某物品作为生物指示剂的介质。
4.3.3.2 生物指示剂的装载
为了准确反映灭菌程序对物品的灭菌效果，生物指示剂通常被接种入被验证物品的包装容器中，如生物指示剂与被验证物品不相容，可用pH值及粘度与物品相似的介质，生物指示剂验证可与热穿透试验同时进行，装有生物指示剂的容器要紧挨着装有测温探头的容器，在灭菌设备的最冷点处必须放置生物指示剂，冷点通常位于蒸汽或冷凝水出入口附近，为便于准确分析验证试验结果，所有的生物指示剂与测温探头的放置应有相对应的编号。
4.3.3.3 生物指示剂验证合格标准
经生物指示剂验证后可证明在设定的灭菌程序或F0条件下，物品的无菌保证水平低于10-6。
5 结语
以上是笔者在设备管理工作中学习到的有关脉动真空灭菌器的一些知识，希望对大家今后的工作有所帮助。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:02

浅析PC验证

当前国内在制药领域开展PC验证的企业还相当少，随着PC系统在制药设备及净化厂房内的大量应用，PC验证也必将在国内各药厂和制药设备企业展开。本文着重论述PC验证的概念、范围、方法、应用等问题，以期能抛砖引玉。
1 PC验证概念
PC通常指计算机，在当前工业控制领域里应用有各种各样的计算机，包括个人计算机(Personal computer)，可编程序逻辑控制器(Programmable logic controller)，单片机(Single chip)，数字直接控制器(DDC)及各厂家应用生产的各种控制芯片等。其中可编程序逻辑控制器PLC在工业控制领域应用最为广泛也最为典型。可编程序控制器PLC及其网络是综合了现代信息技术、计算机技术、自动控制技术和通信技术的新型自动化控制装置和系统。随着现代自动化技术的进步，信息、自动控制、智能化、网络及多媒体技术的迅速发展，各种工业网络已经渗透到各行业，基于可编程序控制系统及其网络技术的各类工业设备也得到了很大的发展，已成为现代工业控制的三大支柱之一。
在目前普遍使用的可编程序控制器中，已经具备实时在线通信能力，并可通过上位计算机与现场总线实现对工业现场设备的实时监测、实时控制，实现多机分布式控制，因为其广泛性和典型性，本文将PC验证定义缩小为对编程序逻辑控制器及网络(由上位机,通信网络及各传感器和执行器及执行机构组成)的验证。
2 PLC系统与cGMP相关应用
(1)中央空调系统(HVAC)：监督、控制、报警和记录中央空调机组的风量、湿度、温度、过滤器阻力等参数，监督、控制和记录冷水机组、热水机组和冷却塔的各项参数。
(2)工艺用水系统(纯化水PUW、注射用水WFI、纯蒸汽CS等)：监督、控制、报警和记录工艺用水系统的温度、TOC值、电导率、流速、压力、泵的运转等参数。
(3)消毒和灭菌设备(灭菌柜、烘箱等)：监督、控制、报警和记录消毒和灭菌设备的温度、压力、真空度、时间等参数。
(4)其他设备：带CIP和SIP的设备。
3        PC验证方法
PLC作为设备或系统的一个控制节点安装在设备或系统上，通过字量和模拟量的输入和输出实现监督、控制、报警和记录功能。由程序逻辑控制器及网络(上位机、通信网络及各传感器和执行器及执行机构)组成。因此在实施PC验证时，应把PLC和控制网络作为一个整体来进行验证，否则单独的验证PLC或其硬件部分无实际意义，且PLC的验证在药厂(作为最终用户)只需做最后的PQ。
3.1  中央空调系统为例的PC验证
图1为某药厂新风机组空调自控系统P＆ID图。

图1  空调自控系统

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:02

3.1.1 新风机组说明
(1)温湿度控制：温度：送风管上温度信号控制表冷器和加热盘管电动双通阀的开度，将其控制在（15±1）℃；湿度：以送风管上湿度信号控制加湿器的加湿量，将其含湿量控制在55%±10%范围内。
(2)送风量控制：以设在送风管上的静压传感器发出的信号来控制变频器的运行(本新风机组其后带多台循环机组)。
(3)初效、中效过滤器均设压差报警：初效过滤器：终阻力△P1=120 Pa；中效过滤器：终阻力△P2=200 Pa。
3.1.2 验证的要求和方法
(1)在新风机组的PC验证时，应以用户要求(URS)和机组设计参数为基础设计验证参数条件，以夏季温度控制为例。1）验证要求：其设计验证的参数应为空调厂家和用户要求(URS)提供的最大空气焓值和使用厂房所在地区的年度最大空气焓值为温度控制参数。设计条件选择适当的外界空气焓值条件进行温度控制验证。如杭州地区可选择黄梅季节时进行温度控制验证的外界极限条件，在此条件下在PLC上进行温度控制的试验。2）接受标准：要求空调出风温度在规定的时间内达到设计要求。3）验证内容：在验证条件下进行PQ，以此检查PLC的编程程序的控制策略是否满足要求，执行机构(加热或制冷盘管能力)是否满足要求。
(2)湿度控制验证则要求在低温低湿的冬季进行加湿容量的验证。(新风机组不对其除湿功能进行要求，循环机组还需验证除湿能力)。1）验证要求：即在冬季低温低湿条件下进行。2）接受标准：在冬季低温低湿下在规定时间内新风机组加热到（15±1）℃后，出风湿度能达到55%±10%。3)验证内容：验证PLC的编程程序的加湿(除湿)控制策略是否满足要求，执行机构(加湿器或表冷器)是否满足要求。
(3)送风量控制验证。1)验证要求：在其后续各循环空调相继开启或关闭下进行验证。2)接受标准：在其后续各循环空调相继开启或关闭下出风口压力达到预设值。3)验证内容：验证PLC的编程程序的压力稳定控制策略是否满足要求，变频器及风机是否满足要求。
另对新风机组的PLC验证还应加上其报警功能和记录功能的验证，验证参数的警戒线、报警线、行动线的设置是否合理，记录是否合理。
3.2 工艺用水系统为例的PC验证
图2为某药厂注射用水(WFI) 自控系统P&ID图。

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:03

3.2.1 注射用水自动控制说明
温度控制可分为日常运行控制和消毒灭菌控制。
以日常的温度控制为例，如图2所示，换热器前后都安装有温度计，在日常温度控制中以换热器前温度计温度信号控制换热器上蒸汽阀门的开启和关闭，使得运行温度控制在80 ℃以上(温度设置在81～85 ℃间)。系统消毒灭菌时则温度控制在121 ℃以上，电导率控制以安装在换热器后的电导率探头为控制信号控制回水阀和排水阀的开启。如电导率高于1.1则关闭回水阀，打开排水阀。在系统排水30 s后，如电导率仍达不到要求则关阀水泵。总有机碳(TOC)的控制原则与电导率类似，流量控制以安装在换热器的出口处安装压力感应探头为控制信号来控制泵的变频器而实现流量的控制。
本系统温度控制的蒸汽阀和电导率回水阀和排水阀均为数字量控制，控制策略比较简单，PC验证其控制策略是否合理，加热器的加热能力是否满足要求，报警功能和记录功能的验证,验证参数的警戒线、报警线、行动线的设置是否合理，记录是否合理，对流量的控制为模拟量控制，其控制策略略复杂，验证时根据用户要求可在开启使用点的情况下检验其控编程控制策略和泵的容量是否满足要求。
3.2.2 高精度物理参数控制的验证
高精度物理参数的控制一般采用PID闭环控制，编程时对比例时间、积分时间和微分时间的取值直接关系其控制反应时间和精度，所以验证重点放在PID的取值是否合理及执行机构是否满足要求，新一代的PLC 一般都有PID参数自整定功能，有的还增加了PID调节控制面板，验证时可以很方便地通过自整定过程的波形图来判断其参数设置是否合理。
4 结语
  由于PLC作为设备或系统的一部分被安装在设备或系统上，通过数字量和模拟量的输入和输出实现控制，因此PC验证的实质在于由验证PC运行的程序及由程序控制各种执行器和功能设备实现各种工艺参数的控制的验证。验证时将用户要求(URS)和机组设计参数或工艺标准参数为基础设计验证参数条件，来判断其所编程的程序是否合理，所选的执行机构和设备是否满足要求。
上述所涉及的范围仅为PQ中PC的验证，本文简要介绍了PC验证的概念、范围和方法，希望能抛砖引玉，使更多的药厂和制药机械行业的人投入此方面的验证，关于PC系统本身的可靠性、容错性则不在此讨论。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:03

无菌原料药的无菌工艺验证探讨



无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1    模拟介质的选择
无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：
(1)没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
2    无菌工艺验证的相关要求
2.1    验证前的准备
2.1.1    生产设施的设计和确认
生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或物料敞开之处的空气要有一定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人员感到舒适、能防止污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计和确认，其是验证成功的主要因素。
2.1.2    公用工程的确认
影响产品质量的公用工程(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。
2.1.3    设备和工艺确认
验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴露产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被灭菌过的物品由灭菌器到生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。
2.1.4    设备的清洗和灭菌
在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗彻底和灭菌成功。
设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的灭菌要通过灭菌验证，包括最冷点的确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D 值。
3    无菌工艺验证的组织保障
为了保证无菌工艺验证的顺利执行，成立无菌工艺验证执行小组，目的是：(1)为验证工作提供人、财、物支持；(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理；(3)批准验证方案和计划及验证报告；(4)分别负责各子小组的工作。
无菌工艺验证执行团队分组如表1所示。

表1 无菌工艺验证执行团队分组
序号
组别
序号
组别
1
验证流程实现组       
9
设备试压、泄漏测试及公用支持系统保证
2
现场环境、人员卫生检查组
10
摄像及现场记录组
3
设备灭菌效果确认保证组
11
设备清洗效果保证组
4
过滤器完整性检查组       
12
操作现场指导
5
各种物品包括培养基物料准备       
13
样品培养组
6
验证时间节点的控制       
14
洁净区内设施无菌性保证组
7
仪表准确性保证组       
15
后勤保障组
8
环境监控、现场取样       
16
安全保障组
要求：各组的检查情况均需要进行书面确认并将记录留档；各组及全体人员发现异常情况均需要及时上报；全体组长在验证期间全程值班。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:04

4    无菌工艺验证的过程
无菌工艺验证的设计，应充分体现QbD（质量源于设计）的理念，尽可能地与工艺过程符合，最大限度地保证产品的质量。
4.1    标准操作规程的确认以及人员培训
标准操作规程（SOP）是指导操作人员进行某项操作的书面程序，是操作人员的操作标准，是生产操作成功的关键。标准操作规程应能对操作人员提供足够的指导以完成本项操作。
标准操作规程应由技术人员编写，部门主管审阅，质量保证部主管批准。将批准后的标准操作规程对操作人员进行培训，使之真正理解并能熟练掌握。标准操作规程的原件及培训记录存放在资料管理部门，操作现场存放的是复印件。验证前应确认每一项操作有标准可依，以免造成管理上的漏洞，且确认这项操作已被培训过，同时操作人员已能熟练掌握。
验证之前应对所有的操作人员和质量管理人员培训与验证有关的各项操作（可根据验证方案和SOP），以避免验证过程中有关人员不理解甚至不知道怎么做，保证验证的顺利实施。如果生产车间新增加或调换的无菌操作人员超过20％，应重新做无菌工艺验证，以保证无菌操作能顺利进行。
4.2    仪表校正
仪表校正应由有资格的人员或单位按照公司批准过的SOP来进行，并符合国家可追踪的标准。仪表的校正频率至少符合国家规定，并根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。由于使用没有经过校正的仪表，所得的数据无效。
4.3    工艺条件
无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备种类多、设备复杂、管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，根据各自的特点选择固体或液体模拟介质。虽然，已尽量地减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免地会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应有呼吸器或百级层流空气的保护，更好的是使用隔离器保护。验证时，应有模拟这些物料暴露的操作。
有些生产工艺中具有结晶的操作，这使得模拟过程有些困难，因为结晶过程中有相变产生，应该考虑这种变化是否会影响到微生物的生长。最好的办法是选择两种模拟介质，它们在结晶过程发生反应生成另一种模拟介质。选择这样的介质可能会有很大困难，简单起见，也可用同一种液体模拟介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作，模拟过程中也应有这样的操作。晶种可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀，有些结晶过程有降温过程，在模拟过程中不应降温，因为微生物在低温下不易生长。
干燥过程中的温度一般会抑制微生物生长，甚至将微生物杀死，在模拟过程中应保持室温，以免温度太高杀死细菌而使验证失败。也有用冷冻干燥除去湿分的，模拟冻干参数的选择也不应使细菌的生长受到抑制。
总之，在验证过程中尽量使工艺参数和实际情况一致，但是为了使微生物生长良好，允许选择的工艺参数和实际情况不一致，但是这些参数不应和生产工艺产生重大差别。无菌原料药的分装剂量一般较大，在这种情况下分装过程中应减慢分装速度，以增加产品暴露的可能，在最差状况进行操作。
在进行验证时，应根据生产过程中曾经出现的异常情况或者可以预想的可能的异常情况设置最差条件，以考察生产过程中出现此异常情况时产品的无菌性质是否会受到影响。
4.4    操作时限
在原料药的生产中，每一操作都应有操作时限来保证已灭菌的物品避免受到微生物的污染或产品降解。操作时限越长，产品受污染的几率越大。
在无菌工艺验证时，应将操作时限调整至最大，在最差状况下操作，如果这时验证结果可靠，那么在小于此时间下进行的操作当然也是可靠的。尤其是已灭菌物品由灭菌到使用时的保存时间更加重要。在验证时，应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间，这样的验证结果更具说服力。每一步操作都应延长甚至超过操作时限，这样会使得总的工艺时间很长，但是这样的验证结果更能保证正常生产时的无菌状态。
4.5    环境监测
在验证过程中环境的质量至关重要，应在恶劣的环境下进行操作，但是不能恶劣到使产品发生染菌的程度。一般采用增加操作人员数量的办法恶化环境。应对环境进行监测以评价验证过程，所有暴露产品的操作都应同时监测本区域的环境。环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物。
沉降菌和浮游菌用培养皿进行测试，培养基为营养琼脂或其他适宜的培养基。培养皿应放置在微生物监测史上情况最差的部位。在验证过程中应增加取样的频率，并且应在分装区域放有2个以上的取样培养皿连续暴露取样，暴露时间应为分装的全过程，但不宜超过4 h，否则营养琼脂变干而不能提供足够的营养使细菌不能长出。若工艺时间超出4 h，应重新放置一个新的培养皿进行监测。营养琼脂在使用前应做微生物生长促进试验，以保证营养琼脂对微生物生长的适应性。
方法如下：选择合适数量的营养琼脂培养基（此数量具有统计学意义），分别接种10-100 CFU的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、白色念珠菌（Candida albicans）、黑曲霉（Aspergillus niger）和环境中的检出菌。细菌分别置于（32.5±2.5） ℃的环境中培养不超过3天，真菌置于（22.5±2.5） ℃的环境中，分别培养不超过5天。接种的微生物生长良好。测试浮游菌可以用缝隙—琼脂撞击采样法、离心采样法、液体撞击采样法及膜过滤法。一般说来，浮游菌比沉降菌更能反映环境的质量。表面微生物的测试可用擦拭法或Rodac碟。擦拭法用于非规则表面的微生物测试，用擦拭法测表面微生物之前应先测回收率。影响回收率的因素很多，包括微生物的种类和数量，不同的操作人员进行测试会得到不同的回收率，主要原因是擦拭时用力的大小，每个测试操作人员有自己的回收率数值。测试回收率时，不要选择生命脆弱的微生物，因为这些微生物被擦拭时会死去，产生不可信的结果。用Rodac碟测试规则表面的微生物污染程度比较方便，但是这种测试会有营养物质残留在被测试的表面，应清洗干净，否则这是一个很大的污染。尘埃粒子尽可能使用在线监测，取样点数和取样量符合现行的法规的要求，监测的结果应能证明在产品暴露的关键区域空气质量达到了100级洁净区的空气质量标准。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:04

4.6    工艺过程的模拟和全培养
由于一般原料药生产工艺都经过结晶过程，其间会发生相变，因此无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际工艺来进行模拟。
从原材料配制起，以培养基作为模拟介质，经过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤几个步骤后，为了保证所用的介质是全部用于无菌检验，需要对多余的模拟介质采取措施进行全量培养，以保证所用介质的完整性。以后的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。为了考察各步骤的无菌状况，要在各个阶段进行取样，模拟生产过程中的取样，不要刻意地增加取样点。取样的样品也要进行培养，以达到全面培养的目的。为了保证取样的无菌性，对取样口进行灭菌，如果不能使用蒸汽灭菌，可以使用杀孢子剂灭菌，但在取样前要保证杀孢子剂残留没有抑菌性。
生产过程中可能有升温、降温过程，此时应注意模拟介质对温度的敏感性。可通过实验室考察。
4.7    样品培养
阴性对照：在验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有培养基的包装容器作为阴性对照。
阳性对照：验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有模拟介质的包装容器，1/3接种浓度为<100 CFU的5种标准菌株和环境的检出菌，接种后细菌在（32.5±2.5） ℃环境下培养48～72 h，霉菌和酵母菌在（22.5±2.5） ℃培养5天，接种包装容器中均有明显的所接种微生物的生长，以此作为阳性对照。
样品培养：将分装得到的产品在操作现场灌装培养基，然后密封，检查密封性。全部产品应在（22.5±2.5） ℃和（32.5±2.5） ℃分别培养7天，总培养14天，每天检查全部样品的微生物生长情况。若发现污染应注明批号、包装容器号，同时检查密封情况。若有破损注明原因。污染的样品应做微生物鉴别，鉴别到种。
5    结果评价及再验证
在制剂中填充低于5 000单元接受标准为0污染，但是在无菌原料药生产中，包装单位较大，得到的总分装容器数一般较小，这使得抽样测试和结果计算失去统计学意义，又因为生产批量是固定的，因此所有产品都应被培养，并且所有的阴性对照和阳性对照都必须合格。若阴性对照或阳性对照不合格，则无菌工艺验证失败需要重新做。若发现有一个容器长菌，就认为无菌生产工艺中有染菌的因素存在，应立即停产，调查产生污染的原因，采取措施后重新做验证。
新生产线在投产之前要做无菌工艺验证，验证通过后该生产线才能投入使用。正在运行的生产线应每年做2次无菌工艺验证，每个可能进入洁净区或与生产接触的人员每年至少参加一次无菌工艺验证。对于厂房经过大修、主要设备更换以及新建厂房等情况应进行至少连续3个周期的无菌工艺验证。如果是周期性的再验证，如果在该两次验证期间没有发生产品的染菌，可进行一个运行周期的验证就足够了；如果该验证通过，则证明该系统能够稳定地保持无菌性；如果该验证失败，应该详细地调查原因并消除隐患后，再重新进行至少连续3个周期的验证，只有所有验证全部通过，才能认为本无菌生产工艺是可靠的。
如果在两次验证期间发生过产品染菌情况，经过调查和细菌鉴别，确定染菌原因是由可以控制的因素造成，或染菌因素比较轻微，改正这些失误后可以继续进行生产；如果进行调查及细菌鉴别不能确认染菌原因，则应对无菌生产系统进行无菌工艺验证以确认哪些环节造成系统染菌，并对这期间生产的产品进行无菌风险的调查和评估。
6    验证报告
验证完成之后应起草一份验证报告，对以上内容做一个简要总结，主要包括以下内容：验证题目、验证目的、参加验证部门和人员、人员的培训、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、模拟过程中的中断、偏差及其调查、培养条件和最终结果，最终报告应由企业质量负责人批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后，企业的无菌原料药生产才能开始（或继续）进行。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:04

瞬间微生物检测技术与应用



无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1    模拟介质的选择
无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：
(1)没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
2    无菌工艺验证的相关要求
2.1    验证前的准备
2.1.1    生产设施的设计和确认
生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或物料敞开之处的空气要有一定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人员感到舒适、能防止污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计和确认，其是验证成功的主要因素。
2.1.2    公用工程的确认
影响产品质量的公用工程(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。
2.1.3    设备和工艺确认
验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴露产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被灭菌过的物品由灭菌器到生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。
2.1.4    设备的清洗和灭菌
在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗彻底和灭菌成功。
设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的灭菌要通过灭菌验证，包括最冷点的确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D 值。
3    无菌工艺验证的组织保障
为了保证无菌工艺验证的顺利执行，成立无菌工艺验证执行小组，目的是：(1)为验证工作提供人、财、物支持；(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理；(3)批准验证方案和计划及验证报告；(4)分别负责各子小组的工作。
无菌工艺验证执行团队分组如表1所示。

表1 无菌工艺验证执行团队分组
序号
组别
序号
组别
1
验证流程实现组       
9
设备试压、泄漏测试及公用支持系统保证
2
现场环境、人员卫生检查组
10
摄像及现场记录组
3
设备灭菌效果确认保证组
11
设备清洗效果保证组
4
过滤器完整性检查组       
12
操作现场指导
5
各种物品包括培养基物料准备       
13
样品培养组
6
验证时间节点的控制       
14
洁净区内设施无菌性保证组
7
仪表准确性保证组       
15
后勤保障组
8
环境监控、现场取样       
16
安全保障组
要求：各组的检查情况均需要进行书面确认并将记录留档；各组及全体人员发现异常情况均需要及时上报；全体组长在验证期间全程值班。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:05

