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标题: 【求助】注射剂找不到注射级的原料该怎么生产 [打印本页]

作者: 刘白白 时间: 2015-12-8 16:03 标题: 【求助】注射剂找不到注射级的原料该怎么生产

如果注射剂品种已拿到文号，注册申报时的原料药厂已停产，想换厂家，但是其他厂家只能找到口服级的，改怎么办才能生产Disapproved

作者: bhka 时间: 2015-12-8 16:04

原料药好像没有注射级口服级的分类吧

作者: nn255 时间: 2015-12-8 16:06

重新报原料吧，没办法。

作者: bhka 时间: 2015-12-8 16:08

有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。
　　若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，故应对精制后样品按照《化学药品杂质研究的技术指导原则》的要求进行规范的杂质研究。

作者: whitesheep 时间: 2015-12-8 16:08

按照国家局今年颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》要求，你变更原料供应厂家都要做相应的验证研究后再申报批准。
象你这种情况，不仅仅是变更供应厂家了，研究和申报会更严格，看来你们至少要推迟一年半到两年才能上市！
老板应该很郁闷了

作者: join 时间: 2015-12-8 16:08

楼主哪来的什么注射级和口服级原料药之分啊，你是按什么来分的呢？一般不都是无菌原料药和非无菌原料药之说法的吗？

作者: Darcy 时间: 2015-12-8 16:10

有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。
　　若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，故应对精制后样品按照《化学药品杂质研究的技术指导原则》的要求进行规范的杂质研究。

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SFDA什么时候批过所谓的“注射用原料药”？在它的网站用“注射用原料药”查询，除了2008年01月10日发布的《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行），就是1999年12月27日发布的《国家药品监督管理局药品GMP认证公告（第5号）》，其中河南莲花糖药业有限公司取得“原料药（注射葡萄糖）”GMP证、常州生化千红制药有限公司取得“注射用原料药”GMP证。

作者: 2541 时间: 2015-12-8 16:11

有注射用原料药哈!!
如:黄芩苷
黄芩苷
拼音名：Huangqingan
英文名：Baicalin
书页号：D10-239 标准编号：WS-10001-(HD-0989)-2002
本品按干燥品计算，含黄芩苷(C21H18O11)不得少于90.0％(注射用)；不得少于83.0％(口服用)。
【性状】本品为淡黄色粉末；味苦。
【鉴别】(1)取本品少量，加乙醇2ml使溶解，加三氯化铁试液2滴，即显
污色。
(2)取本品少量，加水2ml，滴加氢氧化钠试液使溶解，溶液即显橙黄色，
滴加稀醋酸使溶液颜色基本退去，然后再滴加5％二氯化镐溶液1滴，溶液
显黄色，加稀盐酸后颜色不退。
【检查】干燥失重取本品于105℃干燥至恒重，减失重量不得过3.0％。
(中国药典2000年版二部附录Ⅸ G)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录Ⅵ D)测定。
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲
醇-水-磷酸(47:53:0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算，
应不低于2500。
对照品溶液的制备精密称取在60℃减压干燥6小时的黄芩苷对照品适量，
加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备精密称取本品7mg，置250ml烧瓶中，加甲醇适量，置
水浴回流提取30分钟，放冷，移至100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，
即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，
记录色谱图，按外标法以峰面积计算，测定，即得。
【类别】抗菌药。
【贮藏】遮光，在干燥处保存。
【有效期】暂定2年

作者: 3N4G 时间: 2015-12-8 16:11

现在国家要求在注册申注射剂时都要用注射用的原料了，否则需要进行精制了。但在国家批准的原料药标准中，基本上是没有注明是注射用的还是口服用的。
按照国家颂发的《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》，现在注册申报注射剂不容易啊。/

