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标题: [求助]化药6类的杂质研究 [打印本页]

作者: yueban-1147 时间: 2011-11-9 16:30 标题: [求助]化药6类的杂质研究

[求助]化药6类的杂质研究

某化药六类制剂仿制品种，现已确定有关物质检测方法（HPLC法，分离较好），但仍有多处不解，请教各位战友。
发现1个由原料带入的杂质，制剂工艺和加速实验均不会增长，按主成分自身对照法计算含量约0.17%（已修改），暂无文献的毒性报道，该杂质虽然超过原料的鉴定限度，但由于批准较早，原料未做结构鉴定，而按制剂日服剂量计，小于杂质的鉴定限度。
问题1：该杂质是否需要进行结构鉴定研究？
经尝试，制备分离和合成都较难得到该杂质纯品，但经高分辨质谱对杂质峰与主药峰多级质谱碎片对比，可以借原料结构式推导出该杂质的结构式，不知cde目前会不会认可该法进行杂质结构鉴定。
问题2：目前不能拿到杂质标准品，就无法采用外标法定量该杂质。该杂质与主药就差一个甲基，能否推断其紫外响应因子与主药相当，从而可以直接用不加校正因子的主成分自身对照法检测该杂质？如果不能这样推断，该如何检测该杂质相对主药的校正因子，是否必须获得杂质对照品才能与主药进行响应因子比较？
问题3：对于其他量较小的单个杂质，也难以获得杂质对照品（也不现实），若要采用自身对照法计算，该如何判断是否需要加校正因子计算。是不是与主药结构相似或者是未知杂质（且未超过鉴定限度）就可以直接采用不加校正因子的主成分自身对照法？
问题4：如申报制剂生产时，制定购买原料的内控标准，如果将原料单个杂质均控制在0.1%以内，由于本品制剂工艺和加速试验过程杂质不增加，是否就可不用研究单个杂质，仅说明杂质和主药结构相似（判断紫外响应因子相似），即可直接采用不加校正因子的主成分自身对照法检测有关物质。

作者: woshituzhu 时间: 2011-11-9 16:31

都做到这个程度了，就加把劲做完美吧，经济效益可能没有，至少论文是硬板板的。

作者: bananapeople 时间: 2011-11-9 16:31

1. 此杂质0.25%是否能达到原料的相关标准，尤其是国外药典中的标准，如果能达到，就好说了。比如BP2011此原料中此杂质限度为0.5%。

2. 如果达不到相关标准，甚至是一些国外药典等标准，或者国外药典并没有收载，那按照你的第四建议进行就可以，把杂质尽量控制在0.1%以下。

作者: tie8 时间: 2011-11-9 16:32

尽量根据现有的掌握的资料，结合起始原料的工艺推出该杂质的结构。这样CDE能接受。

作者: yapuyapu 时间: 2011-11-9 16:32

多选几家原料看看。

作者: yueban-1147 时间: 2011-11-9 16:33

1. 此杂质0.25%是否能达到原料的相关标准，尤其是国外药典中的标准，如果能达到，就好说了。比如BP2011此原料中此杂质限度为0.5%。

2. 如果达不到相关标准，甚至是一些国外药典等标准，或者国外药典并没有收载，那按照你的第四建议进行就可以，把杂质尽量控制在0.1%以下。

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谢谢！本品原料批准的早，没有单杂控制，只有总杂不超过1.0%，国内只有转正标准，无进口注册标准，也未能查到国外相关标准。
兄弟，按第四建议做难度也大啊，如果原料杂质要求0.1%以下，只是想着有这么一个方法是否可行，实际操作起来很可能会被对原料来源卡住，还不知能不能长期买到呢。
原料单杂超过鉴定限度，但制剂改单杂中没有超过鉴定限度，这个杂质要不要鉴定的...
还有纠结的是结构推导，不知如何说服CDE才好。有些朋友说仅采用质谱是不能确定一个化合物结构的，而从起始原料推测可能的杂质结构，看起来需要蛮大本事的。

作者: any333 时间: 2011-11-9 16:34

个人认为如申报制剂，只需按原则控制制剂单杂即可
购入原料的单杂限度，非制剂企业所能控制

作者: yueban-1147 时间: 2011-11-9 16:34

我也希望是楼上战友的说法，如此就采用自身对照法测定有关物质，全部杂质都是未知杂质，计算时也就不需要考虑校正因子了...