4    无菌工艺验证的过程
无菌工艺验证的设计，应充分体现QbD（质量源于设计）的理念，尽可能地与工艺过程符合，最大限度地保证产品的质量。
4.1    标准操作规程的确认以及人员培训
标准操作规程（SOP）是指导操作人员进行某项操作的书面程序，是操作人员的操作标准，是生产操作成功的关键。标准操作规程应能对操作人员提供足够的指导以完成本项操作。
标准操作规程应由技术人员编写，部门主管审阅，质量保证部主管批准。将批准后的标准操作规程对操作人员进行培训，使之真正理解并能熟练掌握。标准操作规程的原件及培训记录存放在资料管理部门，操作现场存放的是复印件。验证前应确认每一项操作有标准可依，以免造成管理上的漏洞，且确认这项操作已被培训过，同时操作人员已能熟练掌握。
验证之前应对所有的操作人员和质量管理人员培训与验证有关的各项操作（可根据验证方案和SOP），以避免验证过程中有关人员不理解甚至不知道怎么做，保证验证的顺利实施。如果生产车间新增加或调换的无菌操作人员超过20％，应重新做无菌工艺验证，以保证无菌操作能顺利进行。
4.2    仪表校正
仪表校正应由有资格的人员或单位按照公司批准过的SOP来进行，并符合国家可追踪的标准。仪表的校正频率至少符合国家规定，并根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。由于使用没有经过校正的仪表，所得的数据无效。
4.3    工艺条件
无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备种类多、设备复杂、管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，根据各自的特点选择固体或液体模拟介质。虽然，已尽量地减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免地会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应有呼吸器或百级层流空气的保护，更好的是使用隔离器保护。验证时，应有模拟这些物料暴露的操作。
有些生产工艺中具有结晶的操作，这使得模拟过程有些困难，因为结晶过程中有相变产生，应该考虑这种变化是否会影响到微生物的生长。最好的办法是选择两种模拟介质，它们在结晶过程发生反应生成另一种模拟介质。选择这样的介质可能会有很大困难，简单起见，也可用同一种液体模拟介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作，模拟过程中也应有这样的操作。晶种可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀，有些结晶过程有降温过程，在模拟过程中不应降温，因为微生物在低温下不易生长。
干燥过程中的温度一般会抑制微生物生长，甚至将微生物杀死，在模拟过程中应保持室温，以免温度太高杀死细菌而使验证失败。也有用冷冻干燥除去湿分的，模拟冻干参数的选择也不应使细菌的生长受到抑制。
总之，在验证过程中尽量使工艺参数和实际情况一致，但是为了使微生物生长良好，允许选择的工艺参数和实际情况不一致，但是这些参数不应和生产工艺产生重大差别。无菌原料药的分装剂量一般较大，在这种情况下分装过程中应减慢分装速度，以增加产品暴露的可能，在最差状况进行操作。
在进行验证时，应根据生产过程中曾经出现的异常情况或者可以预想的可能的异常情况设置最差条件，以考察生产过程中出现此异常情况时产品的无菌性质是否会受到影响。
4.4    操作时限
在原料药的生产中，每一操作都应有操作时限来保证已灭菌的物品避免受到微生物的污染或产品降解。操作时限越长，产品受污染的几率越大。
在无菌工艺验证时，应将操作时限调整至最大，在最差状况下操作，如果这时验证结果可靠，那么在小于此时间下进行的操作当然也是可靠的。尤其是已灭菌物品由灭菌到使用时的保存时间更加重要。在验证时，应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间，这样的验证结果更具说服力。每一步操作都应延长甚至超过操作时限，这样会使得总的工艺时间很长，但是这样的验证结果更能保证正常生产时的无菌状态。
4.5    环境监测
在验证过程中环境的质量至关重要，应在恶劣的环境下进行操作，但是不能恶劣到使产品发生染菌的程度。一般采用增加操作人员数量的办法恶化环境。应对环境进行监测以评价验证过程，所有暴露产品的操作都应同时监测本区域的环境。环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物。
沉降菌和浮游菌用培养皿进行测试，培养基为营养琼脂或其他适宜的培养基。培养皿应放置在微生物监测史上情况最差的部位。在验证过程中应增加取样的频率，并且应在分装区域放有2个以上的取样培养皿连续暴露取样，暴露时间应为分装的全过程，但不宜超过4 h，否则营养琼脂变干而不能提供足够的营养使细菌不能长出。若工艺时间超出4 h，应重新放置一个新的培养皿进行监测。营养琼脂在使用前应做微生物生长促进试验，以保证营养琼脂对微生物生长的适应性。
方法如下：选择合适数量的营养琼脂培养基（此数量具有统计学意义），分别接种10-100 CFU的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、白色念珠菌（Candida albicans）、黑曲霉（Aspergillus niger）和环境中的检出菌。细菌分别置于（32.5±2.5） ℃的环境中培养不超过3天，真菌置于（22.5±2.5） ℃的环境中，分别培养不超过5天。接种的微生物生长良好。测试浮游菌可以用缝隙—琼脂撞击采样法、离心采样法、液体撞击采样法及膜过滤法。一般说来，浮游菌比沉降菌更能反映环境的质量。表面微生物的测试可用擦拭法或Rodac碟。擦拭法用于非规则表面的微生物测试，用擦拭法测表面微生物之前应先测回收率。影响回收率的因素很多，包括微生物的种类和数量，不同的操作人员进行测试会得到不同的回收率，主要原因是擦拭时用力的大小，每个测试操作人员有自己的回收率数值。测试回收率时，不要选择生命脆弱的微生物，因为这些微生物被擦拭时会死去，产生不可信的结果。用Rodac碟测试规则表面的微生物污染程度比较方便，但是这种测试会有营养物质残留在被测试的表面，应清洗干净，否则这是一个很大的污染。尘埃粒子尽可能使用在线监测，取样点数和取样量符合现行的法规的要求，监测的结果应能证明在产品暴露的关键区域空气质量达到了100级洁净区的空气质量标准。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:05

4.6    工艺过程的模拟和全培养
由于一般原料药生产工艺都经过结晶过程，其间会发生相变，因此无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际工艺来进行模拟。
从原材料配制起，以培养基作为模拟介质，经过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤几个步骤后，为了保证所用的介质是全部用于无菌检验，需要对多余的模拟介质采取措施进行全量培养，以保证所用介质的完整性。以后的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。为了考察各步骤的无菌状况，要在各个阶段进行取样，模拟生产过程中的取样，不要刻意地增加取样点。取样的样品也要进行培养，以达到全面培养的目的。为了保证取样的无菌性，对取样口进行灭菌，如果不能使用蒸汽灭菌，可以使用杀孢子剂灭菌，但在取样前要保证杀孢子剂残留没有抑菌性。
生产过程中可能有升温、降温过程，此时应注意模拟介质对温度的敏感性。可通过实验室考察。
4.7    样品培养
阴性对照：在验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有培养基的包装容器作为阴性对照。
阳性对照：验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有模拟介质的包装容器，1/3接种浓度为<100 CFU的5种标准菌株和环境的检出菌，接种后细菌在（32.5±2.5） ℃环境下培养48～72 h，霉菌和酵母菌在（22.5±2.5） ℃培养5天，接种包装容器中均有明显的所接种微生物的生长，以此作为阳性对照。
样品培养：将分装得到的产品在操作现场灌装培养基，然后密封，检查密封性。全部产品应在（22.5±2.5） ℃和（32.5±2.5） ℃分别培养7天，总培养14天，每天检查全部样品的微生物生长情况。若发现污染应注明批号、包装容器号，同时检查密封情况。若有破损注明原因。污染的样品应做微生物鉴别，鉴别到种。
5    结果评价及再验证
在制剂中填充低于5 000单元接受标准为0污染，但是在无菌原料药生产中，包装单位较大，得到的总分装容器数一般较小，这使得抽样测试和结果计算失去统计学意义，又因为生产批量是固定的，因此所有产品都应被培养，并且所有的阴性对照和阳性对照都必须合格。若阴性对照或阳性对照不合格，则无菌工艺验证失败需要重新做。若发现有一个容器长菌，就认为无菌生产工艺中有染菌的因素存在，应立即停产，调查产生污染的原因，采取措施后重新做验证。
新生产线在投产之前要做无菌工艺验证，验证通过后该生产线才能投入使用。正在运行的生产线应每年做2次无菌工艺验证，每个可能进入洁净区或与生产接触的人员每年至少参加一次无菌工艺验证。对于厂房经过大修、主要设备更换以及新建厂房等情况应进行至少连续3个周期的无菌工艺验证。如果是周期性的再验证，如果在该两次验证期间没有发生产品的染菌，可进行一个运行周期的验证就足够了；如果该验证通过，则证明该系统能够稳定地保持无菌性；如果该验证失败，应该详细地调查原因并消除隐患后，再重新进行至少连续3个周期的验证，只有所有验证全部通过，才能认为本无菌生产工艺是可靠的。
如果在两次验证期间发生过产品染菌情况，经过调查和细菌鉴别，确定染菌原因是由可以控制的因素造成，或染菌因素比较轻微，改正这些失误后可以继续进行生产；如果进行调查及细菌鉴别不能确认染菌原因，则应对无菌生产系统进行无菌工艺验证以确认哪些环节造成系统染菌，并对这期间生产的产品进行无菌风险的调查和评估。
6    验证报告
验证完成之后应起草一份验证报告，对以上内容做一个简要总结，主要包括以下内容：验证题目、验证目的、参加验证部门和人员、人员的培训、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、模拟过程中的中断、偏差及其调查、培养条件和最终结果，最终报告应由企业质量负责人批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后，企业的无菌原料药生产才能开始（或继续）进行。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:05

洁净区甲醛熏蒸效果验证



1.概述：将需要量的40%甲醛倒入加热装置内，打开送回风系统，关闭系统新风和排风，让气体扩散30min后，停止送回风系统。甲醛熏蒸消毒12小时后，25%氨水加入组合风柜中效箱内，打开送回风系统循环6小时，再打开新风及排风循环4小时，至洁净风将蒸汽置换干净。
2. 验证目的
检测甲醛熏蒸后对生产区域的空气灭菌效果，判断环境空气是否具备药品的生产条件，并确认甲醛熏蒸消毒周期及表面微生物的监测周期，特制定本方案进行验证。
3. 验证范围
验证我公司洁净厂房甲醛熏蒸的消毒效果及甲醛熏蒸灭菌后室内环境中的残留量。
6.验证内容：
6.1 验证所需文件的准备
洁净区空气消毒规程
人员进出万级洁净Ⅰ区的更衣规程
人员进出万级洁净Ⅱ区的更衣规程      
洁净区沉降菌监测规程               
洁净区表面微生物监测规程           
药品生产验证指南2003版
6.2生物指示剂挑战性试验
6.2.1生物指示剂：黑色枯草变种芽孢杆菌
6.2.2检测方法：取出塑料管内菌片，移至灭菌玻璃平皿内，在各车间选择洁净级别较高或根据工艺条件最易污染的房间将平皿分别置于远离送风处的地（台）面上进行甲醛熏蒸消毒，消毒完毕后按指示剂使用规程进行操作。
6.2.3评价标准：经48小时培养后，若培养液变浑浊，颜色由红变黄判为阳性，若培养液澄清，颜色不变为阳性，继续培养至七天，若仍无菌生长判为灭菌合格。
6.2.4检测结果记录见附表1。
6.3残留量测定
6.3.1取样方法：甲醛熏蒸消毒完毕后，在更衣室、灌装间及洁净走道，用约30L的塑料袋收集室内空气，将袋内空气用由吸收瓶、泵、气流计等组成的装置捕集至瓶内吸收液中（样本数应≥3）。
6.3.2监测方法：甲醛残留量检测操作规程。
6.3.3测试标准:残留物限度＜10-6
6.3.4测试结果见附表2。
6.4甲醛消毒周期及微生物监测周期的确认
6.4.1目的：确认洁净区空气甲醛熏蒸消毒的周期及微生物监测周期
6.4.2检测项目：
6.4.2.1沉降菌
a)检测方法：对间进行甲醛熏蒸消毒后，测试人员按洁净区沉降菌监测规程每天进入洁净区对洁净区洁净级别相对高或易污染的房间布培养皿进行监测。
b)标准：生产洁净室（区）经过甲醛熏蒸消毒后，室内的微生物检测项目应该达到不同洁净级别洁净区要求。
不同级别洁净区微生物最大允许量标准见下表：
洁净度级别      微生物最大允许数
     沉降菌CFU/（皿?0.5h）
100级      1
10000级      3
100000级      10
300000级      15
c)沉降菌房间及测试结果记录见附件。
6.4.2.2表面微生物：
a)检测方法：按洁净区表面微生物监测规程进行操作，对车间的设备表面、内部、墙壁、天棚、离送风口最远及离操作最近回风口旁等表面的一定面积用已灭菌的棉球擦拭，然后进行培养。通过培养情况考察生产环境并确定消毒周期
b)标准：见下表
合格标准
区域级别      采样位置
     设备、墙壁      地面
百级区      ＜3CFU/25cm2      ＜10CFU/25cm2
万级区      ＜5CFU/25cm2      ＜15CFU/25cm2
蒸后的甲醛残留测试
      空气甲醛残留测试 方法如下：l
（1） 取样方法及取样量
在各取样场所，用约30L的塑料袋收集室内空气，将袋内空气用吸收瓶、泵、气流计等组成的装置捕集至瓶内吸收液中（样本数应≧3）。
（2） 供试液的配制
取0.5%硼酸溶液20ml作为吸收液，用溶液吸收法，以1L/min的速度分别让各取样场所的空气通过10min，然后将吸收液移至25.0ml的容量瓶中，加水使成25.0ml，即得。
（3） 试验操作
A：取供试液2.0ml至带栓试管中，加5mol/L的NaOH溶液2.0ml及AHMT溶液2.0ml，轻摇数次混匀后，室温放置20min。然后加KIO4溶液2.0ml，摇2~5min至无气流生成为止；同时用水2.0ml同法制成对照液，在波长550nm附近测最大吸光度。
B：分别取甲醛标准液0、0.5、1.0、1.5、2.0ml，加水使成2.0ml，然后按A操作，测定吸光度，制出甲醛浓度（ug/ml）与吸光度的关系检量线。
  环境中的甲醛浓度（10-6）可由下式求出：
  甲醛浓度（10-6）=a*22.4/30.03*25*（373+t）/273V
式中   a------供试液中甲醛浓度，
    V-----采样气体量，L
    t-----采样时平均温度，℃
22．4-----1mol气体在0、1个大气压（101.325kPa）下的体积，L；
30．03----      甲醛相对分子质量；
  25-----供试液全量，ml。
（4） 试液准备
A：甲醛标准液
a甲醛稀释液：精取中国药典中规定“甲醛溶液”1ml,加水准确至200 ml作为甲醛稀释液.精取10ml至碘瓶内，确加入0.1mol/L碘液50ml，加1mol/L氢氧化锂溶液20ml。避光放置15min后，加15ml的10%硫酸，用硫代硫酸钠液（0.1mol/L）滴定。另用水10ml进行空白试验。
                                                            （Va-Vb）*1.5013
甲醛稀释液中的甲醛浓度（mg/ml）=------------------------------------
                                                                              10
式中Va------甲醛稀释液消耗0.1mol/L硫代硫酸钠液量，ml；
Vb------空白试验消耗0.1mol/L硫代硫酸钠液量，ml；
1.5013------1ml碘液（0.1mol/L）相对甲醛的量，mg；
10-------甲醛稀释液取样量，ml。
b：甲醛标准液：精取甲醛稀释液，加水准确稀释1000倍，即得。
B：AHMT溶液
取4-氨基-3-肼-5-巯基-1，2，4-三唑0.5g，加0.2mol/L盐酸100ml溶解，避光保存。需要说明的是，用甲醛消毒时也有不加高锰酸钾，而将甲醛直接放入空调器内送入房间及用氨水中和的方法。

使用甲醛消毒剂消毒的方法：常用36%至40%溶液，用于拦舍、用具、排泄物等的消毒，也可用作器械消毒和标本防腐。放置在密闭室内，每立方米容积用甲醛20毫升加等量水，在文火上加热既发生烟雾反应，密封消毒10小时即可。不适于喷雾消毒。
   福尔马林(甲醛溶液) 为含37％—40％甲醛的水溶液，并含有甲醇8％—15％作为稳定剂，以防止甲醛聚合。对细菌、病毒、霉菌、芽孢有强大的杀灭作用，可用于禽舍、器械、种蛋的消毒以及室内空气的熏蒸消毒，也可用作标本、疫苗的防腐剂。10％福尔马林溶液(含甲醛4％)用于一般消毒和器械消毒。禽舍熏蒸消毒，每立方米空间用甲醛溶液15毫升、高锰酸钾7.5克，加7.5毫升水，密闭熏蒸4—10小时。熏蒸消毒应杜绝明火；熏蒸的环境湿度不低于70％，温度高于20℃；熏蒸的物体应在密闭的条件下，且作用足够的时间；不得在带动物情况下采用喷雾消毒。
　　熏蒸时，使用的福尔马林毫升数与高锰酸钾克数之比为２：１，当反应结束时，如残渣是一些微湿的褐色粉末，则表明两种药品的比例较适宜；若残渣呈紫色，则表明高锰酸钾过量；若残渣太湿，则说明高锰酸钾不足。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:06

浅谈制药设备GMP验证


GMP明确规定：药品生产企业对制药设备应进行产品和工艺验证。药厂新购进的设备未经过及未通过验证的不能投入使用，因此制药设备的验证是强制性的。GMP又对药品生产设备作了专门的规定，特别强调了对设备的验证，其中规定“设备更新时应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量；设备更新时应予以验证，确认对药品质量无影响时方能使用”。对药品生产企业而言，制药设备的安装、使用、维修都必须贯彻执行GMP的要求，且按GMP要求来检查、验证各项工作。本文就制药机械设备验证方面予以简述。

1验证的目的与依据
目的：药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品，其质量的优劣直接关系到药品的疗效，关系到人民的身体健康和生命安全，药品生产企业必须按照GMP组织生产，制药机械作为药品生产的必要设备，与药品的质量和安全有着密切的关系。如对某台设备进行验证，便是为了保证该设备符合GMP。
依据：要以GMP为依据。
2验证的适用范围
依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定，并确定本次设备验证是针对哪种规格型号的设备。
3设备验证的程序
3.1设备的概述
简述设备的基本原理，在生产使用的过程中实现的功能。
3.2设备基本情况
设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。
3.3确定验证项目小组
一般情况下，应由设备部部长为组长，成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员设备管理员组成。确定验证小组后，验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目，制定验证方案，确定验证内容，并组织实施。参加人员要分工明确，明确每一个人的工作职责。
3.4验证的内容
3.4.1预确认
设备的选型及论证材料是否齐全，符合要求。重点检查项目有：
（1）检查设备选型是否符合国家现行政策法规；是否符合GMP要求，并能保证药品生产质量；功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能；操作上是否安全、可靠、便于维修保养；是否具有在线检测、监控功能；对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置；对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。
（2）检查设备性能参数是否符合国家、行业或企业标准；性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势；结构设计是否合理，这里主要表现在：1）与药物接触的部位设计应平整、光滑、无棱角、凹槽，不粘、不积，易于清洗；2）润滑密封装置设计合理、安全，不会对药物造成污染；3）设备的外观设计应美观、简洁，易于操作、观察、检修。
（3）技术文件制定是否完整、是否符合国家标准，并能指导生产。这里所说的技术文件指的是技术图样、工艺资料、设计资格证明等文件。
（4）检查设备采购文件和相关的原材料及各类物资是否符合采购文件及质量要求。特别是与物料直接接触部位的材料，包括金属材料和非金属材料以及标准件、紧固件应符合GMP要求，必要时应出具材料质量保证书或化学分析报告。
（5）检查对压力容器的制造和焊接是否具有国家有关劳动部门认可的压力容器制造许可证。
（6）查看制造商质量检验部门是否依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件，对那些直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患是否采取质量否决制。1）对电气安全性能检查要出示设备的保护接地电路的连续性、绝缘电阻、耐压等测试报告； 2）对压力容器的制造质量要出具焊接X光无损探伤报告，液压和气压的密封试验报告；3）对直接接触药物的管壁零件，如水处理设备的管道、蒸馏水设备的蒸馏塔、筒体、管道等金属零部件要出具相关的酸洗钝化、电抛光报告。
3.4.2安装条件确认
（1）应有开箱验收记录；（2）设备购货合同；（3）设备使用说明书；（4）出厂合格证；（5）材质证明等随机技术文件；（6）检验仪器在设备使用前应经过校验，所有验证用的检验仪器应经校验；（7）关键仪表及备品备件要核对登记。
3.4.3安装确认
设备安装后要有充足的空间，方便操作；设备电气应有电流、电压过载保护装置；辅助设施要全部安装到位。重点检查项目：
（1）检查设备是否适应所安装的环境，并符合药品生产的要求。GMP规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别、温度和相对湿度要求、通风和除尘要求，
可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性，还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。
（2）检查辅助配套设施是否完备，能否支持设备的正常运行，相互之间的接口是否良好。
3.4.4人员培训
对操作人员进行培训与考核，同时建立人员培训档案。
3.4.5编制设备标准操作规程
编制《使用维护保养标准操作规程》、《清洁标准操作规程》。
3.4.6设备的运行确认
在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳，能否达到设备的出厂设计参数要求；查看设备制造商与用户协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，是否符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态，如物料的原始状态、设备的运转速度、物料进料量和成品出料速度、成品的质量评定规则等。
3.4.7确定设备运行状况及相应设备参数
按照药品的生产工艺要求对设备的使用参数进行确定，检查设备的运行是否正常，如各转动部件是否灵活，运行是否平稳，是否有异常的噪音等。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:06

3.4.8确认标准操作规程的适用性
按照《使用维护保养标准操作规程》进行操作，设备运转正常，说明操作规程适用于该设备。
3.4.9设备的性能确认
确认生产设备能满足所生产产品持续稳定的质量要求，符合GMP及其他管理要求。重点检查项目：
（1）在设备模拟生产运行或实物生产运行中观察实物运行的质量，验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。（2）检查设备安全保护。（3）观察设备操作维护情况，检查设备的操作是否方便灵活；是否适应人的自然动作；机构装拆（换品种和清洗时）是否方便；操作安全
性能是否良好；急停按钮、安全阀是否作用。（4）观察设备清洗功能使用情况，检查设备清洗是否简便快速；清洗是否彻底；是否影响其他环节；是否渗漏。
3.4.9.1检验
按药品生产剂型生产监控检查SOP检测项目。检查设备实物运行的成品质量，验证各项性能参数的符合性，如离心机的生产能力和分离效果、浓缩罐的蒸发量和蒸汽耗量、蒸发器的蒸发能力、筛分机的过筛率、包衣机的包衣外观与包衣层的质量、粉碎机的粉碎粒度及一次出粉合格率、颗粒机的颗粒粒度和细粉含量、硬胶囊充填机的胶囊上机率和装量差异、软胶囊机的胶囊接缝质量和液体装量、压片机的片重差异限度、混合机的颗粒成分含量、灌装机的灌装计量、清洗机的清洗质量等。
3.4.9.2可接受标准
应符合《中国药典》2005年版规定的标准，来确定检查的标准。
3.4.9.3稳定性检查
再连续运行两批产品，检查设备性能的连续稳定情况。
3.5记录
每次确认都要相应记录，记录填写要真实、准确。
3.6验证结果评定与结论
验证管理员负责收集各项验证、试验结果记录，起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认设备（或机组）验证周期。
3.7对验证结果的评审
对验证结果的评审应包括：（1）验证试验是否有遗漏；（2）验证实施过程中对验证方案有无修改、修改原因、依据以及是否经过批准；（3）验证记录是否完整；（4）验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。
3.8验证相关管理文件
验证相关管理文件如《验证管理规程》、《设备及公用工程验证管理规程》等。
4结语
验证过程中的数据和分析内容应以文件的形式归档保存，验证文件包括验证方案、验证报告，评价和建议及批准人等。以上是对药品生产企业制药机械的GMP验证所涉及的内容和方法的一些经验之谈。新版GMP认证条款颁布后，制药设备的验证将更加重视对设备参数的分析，希望与大家共同学习。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:07