作者: 555444 时间: 2015-12-8 16:12

用“注射原料 site:221.122.47.241”在Google上搜索（221.122.47.241是认证中心的网页），可以从《国家食品药品监督管理局药品GMP认证公告》中得知现有的注射用原料有：
铁岭北亚药用油有限公司/原料药〔大豆油（供注射用）〕/辽J0247
广州环叶制药有限公司/原料药[大豆油（供注射用）、甲基橙皮苷、硫酸长春新碱、氢溴酸东莨菪碱]/粤J0630
上海虹光化工厂/原料药（碳酸氢钠[供口服用]、碳酸氢钠[供注射用]）/沪F0038
镇江恒新药业有限公司/片剂、胶囊剂、原料药〔硫酸软骨素、硫酸软骨素（供注射用）、脑蛋白水解物、氨肽素〕/苏H0383
重庆大新药业股份有限公司/片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服溶液剂、原料药[葡萄糖、口服葡萄糖、无水葡萄糖、缩合葡萄糖、右旋糖酐40、木糖醇（供注射用）]/渝F0014
焦作市第三制药厂/原料药（葡萄糖、注射葡萄糖）/豫E0029
烟台东诚生化有限公司/原料药（肝素钠、肝素钙、硫酸软骨素、硫酸软骨素（供注射用）、卡络磺钠）/鲁I0415
河南莲花糖药业有限公司/原料药（注射葡萄糖）/A0101
山东鲁抗医药股份有限公司/原料药（乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、盐酸林可霉素、盐酸林可霉素（注射）、盐酸多西环素、麦白霉素、盐酸克林霉素、虫草头孢菌粉、辛伐他汀）/鲁F0154
上海味之素氨基酸有限公司/原料药（注射用氨基酸类）/C0893
无菌原料药一般用于直接分装成注射剂，当然也可用于配液生产注射剂（这是我的推测，不知道官老爷同不同意）。
终于明白一件事：原来我国所谓的“注射级原料”是在GMP认证时批准的！应该向全世界推广这一先进经验。

作者: 3N4G 时间: 2015-12-8 16:13

有注射用原料药哈!!
如:黄芩苷
黄芩苷
拼音名：Huangqingan
英文名：Baicalin
书页号：D10-239 标准编号：WS-10001-(HD-0989)-2002
本品按干燥品计算，含黄芩苷(C21H18O11)不得少于90.0％(注射用)；不得少于83.0％(口服用)。
……
......

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按你这么说，黄芩苷检验含量大于等于90.0％就是注射用？恐怕没有一个老爷敢同意你的说法。

作者: yayya 时间: 2015-12-8 16:13

看来没人可以解释所谓的“注射级原料”或“注射用原料药”。
化学药品技术标准第一条之第4小条：所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”（是“化学药品注射剂基本技术要求”之误？）、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。——评：“注射用要求”的定义在哪里？在评审员的脑浆里？拍一拍就出来了？用钞票拍出来的会不会少一点？

作者: vvmmoy 时间: 2015-12-8 16:13

真的有注射用的原料，如果你没注意到会退审的。

作者: finger 时间: 2015-12-8 16:14

同理，注射用要求或注射级的辅料

作者: xiaoxiaoniao 时间: 2015-12-8 16:14

我们也遇到了同样的问题，关注中……
还有就是大家注射剂中所用活性炭质量标准是什么？药典上的是药用炭非针用炭标准.

作者: junjie05 时间: 2015-12-8 16:14

注射级辅料就更夸张了。调节pH值的盐酸和氢氧化钠是辅料吗？注射级是什么级别？还有我们用的依地酸钙钠国内竟然没有找到一家生产企业，我们是生产制剂的，难道为了这个再去研究原料药吗？荒唐，太荒唐！

作者: xevin 时间: 2015-12-8 16:15

我们是原料药企业，经常有用户要求我们提供可以用于注射剂的注册证明文件，我们非常惭愧----没有
虽然我们的很多用户都在做注射剂，虽然我们也咨询了很多老师，但到现在还搞不明白我们生产的非无菌原料药（最终溶剂是无水乙醇，但环境是30万级）可否合法的用于最终灭菌注射剂生产。市场上该品种没有无菌产品。