作者: yueban-1147 时间: 2011-11-9 16:35

在多选几家看看

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回楼上的：原料没得选，是我们自己的，杂质的量在一个范围内，有时会偏大的

作者: huifeng0516 时间: 2011-11-9 16:35

原料是你们自己的，看来你们搞合成的解决不了啊，有时大有时小？工艺不稳定？

作者: 66+77 时间: 2011-11-9 16:37

1.你们与原研或者国内对照药品是否做过详细的对比，此杂质是否对照药品中夜含有，且杂质含量相当？如果低于原研更好，高于原研就比较麻烦了。
2. 目前CDE对于杂质研究到底研究到什么程度才符合他们的要求，估计CDE自己也说不出来，原先和现在的申报要求变化非常大，原先申报原料未对杂质研究充分，现在申报用于制剂肯定会收影响

作者: dog002 时间: 2011-11-9 16:38

1.你们与原研或者国内对照药品是否做过详细的对比，此杂质是否对照药品中夜含有，且杂质含量相当？如果低于原研更好，高于原研就比较麻烦了。
2. 目前CDE对于杂质研究到底研究到什么程度才符合他们的要求，估计CDE自己也说不出来，原先和现在的申报要求变化非常大，原先申报原料未对杂质研究充分，现在申报用于制剂肯定会收影响

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原料工艺还算稳定吧，单杂均在0.2%以内的。
与原研制剂对比的，此杂质略比原研大，0.03~0.17%对0.05%的样子，但杂质个数比原研少1个。杂质都不算大，我想应该属于不低于原研产品范畴吧。

作者: ending 时间: 2011-11-9 16:38

原料工艺还算稳定吧，单杂均在0.2%以内的。
与原研制剂对比的，此杂质略比原研大，0.03~0.17%对0.05%的样子，但杂质个数比原研少1个。杂质都不算大，我想应该属于不低于原研产品范畴吧。

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略比原研大？原研为0.05%？ 0.17%与0.05%比较就不算杂质量相当了！

作者: any333 时间: 2011-11-9 16:40

自制样品0天的，各个批次最大单个杂质约0.03~0.17%，加速期间杂质的量稳定，基本不增长。
如上述数据杂质的量不算相当？？？我们报产三批都做好了（最大单杂0.13%），那不就郁闷了

作者: 火树银花nm 时间: 2011-11-9 16:41

既然你们有合成团队，那么花点功夫从工艺上推导该杂质，并小量合成一点，加样对比，也许就有眉目了。

作者: xevin 时间: 2011-11-9 16:46

就是因为合成成本太高了，才在找不需要合成鉴定结构、直接申报的方法。

作者: daod 时间: 2011-11-9 16:47

我觉得你这个杂质还是有点问题，和原研厂家的杂质对比，那个杂质是偏大的。而且从你前面说的那样，原研厂家的杂质是0.05，所以我认为是尽可能的将杂质降低到0.1以下，不可能像原研厂家的一样小，那就尽可能的降到符合杂质的要求。别到时候国家局发补充资料，让你补充这个杂质的相关资料，那时候是更麻烦。

作者: 紫烟 时间: 2011-11-9 16:47

我觉得你这个杂质还是有点问题，和原研厂家的杂质对比，那个杂质是偏大的。而且从你前面说的那样，原研厂家的杂质是0.05，所以我认为是尽可能的将杂质降低到0.1以下，不可能像原研厂家的一样小，那就尽可能的降到符合杂质的要求。别到时候国家局发补充资料，让你补充这个杂质的相关资料，那时候是更麻烦。
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楼上说的和我想说的一样，发补的时候你再开展工作，可能就麻烦了

作者: xevin 时间: 2011-11-9 16:48

谢谢！我是否可这样理解，应拿到杂质纯品，进行核磁共振氢谱碳谱检测，鉴定杂质结构，经方法学验证后采用外标法检测该杂质或测定该杂质相对主药的响应因子，采用加校正因子的自身对照法检测该杂质即可。
当然，外标法需提供杂质对照品，操作起来也比较麻烦，若校正因子在0.9-1.1，就直接采用自身对照法检测。

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