胶塞的热原测试方法


Ⅰ 原理
通过在各试验样品中有否胶状凝固物的产生来检测胶塞的性能。
Ⅱ 试验步骤
充分加热一容量为500ml的容器瓶，该容器瓶内装有200ml的无热原蒸馏水。
加入试验所需总面积为100平方厘米的胶塞到容器瓶中。 用无热原塑料薄膜封住容器瓶口。
用力摇动该容器瓶1分钟，然后在室温下静置60分钟。
试验样品的准备
将0.1ml的浸取溶解物和0.1ml的溶菌产物加到一热原反应试管中。
将该试管在温度为37℃(±1℃)下放置60分钟后，无胶状凝固物出现。
抑制试验样品、空白试验参考样品、阳性试验参考样品需同时准备并进行测试。
-抑制试验样品
0.1ml胶塞提取物 + 0.1ml溶菌产物内 + 毒素掺料(2λ)
-空白试验样品
0.1ml无热原蒸馏水 + 0.1ml溶菌产物
-阳性试验样品
0.1ml无热原蒸馏水 + 0.1ml溶菌产物 + 内毒素掺料(2λ)
Ⅲ 说明
如果上述配制的样品在试验中达到以下要求并且内毒素污染 <0.125EU/ml提取物，则该样品通过测试。
-样品试管中无胶状凝固物出现。
-空白试验样品液中无胶状凝固物出现。
-阳性试验参考样品的试管中有胶状凝固物出现。
-抑制试验参考样品中有胶状凝固物出现。
注：溶菌产物的灵敏度为0.06EU/ml。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:07

模板：YPJ-III型胶囊抛光机验证方案


文件编码•025-00-2    Copy  No   
安装位置        房间号   
起 草 人        日  期   
验证小组会签
项目负责人：             日期：
验证管理员：             日期：
车间负责人：             日期：
设备动力部负责人：       日期：
生产部负责人：           日期：
质量部负责人：           日期：

分管副总经理：           日期：
（批准人）     验证记载    批准日期     执行日期
   00        
   

分发单位

质    量    部［］     生产技术部 ［］    销  售  部 ［］    采购供应部 ［］

办    公    室［］     档  案  室 ［］    市场开发部 ［］    生 产 车 间［］

物 料 管 理 室［］     设备动力部 ［］     财  务  部 ［］  


1    主题内容
本方案规定了YPJ－III型胶囊抛光机的验证方法及标准。
2    适用范围
本方案适用于YPJ－III型胶囊抛光机的验证。
3    责任人
项目负责人、验证管理员、设备动力部负责人、生产技术部负责人、质量部负责人、车间主任、分管副总经理
4    概述：
4.1    YPJ－III型胶囊抛光机适用于胶囊、片剂生产过程中清除其表面粉尘。
4.2    该机由电机通过联轴器带动毛刷在弹簧内转动、将胶囊放入料斗、经旋转的毛刷把胶囊表面的粉尘清理干净，再经抛光后送出。消除下来的粉末由吸尘器带走，可在吸尘机内回收药粉。电机采用无极调速、可视不同物料、而采用不同速度以达到最佳效果。
4.3    本机主要技术参数如下：
转速：50-1400转速/分
产量：胶囊18万粒/小时、片剂21万片/小时
配备电机：ZYT-110069
电压：220V    功率：185W     电流：0.8A
外型尺寸：（长×宽×高）1180×420×1200mm
重量：55公斤
配吸尘器：1台、电压220V 、功率1000W
5    验证目的：
进行验证的目的是通过对YPJ－III型胶囊抛光机进行预确认、安装确认、运行确认、性能确认，证明YPJ－III型胶囊抛光机能够符合设计规范、采购定单要求，应满足生产操作需要，符合工艺标准要求。为达到上述验证目的，特制订本验证方案，对YPJ－III型胶囊抛光机进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。
7    验证项目：
7.1    预确认
7.1.1    目的：
预确认是对设备的设计与选型的确认，保证设备的适用性以及符合GMP的要求。内容包括对设备的性能、材质、结构、计量仪表和供应商等的确认。
7.1.2    项目：
7.1.2.1    设备选型确认
7.1.2.2    设备供应商确认
7.1.2.3    设备开箱验收
7.1.3    标准：
7.1.3.1    设备的选型必须满足工艺要求，并符合GMP的要求，从设备的技术先进性、生产适用性、经济合理性方面进行可靠性论证分析，并对设备的可行性、节能性、配套性、环保性、维修性、操作性及寿命周期进行市场调查和综合分析比较，确保选型的正确。
7.1.3.2    选购设备应是经过鉴定、有生产许可证的非淘汰产品。
7.1.3.3    选购的设备应是经国家有关部门批准的标准化、规格化产品。如属于非标准产品，应考虑其通用性。
7.1.4    记录：
设备选型论证报告
设备开箱验收记录，批准设备
购置记录，见该设备档案DOE06
7.2    安装确认
7.2.1    目的：
安装确认是对欲安装的YPJ－III型胶囊抛光机的规格、安装条件、安装过程及安装结果进行确认，目的是证实YPJ－III型胶囊抛光机规格符合要求，YPJ－III型胶囊抛光机所备有的技术资料齐全（操作手册，制造和设计标准等），开箱验收应合格，并确认安装条件及整个安装过程符合设计规范要求。
7.2.2    项目
7.2.2.1    安装确认所需文件资料
设备工程部在YPJ－III型胶囊抛光机开箱验收后建立YPJ－III型胶囊抛光机档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。
内容如下：
YPJ－III型胶囊抛光机订货合同
YPJ－III型胶囊抛光机安装调试记录
YPJ－III型胶囊抛光机操作手册
YPJ－III型胶囊抛光机产品合格证
7.2.2.2    安装条件检查：
评价YPJ－III型胶囊抛光机安装是否符合设计规范、GMP及供应商提议的要求，对照YPJ－III型胶囊抛光机设计规范、GMP法规要求以及供应商提议的要求，检查YPJ－III型胶囊抛光机安装条件，
检查内容包括：
—    地面：水磨石
—    墙壁及天花板：彩钢板
—    供电系统：220V、50Hz
—    操作空间：设备安装后有足够的操作空间
—    工作环境：30万级洁净区，室内相对洁净走廊为负压。
7.2.2.3    起草SOP
YPJ－III型胶囊抛光机操作维护保养SOP。
YPJ－III型胶囊抛光机清洁SOP。
7.2.3    记录
安装条件验收记录（见附04）
安装确认记录（见附05）
7.3     运行确认
7.3.1    目的：
运行确认是试验并证明YPJ－III型胶囊抛光机能够在设计范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。该项应在完成YPJ－III型胶囊抛光机安装并已得到认可后进行。
7.3.2     项目
7.3.2.1    检查电机、轴承的工作状况，运行应平稳、准确，无卡滞。
7.3.2.2    空载运转试验：至少启停三次，每次运行半小时，检查各转动部分是否灵活，运行是否平稳，有无异声。
7.3.2.3    设备传动部分应无漏油，不得造成污染。
7.3.2.4    运行确认结束后，对试验结果及得到的所有数据进行分析，得出结论并由验证领导小组审批。
7.3.3    记录
运行确认记录（见附06）
7.4    性能确认
7.4.1    目的：
YPJ－III型胶囊抛光机性能确认的目的是试验并证明YPJ－III型胶囊抛光机对生产工艺的适用性。YPJ－III型胶囊抛光机性能确认采用负载运行的方式进行。
7.4.2    项目
根据我公司心可宁胶囊工艺规程，连续运行3批，每10分钟考察一次，考察YPJ－III型胶囊抛光机以下项目，考察结果应符合工艺规程及质量标准要求：
—    胶囊经抛光后，表面光亮，无残余附着药粉，无损坏。
7.4.3    记录
性能确认记录（见附07）
7.5    验证总结（见验证报告）
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:08


验证记录：
附01
安装条件的验收记录
设备名称        设备编码   
规格型号   
项目    安装条件要求    实际安装条件
地面    水磨石    符合安装条件要求    是□   否□
墙壁及天花板    彩钢板    符合安装条件要求    是□   否□
电源    220V  50HZ    符合安装条件要求    是□   否□
操作空间    设备安装后有足够的操作空间    符合安装条件要求    是□   否□
工作环境    30万级洁净区，室内相对洁净走廊为负压    符合安装条件要求    是□   否□
备注：










检查人：             日期：                 审核人：              日期：


附02
安装确认记录
设备编号        设备名称   
型    号   
验证项目    验证要求    结果    验证结论
机器安装情况    校准水平,安装稳固        
环境温、湿度    18-26℃，
相对湿度45%-65%        
空气洁净级别    30万级        
辅助设施配套情况    辅助设施按说明书所要求的安装施工        
评   价   


                                   设备动力部               
                                 年   月   日
确   认   


使用部门              
       年   月   日   


验证领导小组              
       年   月   日
检查人：             日期：                 审核人：              日期：



附03
运行确认记录
设备编号        设备名称   
型    号   
项    目    结果评价

检查电机、轴承的工作状况，运行应平稳、准确，无卡滞情况。
   
空运转试验：空载运行3次，每次运行半小时，应无不正常情况。检查各转动部分是否灵活，运行平稳，有无异声，运行噪声应小于75dB（A）。   

设备传动部分应无漏油，不得造成污染。   
评   价   


设备工程部               
                                                    年   月   日

确

认
   


使用部门              
          年   月   日   
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:08


验证领导小组              
           年   月   日
检查人：             日期：                 审核人：              日期：



附04
性能确认记录

批号   
时间    10分钟    20分钟    30分钟    40分钟    50分钟    60分钟
光亮无附着药粉                        
无损坏   
结论   
批号   
时间    10分钟    20分钟    30分钟    40分钟    50分钟    60分钟
光亮无附着药粉                        
无损坏   
结论   
批号   
时间    10分钟    20分钟    30分钟    40分钟    50分钟    60分钟
光亮无附着药粉                        
无损坏   
结论   
评

价   


                                    设备工程部               
                                 年   月   日

确

认   


使用部门              
          年   月   日   


验证领导小组              
           年   月   日
检查人：             日期：                 审核人：              日期：
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:08

[font=黑体

]利用V模型验证ERP系统


对一个新的材料管理系统或新的ERP系统进行验证是项目实施中的重要步骤。本文以Weleda公司为例，说明了计算机验证ERP系统可以为一个中型制药企业带来怎样的机遇。
目前，Weleda公司在瑞士和德国的三个分公司引进了一个ERP系统：微软商务管理解决方案—Axapta（Microsoft Business Solution-Axapta）。截止发稿，第一个分公司已开始使用这个新系统进行工作，其余两个分公司正在系统运行的筹备过程中。Columbus IT Partner瑞士分公司与Circon Circle Consulting公司作为合作者参与了该项目，此外，DHC (Dr. Herterich & Consultants)公司作为计算机验证的咨询公司也参与其中。
该ERP项目的目标为：
更替使用至今的旧ERP系统功能；
重新组织企业内部流程；
用基于过程的方法建立企业过程结构。
V模型与验证
对于在计算机支持下能够对产品质量产生影响的系统，必须通过欧盟药品生产质量管理规范指南（GMP）、成品药与原料药生产条例（AMWHV）、21 CFR Part 11的验证。也就是说，对于这些符合预期目标的系统，例如电子跟踪批号能力或批量提货，都必须出具书面证明。这些系统在应用时不得产生任何对病人不利的影响。关于计算机验证的详细说明可参见GAMP——优良自动化生产规范。
V模型是一种用于软件开发与测试的阶梯状模型。它由分支的左上角开始：第一步是由经过挑选的、该系统的未来用户制定出用户需求标准（User Requirement Specification，URS）。URS在德语中通常被称为“用户要求说明书”。接下来的第二步，是系统编写者制订“功能规格说明书”，又称“功能设计标准（Functional Specification，FS）”，供应商在其中描述了如何将用户要求编入系统。
技术规范（TS）详细描述了将用户要求编入系统的过程，TS是连接系统咨询顾问与软件开发者的纽带。软件开发者在此基础上对系统进行编程和配置，之后进行初步测试。
完成这些步骤以后，V模型图的走势转而向上：测试阶段开始了。风险分析中确定了要测试的内容。在受GMP调节的范围中，至少应测试所有与GMP相关的重要功能。功能测试首先由系统供应商进行。这个阶段（包括排除有风险的故障）结束后，由用户进行功能验收测试，这两个测试都是对各功能块进行检查。接下来就是在整合测试中对完整的商务案例进行检查，例如哪些流程贯穿了生产规划、订货、到货、出货整个过程。此外，测试范围还包括权限测试与数据迁移测试。只有完成了所有测试（除了少数无风险的故障以外），并具有了其他先决条件（如对用户进行培训），才能将该系统付诸使用。交付使用需要有正式的手续。
项目步骤的实施
项目第一步就是审核供应商。系统供应商的QS质量安全体系会在编写软件时得到审查。只有在制定用户需求标准与功能设计标准以后，才能进行编程，这是决定产品质量的一个步骤。即使记录这两个标准的文件之间可能有些不符，供应商还是必须有结构化的行动方案。除了测试QS质量安全体系，我们还强烈建议，在审核的范围内也应严格询问供应商的计算机验证具体经验、对相关规定的接受程度，并设置情景进行测试。
此外，从客户的角度出发，还必须将一部分审核用于测试该项目管理系统，以及测试该系统供应商具有哪些相关经验、如何对用户进行培训。
项目的首个GMP相关文件是验证计划。其中描述了验证方法、V模型的运用以及项目结构。验证的职责应在项目管理者中进行确定。作为一个良好的验证计划，其优点在于，它提供了一种项目手册，通过其中规定的计划和它在项目中所起的作用，既保证了项目实施的透明度，又形成了一种约束力。因此它必须由所有参与者许可后通过。
如今，在许多专题文件中，用户需求（URS）、实现这些需求的方式（FS）以及这些需求在技术上的实现（TS）都被依次写入。这看起来很麻烦，对于众多参与者来说也极为死板。但这种做法也带来了很大的好处：对于该项目内部的企业人员以及外部的项目合作者来说，项目内容都是一目了然，并且具有约束力。大家所商定的内容便于理解，并且都能够在熟悉的文件中找到，不会分散在电子邮件或其它类似文档中。这就为项目今后生命周期中可能出现的系统改动奠定了良好的基础。这个经验说明了一个较为理想的方法：用户与系统供应商在有关过程的专题研讨会上共同制订URS与FS，并制成文件。这个方法可以尽量避免今后产生对于用户需求及其解决方式的误会。此外，对其他解决方法也可以直接进行讨论。文件内容的描述应达到的深度是，即使经过较长一段时间，所有参与者仍然能够在阅读文件时立刻理解其中的内容。
项目工具——风险分析
风险分析是项目实施及验证过程中的有效工具。通过风险分析，可以对与GMP相关功能或高风险的功能进行必要的测试。FMEA（潜在失效模式和后果分析）等传统方法实现了一个结构化基础，这样就可以实现近乎完整的分析，排列出各种措施的先后顺序。风险分析作为项目的控制工具，对于需要考虑人员数量、时间、预算、竞争等因素的项目管理层有很大的帮助。
风险分析的各种测试检查的是已编写的系统的质量，因此必须有充分的时间可供利用。这些行为不应只流于形式，因为只有通过内容合适的测试对软件功能块及数据质量进行检查，才能将风险降到最低程度。用户与项目负责人均能由此获得安全保障，尤其是引进系统以后。除此以外，参与测试的大量用户也会提高对该系统的接受程度。
总的来说，引进经过验证的系统有其益处：一是符合法律规定，这对于制药企业当然是一个重要方面；但更重要的是计算机验证对于结构化且有文件依据的行动方案、各种测试、合格硬件、用户培训均能够保证安全性。“安全”对于制药企业来说，还意味着药品安全，对于病人来说也是如此。
这种安全性要靠费用开支来保证，尤其是文件管理方面，若没有电子系统，管理成本就会非常高昂。此外，理论上的V模型与实际的系统开发之间在许多情况下都会出现问题。风险分析恰好对此非常有益，因为它能够估算出可能产生问题的地方，并在应对措施方面提供支持。因为这种符合验证的行为以步骤化的V模型为基础，所以某个阶段中的任何延误都会推迟下一个阶段的开始，并由此对项目规划产生很大影响。
总而言之，这种在项目实施过程中着眼于过程的行动方案得到了验证工作的支持。其实，V模型清楚明了的结构化规定已经使得项目管理的结构成形了。经过整合的风险分析在很多时候都是很有价值的工具，尤其在项目初期，对于职权的明晰以及人员的交流沟通都特别有利。从前文列举的优点来看，以计算机验证规定为依据的项目实施过程，即使在非GMP调节的行业也能够将风险最小化，并且为保证系统质量作出很大的贡献。

GAMP是准绳
GAMP（优良自动化生产规范）中详细规定了计算机验证的任务。在验证ERP系统时，通常需要进行以下步骤：
审核供应商；
根据V模型循序实施项目，并进行验证；
对用户进行培训。
所有这些步骤必须用文件形式记录下来。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:09

药品生产管理之验证篇


第5节  验    证

第1条 概论
第2条  验证的方式
第3条  验证工作基本内容
第4条 验证工作基本程序
第5条  验证的文件

第1条  概论

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动---验证
n在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。


第2条   验证的方式

1. 前验证
2. 回顾性验证
3. 同步验证
4. 再验证
5. 验证方式小结

前验证

n前验证是正式投产前的质量活动。
n指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证

n适用于
(1)有特殊质量要求的产品；
(2)靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；   
(3)产品的重要生产工艺或过程；
(4)历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。


回顾性验证

n回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。
n这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。
n以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性

采用回顾性验证应具备的条件  
n足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订；
n有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；  

采用回顾性验证应具备的条件  
n有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；
n有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:09

同步验证

n同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。

n这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。

4. 再验证

再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证

再验证在下列情况下进行：
n关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；
n影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；
n批次量有数量级的变更；
n趋势分析中发现有系统性偏差；
n政府法规要求。

第3条  验证工作基本内容

1. 厂房与设施的验证
2. 设备验证
3. 质控部门及计量部门的验证
4. 生产工艺验证
5. 产品验证
6. 计算机系统的验证

产品的验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验及计量验证、生产过程验证(工艺验证)、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。在开展验证工作前，应制订包括以上内容的验证总计划。

1. 厂房与设施的验证

n药品生产企业的厂房与设施，是指制剂、原料药、药用辅料和直接与药品接触的包装材料生产中，所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。公用工程中包括空调净化系统、纯蒸汽、介质、卫生与安全设施等影响产品质量的相关内容
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:10

n洁净室(区)的验证要求
   洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。

n洁净室(区)的安装确认，应包括各分部工程的外观检查和单机试运转；
n洁净室(区)的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷(热)源的系统联合试运转并不少于8小时；
n洁净室(区)的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价

各种类型洁净室的测试项目
序号
测试项目
测试状态
单向流
非单向流
1
气流速度和均匀度
空态

2
过滤器渗漏
空态
空态
3
气流平行度
空态  静态

4
浮游粒子浓度
空态  静态  动态
空态  静态  动态
5
浮游菌、沉降菌
空态  静态  动态
空态  静态  动态
6
维护结构渗漏
空态  静态
空态  静态
7
正压
空态  静态
空态  静态
8
送风量
空态
空态
9
照度
空态
空态
10
温度
空态  静态  动态
空态  静态  动态
11
湿度
空态  静态  动态
空态  静态  动态
12
噪声
空态  静态
空态  静态
13
自净
空态  静态
空态  静态


1. 厂房与设施的验证

洁净室(区)的验证依据
nJCJ71-90洁净室施工及验收规范
nGB／T16292-1996医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法
nGB／T16293—1996医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法   
nGB／T16294—1996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法   
n药品生产质量管理规范(1998年修订)
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:10

洁净区空气净化系统主要测试项目参数
项目
洁净级别
控制标准
方法
压差

≥10Pa(室内外)
≥5Pa(室内之间)
倾斜式微压计、U型管、微压表
温度

18-26℃
温度计
相对湿度

45％-65％
温度计
活微生物
100级
10000级
100000级
300000级
≤5CFU／m3
≤100CFU／m3
≤500CFU／m3
浮游菌测试方法
GB／T16293—1996

洁净区空气净化系统主要测试项目参数
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:11

多种剂型的认证要点



生物制品认证要点
生物制品系指以天然或人工改造的微生物,寄生虫生物毒素或生物组织及代谢产物等为起始材料,采用生物学,分子生物学或生物化学等相应技术制成,并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性制品,用于预防,治疗和诊断传染病或其他疾病.其硬件认证要点如下.
不同生产工序操作必须有效隔离,不得相互妨碍.
厂房洁净室(区)内表面(墙,地面,三棚等)应平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,无积尘,不长霉.
洁净室(区)的水,电,汽,建筑管线必须暗装.
生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别,洁净室(区)内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定,结果须予以记录.
生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:
(1)100级:灌装前不经除菌过滤的制品其配制,合并,灌封,冻干,加塞,添加稳定剂,佐剂,灭活剂等;
(2)10 000级:灌装前需经除菌过滤的制品其配制,合并,精制,添加稳定剂,佐剂,灭活剂,除菌过滤,超滤等;
(3)100 000级:原料血浆的合并,非低温提取,分装前的巴氏消毒,轧兽及制品最终容器的精洗等;
口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作);
酶联免疫吸附试剂的包装,配液,分装,干燥;胶体金试剂,聚合酶链反应试剂(PCR),纸片法试剂等体外免疫试剂;
深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制,灌装.
洁净室(区)的窗户,天棚及进入室内的管道,风口,灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封.
100级洁净室(区)和无菌制剂灌封室不得设水池或地漏.
生物制品生产车间必须与青霉素类,头孢菌素类,激素类,抗肿瘤类化学药品,同位素药品生产车间严格分开.
同位素类生物制剂的生产厂房须符合国家关于放射保护的要求,并应获得同位素使用许可证.
10. 生物制品的生产用菌毒种与非生产用菌毒种,生产用细胞与非生产用细胞,强毒与弱毒,死毒与活毒,脱毒前与脱毒后,含牛血清与不含牛血清的制品,活疫苗与灭活疫苗,人血液制品,预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行,其贮存要严格分开.不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开.强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压,并有独立的空气净化系统.
卡介苗生产厂废话 结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开,其生产设备要专用.
芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备.炭疽杆菌,肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞制品须在相应专用设施内生产.
聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定试剂,在使用阳性样品时,必须有符合相应规定的防护措施和设施.
生产人免疫缺陷病毒(HIV)等检测试剂,在使用阳性样品时,必须有符合相应规定的防护措施和设施.
以人血,人血浆或动物脏器,组织为原料生产制品必须使用专用设备,并与其他生物制品的生产严格分开.
强毒微生物以及目前尚无有效预防治疗措施的有关病原微生物的加工处理,生产制品须在严格隔离的专用生产厂房内进行,操作致病性微生物须符合生物安全等级要求.
不合格,回收或退回产品必须单独存放,并有明显标志.
与制品直接接触的设备必须表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的制品发生化学变化或吸附制品.
纯化水,注射用水的生产设备必须保证水质质量.
贮水罐,输入管道,管件阀门必须为无毒,耐腐蚀的材料制造.
贮不罐密闭,通气口必须有不脱落纤维疏水性的除菌过滤装置,输水管道线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.
生物制品生产用菌毒种,细胞须按《中国生物制品规程》要求建立菌毒种,细胞原始种子库存和生产种子库.菌毒种,细胞来源必须历史清楚,能溯源,传代谱系清楚,并有记录.有菌毒种,细胞全面检定记录,出入库数量与登记数相符,在适宜条件下分库存放.
物料的贮存条件下不得使其受潮,变质,污染或发生差错.
麻醉药品,剧毒药品,放射性药品的验收,贮存,保管,使用,销毁必须严格执行国家有关规定.