作者: duchy 时间: 2015-12-8 16:16

QUOTE:

原帖由 xevin 于 2015-12-8 16:15 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '%s')

我们是原料药企业，经常有用户要求我们提供可以用于注射剂的注册证明文件，我们非常惭愧----没有
虽然我们的很多用户都在做注射剂，虽然我们也咨询了很多老师，但到现在还搞不明白我们生产的非无菌原料药（最终溶剂是无水乙醇 ...

这本来就是客户自己的责任和义务
没有人限制你用一些后续的流程来将原料精制到符合注射级别的吧？

作者: sunbent 时间: 2015-12-8 16:17

QUOTE:

作为生产企业，其实也是得过且过，虽然明白迟早会出事。
不知道大家有没有关注过最近刚刚审批通过的银杏叶提取物注射液（注意！不是银杏叶注射液，后者是中药，又叫舒血宁注射液，前者是化药的文号），据说也是无法得到注射级原料，08年拿到文号后似乎一直没有生产。
有兴趣的可以查查，有知情的可以说说。Sleepy

作者: bbc 时间: 2015-12-8 16:18

一直不清楚，我不是研究标准的，但是口服和注射的肯定有区别---不就是标准高点，细菌少点嘛，是吧
国家都没有用单独的文号来管理所谓的“注射级原料”和“注射级辅料”
能期望下面的企业做点什么呢
如果真的要求生产企业都要出具所谓的“注射级原料”和“注射级辅料”证明
那就不用做注射剂了

作者: 3N4G 时间: 2015-12-8 16:18

现实情况就是：一没有注射级定义和标准，二没有特殊管理的文号，三厂商所声称的注射级原料/辅料少之又少。
是否SFDA出台《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》的用意就是让国内企业做不成注射剂，以减少重大安全事故的发生，维护党&国形象？

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没有人限制你用一些后续的流程来将原料精制到符合注射级别的吧？

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标准都没有，怎么精制？精制后是否要报批？没有批准前这种精制是否符合*6601“药品应严格按照注册批准的工艺生产”之要求？

作者: SO2 时间: 2015-12-8 16:19

中国药典05版注射用原料都是指无菌原料，如果要搞小容量注射剂，难道也要搞注射级吗？05版药典也没有分原料药是注射级的，总之这种要求就是搅乱。

作者: cocacola 时间: 2015-12-8 16:19

我曾经给制剂申报厂家提供过类似的说明:
包括简单的工艺,精制的处理,杂质的控制,内毒素的方法和验证,据对方说这是咨询过cde老师的结果

作者: xiaoniao 时间: 2015-12-8 16:21

现在看起，中国的药典标准真是很低呀！！药典上都没有这个说法！到是各位专家经常这样要求！

作者: duchy 时间: 2015-12-8 16:22

按法规要求要提供口服级原料精制方法和精制前后的对比研究，但是如该注射剂批准后，注射级原料由谁精制呢？自己精制，无批文，无文号，不能GMP，请厂家精制，实际愿意做的不多？最后是否只有自己以注射剂批文仿制注射级原料再GMP呢？

作者: ALALA 时间: 2015-12-8 16:45

首先国家应该定义什么是注射剂？这个非常的关键。
比如盐酸：
片剂中可能使用，注射剂中也可能使用。中国药典只有一个盐酸标准。那么符合中国药典的盐酸是注射？，还是口服级？什么样的盐酸算是注射级别？？最后可能是原料药厂自己说明，我生产的盐酸是符合中国药典要求的，如果你刚好又是注射剂生产厂，他可能又说其生产的盐酸符合注射级要求。
国家如果定义这个级别要求，国家就应该把级别分类的标准是什么定义下来，没有规则合来进行市场上分类。

