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标题: [讨论帖]怎样阐述制剂中原料的晶型没有发生改变? [打印本页]

作者: xueyouzhang 时间: 2011-11-9 13:51 标题: [讨论帖]怎样阐述制剂中原料的晶型没有发生改变?

[讨论帖]怎样阐述制剂中原料的晶型没有发生改变?

一个化学原料药,现在研究证明他有两种晶型,将其中的一种晶型做成制剂后,为了证明其晶型没有发生改变,仍然为原有的单一晶型,需要做哪些方面的试验?(红外辅料有干扰,X-衍射可能规格太小,做出来的图与其两种晶型的都不对,也应该不是混晶的图型).不知各位战友,还有什么更好的方法来解决这个问题吗?先谢谢了!

作者: 04906 时间: 2011-11-9 13:51

1.看药物的溶解性如何，如果各晶型易溶则可以不考虑制剂中晶型的转化，如果难溶性药物则需要考虑晶型变化可能对生物利用度和生物等效性的影响；
2.看使用的是否是热力学最稳定的晶型，可以考虑不研究；如果使用的是不稳定晶型，则务必研究。如果没有文献报道则认为是不稳定晶型需要进行相关研究。
一般用单晶X－射线衍射可以知道是否为多晶型，常用粉末X－射线衍射、热分析（差示、热重）、光谱法（红外、拉曼、核磁）等进行多晶型现象的研究。
实际上制剂中一般有辅料的干扰，直接测定晶型难度很大，我们采用的做法是，建立溶出度等指标不同晶型之间的关系，并进行控制的方法，以溶出度等指标间接反映难溶性药物的晶型比例改变并推断是否影响制剂生物利用度和生物等效性。

作者: one 时间: 2011-11-9 13:52

感觉确实有难度，一方面有辅料干扰，另一方面制剂过程中和处理过程中难免会引起晶型转变。
是否可以这么做：
用不同晶型的原料与空白辅料按比例混合，进行红外或X射线分析，也就是说在都有辅料干扰的情况下，与制剂的图谱进行相似度对比

作者: 04906 时间: 2011-11-9 13:52

用带有辅料的样品去做粉末X－射线衍射和红外，是瞎猫碰死耗子。我们也不曾甘心，但是实验结果根本看不出差别，全被辅料掩盖了，不得已还是要对比研究溶出曲线。
如果有红外的花我想楼主应该也已经做过红外下的比较，如果贵单位也不能做粉末X－射线衍射就不要花这些冤枉钱，如果证明了晶型有差别，还是要做溶出度的对比，从理论上就不行的东西还要去碰到N分之一的希望，所以个人以为没有不要。
我敢与楼主赌2分，靠X－射线衍射和红外做不出来，如果做出来也让我长长眼界。

作者: 131415 时间: 2011-11-9 13:53

估计楼主说的是目前正热的氯吡格雷，说说我的看法，假设真的就只有两种晶型，而你要的是A晶，要想知道有无转化为B晶的话。那你就用纯的A晶与B晶原料、及混合敷料各做一个X-粉末衍射，对比两个晶型的特征峰，先挑出B晶中有而A晶无的特征峰，再从中挑一个混合敷料不干扰的。再看制剂的X-粉末衍射中有无此峰，若无则说明未转变，有则说明转变了。

作者: 木槿 时间: 2011-11-9 13:53

一个化学原料药,现在研究证明他有两种晶型,将其中的一种晶型做成制剂后,为了证明其晶型没有发生改变,仍然为原有的单一晶型,需要做哪些方面的试验?(红外辅料有干扰,X-衍射可能规格太小,做出来的图与其两种晶型的都不对,也应该不是混晶的图型).不知各位战友,还有什么更好的方法来解决这个问题吗?先谢谢了!

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可以参看 SFDA 有四篇专门针对多晶药物的讨论，或者看看FDA相关指导原则
Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information

作者: 木槿 时间: 2011-11-9 13:54

用带有辅料的样品去做粉末X－射线衍射和红外，是瞎猫碰死耗子。我们也不曾甘心，但是实验结果根本看不出差别，全被辅料掩盖了，不得已还是要对比研究溶出曲线。
如果有红外的花我想楼主应该也已经做过红外下的比较，如果贵单位也不能做粉末X－射线衍射就不要花这些冤枉钱，如果证明了晶型有差别，还是要做溶出度的对比，从理论上就不行的东西还要去碰到N分之一的希望，所以个人以为没有不要。
我敢与楼主赌2分，靠X－射线衍射和红外做不出来，如果做出来也让我长长眼界。

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这个实际操作也不是很容易，要避免辅料引起的溶出度差异

作者: dog002 时间: 2011-11-9 13:54

为什么不用DSC? 应该是最经典的分辨多晶形的方法吧! 而且比较好的DSC仪器有一个MDSC 程序可以消除辅料的干扰.