粉针剂认证要点
注射用无菌粉针末简称粉针.凡是在不溶液中不稳定的药物,如青霉素G,先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶,辅酶A等)及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌分末.根据生产工艺条件和药物性质不同,将冷冻干燥法制得的粉末,称为冻干针;而用其他方法如灭菌溶剂结晶法,喷雾干燥法制得的称为注射无菌分装产品.粉针剂的生产必须在无菌室内进行,其硬伯认证要点如下.
洁净室应气密,分装(灌封)车间不得设水池和地漏,水电,工艺管线应暗装.
粉针剂的分装,压塞,无菌内包装材料最终处理后勤的暴露环境为100级.
生产青霉素类,头孢菌素类原料药的精制,干燥,包装厂房和其制剂生产车间与其他厂房严格分开,有独立的空调系统,室内保持相对负压.
青霉素类,头孢菌素类原料的分装线为专用,不做其他抗生素或其他药品分装用.
称量,精洗瓶工序,无菌衣准备,轧盖工序的环境洁净度要求最低为100 000级.
配液,无菌更衣室,无菌缓冲走廊的空气洁净度级别为10 000级.灌装压塞和灭菌瓶贮存的洁净度级别为100级或10 000级背景下局部100级.
洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施.
直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准.
10 000级洁净(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域.
10. 与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.
11. 灭菌设备内部工作情况用仪表监测,监测仪表定期校正并有完整的记录.
12. 纯水,注射朋水的生产设备要定期验证确保水的质量.
13. 贮水灌,输水管道,管件,阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.
14. 分装不得采用手工刮板分装工艺.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:11


大输液认证要点
大输液又名可灭菌大容量注射剂,是指将配制好的药液灌入大于50 ml的输液瓶或袋内,加塞,加盖,密封后用蒸汽热压灭菌而制备的灭菌注射剂.其硬件认证要点主要如下.
大输兴的稀想,过滤,内包装材料(如胶塞,绦纶膜,容器)的最终处理环境为10 000级.
灌装操作环境为100级.
浓配或采用密闭系统的稀配,轧盖的环境为100 000级.
洁净室要气密,水电,工艺管线应暗装,灌封间不得设水池和地漏.
传输设备穿越不同区域要有净化措施.
与药液直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所或工的药品.
灭菌设备具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.
与药液直触的设备,容器具,管路,阀门,输送泵等应采用优质耐腐蚀材质,管路的安装尽量减少连(焊)接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物.禁止使用含有石棉的过滤器材.
原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.
清洗瓶用水必须使用注射用水,不得用旧回收瓶进行生产.

小容量注射剂认证要点
小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂.其硬件认证要点如下.
不同生产操作能有效隔离,不得互相防碍.
厂房内的墙,地面天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.
洁净厂房级别要求:最终灭菌的小容量注射剂稀配,过滤,灌封,安瓿的干燥,冷却应在1万级环境下进行;浓配或采用密闭系统的稀配可以在10万级环境下进行.非最终灭菌的小容量注射剂,灌装前不需除菌滤过药液配制,注射剂的灌封,安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级.灌溉装前需除菌滤过的药液配制应在1万级环境.其他洁净室(区)应为10万级.
洁净厂房的水电,工艺管线应暗装.
洁净室应气密.
100级洁净车间和无菌制剂灌装室不得设水池和地漏.
激素类,抗肿瘤类化学药品的生产使用专用设备,空调系统的排气经过净化.
中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以及动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.
不合格,回收或退回产品应单独存放.
生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.
与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生公演变化或吸附所加工的药品,不得有颗粒性物质脱落.
1万级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低洁净级别区域.
灭菌柜应具有自动监测,记录装置,监测仪表定期校正并有完整的记录.
纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量标准.
贮不罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.管路的安装应尽量减少连(焊)接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物,禁止使用含有石棉的过滤器材.
贮水罐密闭,通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.
更衣室,盥洗间,消毒设施不得对洁净区产生不记影响.
10万级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌.
洁净室(区)应使用无脱落物,易清洗,易消毒的卫生工具,卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点,并应限定使用区域.
原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质污染或易于发生差错.
精洗瓶用水质量必须符合中国药典规定的注射用水质量标准.
不得使用直颈安瓿生产.
安瓿封口不得采用顶端熔封,安瓿封口后要有适当方法检学习漏.
洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数,浮游菌数或沉降菌数必须符合规定,应定期监控动态条件下的洁净状况.
洁净室(区)的净化空气如可循环使用,应采到有效避免污染和交叉污染的措施.
质量管理部门根据需要设置的检验,中药标本,留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开.生物检定,微生物限度检定和放射性同位素检定要分定进行.

滴眼剂认证要点
滴眼剂系指以药物配制蝗供眼用的澄明溶液或混悬液,用以诊断或治疗眼部疾患.其硬件认证要点如下.
滴眼剂内包装物(瓶,塞,盖)的洗涤,干燥应在100 000级的洁净厂内进行.
供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装环境应为10 000级,其他眼用药品的暴露工序最低为100 000级
洁净室内水电,工艺管线应暗装.
供角膜创伤或手术用的滴眼剂,其内包装物的灭菌设备应定期验证,并不破坏内包物形态,无残留物.
传输设备穿越不同区域要有净化措施.
与药液直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.
供角膜创伤或手术用的滴眼剂,其无菌滤过后的贮淮灌应密闭,排气口应装置采用疏水性材质的灭菌滤器.
原料,辅料包装村料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.

口服固体制剂认证要点
口服固体制剂包括片剂,胶囊,颗粒剂等.其硬件认证要点如下.
不同生产操作能有效隔离,不得互相妨碍.
厂房内的墙,地面,天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.
洁净厂房级别要求:口服固体药品的暴露工序,其生产洁净室(区)空气洁净度等级不低于30万级.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同
产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风.
空气洁净度级别相同的区域,产尘量大的操作室应保持相对负压.
洁净室应气密.
洁净厂房的水电,工艺管线应暗装.
生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统,并与其他药品生产区域严格分开.室内保持相对负压.
避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开,并装有独立的专用空气净人系统.生产性激素避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理.
10. 激素类,抗肿瘤类化学药品的生产有专用设备及捕尘设施和空气净化系统,排入的废气应经净化处理.当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时,应采用有效的防护,清洁措施和必要的验证.
11. 干燥设备进风口应有过滤装置,出风口应有防止空气倒流装置.
12. 中药制剂的生产振作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.
13. 中药材炮制中的蒸,妙,炙,煅等炮制操作分别在其生产规模相适应的生产厂房(或车间)内进行,并有良好的通风,除烟,除尘,降温等设施.
14. 不合格,回收或退回产品应单独存放.
15.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.
16.与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.
17.药品生产采用的传送设备越不同洁净级别的生产车间,应有防止污染的措施.
18.配料工艺用水及直接接触药品的设备,器具最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准.纯化水的生产设备能保证水质量.
19.贮水罐密闭,通气应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.
20.更衣室,盥洗室,消毒设施不得对洁净区产生不良影响.
22.原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其爱潮,变质,污染或易于发生差错.
23.称量,配料,粉碎,过筛,混合,压片,包衣生产设施或生产设备应有捕尘装备或防止交叉污染的隔离措施.
24.硬胶囊剂充填和片剂,硬胶囊剂,颗粒剂分装应采用机械设备.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:12

口服液体制剂认证要点
口服液体制剂是指药物分散在液体分散介质中的供内服的液态制剂.包括糖浆剂,口服液,酒剂,合剂,煎膏剂,汤剂等.其硬件认证要点如下.
厂房洁净室内的墙,地面,三花板平整光洁,无裂隙,无脱落粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.
洁净室内水电工艺管线应暗装.
非最终灭菌的口服液体制剂的配制,滤过,灌封空气洁净度级别最低为十万级;最终灭菌口服液体制剂的暴露工序空气洁净度级别最低为300 000级.
直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同.
中成药口服液体制剂其中药材炮制中的蒸,妙,炙,煅等炮制操作分别在与其生产规模相适应的生产厂房(或车间)内进行,并有良好的通风,除烟,除尘,降温等设施.
生产设备与生产要求相适应,便于和产操作和维修,保养.
与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀不与所加工的药品发生公演变化或吸附所加工的药品.
灭菌设备内部工作情况用仪器监测,监测仪表定期校正并有完整的记录.
贮水罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.
纯水生产设备能保证水的质量.
原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使受潮,变质,污染或易于发生差错.

原料药认证要点
原料药系指以化学合成,DNA重组技术,发酵,酶反应方法或从天然物质中提取制得,它是加工药物制剂的主要原料.为了确保制剂队主品的质量,原料药的精制,干燥,包装的操作应符合《药品生产质量管理规范》要求.其硬件认证要点如下.
不同生产工序操作能有效隔离,不得相互妨碍.
厂房洁净室(区)内表面(墙,地成,天棚等)应平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,不易积尘,不长霉.
洁净室(区)的水,电,汽,建筑管线必须暗装.
生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别,洁净室(区)内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定,结果须予记录.
原料药精制,干燥,包装生产环境的空气洁净度级别要求:
法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药,其暴露环境应为10 000级背景下局部100级;
其他原料药的生产暴露环境不低于300 000级.
洁净室应气密.
生产青霉素类等高致敏性原料药的精制,干燥,包装必须使用独立的厂房与设施,室内保持相对负压,并与其制市生产车间分开.
生产β-内酰胺结构类的原料药的精制,干燥,包装必须使用专用的设备和独立的空气净化系统,并与其他药品生产区域严格分开.
避孕药品生产的厂房应与其他药品生产厂房分开,使用独立的专用的空气净化系统.
生产激素类,抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统.
不合格,回收或退回产品应单独存放,并有明显标志.
易燃,易爆,有毒,有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家的有关规定.
生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.
与药品直接接触的设备,工具,容器表面光洁,平整,易清洗消毒.
洁净室(区)内设备保温层应平整,光洁,不得有颗粒性物质脱落.
10 000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域.
灭菌柜应具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.
纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量.
贮水罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.
贮水罐密闭,排气口有无菌过滤装置,输不管线能防止滞留.并易于拆洗,消毒.
物料应分开,并按规定条件贮存,不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.
麻醉药品,精神药品,毒性药品(包括药材)的验收,贮存,保管,使用,销毁等应严格执行国家有关规定.

中药制剂认证要点
中药制剂系指以中药材,中药饮片或中药提取物为原料,以加工制成的具有一定剂型和规格的制剂.其硬件认证要点如下.
厂房内地面,墙壁,天棚等内表面应平整,易于清洁,不易脱落,无霉迹,应对加工生产不造成污染.
洁净室(区)水电,工艺管线应暗装.
中药无菌制剂生产环境的空气洁交度级别要求:
最终灭菌药品 10 000级:小容量注射剂的配液,过滤,灌封;直接接触药品的包装材料的最终处理;
非最终灭菌药品 100级或10 000级背景下局部100级:灌装前不需除菌滤过的药淮配制;注射剂的灌封,分装和压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境;10 000级:灌装前需除菌滤过的药液配制;100 000级:轧盖,直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求;
其他无菌药品 10 000级:供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装.
中药非无菌制剂生产环境的空气洁净度级别要求:
(1)100 000级:非最终灭菌口服淮体药品的暴露工序;深部组织创伤外用药品,眼用药品的暴露工序;除直肠用药外的腔道用药的暴露工序;
(2)300 000级:最终灭菌口服液体药品的暴露工序;口服固体药品的暴露工序;表皮外用药品暴露工序;直肠用药的暴露工序.
(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同.
5. 非创伤面外用制剂及其他特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿,排风,除尘,降温等设施.
用于直接入药的净药材和干膏的配料,粉碎,混合,过筛等厂房应能密闭,有良好的通风,除尘等设施,人员,物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理.
6. 洁净室应气密.
7. 100级洁净室(区)和无菌制剂灌装区不得设水池和地漏.
8. 中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以及动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.
9. 中药材炮制中的蒸,炒,炙,煅等厂房与其生产规模相适应,并有良好的通风,除尘,除烟,降温等设施.
10.人合格,回收或退回产品应单独存放并有效隔离.
11.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.
与药品直接接触的设备,工具,容器应表面光洁,平整,易清洗消毒,耐腐蚀,不与的加工的药品发生化学变化或吸附加工的药品,是易产生脱落物,避免污染药品.
10 000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域.
灭菌柜应具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.
纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量.
贮水罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.
贮水罐密闭,排气口有无菌过滤装置,输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.
物料应分区,并按规定条件贮存,不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.
麻醉药品,毒性药材的验收,贮存,保管,使用,销毁等应严格执行国家有关规定.
毒性药材应使用专门的设备,容器及辅助设施进行生产.

外用药认证要点
外用药剂型通常包括:洗剂(溶液型,混悬型及乳浊液型),软膏剂(油脂性,乳剂性)搽剂 ,糊剂,酊剂,醑剂,膜剂,栓剂,硬膏剂,气雾剂,凝胶剂,滴耳剂,滴鼻剂,眼膏剂等,其硬件认证要点如下.
不同生产操作能有效隔离,不得互相妨碍.
厂房内的天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.
洁净区内的水电,工艺管线应暗装.
一般外用药的生产从配料到灌封洁净度要求为不低于300 000级,不能在最后容器中灭菌的油膏,霜膏,悬浮液,乳化液用药的制备和灌封,洁净要求为不低于100 000级.
中药制剂中的膏药,橡皮膏,外用酊剂,外用散剂等非创伤面外用药制剂,要求生产厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿,排风,除尘,降温等设施,人员,物料进出及生产操作应参照洁净区(室)管理.
洁净室应气密.
不合格,加收或退回产品应单独存放.
生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.
与药品直接接触的设备表面光滑,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学或吸附所或工的药品.
软膏剂,眼膏剂,栓剂等配制和灌装的生产设备,管道应方便清洗和消毒.
不同洁净级别区域之间的传送设备要有防止污染的措施.
纯水(去离子水,蒸馏水)的生产设备能保证不质量.
贮不罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.
贮水罐密闭,排气口有无菌过滤装置,输水管道能防止滞留,并易于拆洗,消毒.
更衣室,盥洗间,消毒设施不得对洁净区产生不影响.
原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:12

实验室纯水系统的认证要求



今日的实验室己大大提升了对从前所忽略的公用设备及程序方面认证的重视，而在现代实验室中，对这些公用设备（如纯水处理系统）的认证亦日益增加。本文章将要探讨的就是最新的纯水系统及其认证标准。

现今的制药行业对于品质控制及药物开发的程序都要求达到业内认可的标准，一般实验室都会按照正常的工作程序制作有关的工作手册及记录，以便于内部及外界的查核，确定是否达到了 ISO 或NAMAS 所认可的标准。纯水系统的认证提供了实验室整体运作的一致性，使企业从试验生产到正式生产都可达到纯水品质标准的要求。

“认证” 的定义是有记录证据证明产品的品质可稳定达到“指定规格”。要达到认证目的，有关单位必需具备“品质要求”及“指定规格”，通过品质及程序测试，确保受测试的产品达到应有的“指定规格”。

总括以上所述，纯水系统的“认证”就是提供文件，证明用户获得的纯水品质可达到应有的“品质要求”并可在工作中保持稳定。通过执行制造商预设的测试、保养——维修及校正程序，证实纯水系统达到“指定规格”。

认证手册

实验室内的每一台纯水系统都需要提供独立的认证手册。认证手册必须包括足够的资料，使用户达到纯水系统的认证的要求。认证手册一般包括：品质规格手册 (QP)、安装规格 (IQ)、操作规格(OQ)、性能规格(PQ)、维修及保养要求、标准及证明书。

品质规格手册 (QP)

拟定“品质规格手册”的目的是详细列明有关某产品品质认证的所需程序，同时也列明品质要求及执行过程。如产品品质出现偏差，所需的报告及应变程序。

安装规格 (IQ)

“安装规格”是核查指定的安装程序，特别是对原水及环境的有关影响。

操作规格 (OQ)

“操作规格” 是提供有关系统正常操作程序的文件证明，应包括特别程序，如清洗及消毒。

性能规格 (PQ)

“性能规格”是提供文件证明产品品质能保持稳定及达到预先订下的品质要求。品质测试需在系统调试阶段实行，并在日后正常操作时按用户要求的周期按时执行。

保养合约

完整的实验室纯水系统认证，需要确保系统不断提供达到“品质要求”的纯水。因此需安排定期的保养，以便检查正常的操作并提供检查文件记录。定期保养一般包括例行的消耗品检查（如滤芯及离子交换树脂）及进行更换。在线的水质探头亦需要定期校正，而校正盒的规格必须符合国家要求的标准。

标准及证明书

在“品质规格”手册中一项非常重要的环节是必须包括生产商的品质合格证明书（Certificate of Conformity），校正证明书（Certificate of Calibration）以及品质监控程序（Quality Control Procedure）。这些经生产商签署的证明书提供了文件，证明该纯水系统可供应预先设定的水质要求。另外，品质符合证明书（Certificate of Compliance），可提供文件，证明该系统经过多种测试后可达到如CE或ETL的国家级别要求。除了品质规格手册外，最新的纯水系统还加入了在线的装置使用户更容易达到 Good Laboratory Practice (GLP) 的要求。

认证系统的实际应用

ELGA 的 PURELAB Ultra 纯水系统， 经过精密的设计，符合现今实验室实际要求并配有强化认证的装置。加强认证的装置包括“品质规格手册”、消耗品记录芯片、电子自动校正、可打印的记录、实时时钟和密码锁。

记录芯片

PURELAB Ultra的纯水净化滤芯（消耗品）都设有记录芯片，芯片不单记录了滤芯的出产日期、树脂型号及操作历史，亦可防止用户把滤芯错放位置。当用户把新的滤芯放入PURELAB Ultra 内，芯片立即与主机板互联，如放入的滤芯不合规格（如错放或过期等），主机会发出警号通知。用于消毒的旁路盒也置有芯片，当消毒盒被放入主机时，主机立即接收指示进行自动消毒模式。

电子自动校正

PURELAB Ultra 内置微处理管理系统，将水质探头电流的数据跟主机内的2个电阻器比较，进而进行自动校正。另外，ELGA还可提供外置的校正盒作手动校正。

记录打印

ELGA 提供打印机或计算机联接，用户所需要的数据，如生产品质、时间、日期等，可按用户设订的时间打印出文件，这些文件还可以提供签署位置，便于用户确认。用户也可以选择将数据传送到联接的计算机内，以便储存。

实时时钟

PURELAB Ultra备有使用后备电池的实时时钟。日期及时间都会在相应的水质报告中打印在文件上，而实时时钟只可通过密码进行更改。

密码锁

PURELAB Ultra的密码锁只供认可的人员操作，如需更改警报装置，必须通过密码锁。其它正常操作模式则不需密码，备有密码锁可保证系统操作达到预先设订的要求规格。

超纯水系统工业技术

为达到现今实验室的超纯水要求，ELGA 采用了多种工业技术，以保证品质的稳定和操作的经济。PURELAB Ultra可处理不同品质的来水。

除了常用的工业技术，如微滤、超滤、反渗透、离子交换、紫外光及吸附。PURELAB Ultra 还设计出“多阶段监控”以确保超纯水水质的稳定性。“多阶段监控”免除了因树脂滤芯消耗尽而产生的水质变动。大部份的实验室超纯水系统都只在最终出水位置外进行水质监测，一旦水质因为树脂滤芯耗尽而引起变化，用户只能马上更换滤芯，而正在进行的实验会因为水质变化而受到负面的影响。另外，由于水质下降到警报线以下，提示器将有时间上的延误而导致用户无法确保出水水质的稳定性。

由于以上单一监测的诸多缺点，ELGA设计了“多阶段监控”，从单一的水质监控增加到2～3阶段的水质监控，并增加了第二级的保护滤芯。因此，用户最终取得的纯水可确保稳定性，双级滤芯的优点在于第二级滤芯只是承担去除初级滤芯所剩下的少量离子。多阶段监控会提示用户初级滤芯过滤的水质下降而准备更换，但因为有了第二级滤芯的保护，用户无需立即更换滤芯而可待实验完成后再进行更换。而且用户只需把现有的第二级滤芯换到前级，新的滤芯装上作保护即可，不但没有影响日常工作还可节省运作成本。

同时，ELGA 的PURELAB Ultra系统不但可提供稳定及易使用的纯水系统，同时也为用户准备了在认证时必须的“认证手册”，满足了现代实验室对于认证的需求。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:12

基于风险评估体系的厂房设计风险管理



制药企业在厂房的设计中必须全面考虑质量风险管理的因素，因为设施设备是直接影响到产品质量的关键因素，忽视了这一环节，将会酿成不可弥补的巨大灾难。
执行质量风险管理的前提
深入执行质量风险管理的首要前提就是在厂房设计阶段就把质量风险意识融入进来，努力提高设计、制造工艺水平，公司时刻以质量为中心，强化质量管理，降低质量成本，提高工程建设质量，同时重视现实存在的问题，找出存在的不足和差距，冷静地分析，寻找有效的解决方法。认真把好质量关，实行质量否决制。规范物资采购工作，原材料的质量是决定产品质量的重要因素，坚决防止不合格材料流入制造过程或不合格产品进入厂房的设计过程，强化过程控制。
厂房和设施设计中需要进行合理地分区，如：物流和人流；污染最小化；虫害控制防治措施；防止混批；开放型或密闭型的设备等。为设备和容器选择合适的与产品接触的材料（例如，不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）以及选择合适的动力（例如蒸气、气体、电源、压缩空气、加热、空气净化系统和水），也是厂房设计中的关键质量指标。对关键质量环节采用基于风险评估的方式进行质量风险管理，是企业最明智的选择，也是当今发达国家制药企业的主流趋势。
如何进行有效的风险评估
风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果，风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性，风险评价则是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别，只有采用合适的风险评估体现作用于质量管理中，在厂房设计阶段所潜在的缺陷和质量漏洞才能被更准确地发现并采取有效的处理方案。
具体来说，即风险评估的风险基础3个问题：什么可能出错？可能出什么样的错误？错误的结论和严重性是什么?然后第一时间进行风险识别。
风险识别指出“什么可能出错”，包括识别可能的结果。在识别之后便进入到了风险分析阶段，即在被识别的损害的基础上评估风险，它是定性和定量的分析损害发生和严重程度的流程，损害被侦查能力也是评估的因素之一。
风险评估则是对识别和分析过的风险与风险标准进行比较，考虑上述3个基础问题和证据的有力性。同时值得注意的是，在进行一项有效的风险评估时，数据集的可靠性是重要的，因为它决定了结果的质量。对相关假设和不确定性的合理来源的揭示可提高结果的可信度和/或帮助鉴定其局限性。典型的不确定性的来源包括认识上的差距（如在对药学和工艺理解上的差距）、危害来源的差距（如一种工艺的失败模式、变异源）和问题发现概率的差距。
风险评估的结果既可以是对风险的定量评估，也可以是对风险范围的定性描述。当风险用定量表达时，一般可以采用数字0~1（0~100%）的范围来表示其概率；另外，风险也可用如高、中、低这样的定性描述来表示，但应尽可能详细地表述。在定量风险评估中，风险评估提供了在给定的风险产生环境下特定结果发生的可能性，因此，定量风险评估仅对某个时刻的一个特定结果是有用的。此外，某些风险管理手段使用相对风险评价方法，综合各种严重性和可能性的风险，进行整体评估。
把控风险的关键因素
最后，总结一下厂房设计中质量风险需把控的关键因素：
设施卫生：防止产品受到包括化学、微生物和物理等环境危害源的影响（例如，确定合适的着装和更衣要求及卫生要求）；保护环境（例如人员及产品之间潜在的交叉污染）使之免受于来自产品的危害源的影响。
厂房、设施、设备的确认：确定厂房、设施、生产设备和（或）实验室仪器，包括适当的校准方法确认的广度和深度。
设备清洁和环境控制：按照预期用途，分别作出不同措施和决定（例如多用途对单一用途、分批对连续生产）；确定可接受的清洁验证限度。
校正和维护保养：设立适当的校正和维护保养计划。
计算机系统和计算机控制设备：选择计算机硬件和软件的设计（例如模块、结构、容错性）；确定验证深度，如：关键性能参数的确定；要求和设计的选择；代码审核；测试范围和测试方法；电子记录和签名的可靠性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:21