作者: vvmmoy 时间: 2015-12-8 16:45

不知道大家有没有关注过最近刚刚审批通过的银杏叶提取物注射液（注意！不是银杏叶注射液，后者是中药，又叫舒血宁注射液，前者是化药的文号），据说也是无法得到注射级原料，08年拿到文号后似乎一直没有生产。
有兴趣的可以查查，有知情的可以说说。
那他是怎么批出来的呢？？也可以使用但是上报的原料药啊需要精制的精制不就可以了吗

作者: Darcy 时间: 2015-12-8 16:46

目前我们碰到这样的就是做个内控，相应一些项目提高一点，或者增加一个项目。
“注射用要求”的定义在哪里？这个规定，没有任何解释，，，怎么才能达到注射用要求？什么样的程度算是注射用。。。。。
作为研究者，你就看着办吧，，给点面子，你就限度定窄点。
很多都是拍脑袋的决定

作者: seagate 时间: 2015-12-8 16:47

做注射剂太难了，注射用的原辅料必须要求注射级的，很多只标明原料药

作者: feixi 时间: 2015-12-8 16:47

大家可以看看中国药典2010年版二部，有个附录是“药用辅料”，

作者: misswu61 时间: 2015-12-8 16:47

08年的《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》要求一出，所有在申报的大家都站在了几乎原点上。要么精制，要么买注射剂的，只是注射剂没那么容易达到啊，那么怎么做？
1制剂厂自己造个精制车间。要不要领GMP证书，怎么能领到？因为你本来就没生产原料药，怎么能领到gmp证书？但是不领证书岂不是非法了？
2叫第三方帮你精制，拿了有批准文号的东西叫第三方精制，精制到什么程度符合什么法规要求？有文号的东西再精制出来岂不是没文号了？谁来监管？企业自己？
3原料药厂自己精制，原料厂增加了一个精制工艺，岂不是改变原有生产工艺了？要申报变更了吧？哪能擅自改啊
所以以上关于精制的三条都存在符合GMP的真空地带。怎么办？
原料厂自己报个注射级别的吧？洁净级别，纯化水，无菌控制都要到位，哪有这么多具备这么多条件的原料厂。还有，我按照补充申请报，还是按照新文号报？等改造好，报好，估计黄花菜都凉了吧？
前面三条咨询了CDE好几次，没人回答得出，关于GMP的真空地带了，不符合GMP了该怎么办，让问安监…………
全国有注射级别的原料数量估计不会上百的，还不包括重复品种。现在CDE自己也没有一把统一的尺子说怎么做最好，最标准。

作者: zhenxin 时间: 2015-12-8 16:50

没有标准，请有经验的说说遇到这种问题该怎样做？

作者: summerxx 时间: 2015-12-8 16:50

增加原料精制工序，并对精制前后质量进行对比，主要指标是含量、有关物质的变化，如果能从层析板说明问题的也应提供。如有条件，增加二者产品的稳定性考察。完成后先作好工艺未有质的变化进行资料整理，以对付日常GMP飞检。同时做好申报准备(万一飞检时会要求申报的话就可以报上去了)。

作者: wawa 时间: 2015-12-8 16:51

我现在最想知道的是，国外对于这个的定义是怎么样的？谁知道啊？

作者: pore 时间: 2015-12-8 16:52

原料有供口服或注射用两种，如果无法拿到注射用原料，必要时，对已上市且已买到的口服用原料进行精制处理，重点对含量、有关物质和无菌进行研究，并上报，就可以

作者: ending 时间: 2015-12-8 16:53

原料药无菌非无菌是指放行时产品的状态。无菌和非无菌的检测标准不同，无菌原料药需要检测无菌，非无菌原料药检测微生物限度；无菌原料药肯定用于无菌制剂的制造；非无菌原料药根据用途又分为注射级、口服级、外用级等，例如用于进一步加工注射级制剂的非无菌原料药叫做注射级非无菌原料药。

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