作者: fklo83 时间: 2011-11-9 13:55

由于制剂中添加了大量的辅料，直接测定晶型难度很大。一般通行的解决方法是采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再对晶型进行研究。
我们的一个品种就是这样申报的，得到了SFDA的认可。

作者: 3N4G 时间: 2011-11-9 13:55

我们们采用的做法是，建立溶出度等指标不同晶型之间的关系，并进行控制的方法，以溶出度等指标间接反映难溶性药物的晶型比例改变并推断是否影响制剂生物利用度和生物等效性。

比较支持这种做法

作者: xueyouzhang 时间: 2011-11-9 13:56

估计楼主说的是目前正热的氯吡格雷，说说我的看法，假设真的就只有两种晶型，而你要的是A晶，要想知道有无转化为B晶的话。那你就用纯的A晶与B晶原料、及混合敷料各做一个X-粉末衍射，对比两个晶型的特征峰，先挑出B晶中有而A晶无的特征峰，再从中挑一个混合敷料不干扰的。再看制剂的X-粉末衍射中有无此峰，若无则说明未转变，有则说明转变了。

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可是根据文献资料，氯吡格雷有7种晶型的。目前买到的标准品都是II晶，生产出来I晶好像不是很稳定或者其他原因，现在做的很烦

作者: 33号 时间: 2011-11-9 13:56

找出转换关系
严格控制工艺参数

作者: bs4665 时间: 2011-11-9 13:56

曾在一份专利上看到用固体C-NMR来测定的。

作者: fox_79 时间: 2011-11-9 13:57

氯吡格雷的I型在XRD上有特征峰的啊，可以原料、辅料、制剂都做一下，如果辅料在原料的特征峰处没有吸收的话，这样可以辨别，这样做比较快的，行不行试一下就知道了。

作者: qianqin1977 时间: 2011-11-9 13:57

要想知道有无转化为B晶的话。那你就用纯的A晶与B晶原料、及混合敷料各做一个X-粉末衍射，对比两个晶型的特征峰，先挑出B晶中有而A晶无的特征峰，再从中挑一个混合敷料不干扰的。再看制剂的X-粉末衍射中有无此峰，若无则说明未转变，有则说明转变了

作者: 张先生 时间: 2011-11-9 13:58

将晶型I 晶型II 和片剂分别做X-衍射，根据II的特征峰变化可以准确地判断是否有转晶迹象。

作者: bananapeople 时间: 2011-11-9 13:58

由于制剂中添加了大量的辅料，直接测定晶型难度很大。一般通行的解决方法是采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再对晶型进行研究。
我们的一个品种就是这样申报的，得到了SFDA的认可。

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加原料，还是有辅料，那您咋测的晶型？而且还成型了？

作者: glass 时间: 2011-11-9 13:59

有辅料干扰的情况下，可以用拉曼光谱测定晶型；

也有一些仪器厂家说远红外也能辅助测定制剂中原料的晶型，但据用过的人说，好像效果不好。

作者: lxh031 时间: 2011-11-9 13:59

为什么不用DSC? 应该是最经典的分辨多晶形的方法吧! 而且比较好的DSC仪器有一个MDSC 程序可以消除辅料的干扰.

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请问这个MDSC程序怎么用的？谢谢

作者: join 时间: 2011-11-9 14:00

现在有测定制剂晶型的设备和技术，我们前不久才委托测过氯吡格雷片中氯吡格雷的晶型，只是收费有点贵，一个好像要1万呢。

作者: ladyhuahua 时间: 2011-11-9 14:00

现在有测定制剂晶型的设备和技术，我们前不久才委托测过氯吡格雷片中氯吡格雷的晶型，只是收费有点贵，一个好像要1万呢。

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是什么技术？能证明里面没有另一种晶型吗？

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