基于风险评估体系的厂房设计风险管理



制药企业在厂房的设计中必须全面考虑质量风险管理的因素，因为设施设备是直接影响到产品质量的关键因素，忽视了这一环节，将会酿成不可弥补的巨大灾难。
执行质量风险管理的前提
深入执行质量风险管理的首要前提就是在厂房设计阶段就把质量风险意识融入进来，努力提高设计、制造工艺水平，公司时刻以质量为中心，强化质量管理，降低质量成本，提高工程建设质量，同时重视现实存在的问题，找出存在的不足和差距，冷静地分析，寻找有效的解决方法。认真把好质量关，实行质量否决制。规范物资采购工作，原材料的质量是决定产品质量的重要因素，坚决防止不合格材料流入制造过程或不合格产品进入厂房的设计过程，强化过程控制。
厂房和设施设计中需要进行合理地分区，如：物流和人流；污染最小化；虫害控制防治措施；防止混批；开放型或密闭型的设备等。为设备和容器选择合适的与产品接触的材料（例如，不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）以及选择合适的动力（例如蒸气、气体、电源、压缩空气、加热、空气净化系统和水），也是厂房设计中的关键质量指标。对关键质量环节采用基于风险评估的方式进行质量风险管理，是企业最明智的选择，也是当今发达国家制药企业的主流趋势。
如何进行有效的风险评估
风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果，风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性，风险评价则是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别，只有采用合适的风险评估体现作用于质量管理中，在厂房设计阶段所潜在的缺陷和质量漏洞才能被更准确地发现并采取有效的处理方案。
具体来说，即风险评估的风险基础3个问题：什么可能出错？可能出什么样的错误？错误的结论和严重性是什么?然后第一时间进行风险识别。
风险识别指出“什么可能出错”，包括识别可能的结果。在识别之后便进入到了风险分析阶段，即在被识别的损害的基础上评估风险，它是定性和定量的分析损害发生和严重程度的流程，损害被侦查能力也是评估的因素之一。
风险评估则是对识别和分析过的风险与风险标准进行比较，考虑上述3个基础问题和证据的有力性。同时值得注意的是，在进行一项有效的风险评估时，数据集的可靠性是重要的，因为它决定了结果的质量。对相关假设和不确定性的合理来源的揭示可提高结果的可信度和/或帮助鉴定其局限性。典型的不确定性的来源包括认识上的差距（如在对药学和工艺理解上的差距）、危害来源的差距（如一种工艺的失败模式、变异源）和问题发现概率的差距。
风险评估的结果既可以是对风险的定量评估，也可以是对风险范围的定性描述。当风险用定量表达时，一般可以采用数字0~1（0~100%）的范围来表示其概率；另外，风险也可用如高、中、低这样的定性描述来表示，但应尽可能详细地表述。在定量风险评估中，风险评估提供了在给定的风险产生环境下特定结果发生的可能性，因此，定量风险评估仅对某个时刻的一个特定结果是有用的。此外，某些风险管理手段使用相对风险评价方法，综合各种严重性和可能性的风险，进行整体评估。
把控风险的关键因素
最后，总结一下厂房设计中质量风险需把控的关键因素：
设施卫生：防止产品受到包括化学、微生物和物理等环境危害源的影响（例如，确定合适的着装和更衣要求及卫生要求）；保护环境（例如人员及产品之间潜在的交叉污染）使之免受于来自产品的危害源的影响。
厂房、设施、设备的确认：确定厂房、设施、生产设备和（或）实验室仪器，包括适当的校准方法确认的广度和深度。
设备清洁和环境控制：按照预期用途，分别作出不同措施和决定（例如多用途对单一用途、分批对连续生产）；确定可接受的清洁验证限度。
校正和维护保养：设立适当的校正和维护保养计划。
计算机系统和计算机控制设备：选择计算机硬件和软件的设计（例如模块、结构、容错性）；确定验证深度，如：关键性能参数的确定；要求和设计的选择；代码审核；测试范围和测试方法；电子记录和签名的可靠性。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:27

“

双人复核”的意义



cGMP中前言Preamble关于双人复核（“double check”或者“independent verification”），1978年 Preamble第6条做了说明，即“The requirement for verification applies to functions that involve human judgment and consequently are susceptible to human error” ， “Given the possible serious consequences of errors, the "check system" requirement does not seem to be an unjustified burden and, if properly explained, should not be perceived by employees negatively”，应用于涉及人的判断并因此可能发生失误的操作，并且这样的失误可能产生严重的后果；而且FDA根据检查的经验，认为这样的作法可能会让操作人员感觉不太舒服，但不会对员工士气产生不利影响。
1978年Preamble第436条评论说明了如何对设备清洁和维护操作进行复核。法规的本意不是说一个人做清洁/维护，另外一个人全程在旁边看着；而是说第二个人复核清洁效果/维护成果，并确认清洁/维护确实已经完成了。在实际操作中，往往是第二个人在清洁/维护完
成后目视检查清洁效果/维护成果、并检查清洁/维护记录，就可以达到要求。FDA在 2008年9月16日发给一家公司的警告信（WL: 320-08-02）的第一条，也对设备清洁的双人复核做了进一步的说明。
在这里可以注意到“双人复核”的具体操作并不是固定僵化的。对于 211.101(c)要求的对物料称量的复核，往往是事后对记录和标签的检查；211.101(d)要求的加料时的复核，往往是现场同时有另外一个人看着，因为加料顺序/速度是配方的一部分，加料顺序/速度的错误可能无法生产出复核要求的产品； 211.103对物料平衡计算的复核，有可能是当时就立即进行，如果这个计算结果马上决定下一步的加料/操作程度；211.182要求的对主要设备清洁和维护的检查，如上一段所述；211.188(b)(11)要求的对生产关键操作的复核，根据具体情况而定，或者是操作当时有第二个人在场，或者检查操作结果/记录（ICH Q7a有同样要求： “Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control.”）。
随着自动化设备的广泛应用，对自动化设备的运行的复核也成为大家关注的一个问题。FDA在2008年修订 cGMP的一个重要方面，就是加入对自动化设备的复核要求。在 2008年Preamble评论第 19条，FDA阐述了具体要求。自动化设备也要求一定的由人员进行的复核，因为自动化设备也可能出错， “We also noted that the agency is aware that computers are subject to malfunctions, some of which could possibly result in the loss of critical information regarding the manufacturing process or a serious production error and the possible distribution of an adulterated product. Therefore, we stated that while increasingly sophisticated system safeguards and computerized monitoring of essential equipment and programs help protect data, no automated system exists that can completely substitute for human oversight and supervision.”。当然，这种复核并不是说一个人在旁边看着机器操作，而是“合适”程度的复核，由生产厂家自己决定；比如开机前的检查、开机后的试运行、定期的状态检查、IPC取样检查等等，都是一定程度的复核， “We agree that the level, nature, and frequency of such human verification will vary depending on the level of automation used as well as the nature of the system and controls, and the manufacturer has the flexibility and responsibility to determine what is suitable and necessary.”。这个要求对于国外厂家可能是个比较大的问题，因为国外的人工比较贵；对于国内厂家而言，人工不是问题，主要问题是没有要求人员复核的程序，或者检查后也没有记录。
在2008年Preamble评论第 26条，有人问这样一个问题：能否用自动化系统检查人员操作？比如加料完成后，条码扫描系统会检查是否加入了正确的物料。FDA的意见是：可以使用这样的自动化系统，不过这种自动化系统的运行也需要一定的复核。
对于HPLC 等自动化检测仪器/设备的检查，2008年 Preamble评论第23条阐述了FDA的态度，即不要求操作当时的复核，因为这些仪器使用前通常有系统适用性检查，完成后还有两次审核。
注：上面讨论的“双人复核”并未涉及211.194(a)(8)、211.192或者其它法规条款规定的记录审核。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:27

OOE、OOT和OOS的解释



1. OOE = Out Of Expectation
非期望结果：实验结果超过历史的，预期的或先前的趋势/限度。以下类别的结果均称为非期望结果: 对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即：精密度不符合规定的可接受限或基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求。基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解实验结果不正常(包括该结果符合质量标准，但是不是正常的值) 。

2.   OOT = Out Of Trends
超趋势结果：是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期
3.   OOS 结果：从一个规定实验规程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果

案例： FDA与BARR实验室(美国基因公司)
      起因于1993年 BARR公司与FDA之间就对于实验失败的结果未达一致,  FDA指控该公司的实验室，QA和验证部门玩忽职守。指控包括以下内容:

v  采用未经验证的工艺；

v  未受控制的试验 ;

v  多批次的失败;

v  通过试验批次修订标准;



       通过新泽西地区法院Wolin法官裁决指出造成OOS/OOE的原因：

v  相关工艺发生错误：如非粗放的工艺。

v  非相关工艺发生错误：如操作工失误，设备故障，供应商错误，取样问题。

    基于上述裁决，就必须认真分析OOS/OOE并且应该遵照一个特定的程序进行结果的调查研究并决定将要采取的行动，目的是确定OOS/OOE结果是否有效，确定可能的原因和影响，防止再次发生。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:32

厂房、生产设施和设备多产品共用可行性风险评估报告



一、质量风险评估报告批准页
二、质量风险管理概述
三、风险评估小组
四、风险评估目的
五、评估流程
六、风险等级评估方法（FMEA）说明
七、支持性文件
八、风险评估实施
九、风险评估结论
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:32

激素类药品与非激素类药品公共生产线生产激素类药品风险评估报告



1、前言
   我公司此次认证的固体制剂生产车间1#车间、2#车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计激素类药品与非激素类药品共线生产，依据2010版GMP第四十六条规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。
2、目的
对我公司激素类品种与非激素类药品的共线生产的安全性进行风险管理发生报告对激素类与非激素类共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进行分析判定，对于每种风险可能产生危害的严重度（S）和危害的发生概率（P）进行估计，在某一风险水平不可接受对提出降低风险预见的控制措施，以期将产生风险降低到可接受的水平。
3.风险评估
3.1风险评估过程
激素类药品与非激素类药品共线生产---风险识别---风险评估---风险控制---风险管理评审
3.2生产安全风险可接受性准则RL
3.2.1危害程度（S）评价准则：危害程度用0-9，0表示不严重，9表示非常严重。
3.2.2危害发生几率（P）评价准则：发生几率用0-9表示，0表示未发生，9表示经常发生。
3.2.3风险可能性（D）评价准则：可能性用0-9评价，0表示风险发生时一定可能发现，9表示发生不可能发现。
3.3风险评价（RE）准则
按风险等级评价安全风险可接受性：
风险等级（RL）=严重程度（S）×发生概率（P）×可发生性（D）
当风险等级为1-9    可忽略风险，不需要采取措施；
当风险等级为10-24   中等风险，需采取预防措施；
当风险等级为25-47    中等风险，需采取预防措施；
当风险等级＞48       风险不可接受，要求必须调查和跟踪。
3.4可能影响其生产安全性的风险因素
根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析认为激素类与非激素类共线生产主要存在以下风险。
a.  人员培训不到位导致操作污染。
b.  设备的清洁不彻底导致物料残留交叉污染。
c.  洁净服的交叉污染、混用及洗衣造成的交叉污染。
d.  原辅料称量对转运过程所导致的交叉污染。
e.  生产岗位内转运器具及洁具的交叉污染。
   f.粉尘扩散导致的污染
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:35

序号
可能风险
风险要素
1
人员操作不当、培训不到位导致交叉污染
操作人员对激素类产品与非激素类产品共线生产的相关SOP没有培训或培训效果不佳
2
原辅料称量导致交叉污染
原辅料称量、转运未使用独立的称量单元导致交叉污染



3
共线配制岗位：
a.  高效湿法制粒机清洁不彻底导致物料残留
b.  快速整粒机清洁不彻底导致物料残留
c.  高效沸腾干燥机清洁不彻底导致物料残留
d.  二维混合机清洁不彻底导致物料残留
e.  旋转式压片机清洁不彻底导致物料残留

高效湿法制粒机未按清洁验证方法及清洁SOP彻底清洁
快速整粒机未按清洁验证方法及清洁SOP彻底清洁
高效沸腾干燥机未按清洁验证方法及清洁SOP彻底清洁
二维混合机未按清洁验证方法及清洁SOP彻底清洁
旋转式压片机未按清洁验证方法及清洁SOP彻底清洁
4
洁净服混用产生交叉污染
洁净服未使用与激素类专用洁净服洗衣机洗涤
5
生产容器具及洁具交叉污染
容器具及洁具清洁不彻底对未使用的激素类专用
6
粉尘扩散导致污染
岗位清洁不彻底


3.5.生产车间降低风险采取的措施
公司对于激素类和非激素类药品的共线生产，依据GMP 2010版制定了相关文件：《激素类产品D级洁净区清洁消毒标准操作规程》（SOP-WS-02-150）、
《激素类产品专用容器具清洁消毒标准操作规程》（SOP-WS-02-151）、
《激素类产品专用称量罩清洁消毒标准操作规程》（SOP-WS-02-152）、
《高效湿法混合制粒机激素类产品清洁标准操作规程》（SOP-SB-02-284）、《快速整粒机激素类产品清洁标准规程（SOP-SB-02-285）、
《高效沸腾干燥机激素类产品清洁操作规程》（SOP-SB-02-286）、
《二维混合机激素类产品清洁标准操作规程》（SOP-WS-02-287）、
《旋转式压片机激素产品清洁标准操作规程》（SOP-SB-02-288）、《洗衣岗位标准操作规程》（SOP-SB-02-029）等相关文件，并对操作人员进行了培训，制定了固体制剂1#线和固体制剂2#线激素类药品生产设备清洁消毒验证方案（JS-YZ-01-150）、于2012年12月21日至2012年12月31日进行了相关验证工作。对生产用各设备：专用称量罩的、高效湿法混合制粒机的制粒及轴密封连接处及接缝、二维混合机的阀门连接内表面、旋转式压片机下料嘴及料盘内壁等难清洁处均用棉签擦拭法对难清洁效果进行了验证，并汇编有激素类药品生产设备清洁验证报告（JS-BG-01-150）；对称量间分别配备了激素类称量与非激素类称量独立的称量单元与称量器具，以有效防止物料混淆，防止交叉污染。1#、2#车间内容器具及洁具均备有激素类专用的并标有明显“激素类专用”标识，有效防止交叉污染；洁净服激素类专用为蓝色洁净服，红色洁净服为非激素类药品生产所用。洗衣机严格区分，设有激素类洁净服专用洗衣机，最大限度避免交叉污染。
各生产岗位均制定有严格的SOP及SMP，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。车间各区域及环境均建立有清洁卫生制度及激素类清洁规程。质量管理部专职QA人员在车间代表质量管理部门行使质量监督管理职权，对药品生产的全过程实行质量监控，以有效保证生产产品质量。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:35

最完美的ICHQ9诠释



ICH Q9已经发布很久了，现在很多企业仍不知道如何开展这方面的工作或者在实施的工作中遇到很多的问题，这里简单地发表一些个人的观点：

I 风险管理的法规依据：FDA早在2002年就发布了“21世纪cGMP------一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在ICH Q9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP的法规中（附录20）。

II 风险管理包括的内容：一般倾向于将整个风险管理过程（注意：风险管理是一个持续的过程）分为三个部分，即：风险评估（Risk Assessment），风险控制（Risk Control）和风险回顾（Risk Review）。

III 风险评估这是风险管理过程的第一步，一般包括风险识别（Risk Identification），风险分析（Risk Analysis）和风险评价（Risk Evaluation）三个部分。风险识别是指确认工艺，设备，系统，操作等等中间存在的风险，简单说就是指出风险在哪里；风险分析是指对指出的各个风险进行分析，一般会分析每个风险的严重性（Severity）以及发生的可能性（Possibility）；然后在风险评价中结合风险的严重性和可能性得出一个风险的等级。在风险等级的划分中，每个公司有自己的做法，可以分为高，中，低；也可以分为1，2，3，4....
IV 风险控制一般包括风险降低（Risk Reduction）和接受风险（Risk Acceptance）两个部分。风险降低是指针对风险评估中确定的风险进行改进，并降低风险。接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面，从而设定一个可以接受的风险等级，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险（因为理论上风险是不可能降为零的）。举个例子：比如上面确定的称量风险，可以通过SOP的应用，操作人员的培训及第二人核对制度（甚至可以采用计算机自动称量系统）而将风险发生的可能性降为低或很低（如计算机系统经过验证，甚至可以认为可能性是零），这样综合风险的严重性和可能性，该称量风险就会降为中或低。（有时中等的风险也可以接受的，不过需要在后期的风险回顾中仔细监控）
其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要相当的经验以帮助判断。因为风险的接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。

V 在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（Risk Communication）的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。

VI 风险回顾：是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估（当然，这里的工作量是相对少的），甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。
综上所述，风险管理是一个连续的工作，不是说做完就扔在一边不管了，需要长期的跟踪和回顾，当然如果你按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。
至于风险管理应该从哪里开始，个人认为可以从验证主计划的完成开始，然后在IQ，OQ，PQ及工艺验证中核对风险控制措施的有效性，在工艺验证结束后进行风险回顾，然后是定期或变更后的重新评估等。（当然，这里的灵活性较大，主要看工艺，系统，设备或操作的复杂性）。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:36

风险评估技术在无菌粉针剂工程应用



GMP(讨论稿)第二章质量管理中增加了第四节质量风险管理，其内容包括：(1)第一条：质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。(2)第二条：应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，保证产品质量。(3)第三条质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。

风险管理被明确地列入新版GMP中，可见其在药品生产质量管理中的重要程度。风险管理是在风险评估基础上进行的，风险管理和风险评估是不可分割的两部分。风险评估技术可以预测可能出现的危害风险、并控制解决风险、降低风险发生的几率，以便于风险管理，防患于未然。
1 风险评估技术
风险评估技术包括错误模式和影响分析FMEA（failuremodeandeffectsanalysis）、错误模式影响和关键分析FMECA[2]（failuremodeeffectandcriticalityanalysis）、危险分析和关键控制点HACCP(HazardAnalysisandCriticalControlPoint)。
错误模式和影响分析FMEA于1949年首次被提出并在美国军队中应用，20世纪70年代，被应用于航天及自动化工业。今天，错误模式和影响分析（FMEA）主要应用于机械工业产品、机械电子元件，FMEA在药品及食品中的应用，是一个新的领域方向。
错误模式影响和关键分析（FMECA）是在FEMA的基础上进行危害关键分析，目前国内还未见将该两项技术应用于食品及药品生产过程中进行风险评估及管理的报道。
危险分析和关键控制点（HACCP）最早应用于美国航天局的食品管理中，取得了较好的效果，后被推广，应用于食品的风险管理中。在新版GMP即将推出，为履行新版GMP中关于质量风险管理的条款，尝试将FMEA、FMECA及HACCP风险评估技术与危险分析和关键控制点技术相结合，对制药设备、制药生产过程及产品进行基于风险评估技术之上的风险管理是至关重要的，意义尤为重大。
无菌药品是药物制剂过程中要求最为严格的，针对无菌药品生产过程及设备进行风险评估技术的研究，并逐步将其应用于其生产管理过程中，具有示范和推广作用。
1.1 FMEA和FMECA
故障模式及影响分析(FMEA)是一种前瞻性的可靠性分析和安全性评估方法。该方法可通过预分析产品设计及其生产过程中收集的历史数据，有效防止系统发生潜在失效。FMEA是可行性分析的一种系统手段。它可以提高产品的性能，降低整体风险级别，做到“事前预防”，而非“事后纠正”，这一理念在GMP制药生产过程中是非常有价值，并应该加以深入研究和推广的。
应用FMEA的步骤：(1)单个产品及过程的分析；(2)列出产品潜在的失效因素，估计失效发生的频率、严重度及可检测水平；(3)进行问题的总体评估，提出改正措施及控制失效发生的方案。
FMEA工作原理：FMEA团队根据现有的资料和客户要求，分析鉴别系统及工程的每一个潜在的故障模式，分析引起故障的原因，根据生产线设备的具体操作、专家的经验、数据的积累，建立一份完整的“故障模式分析表格”。然后利用统计方法，估算故障发生时的严重度(Severity,S)、失效发生的概率(Occurrence,O)、失效被检测的可能性或在生产线上被矫正的可能性(Detection,D)等因素。
失效引起危害程度的全局值可以由风险优先数RPN（riskprioritynumber）表述。风险优先度RPN按以下公式进行计算：
其中：S是指潜在故障模式发生时影响后果的严重程度，取值在1～10之间；O是指某一特定故障起因或机理出现的可能性，取值在1～10之间；D是指发现故障原因的难易性，或指在故障发生后，流入顾客前被发现的难易性，是探测故障模式原因机理的能力的指标，取值在1～10之间。
根据RPN值的大小，可判断过程设计或过程操作是否必要进行改进或确定改进的轻重缓急程度，从而以较低成本，减少事后损失，提高系统或生产线运行的可靠性。RPN最大值为
1000，通常设定一个临界的阀值，如阈值取＞50（1000的5％）时，就需要纠偏行为。或者在RPN数值基础上界定：较小的风险，不采用行动；中度风险，采取某些行动；高风险，采取矫正行动；严重风险大规范范围内采用纠正行为。
FMEA工作中，最具挑战性的工作就是数据的收集，其包括产品及生产线上的技术数据、操作参数及有关生产线或设备失效发生的数据记录。
将FMEA技术应用于产品设计过程中，就是产品的可靠性设计。在产品设计和研发时，方案设计阶段，就应该进行FEMA/FEMCA分析，来确定产品的所有故障模式，尽早确定所有能对产品或使用造成危害性的故障因素，以便改进设计，消除或减少这些潜在的设计缺陷。
在制药装备设计过程中采用FMEA，即为设计过程的故障模式及影响分析（DFMEA）。
在新产品研制过程中，进行FMEA/FMECA分析时，往往存在数据少，经验不足，值得借鉴的资料较少。这给新产品研制所进行的可靠性分析及可靠性设计工作带来了较大的困难。因此，有计划及有目标地进行经验的积累、数据的收集，国外最新研发方向及资料的查找，对新产品的研发具有重要价值。
大量的数据可以保证一个完整的FMEA的实施和执行，理想的数据采用过程应该是过程由计算机检测及控制，产品的过程数据及差错事故由计算机记录而形成。但到目前为止，大多的生产线还未能实现完好的自动监控，失效记载也必须人工输入。
由于可靠性设计工作在制药装备这个领域开展较晚，FMEA/FMECA工作与设计工作不协调，许多设计责任人员没有形成可靠性设计、分析的观念，FMEA/FMECA工作往往落后于图纸设计；分析时，看不出在结构方案设计过程中运用了失效分析技术及措施，改进措施在图纸上与技术文件未得到充分反映。故障模式、影响分析是可靠性设计及操作维护中的一项很重要的基础工作，
设计人员应充分予以运用。在设备研制初期，就应做到：边设计边分析，设计与分析协调、同步进行。对分析中发现的潜在隐患，及时采取改进措施，予以消除。
1.2HACCP
危害分析和关键控制点(HACCP)是联合国食品标
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:36

随着新版GMP的正式实施，制药企业对药品生产质量风险管理的重视度日深。但是，国内系统性地介绍制药企业如何进行质量风险管理，以及如何使用质量风险管理工具的指导性资料还不是很多。
近年来，风险管理工具被有效应用于许多领域，包括财务、保险、职业安全、公共健康、药物安全等。质量风险管理在制药行业推行的重要性不言而喻，它是质量管理体系的有效组成部分，这一概念现已逐渐被行业所接纳。
目前，国际通行的几大制药法规如cGMP、EUGMP、ICH等，对质量风险管理都有具体的要求。新版GMP亦明确：“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。”
由于风险管理是一个专业性很强的管理方法，通常要求风险管理人员具有一定的OE（OperationExcellence）背景知识，并且能够正确使用风险分析工具。
针对风险管理工具的使用，笔者从国家食品药品监督管理局培训中心培训师张秋处了解到一些相关情况。据其介绍，在传统质量管理中，质量风险的评估和管理常采用非正式的方法，即更多依靠风险分析人员的经验和知识来评估风险的大小。随着一些统计分析工具和新方法的开发，以及在制药工业领域的使用，风险评估中公认的风险管理工具涵盖了流程图；过程图；检查表；失败模式和影响分析（失败模式、影响及危害性分析）；故障树型图分析；危害分析和关键控制点；基础危害分析；辅助统计工具；因果关系图等多个方面。
根据国外经验，风险管理流程通常可分为三个部分——风险评估、风险控制和风险回顾。而在不同的过程中，将通过使用不同的分析工具评估、控制和回顾风险，从而达到控制风险的目的。
第一步：寻找潜在风险
风险评估是风险管理的第一步。主要是对潜在危害源的识别和对接触这些危害源造成的风险的分析与评估。包括风险确认、风险分析和风险评价三个部分。
1.风险确认首先，应关注的首要问题是：某个产品或工艺中将出现的问题是什么？这是进行质量风险管理的基础——即首先系统地利用各种信息和经验，确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出将出现的危害在哪里。
其次，确定研究的过程、产品、问题区域、系统或者研究的对象。
再次，识别潜在的风险源。如审计、法规检查、验证过程、定期产品回顾、变更控制、供应商/承包商变更、设施设计和参数、技术转移、改正和预防行动、投诉、产品质量风险评估以及其他风险评估。
接下来，才是使用风险识别的工具，包括脑力激荡、FMEA、SWOT分析、Kaizen、实地调查（GEMBA）、鱼骨图分析、流程图、险兆事故、内外部审计、经验、历史数据或回顾等，列出所有可能失败的因素，并列出所有发生错误的可能。例如设备停机、故障等，可以使用鱼骨图等工具分析；对于生产工艺，可使用生产流程图进行分析。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:37

2.风险分析风险分析需要关注的是：问题发生的可能性有多大？问题发生的后果有多严重？问题发生的可识别性有多大？对已经确认的风险及其危害进行分析，一旦识别和列出可能的失败，就必须逐一评估。包括问题的严重性；发生的可能性；发生的可识别性、可检测性等。
要对问题的严重性进行评估时，可对所有问题分类，对每类问题制定1~5分的打分标准，分数越高问题越严重。再对发生的可识别性、可预测性进行评估，例如将发生的可识别性、可预测性分成五个级别，对应1~5分，分数越高说明越难识别。
在整个风险评估过程中，风险分析是最重要的环节，需要相当有经验的技术人员以及质量相关人员共同完成。此外，还要确保所有相关部门都参与评估，所有参与风险分析的人员必须理解风险的评估过程。
3.风险评价风险评价是指根据预先确定的风险标准，对已经确认并分析的风险进行评价。即：先通过评价风险的严重性和可能性，从而确认风险的等级。在风险等级划分中，可以采用定性描述，比如“高”、“中”或“低”；或采用定量描述，比如具体的数值，数值越高说明风险越大。

贯彻新版GMP 完善质量风险管理流程
2011/3/17/10:27来源：医药经济报作者：贾岩

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:44

第二步：实现风险可控
在质量风险管理中，风险控制的目的在于将风险降低到可以接受的水平，风险控制重点反映在以下几个方面：采取什么样的措施降低、控制或消除风险？在控制已经确认的风险时会否产生新的风险？利益、风险和资源之间的平衡点是什么？风险是否在可以承受的范围？
根据一些外企的经验，风险控制的实施一般包括风险降低和风险接受两个部分。
1.风险降低所谓风险降低，是针对风险评估中确定的风险，当其质量风险超过可接受水平时，所应采取的降低风险的措施。包括降低风险的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。
在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入系统，或增加了其他风险发生的可能。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价风险是否发生新变化。
至少可以采取四项措施降低风险。一是消除风险发生的根本原因；二是将风险结果最小化；三是减少风险发生的可能性；四是风险转移或分担。
也可以使用根本原因分析工具来减少风险的可能性。根本原因分析工具包括“5个为什么”分析、鱼骨图分析等。
对于所有已经确定风险消减行动计划的执行，必须按照纠正预防行动管理的方法进行。即为每个行动设定明确的行动方案、负责人、完成日期、完成情况，有专人定期跟踪行动完成情况，以确保所有的风险消减行动计划高品质地完成。
如果预定的风险消减行动计划需要延期，要经过正式批准，并对延期的风险进行评估，以评估延期对风险是否有影响，会否增加风险的危害性或者发生的可能性等。
2.风险接受降低风险之后，还要对能否把风险降低到可以接受的范围内进行确认。而所谓风险接受，是指在实施了降低风险的措施之后，对残余风险接受的决定。
对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除，因此，在综合考虑各方面因素后，要做出是否接受风险的决定。
在此前提下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险管理策略，并且质量风险已经降低到可以接受的水平，不必再采取更严格的整改措施。
第三步：在回顾中总结
在整个风险管理流程的最后阶段，应审核风险管理结果。风险管理是持续性的质量管理过程，应建立定期回顾检查机制，回顾频率则基于相应的风险水平确定。
通常情况下，如果某风险能够满足以下8个条件，则可以认为风险已被正确管理：正确的描述风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行并完成预定的行动。
对于制药企业来说，风险管理应当是质量管理过程中持续并行的组成部分，企业须建立相应机制，审核或监控各种事件，并定期召开会议讨论所有的风险，包括已有风险和确认新提起的风险。会议主题可包括：现有风险的回顾；风险缓解行动计划的执行情况；对产品结果的回顾审核；产品年度回顾；环境年度回顾；变更控制、偏差、审计及调查发现的新风险的讨论确认等。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:44

大输液的参数放行实践


经历了“齐二药”假药事件后，无论是医生还是普通消费者，对于没有品牌信誉度的产品都多了一份戒心。如何正确选择高风险的药品或给高危病人使用的药品，成为医生和消费者关注的焦点之一。而能够被批准实施参数放行，无疑向市场证明了企业的生产过程是经严格控制的，其产品质量是值得信赖的。这对企业的品牌价值有很大的提升。
经历了“齐二药”假药事件后，国民对药品质量的关注度空前高涨。由于是直接输入静脉，因此大输液产品的质量，尤其是其无菌性，成为攸关生产企业生存的关键问题，大输液的参数放行由此再次引起了行业人士的关注。
２００５年３月１日，广州百特医疗用品有限公司和无锡华瑞制药有限公司使用湿热灭菌法生产的大容量注射剂获得国家食品药品监督管理局的批准，正式开始进行为期２年的参数放行试点，近日记者又了解到，国家食品药品监督管理局刚刚召开了相关会议，研究最终湿热灭菌的无菌注射剂参数放行的评定标准和管理办法。渐行渐进的参数放行正成为ＧＭＰ之后，提升大输液企业生产管理水平和综合竞争力的一种力量，因此应该引起广大大输液企业更多的重视。
关注生产过程控制
我国对参数放行的定义是：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。但实施参数放行不进行无菌检查并不是简单地取消无菌检查，而是强化生产过程的微生物监控，并利用对生产过程关键参数（经过验证）的控制来确保产品无菌。
参数放行最早是由美国百特公司１９８１年第一次在美国向ＦＤＡ提出申请的，但由于管理机构内部意见不统一而被推迟审批。１９８５年１月，ＦＤＡ首次批准百特对其大小容量输液产品实行参数放行。此时ＦＤＡ尚无正式工业指南，百特的放行程序被ＦＤＡ视为今后的模型。
１９８７年，ＦＤＡ正式颁布了参数放行法规指南７１３２ａ．１３。从１９９５年开始，美国百特又率先将参数放行系统引进在中国建立的３家合资输液制造企业。目前，全球有美国、德国、英国、澳大利亚、加拿大、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、新加坡等１０个国家批准实行参数放行。美国、欧洲、日本等国家和地区也相继制定了参数放行的相关要求。参数放行由此载入了ＧＭＰ发展史册。
“参数放行是ＧＭＰ发展与技术进步必然的结果，是ＧＭＰ倡导的目标，是一个比现行ＧＭＰ要求的无菌保证系统更科学、更全面、更严格的系统，它体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想。”国家食品药品监管局药品安全监管司有关负责人介绍说。
美国百特在中国的４家工厂也秉承了百特对其生产质量严格控制的原则，按照参数放行的要求进行质量管理。据百特（中国）投资有限公司质量体系经理张小群女士介绍，从企业的实践情况来看，参数放行对人员配置、原材料采购、生产环境、生产过程、灭菌工艺及灭菌设备的验证及再验证等方面提出了非常严格的要求，加强了对原材料、生产环境及生产过程各阶段微生物污染总量的监控，建立控制参数。特别是在验证方面，各药品生产企业在实施ＧＭＰ过程中，对设备和工艺验证、再验证的重视程度不一，而参数放行试点工作对实行参数放行企业的设备和工艺验证作了较为详细的阐述，规定了“新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂试验”、“灭菌设备和工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式”等１１项内容。 增加企业竞争筹码 大输液产品是高风险药品，而对于这些高风险药品来说，其品牌对市场选择有着很大的影响力。
经历了“齐二药”假药事件后，无论是医生还是普通消费者，对于没有品牌信誉度的药品都多了一份戒心。如何正确选择高风险的药品（如输液产品）或给高危病人使用的药品，成为医生和消费者关注的焦点之一。而与其他药品相比，虽然大输液的临床需求量巨大，但市场竞争非常激烈。目前国内有大约４００家输液生产企业，产能为８０亿瓶，而市场需求量仅为４０亿瓶，因此市场竞争激烈，价格大战不断，甚至出现一瓶输液比一瓶矿泉水还便宜的状况，在此情形之下，大输液产品质量的长期稳定实在令人担忧。此时，企业品牌对产品的销售至关重要。在谈到一些“实力派”企业热衷于进行参数放行的原因时，国内有关权威药学专家分析指出，对经销商和消费者而言，选择大输液产品最简单最可靠的办法，就是选择质量可靠的品牌。而能够被批准实施参数放行，无疑向市场证明了产品的生产过程是经严格控制的，是值得信赖的。这对企业的品牌价值有很大的提升。
实施参数放行要求企业有相当高的管理水平、多年的生产经验和先进的生产设备，这显然会提高生产和管理成本。但是，由于参数放行对生产质量进行了全程控制，比ＧＭＰ更明确、更严格、更具体地规范了每一步的操作，可以更充分、更长期地保证药品质量，因此它可以在保障公众用药安全的同时，提高企业的品牌美誉度。而且，由于实施参数放行可以在生产周期上节省１４天的无菌检验等候时间，缩短了生产周期，有利于提高企业的生产效率。对广州百特和无锡华瑞来说，实施参数放行将使其在市场竞争中多一个十分有分量的筹码。 记者了解到，临床大输液的应用从１８３２年开始，历经了１７０多个年头，已由最初的生理盐水发展到生产体液平衡液、营养性输液、人工透析液、血浆增容剂和治疗性输液（包括中草药大输液）５大类近２００个品种。但我国医药企业通常生产的只有约５０种，其中普通输液所占比重较大，而这正是产能过剩的品种。国外大型医药公司则占据着高端的治疗性输液和新型营养型品种市场。面对外资输液企业的竞争，国内输液生产企业除了价格上的优势外，在产品质量、品种规格以及相关服务等方面还无法抗衡。由此看来，要提高我国医药企业的市场竞争力，首先需要提高企业的综合实力，一是要开发高附加值的治疗性和营养型新品种，进行品种结构的升级换代；二是在包装材料的升级上，我国目前９０％以上的大输液还是采用玻璃瓶或塑料瓶包装，而国外发达国家早就采用了软袋包装；三是要在产品质量上下功夫，通过质量树立产品品牌。实施参数放行无疑是一种行之有效的办法。
因此，业内相关人士告诉记者，对于大输液行业来说，实施ＧＭＰ认证之后，企业其实还有很长的路要走。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:45

参数放行讨论稿



一、参数放行系指根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。
参数放行目前仅限于采用湿热灭菌法生产的药品。
二、 药品生产企业须根据所生产品种的特性制定关键参数(如F0值、灭菌温度、灭菌时间)及参数放行标准。只有符合参数放行标准时，产品方可放行。
三、 生产企业应配备熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员。 灭菌工艺、设备和微生物技术人员应具备相关专业本科以上学历，并具有至少3年无菌保证的实践经验。
四、实施参数放行药品称量、配制工序的生产环境为10000级，灌装工序的生产环境为10000级背景下的局部100级层流。
洁净区静态和动态标准如下：
空气尘粒限度标准
      
级别
静态
动态
空气尘粒最大允许数/m3
空气尘粒最大允许数/m3
0.5-5.0μm
>5.0μm
0.5-5.0μm
>5.0μm
100级（层流）
3 500
0
3500
0
10000级
350 000
2 000
3 500 000
20 000
微生物最大允许数(均为平均值)
级别
空气样
CFU/m3
沉降碟(F90mm)
CFU/4小时
接触碟(F55mm)
CFU/碟
5指手套
CFU/手套
100级（层流）
<3
<3
<3
<3
10000级
100
50
25
－
层流系统在其工作区应均匀送风，风速宜为0.45±20％ （米/秒）
灌装时，由于产品本身产生的粒子或液珠而使灌装点附近测试结果不能始终符合100级标准，这种情况是可予认可的。
个别沉降碟的暴露时间可少于4小时。
五、应制定原辅料和内包装材料供应商的批准规程。批准新的供货商应符合3个条件：至少三批样品检验合格；供应商现场质量审计符合要求；当物料的理化性质可能影响产品的稳定性时，应使用新供货商的物料生产的成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验，试验结果应达到设定标准。
当供货质量不符合设定标准或出现影响成品质量的偏差时，应着手进行调查，制定措施，必要时进行现场审计甚至更换供货商。
经批准的供应商应定期进行现场质量审计、评估并有记录。
六、影响无菌保证的系统、设备、工艺及检验方法必须进行验证。
1.灭菌设备和工艺的验证。新的或变更的灭菌设备和工艺的首次验证应系统、完整，不同产品、规格及灭菌装载方式的灭菌工艺均应验证。新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证。验证应证明在最差灭菌条件下产品能达到无菌保证值不低于6的水平。
2.  灭菌设备和工艺的再验证。制订并执行灭菌设备和灭菌程序的再验证计划，确保每二年内完成所有灭菌设备及程序的再验证，灭菌设备及程序的再验证应包括不同产品、规格、不同灭菌装载方式条件下的热穿透试验。灭菌设备及工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式。

3. 灭菌设备的主要控制仪表和记录仪表应至少每6个月校验一次。
4. 验证用的生物指示剂。应有证明生物指示剂在被验证产品或参照溶液中的D值的数据资料，所用生物指示剂应在规定的有效期内。
5.应详细记录生物指示剂的名称、来源、类型（菌液或菌片）、孢子数目、储存条件、有效期、在被验证产品中的D值、生物指示剂在装载中放置的数目、位置和灭菌后生物指示剂培养的温度和时间。
6.型号、规格和安装相同的多个灭菌器采用相同的灭菌程序灭菌时，如有资料证明其等同性，则可将灭菌设备及灭菌程序的再验证方案在再验证计划中科学地组合，以减少重复性试验，但须在再验证计划中作必要的说明。
7.产品包装密封完整性验证。应能证明在产品经受挑战性灭菌（如二次灭菌）后在整个有效期内密封的完好性。
8．微生物相关检验方法的验证，包括产品灭菌前微生物污染总数检验方法、污染菌耐热性检查方法、无菌检查方法的验证。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:47

9.生产设备在线清洁、消毒的验证。
10．空调净化系统高效过滤器的完好性测试至少每年一次。每年应对洁净区的动态监控结果以回顾性验证的方式对数据进行汇总、分析评估并就可能的偏差提出改进措施。
11. 每年应对工艺用水系统（纯化水和注射用水）的监控结果以回顾性验证的方式对数据进行汇总、分析评估并就可能的偏差提出改进措施。
七、应建立参数放行文件管理体系，包括：
1. 被灭菌产品每一装载车上放置化学或生物灭菌指示剂的规程；
2. 确保已灭菌产品和未灭菌产品不发生混淆的规程。
3. 灭菌前微生物污染总数（包括需氧菌和耐热孢子）限度和控制规程。应明确每批产品的取样方法、测试前样品的存放条件等；
4. 原辅料、工艺用水及相关介质的微生物限度，原料的内毒素限度（热原）和控制规程（包括方法及标准）；
5. 灭菌前微生物污染总数超过限度的处理规程；
6. 规定产品灭菌前生产工序的时限控制标准；
7. 洁净区环境标准及监控规程，规定环境动态监测的频率、方法，以及超过限度应采取的措施；
8. 灭菌工艺关键参数和非关键参数及装载方式的规定；
9.  生物指示剂、对照菌的管理规程；
10. 变更控制的规程。变更工艺参数标准须经熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员审查，确保变更不影响产品的无菌保证能力。
11.应建立已灭菌产品冷却介质的微生物污染监控规程并设定限度标准，防止产品在灭菌冷却阶段被二次污染。
12.应建立灭菌设备计划性维护和常规检查规程；
八、未灭菌及已灭菌产品之间，应设有效的物理隔离。
九、 履行产品放行职责的人员在每批产品放行前应检查：
1.灭菌设备在规定的校验和验证的有效期内；
2.灭菌的装载方式与验证的一致；
3.过滤器完好性试验数据符合要求；
4.已灌封送往灭菌的数量、进灭菌柜以及出灭菌柜的数量、送往包装工序的数量以及拟放行的数量应符合物料平衡的要求；
5.灭菌前微生物污染总数符合规定限度。当检出耐热菌时，应证明该污染菌的耐热性低于验证中所用生物指示剂，灭菌后产品仍能达到无菌保证值不低于6的要求。
6.每一灭菌装载车有灭菌指示记录。在化学灭菌指示带上标明：产品名称、批号、灭菌日期、操作人员签名等。使用较复杂的灭菌监控器如Fo指示器或Fo试纸时，记录中应有装载车的编号、位置等信息。
7．配制、过滤、灌封、灭菌等过程的时限符合规定。
8.  生产操作和质量保证人员已复核、确认灭菌工艺各项参数，且灭菌工艺各项参数符合已验证的灭菌条件。
9.  灭菌过程出现异常时，熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员参与评估的情况。
十、 药品生产企业必须严格执行批准的参数放行标准，对不符合参数放行标准的产品，企业不得再以无菌检查合格为理由重新审核并准予放行。
质量管理部门应对灭菌前污染菌检查及环境监测中超过限度的微生物进行鉴别并进行偏差调查；每年进行微生物控制质量回顾总结，包括偏差总结报告、灭菌前微生物污染总数趋势分析报告，环境质量趋势分析报告；对药品GMP认证检查、跟踪检查及自查中发现的缺陷项目提出整改措施并监督落实。
产品参数放行是不以产品最终化验结果放行产品，而根据生产的整个系统，包括生产系统，水系统，洁净区域系统，设备系统，压缩空气系统，验证系统等等，将所有影响质量的系统有机的结合起来，若这些设定条件都满足的话，产品是可以放行的。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:50

质量源于设计



“质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则，不论何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八个字开展各项工作。在这其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量处于良好的控制之下，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。
    近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了巨大的努力，质量控制模式也随之不断发生变化。经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式，目前，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐为业界所接受，形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验和教训，ICH也出台了相关指导文件Q8以及Q8R为设计与药品质量之间的关系进行了阐述。本人结合对相关文件的初步学习，对ICH成员之一的FDA“质量源于设计”实施的具体情况给出介绍，希望能为国内制药企业提供相关的研发支持。
一、工作实施背景
在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。而想要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和工艺的全过程控制，并进而达到两个目的：首先是设计空间（Design Space）的建立。设计空间实际上是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用，简单讲就是各种影响质量的关键因素和参数的范围的组合，由此可知设计空间建立对于质量控制的重要性。其次，ICH认为，可借此拓展出更灵活的管理办法。具体为：
    1、可根据风险协助做出药政管理决定。如果通过前期认知和研究，对研究对象控制中的风险有比较准确的把握，则对于风险过大的品种，药品注册审批当局就可在审评审批前期给予密切的关注。
    2、通过“实时”控制，减少产品的放行检验。这其实是把握了过程控制与终点控制之间的平衡。通过增加过程控制的比例，既能有效地保证产品质量，也避免了对终点控制的过度依赖。
    3、一旦可确认设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后的变更申请比比皆是。在不了解其设计空间时，无论何种变更可能都需进行大量的标准化研究工作，而这些研究是否全部与变更内容直接相关？很多情况下并非如此，部分研究工作的目的性不强。而设计空间则有效地保证了空间内变更的合理性，降低了研发成本，节约了注册审批资源。
    基于以上认识，ICH及其成员对于QbD体系开展了一系列相应的工作。
二、实施内容介绍
    美国FDA作为ICH成员，认为QbD体系应包括：产品关键质量参数（Critical Quality Attributes，CQAs）的确认、设计处方工艺使CQAs重现性与耐用性符合要求、掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影响、确认和控制来自原材料和工艺中的变量、通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。其中后三个部分属于风险评估和风险控制范畴。同时FDA认为，尽管QbD原理是近几年提出的，但实际药品研发企业在药品质量控制过程中，已进行了很多QbD的实践，只是未曾上升到理论的高度。为此，FDA组织了一项CMC试点计划（Chemical、 Manufacture and Control Pilot Program），希望提供一定的机会使得基于QbD原理形成的质量控制信息可在注册申报时提交，同时也增加FDA对该体系的实践认识。
    2005年7月，该项试点计划正式实施，9项新药新申请和2项新药补充申请被选取进行该计划。截至2007年6月，已有7项QbD申请进行了审评系统，其中5项已获批准，1项正在批准之中，1项在审，其余4项也将在一年内进入审评。通过这些品种的实践，FDA根据药学审评人员的反馈分析了该计划的特点：
    1、与申请人的沟通交流发生变化。该试点计划强化了品种审评过程中不同阶段的沟通交流，包括某一阶段内的交流频率。沟通交流包含4个方面。1）在申报前的沟通是试点计划的关键特征。其终点在于信息的分享，包括申请人对于QbD的详细阐述；这同时也提供机会对书面资料难以明确说明的内容予以明确。2）审评过程中的会议。此类会议与常规审评会议相比，有着频率高、针对性强和规模小的特征，一旦出现问题需要沟通，则迅速召开此类会议加以解决。此类会议通常还包括来自申请人的专家，如统计学家等，通过对信息的交流提升对品种设计空间的认识。3）上市前检查的参与。FDA药品审评和药品检查分由不同人员进行，通常审评员不参加上市前的检查。而在这些试点品种中逐步引入了审评员介入上市前检查的做法。不过目前这方面的参与程度还比不足。4）药品上市后的相关交流。这也是试点计划品种的另一关键特征。通过对上市后各方信息进一步的收集归纳，能够更全面地认知药品。
药学审评员认为上述这些增加互动的方式值得提倡。多方的交流很有价值，大家共同协商，通力合作，使问题得以及时解决；而通过参与上市前检查可形成集体审评做出互补评价，对设计空间和控制方案有更深入的了解。当然，不得不指出的是，增进交流虽提高了审评质量但消耗了大量审评资源，目前来看不易施行于全部申请项目。
    2、提交的申报资料发生变化。基于QbD体系提交的资料与常规申报资料有如下不同：
    1）内容的翔实程度。与常规申报资料相比，内容更全面，包含了QbD元素的内容，也包括对部分CTD文件（如P2部分）的扩展；此外QbD体系的注册资料包括药品全面质量摘要。关于本部分，审评员认为，部分试点品种的信息扩展的确提升了审评员对于申请人有能力生产出高质量药品的信心。但是也暴露了一些问题。首先对于试点品种，申请人的研究工作在试点计划实施前就已完成，因此资料的详细程度参差不齐；其次关于全面质量摘要，审评员认为意义不大，不能真正代表过程控制资料。再次，从这些新提出的资料中还进一步暴露出更新的问题，这说明还有药品信息仍被研发者保留，无法做到完全共享。
    2）设计空间的可信度。此次试点品种中均涵盖了设计空间的内容，其中显示了一些的设计空间确定方法，例如首先根据拟定的建模途径给出设计空间模型，然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化，最终形成设计空间。审评员认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并确认。据此审评员认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:51

3）过程分析技术的应用。过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品品种达到标准的方式。其目的为提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。目前在国际上使用的PAT 工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善(CI)/ 知识管理(KM)/ 信息管理系统(ITS) 等。FDA认为PAT可提高对于生产过程和药品的理解，提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质量的确保。在试点品种中，部分申请人认为PAT无法实施于全部品种中，仅适用于非常规制剂的生产过程，同时在部分故障检修过程中可能有效。审评员则认为PAT是一种替代性的试验方法，可能存在一定的价值，但还需通过进一步完善后方能确定是否可用于所用药品的生产过程。
    4）风险评估的提示。部分试点项目品种提交了风险评估方面的资料：通过分析可能的影响因素，确认CQAs，进行过程中的风险测定并确定不同试验的优先级别，通过风险高低的等级逐步进行试验，有效降低成本并提高效率。审评员认为风险评估是一种很有用的尝试手段，但目前试点品种资料显示过程中的风险降低措施和原材料控制措施未加以整合，同时对于质量如何得到保证的整体规划也欠缺，另外在变更研究中的提示意义还不大，因此风险评估的认识有待于进一步加深。
三、实施工作结论与期望
    通过上述试点工作，FDA认为，增加沟通对药学审评质量的提升很有帮助，可促进药学审评团队获得更多专业知识，了解研发实际状况，增进对申请人的理解。而申报资料中QbD元素诸如设计空间、PAT以及风险评估等的引入，在一定程度上为客观全面的评价提供了助力。通过上述工作，药品研发者和评价者可形成有效合作，达成共赢。当然，由于尚处于试点过程，因此设计空间等元素还存在诸多需要完善的地方，而QbD理念包括风险评估判断也需进一步贯穿于产品的整个生命周期中。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:52

实施“质量源于设计”的五个关键因素



在药品生产行业，对药品质量的控制经历了从“检验决定质量”模式到“生产决定质量”模式，并逐渐向“质量源于设计”模式发展。质量源于设计的相关理念始源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。美国食品药品监督管理局(FDA)已逐渐将“质量源于设计”的理念使用贯穿于药品诞生周期的全过程的各个阶段，其目的在于更好的控制药品质量及维护患者用药的安全性。

1  “质量源于设计”简介

质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。通过QbD可以找出这个范围，并建立设计空间（Design Space）。ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和相互作用”，就是各种影响产品质量的关键因素和参数的组合。设计空间允许企业在研究的基础上确定一个可以保证产品质量的操作空间。一旦确定产品生产的设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的变更申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。所以设计空间的建立和注册办法的简化是实施QbD的最终目的。

2        QbD的实施

目前人们对QBD的关注日益加深。在药品注册前期，许多公司对工艺研发阶段投入了更多的精力和资金进行研究，其目的是在研究中形成建立“设计空间”所需的科学基础（Knowledge Space），并从中找出存在于物料和生产工艺中的一系列变量。药品生产企业希望通过QBD的实施，减少药品生产的质量风险，减少生产成本，缩短投资回报时间。
2005年 7月开始，FDA就组织了一项CMC试点计划(Chemical Manufacture and Control Pilot Program)，招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点，其中的9个项目已经通过了注册审批。 实际上，国内一些领先的企业已经开始了这方面作实践探索。海正药业对两个已经实施完的项目正运用QbD的方法进行探索性研究。上药集团信谊药厂为了申报海外注册，有两个项目运用了QbD。有资料表明，一个项目原来用传统方法一直不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用QbD后，生产的50批产品，一次合格率达到了100％。所以长期来看，实施QbD可以有效的增加药品质量的合格率和质量稳定性，从而降低生产成本。
实施QbD的流程一般有以下5个步骤：
（1）       确定产品的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs），包括理化性质、生物学特性及其他质量相关性质；
（2）       利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系；
（3）       开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
（4）       开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空间（Control Space）；
（5）       大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制，持续改进工艺，保证质量的稳定性。
在实施“质量源于设计”的时候，必须关注以下五个关键因素：工艺理解，设计空间，生产设计，工艺改进和工艺异常。
2.1  工艺理解（Process Understanding）
QbD的理念中，产品的质量不是靠最终的检测来实现的，而是通过工艺设计出来的，这就要我们在生产过程中对工艺过程进行“实时质量保证”，保证工艺的每个步骤的输出都是符合质量要求的。
要实现“实时质量保证”，就必须在工艺开发的过程中确定关键工艺参数，并充分理解关键工艺参数的形成及其与产品关键质量属性的关系，即关键工艺参数是如何影响产品关键质量属性的。这样在大生产时，只要对关键工艺参数进行实时的监测和控制，保证关键工艺参数是合格的，就能保证产品质量达到要求。这就是FDA所说的“工艺理解”，其关键是确定CPP与CAQ并找出他们之间的关系。实现“工艺理解”需要从以下3个方面着手：
（1）创造一种“不断改进”的文化，以获得足够的工艺理解。当有了对工艺的足够理解后，如果工艺发生了某种变更，就可以判断这种变更是不是在建立的设计空间之内。如果在“设计空间”内，就不需要对工艺的变更进行重新申请注册。
（2）需要工艺开发人员与生产操作人员之间的合作。设计好的工艺在实际的生产运行中可能出现各种异常及偏差，而生产操作人员对出现这种意外情况的原因和对工艺的理解是不够的，这就需要已将掌握了所有工艺知识的研发人员来解决问题，并从中获得工艺改进的资料。这种合作能促进团队使用更好的practice、提高利润，提高在全国制药行业中的过程预见性和质量符合性。
（3）先进技术的采用。要对CPP进行实时的监控，就必须采用比较先进的技术手段，如过程分析技术PAT（Process  Analysis Technique）。
QbD形成的关键之一是工艺开发人员和生产人员之间的合作。在工艺注册之前，通过他们的合作可以获得对工艺的充分认识，并为注册文件中的CMC（Chemistry， Manufacturing and Controls）部分做准备。
一般而言，某种药物通过少量人体试验确定对人体无害后，工艺开发人员就开始了大生产工艺的研究。随着临床试验的进行和临床风险的减少，产品注册成功的概率增大，投资失败的概率降低，研究团队开始研发准备提交注册的商业化大生产工艺。在产品工艺开发初期，法规对工艺的调控是最低的。当进入到临床试验后，法规的调控不断增强，在最终商业大生产时达到最大，这时候任何工艺的改变都可能需要再注册。所以工艺开发为研究控制空间的理论基础和建立控制空间并进行试验提供了最好的机会，这样就可以最大限度的增加工艺和产品质量的稳定性与可预测性。一旦商业大生产开始了，这样的机会就减少了。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:52

在商业大生产之前对工艺的理解越透彻，工艺开发和大生产之间技术转移的时间就会越短，这样投资回报的时间就越快。一种新药的机会成本是很大的，减少技术转移的时间就加快了投资回报的时间。在技术转移结束后，工艺开发的人员应该被召回去解决大生产中遇到的困难和问题，并积累对工艺的认识，不断改进工艺。
2.2  设计空间（Design Space）
工艺开发得到的生产工艺可能具有多个控制空间（Control Space），不同的控制空间有不同的控制策略（Control Strategy），这些控制空间总称为知识空间（Knowledge Space）。ICH Q8对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原料药和药用物质及组份，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，和监控与控制的关联方法与频次相关的参数的属性”。控制策略是基于对工艺的风险分析与管理而建立的，它的目的是保证生产出的产品符合标准。对于一个产品的控制策略可以有很多种，比如在线测试、成品检验或实时放行检测。
在知识空间范围内，采用任何一种可能的控制空间都能生产出符合要求的产品。如图1所示，采用控制空间1和设计空间2都是符合要求的。
随着一个产品在生命周期中不断向后发展，由于生产规模扩大、经济效应和其他因素的影响，原来的控制策略可能会不足以满足生产的需要，这就需要改变工艺的控制策略，形成新的控制空间，即从“控制空间1”逐渐演变成“控制空间2”，如图1所示。确定新控制空间的科学依据通常来自于对实际大生产中对工艺中异常、偏差、事故的处理。
图1 控制空间的移动（未确定设计空间）
改变控制空间具有很高的风险。首先生产工艺在新的控制空间中运行之前，必须由相关部门审核批准。这是一个投入费用多、效率不高的过程，因为新工艺生产可能导致产品质量的变化，这样的话就需要进行新的临床研究，花费大量的时间和财力。其次，评估控制空间2的人员最好是当初评估控制空间1的那些人员，因为他们已经对工艺有了很深入的理解。然而，这些专家在控制空间1批准之后已经很难再聚集在一起了。
    而根据ICH Q8，可以在对工艺进行注册之前，开发出“设计空间”，这个空间是通过对知识空间的风险分析与试验设计而取得的。这样的话，只要所有的控制空间都在设计空间的范畴内，那么控制策略在各个控制空间之间移动时，如材料的属性和工艺参数产生变化时，就不需要再进行注册，如图2所示。例如设计空间与生产规模或设备无关，在生产规模、设备或地点变更时就可能无需补充申请。这样企业就可以减少申报费用，节约时间，提高工艺改进的速度，最终达到增加利润的目的。

    为了让注册审批人员更清楚地明白这样一个设计空间可以带来的好处，必须在提交的注册文件中清楚的写出建立设计空间的理论依据和实验结果。这些理论依据可以来自于实验设计（Design Of Experiment），用这些实验来确定和测试“预计设计空间”的外部界限，了解他们对产品的关键质量属性的影响，找出任何“新的控制空间”可能产生的关键工艺参数。这样，在技术转移和开始大生产的时候，才能够得到有关控制空间的数据并建立设计空间，保证大生产的顺利进行。
2.3 生产设计（Design for Manufacturing）
    由于控制空间和设计空间的开发是建立在工艺研发和生产制造小组先前的实验和产品知识上的，是小规模或中等规模的实验，其生产环境和商业生产有很大的不同，所以在大生产条件下所进行的实验对于设计下一步的工艺步骤具有指导意义。通过对大生产条件下的实验数据的收集、整理与分析，可以评估此时生产工艺的生产能力。通过分析评估，可以检测与识别CPP和CQA，加深对他们之间关系的理解，使商业化大生产的工艺得到更好的控制。
    另一生产设计中使用到的数据来源，是在生产出现异常情况时收集的CPP与CQA的相关信息。这些生产上出现的异常和设计性大生产实验一样，也可以揭示出之前没有发现的关键工艺参数，这些参数的控制也需要通过设计实验进一步加以研究和控制。
    因为这些关键工艺参数的信息通常隐藏在大量的数据中难以发现，或者因为缺少合作和持续改进的文化及相应的技术而不能及时的找出来，那么在设计一个大生产工艺时，可能会因为没有办法去收集这些数据或者无法对这些数据进行分析而导致没能有效的使用这些数据，错过改进工艺的机会。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:52

2.4 工艺改进（Process Improvement）
QbD的实施是团队努力对已有工艺改进的结果，工艺的改进最终增加了对工艺的理解，减少工艺的变异并实时保证质量。可以通过对不同部分的生产数据（如自动报告、工艺趋势、控制图）的分析来检测CQA的变化。如果检测到的CQA的变异来源不明，可以将其和标准做比较，使用过程能力分析（Process Capability Analyses）来判断此CQA的变异概率。
    如果CQA的变异不在可接受的范围内，就要进行调查分析，找出原因并实施改进纠正措施。改进后的控制策略如果不在现有的控制空间内，那就会产生新的控制空间，新的控制空间最好在原有的设计空间内。
如果知道导致CQA产生变异的原因，可以使用现有的质量标准或操作规程对修改后的工艺进行测试，以证明新的控制策略达到了目标效果。
新的工艺测量方法可能需要更先进的能够对CQA进行在线实时检测的仪器。这些来自于PAT的实时检测数据具有“实施质量保证”的作用。通过控制图和其他类型的数据分析方法可以看出工艺是否处于有效的控制中。例如，过程监控、趋势图、过程能力分析都是常见的分析数据的方法。
2.5  工艺异常（Process Upsets）
如果对工艺趋势的分析表明了CQA的变异已经得到了足够有效的控制，就不需要进行工艺改进。然而，实际大生产中工艺异常的出现是不可避免的。工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了这些后可以实施改进。工艺异常在开始大生产到真正实现“实时质量保证”这个时间段中，是不断在减少的。

3        实施QbD的好处

2004年，FDA发布PAT指南，标志着FDA已经促使着整个制药行业在生产过程中同时控制工艺中的变异，并实时保证产品质量。就是说，尽管生产中使用的物料和工艺过程有变异或偏差，但必须实时保证工艺输出的质量。换句话说，必须在生产工艺中设计并控制输出产品的质量，而不能通过最终的产品检测来保证质量。
成功的实施QbD可以解决只通过最终产品的检测来保证产品质量的问题，因为工艺的开发是建立在对产品关键质量属性、关键工艺参数之间关系的透彻理解的基础之上的，实时监测数据就具有实时质量保证作用，减少生产中偏差、变异的概率，减少不合格批次的产生，最终提高产品质量稳定性，减少由于不合格带来的损失。另一方面，在实际大生产中，对很多工艺参数的控制不能做到一成不变，但在申报生产工艺时，报的参数都是一个点。如果在实际生产中不能准确控制参数，就会产生报废、返工甚至弄虚作假的现象。设计空间允许企业在研究的基础上确定一个可以保证产品质量的操作空间。这样，对于监管部门和制药企业都是一个双赢的结果。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:53

过程检测技术中的在线pH值测量



过程检测技术
过程检测技术是指为了确保最终产品质量，通过测量关键过程参数(CPP)，评估对关键质量属性(CQA)的影响，实现生产设计、分析和过程控制的一系列机制和方法，这是FDA对过程检测技术的定义，英文简称PAT。自2002年开始，FDA积极呼吁制药企业更好地“理解与控制制造过程”，采用过程测量技术(PAT)工具，以提高设备利用率，提高工艺人员对过程的理解程度，节约成本和降低消耗。在线pH测量、在线溶氧测量、在线浊度测量和在线TOC测量，均属于目前国际上使用的PAT工具中的一类，本文重点阐述制药行业中用于协助生物反应器(发酵罐)以及下游分离纯化加工过程的在线pH值检测。
工业在线pH值测量
工业生产中，物质经历着各种变化，相当一部分反应伴随着氢离子浓度的变化，因此检测水相溶液中氢离子浓度的大小尤为重要，即pH值检测。pH值测量有两种方法：比色法(pH试纸和比色皿)和电位法，而电位法是能够实现连续在线测量和过程监控的唯一方法，并且可以获得精确且结果可重复的pH值。通常，工业pH测定范围在0~14之间，分辨率可达±0.01pH(1mV)，相对准确度在±0.03pH(2mV)左右。一套工业在线pH测量系统通常由pH电极、pH变送器、电极护套及电缆等四部分构成(图1)。
制药生产的在线pH值测量
在线pH值检测常用于制药行业上游发酵工艺、药物化学合成工艺以及下游分离纯化等工艺点。以发酵工艺的过程检测为例，pH值是在发酵工艺过程最重要的表征参数之一。例如盘尼西林的生产，即P.黄青霉素的发酵，整个发酵过程都需要对pH值进行严密的监测和控制。根据微生物生长规律，发酵初期的环境pH值需小心控制，并保持在4.5-5.5的范围之间，以保证微生物的良好生长。因为初级阶段葡萄糖的代谢和大量氨的消耗会降低整个发酵环境的pH值。如果发酵基质的pH值没有良好的监测和调节，微生物生长受抑制，整个发酵过程时间会被延长，即获得产品的生产时间也会延长。而在产物生成阶段，由于大量消耗葡萄糖，微生物开始代谢其它糖类和氨基酸化合物，代谢释放积聚大量的氨会引起pH值的缓慢上升。此时发酵工艺需稳定在pH值7.0左右，直至产物产生，工艺人员一般会用磺酸调节pH值，保持整个发酵环境处于最优条件。最后，至发酵终点产物生成结束。图2展示了应用于发酵的在线pH值测量系统。
在线pH测量系统的维护
工业生产中，pH测量系统使用一段时间后，pH传感器会受高温灭菌等温度变化的影响，因而每批发酵灭菌操作前均需进行标定，即用标准的pH缓冲液校准。毫无疑问，标准缓冲溶液的精准决定着校正和测量的结果，过程检测系统附件(图3)为实现高准确度pH测量提供了诸多便利。对于模拟信号pH测量系统，校准后变送器会显示斜率校准常数S和零点偏移校准常数Z，工业用户常常根据这两个参数判断该系统是否需要维护。一般性维护，常用水、0.1mol/lNaOH或0.1mol/lHCl清洗电极数分钟。而油脂或有机物污染，宜用丙酮或乙醇清洗。若是严重污染例如硫化物污染(隔膜发黑)，蛋白质污染(隔膜发黄)，最好采用梅特勒-托利多专用清洗液9892和9891处理。当然您也可以选择9895再生液再生处理，但注意再生只能有限地延长电极的寿命。另外，电极较长时间不用时需放在相应的电解液中，不可干放，更不能放在蒸馏水中保存。由此可见，在线pH测量系统的维护工作大多集中在pH电极上。


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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:54

创新传感器维护理念ISM®
随着工业生产要求的提高，监管机构和制药企业对过程检测提出更高要求，期望在原有工艺基础上有更多的改善，提高单元操作的效率和产能。鉴于此，采用PAT工具缩短生产周期对降低成本非常有利。梅特勒-托利多基于原有测量系统添加模拟-数字信号转换器与内置的存储器，这一新增ISM®(智能传感器管理)功能的系统可谓革命性的创新。ISM®在线pH测量系统(图4)采用低阻抗数字信号，不受湿气影响，预知电极使用寿命的同时还可判断电极下次校准和维护时间，轻松实现电极的批量校准(图5)。智能传感器管理创新理念，来源于梅特勒-托利多支持工业生产，帮助企业实现良好的GMP管理，这始终是我们努力的目标!

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作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:55

[size=3]设计质量高于一切



随着越来越多的中国制药厂逐步施行国际化战略，制药厂的关键相关系统的设计和验证成为了各家制药厂的技改和新建项目的重点。其中制药水系统作为关键系统之一，由于其广泛被应用于生产的各个环节，而成为了重中之重。本文着重从实际的角度来探讨从设计、选材、施工、验证、管理这些不同的角度，去比较国内水系统与国外系统的差别，从而给国内公司提供一些实施参考意见。
现在行业流行的一个概念是QBD（质量源于设计）。而这个概念在制药用水工艺中也贯穿了始终。
水系统的设计主要考虑以下几个因素：用水的质量要求、工艺选择、运行要求、验证要求等。首先去定义水的用途，然后确定其符合的质量标准，比如符合FDA和EMEA标准的纯水、注射用水等。工艺选择主要是确认通过什么方式来制备和输送制药用水。运行要求主要是要兼顾生产需求、维修和GMP的要求。验证文件就是根据申报的对象来确认文件的内容和标准。
水系统设计过程
下面以两个实际例子来说明系统设计的过程。
第一个是一个符合EMEA标准的固体制剂车间。首先，工程公司和业主去确认URS，也就是用户说明。核心内容列出如下：
A. 用水要符合USP、EP和CP。所以RO+EDI成为所选择的工艺。同时，电导率、TOC将被监控，监控点在系统出水、循环回水处。
B. 制水系统采取可热水消毒的方式，包括预处理和RO/EDI机组。预处理消毒可以随时进行，RO/EDI只是在停产大修时进行。
C. 储存分配系统采用热水消毒的模式，平时为了保证水质，进行冷却控制，将水系统控制在18±2℃。
D. 在EDI后的管路管件阀门系统都要符合GMP卫生要求。
E. 系统运行要满足大使用点（一般是指在>5m3/h的点），同时打开两个，而其他小使用点开一半，同时满足回流，回流的速度基本保证在1m/s以上，在峰值时不小于0.5m/s。必须保持正压。
F. 系统的验证要采用DQ、IQ、OQ、PQ的模式。文件要中英文对照满足国外验证要求。
G. 系统必须24h运行，除了大修期间。制水系统ROEDI部分也需要进行不间断的供水和自循环。
H. 用水点数多，管道长度大，因此分为两个独立的供水循环，并且设计中考虑了扩产预留的点。
第二个项目是一个WFI的老系统。主要是因为使用点冷却问题进行改造。因为国内的GMP不允许存在冷的WFI循环长期运行。因此需要注意以下几点：
A. 首先用水要符合CP和USP标准。因为改造项目原制水系统不变。改造储存分配系统。
B. 采用两种可选方案：一在冷却使用点加换热器并且蒸汽消毒，二将所有冷点串成一个循环，但是只有在使用的时候打开冷却，后面需要循环加热。
C. 在末端加上TOC、电导率监控。
D. 在主循环和分循环上加上流量计监督系统湍流。
E. 系统因为不是全改，所以在验证中首先要把原来系统的资料进行收集，对改造部分做风险评估，进行DQ、IQ的工作，OQ将在新老合并后的系统上一起做。对老系统的泵、换热器、阀门、罐子都要进行能力和质量评估，需要更换的必须更换。
通过以上两个例子，说明对于用户需求的分析和相关的计算和标准设定，对于系统的成功至关重要。
国外cGMP检查清单
在此，笔者可以再提供一些关键国外cGMP检查清单供读者参考。很多国内药厂的水系统存在这样或那样的风险，但是通过改造都是有可能去达到要求的。
1. 原水和前处理是否准备了有效抑制微生物的措施；
2. 对于一些易于染菌的系统，如活性炭过滤器、软化器等，是否有消毒的措施；
3. RO/EDI段的设计是否按卫生要求去设计，（比如，去除中间水箱），同时保持24h自循环，并且可以消毒；
4. EDI后端的系统设计需要进行3D和6D的控制，系统可以排净，管路坡向最低点；
5. 采用的材料都是制药等级的管道、材料、密封圈、换热器、罐和泵等，并且有相关证书；
6. 系统有TOC、流量计、电导率、pH、取样阀在系统风险点进行监控。控制系统可以打印24h监控的数据；
7. 储存系统可以进行消毒（加热、臭氧、化学），储罐可以达到喷淋球测试要求，储罐配无菌过滤器；
8. 泵可以满足设计的最大使用要求，并同时满足回流保持充分湍流通过变频调节。系统不会断流。整个系统主管的流量运行为0.5～2.5m/s；
9. 使用点保持正压，流量略大于需求，和系统连接的部分可以进行拆除或在线消毒。系统需要完全消除交叉污染的风险；
10. 尽量不采用UV灯和液体无菌过滤器作为主要的灭菌手段，（因为存在生物膜的风险），而是通过系统设计来保证无菌。比如控制温度，湍流连续运行，定期消毒等措施；
11. 系统按BPE的相关要求进行了自动和手动焊接和内窥镜检查，并且按ASTM380 标准进行了酸洗钝化。以上的程序有非常详细的报告来记录；
12. 保温、支架等辅助材料符合洁净室的要求。
验证注意事项
DQ过程极其重要，除了相关的流程图、平面图、轴侧图、材料清单、技术规范外，风险评估、质量计划、测试计划都是重要的环节。
IQ过程最主要的一点就是要过程控制文件，也就是记录要每日更新，要和现场的安装吻合。
OQ过程很重要的就是对于工艺相关文件的测试，如FDS、HDS、SDS等。同时，对于自动化验证也是一个重要的环节。
PQ可以按DQ中的理化指标，运行指标来进行测试，如果系统设计和运行达到要求了，这个环节出现问题就比较少。
为了使一个好的系统能够实现最佳的运行，以下措施是必要的：
人员的培训要在OQ时就开始。
系统的预防性维修计划需要提前制定。
备品备件的及时采购。
日常维护记录完整。
小结
通常大家会认为，一个系统产水合格系统就是达到标准，但是实际上系统长期稳定地保持合格才是达到标准，而这点就要靠设计、安装、验证中的细节来保障，而永远无法通过验证来把不合格的系统验成合格。
因此，只有充分了解自身工艺需求，对水系统的各个环节进行严格控制，才能使水——制药厂最重要的原料——保质保量。这也是笔者对于QBD（质量源于设计）这个概念的一些实际体会。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:55

QbD是我国制药业追赶国际水平的重要机会



当我国企业正为刚刚跨过GMP门槛松口气时，却发现发达国家已经在推cGMP的概念。当大家在议论cGMP的时候，美国FDA却又推出了药品质量监管新的风向标——QbD。
QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称，强调通过设计来提高产品的质量。6月2日~3日，在由北京大学药物信息与工程研究中心、中国医药国际交流中心与中国外商投资企业协会药品研制开发行业委员会共同举办的“2007质量源于设计（QbD）研讨会”上，应邀而来的FDA官员和来自几家大型跨国公司主管质量、工艺的高级管理人员，与大家交流了这个对于中国制药业来说完全陌生的新概念。  
                                　　
    根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。  
                                　　  
    实施的挑战  
                                　　  
    这次研讨会是北京大学国际药物工程管理硕士培养项目的课程模块之一，为了推广QbD的实施，主办方扩大了邀请范围，国内许多企业主管质量、注册的人员也参加了这次研讨。
虽然QbD在半导体等其他工业行业中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念。听课的学员纷纷表示，这个概念虽好，但现阶段中国制药企业还在为生存而奋斗，尚无能力考虑施行这种理念。
一位学员说，许多企业在生产中确实经常出现产品质量不稳定的情况，这一批合格下一批也可能出现问题，其中不少原因在于，在设计初始没有仔细研究最好的工艺路线，工艺参数也没有经过科学的验证。QbD这个理念很先进，可以帮助企业节约成本，但前期投入很大。  
                                　　
    南宁德固赛美诗药业有限公司质量经理闭欢欢表示，实施QbD，要对生产工艺有很深入的理解，要开展全面扎实的工艺研究。这需要人才、时间，要配置相应的检测设备，不是短时间能够开展的。  
                     
    浙江海正药业股份有限公司副总经理罗家立用了两个“绝对”来说明QbD：“绝对是基础的，但绝对是重要的。”他认为，QbD对我国企业的挑战，一是理念上的挑战，二是现有体系的整合。QbD与现有GMP并不矛盾，而是加深。企业对生产过程要做出很深入的研究，要运用过程分析技术，这就需要在硬件上做一些投入，比如配置在线分析系统。按照原来的质量控制模式，各个环节的检验很多是取样后送到化验室检验。而QbD要求在线分析，对生产过程实现实时监控。这种方法的好处是随时监控产品质量，并且产品在生产出来以后，无需检验，通过生产过程的控制就能知道合格与否，可以实现产品的实时放行，这与大输液的参数放行异曲同工。  
                                　　
    追赶国际的一个机会  
实际上，QbD是21世纪发展起来的质量管理理念，对于FDA也是一个新理念，也存在许多挑战。Dr.Moheb Nasr说，QbD要付诸实施，要面对多样性的产品，面对创新药、仿制药等不同监管类型的药品，对于FDA来说，工作量大而资源有限。此外，还面临申请信息如何提供，在与监管者讨论中如何发挥工业科学家的作用，如何平衡增加的开发成本和降低产品整个生命周期的生产成本等问题。
FDA在2005年7月开始进行化学品生产控制（CMC）的试点项目，目标之一是评价QbD、设计空间、实时放行等新方法的作用。FDA还提出了一个监管协议提案，目前还未通过批准。无论如何，Dr.Moheb Nasr表示，FDA鼓励企业实施QbD，希望与工业界一起探讨实施这个理念和相应监管模式的改变。  
                                　　
    罗家立认为，QbD是我国制药业追赶国际水平的一个重要机会。在GMP中，我们比欧美等发达国家晚了几十年，现在QbD这个理念刚刚被引入到制药行业，此时开始做工作，就是与国际站在同一个起点上。  
                                　　
    推行QbD这个全新的理念，教育和人才应该说是重要的因素。在QbD的积极倡导者中，一个行业外的身影引人注目，那就是北京大学。2005年12月和2006年4月，北京大学联合中国医药国际交流中心等单位和FDA合作举办了2期cGMP培训，还组织了1期与欧盟药监部门的药品质量管理和监管法规方面的培训和研讨。为了培养通晓中外药物监管法规、制药工艺和药物研发、质量管理体系的复合型人才，今年北京大学与FDA合作开设了国际药物工程管理硕士研究生培养项目。利用这种非商业、学术探讨的方式以及与国际交流的优势，北京大学正力图推动我国制药业与国际的接轨。
FDA药物审评与研究中心新药质量审评办公室主任Dr.Moheb Nasr介绍，实施QbD的目的就是对产品质量高度保障，对工业界和监管者来说，可以节约成本，提高效率。他进一步解释：QbD可以提高生产工艺的效率，降低生产成本和废品率，减少避免高额罚款和产品召回这样的潜在违规行为，并增加了首轮准许的机会。QbD还简化批准后变更和监管程序。  
                                　　
    Dr.Moheb Nasr认为，QbD的理想状态是一个三赢结果：对于生产者来说，可以减少监管压力和降低生产成本；对于监管者来说，可以在不牺牲质量的前提下减小监管压力；对于病人来说，可以获得有效的药物，产品质量有更好的保证。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:56

从一家跨国药企透视质量源于设计理念的实施



自ICH于2005～2008年间相继发布Q8（制药开发）、Q9（质量风险管理）与Q10（制药质量体系）1规范以来，包括辉瑞在内的多家跨国制药公司已经将质量源于设计（QbD）的概念纳入药物开发中，并将这一基于科学和风险的方法应用到上市注册、药品生产和药品生命周期管理。ICH地区（如美国、欧洲和日本）和非ICH地区监管机构大力推行这些规范的实施。制药行业中的跨国公司和其它公司已开始探讨将QbD的理念运用到生物技术制品、现有药物和旧药品（legacy product）、以及仿制药中。中国作为活性药物成分和仿制药的主要生产国，其迅速发展的制药业在不远的将来，也会从QbD理念的成功推行中得益。

    质量源于设计（QbD）在辉瑞

    QbD概念性方法在辉瑞的RFT（Right First Time，意为“第一次就做对”）过程中得到体现。RFT于2005年在全公司范围内开始推广。RFT的主要目的是在“发展对生产过程的理解以便不断改进”。RFT方法体现了辉瑞在产品生命周期中对过程控制、状态和参数的改进及优化的期望。

    辉瑞通过RFT和QbD相辅相成的应用对其所有项目做出评价。生产过程理解和产品知识的提高可以使产品得到不断的改进，并提供机会来利用增强的知识在监管申请中获益。QbD的原则和理念尚处于不断的发展和改进之中，多元设计空间的优点将转化为技术改进、过程优化和创新管理方面幅度的增加。

    ICH地区的监管机构一直鼓励包括QbD原则的申报，辉瑞在响应这一要求方面一直扮演全球领导者的角色。在美国，辉瑞在伐尼克兰片剂（varenicline tablets）和马拉韦罗片剂（maraviroc tablets）的新药申请中参与了FDA的CMC试点计划。在美国，辉瑞还可以立即对伐尼克兰的生产过程进行变更，从而实现了上市后监管的灵活性，这一计划预期将会为辉瑞节省2亿美元。

    在欧洲、日本、澳大利亚和新西兰，伐尼克兰片剂和马拉韦罗片剂的QbD注册文件因所提供的信息证明了对生产过程理解的增强而获得监管部门的认可。在加拿大，辉瑞基于科学风险评价为生产工艺设计空间提供了合理和令人信服的解释，因此通过与监管部门的谈判减少了监管限制。

    辉瑞上市申请文件中传统的质量部分所提供的信息几乎从未延迟注册批准，伐尼克兰片剂和马拉韦罗片剂新药申请文件中所描述的新的QbD范例，不仅增加了科学细节和对生产过程的理解，也推进了美国、欧洲和日本的监管审评和批准。为了将QbD实施推广到现有产品，辉瑞近来与FDA和欧盟药物评审委员会过程分析技术工作组（EMEA PAT Team）会晤，介绍连续生产过程、实时放行检测、连续质量核查等作为不断改进的实例。
在ICH地区与监管方和产业界

    就实施QbD展开合作

    在过去的3年中，辉瑞在多个公开讨论会上展示了QbD申报和其他产品的实例，分享了在ICH地区的经验和教训。辉瑞对一些QbD监管说明范例的形成作出了显著贡献，包括欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）MOCK P2例证文件（Examplain）和Mock S.2文件、日本Mock J-QOS（质量综述）和美国CMC生物制剂工作小组案例研究。辉瑞也积极参与国际制药工程学会（ISPE）药品质量生命周期执行计划（Pharmaceutical Quality Lifecycle Implementation (PQLI) Initiative），在2007年6月发起和推行ICH Q8、和Q9指导，参与数个关键性的专题研讨会和篇主要论文的撰写，包括一篇关于现有产品的论文。
与SFDA和学术界合作

    在中国推行QbD

    在过去的两年中，辉瑞在ICH地区之外的多个公开研讨会上展示了QbD申报和其他产品实例，并与新兴市场国家(包括中国在内)的监管机构展开讨论。2009年国家食品药品监督管理局对QbD会为产业界和监管机构带来保证产品质量的价值给予认可，这个令人鼓舞的信息有助于辉瑞继续与SFDA和产业界合作推行QbD。此外，辉瑞是北京大学发起的QbD研讨会的有力支持者。7根据从这些研讨会所得到反应，显而易见的是中国国内产业界已经关注QbD的理念，特别是QbD理念在活性药物成分和旧药品上的应用。

    挑战与机会

    QbD和ICH Q8、Q9、Q10的应用需要有产品生命周期中有必要的技术工具、资源和管理支持。它的成功实施有赖于产业界与监管机构的合作。潜在而有实质性的利益，如实时放行测试、连续过程核查以及上市后变更的监管灵活性，也许在ICH地区比在非ICH地区更易被接受。因此，有必要继续在非ICH地区开展QbD的讨论。

    目前，中国制药工业界或许还未充分利用在药物开发阶段中实施QbD所能带来的益处。但是，随着中国活性药物成分和仿制药制造商进入全球市场以及中国产业界大力推进创新和全球同步开发，他们将毫无疑问地会从实施QbD概念和基于科学风险的药物开发生产中受益。

（特别致谢James Spavins和Liz Coulson的支持，以及Chuck Hoiberg、Bob Baum和 Lucia Sokol的协助。）

    陈琦琬博士，辉瑞制药公司全球化学生产及控制部门执行总监（亚太地区）。

    童成博士，辉瑞中国监管事务部，全球CMC，高级首席科学家。
提炼：

    中国作为活性药物成分和仿制药的主要生产国，其迅速发展的制药业在不远的将来，也会从QbD理念的成功推行中得益。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:56

QbD被认为是国际商机通道 获FDA积极推动



      目前国际上流行一种“质量源于设计（QbD）”的概念，而FDA是这一概念最积极的倡导者和推动者，并认为其是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的药物开发方法

近年来，我国制药界的质量观正积极地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变。

此时，国际上已悄然开始“质量源于生产”向“质量源于设计（QbD）”迈进了。6月19～20日，记者在由北京大学和浙江省食品药品监督管理局主办的“2008质量源于设计（QbD）国际研讨会”上了解到，一些敏感的中国制药企业和高校、监管部门已及时捕捉到了这种变化，同步跟踪并参与了这种变革。

　　虽然QbD是一个技术概念，但与会的专家学者一致认为，实施QbD理念，将有助于全面提高我国药品制造的质量，并有助于企业获得国际商机。

　　FDA原动力

　　FDA是QbD概念最积极的倡导者和推动者。2005年，以美国FDA为代表的发达国家的药政监管部门开始积极倡导和推行一种在电子、汽车等其他制造业被广泛采用的产品开发和质量控制理念——QbD。

　　FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。对按照QbD概念开发的药品，FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通，并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的“弹性监管”。这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解，这增加了FDA的信心，也有利于申报项目获得批准。

　　据了解，2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。目前，其中的9个项目已经通过了注册审批。

　　退休前一直负责QbD试点项目，现任辉瑞全球化学药品生产监管部高级总监的陈琪婉博士认为，下一步，FDA将会在国际上继续积极推动QbD的运用，并帮助工业界实施QbD。从FDA主动积极参与北大的国际药物工程管理硕士项目和这次的研讨会，就可以看出FDA对此的态度。

　　国际协调会议（ICH）也是QbD的积极倡导者。在ICH正在公开征求意见的Q8R指南中，集中体现了QbD的理念。预计Q8R将在今年11月举行的ICH大会上正式发布。

　　记者从默沙东公司分析药品开发与商品化部门高级主管Dean Ellison博士处了解到，实际上，国际上几乎所有的大型药品制造商都在发展QbD策略。在这种形势下，中国企业如果能抓住这个契机，与国际同步，无疑奠定了一种与国际企业合作的“门当户对”的基础和抢占国际市场的先机。

　　不过，FDA执法办公室生产与产品质量部副主任Buhay表示，FDA不会把QbD变成一个强制执行的要求，但会鼓励企业实施QbD指南。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:57

中国企业同步推进

　　据记者了解，国内工业界、监管界以及学术界在两年前就开始探讨QbD，基本与国际同步。Buhay回忆说，2年前，中国的药品监管部门曾经组织过一个QbD的研讨班，作为授课人员，Buhay感到当时与会人员对这个概念普遍持抵触、怀疑和悲观的态度。但在这次研讨会上，Buhay感到大家普遍接受了这个理念。

　　实际上，国内一些领先的企业已经开始了这方面作实践探索。海正药业研发副总裁罗家立介绍说，海正药业对两个已经实施完的项目正运用QbD的方法进行探索性研究。上药集团信谊药厂也开始探索在实际生产中运用QbD。据上药集团处方药事业部副总裁、信谊药厂副厂长陈彬华介绍，为了申报海外注册，信谊有两个项目运用了QbD。陈彬华对这两个项目海外注册寄予厚望。陈彬华介绍说，在实际的生产控制中，QbD项目也取得了很好的效果。他举例说，一个项目原来用传统方法一直不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用QbD后，生产的50批产品，一次合格率达到100％，并且长期来看，QbD对于降低生产成本大有好处。

　　虽然QbD是一种质量理念，一种产品开发的方法，本身属于技术层面，但辉瑞全球研发部高级首席科学家童成博士分析认为，对于企业来说，是否选择实施QbD，其实是一种商业选择。如果放弃，则意味着放弃全球注册方面可能获得的“优待”，以及生产过程中更高效的工艺控制和降低监管的压力，对于中国企业则更多的是国际市场的商机。

　　罗家立也认为，QbD的运用看起来是一个技术层面的东西，但带来的更多是商业机会，为产品走向世界奠定了良好的基础。罗家立告诉记者，默沙东在与海正洽谈外包生产合作的过程中，除了考察设备、人员、技术等，还询问了他们有没有采用QbD。在得知海正已经开始引入QbD理念后，合作顺利谈成。罗家立感叹到，QbD就像一扇门，采用，就打开了国际市场；不采用，就等于这扇门关上了。

　　其实，有人形容与外商的合作就像中国人常说的找对象结婚，“门当户对”是非常重要的。合作不仅要看硬件条件，更重要的是双方理念的一致，这样才能有很好的沟通和合作的基础。
作者: 生物迷    时间: 2015-3-14 17:57

　海外市场敲门砖？

　　在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。更长远地看，QbD将有利于提高我国制药业整体的质量水平。

　　童成博士认为，实施QbD，有利于提高中国制造药品的质量，有利于提高中国的药品研发水平，并可以促进中国企业实施GMP规范，长远来看，有利于提高中国制药业在国际上的竞争力。童成说，如果实施GMP让中国上了一个台阶的话，采用QbD将使中国企业更上一个台阶。

　　默沙东公司研究实验室工艺研究高级科学主任孙勇奎博士指出，对于制药企业来讲，质量是第一重要的。质量就意味着商机，质量是一个重要的竞争砝码。因此，QbD将有助于企业增强竞争力。

　　不过，一些悲观的观点认为，目前中国企业都在“抢批文”，企业没有时间、精力、资金进行这种详细、深入的研究。对此，罗家立认为，现在，在国内不做QbD也能活；做了QbD，需要引入新的理念，增加一些在研发、生产、人员上的投入，但也打开了通向国际市场的大门，增加了企业的竞争能力。

　　很多先进的跨国制药企业正在学习和采纳QbD的过程中，在这个时候，中国企业如果也采纳这种方法和理念，将和这些先进企业齐头并进，抢占先机。从这一层面看，QbD绝对是值得中国制药界关注和重视的一个理念。

　　背景链接

　　cGMP之后的新理念——QbD

　　FDA是QbD的积极推动者，但推动QbD的原动力，则来自于工业界。今年3月才加入辉瑞的陈琪婉博士介绍，FDA最初考虑推行QbD，是为了应对工业界的抱怨。在离任前，陈琪婉承担FDA

　　CMC，着重于以QbD原则进行药物研发应用的试点项目的技术领导和管理监督工作，因此，对FDA推动QbD的前因后果有很深入的了解。

　　据陈琪婉介绍，早在2002年，制药工业界对FDA就多有抱怨，认为管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA反思后认为，工业界的抱怨有一定道理，可以考虑给予工业界一定的自治，进行弹性监管。但弹性监管的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括理解产品质量属性，了解工艺对产品的影响，理解变量的来源。作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。于是，开始有了QbD理念。

　　相对于以前的GMP中僵化的规定，在QbD中，设计空间是一个重要的概念。设计空间是指一个可以生产出符合质量要求的参数空间，这个空间是通过对知识空间的风险分析与试验设计而取得的。设计空间的好处在于提供更大的操作范围，在这个范围内，材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化，因此，在设计空间范围内改变操作无需申报，如设计空间与生产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点变更无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。



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