生物实验技术

——战略与策略的后顾与前瞻（下）  


  

■中国工程院院士 刘昌孝   

2012年生物医药发展策略

  

转化医学模式推动新药研发

  

新年伊始，全球6大转化医学研究中心在伦敦成立全球领先药物发现和开发中心联盟，致力于推动全球国际性学术及非营利药物研发。

  

赛诺菲利用转化医学，指导早期投资组合，建立优势评价系统，整合学术、技术、产业、临床的优秀资源，加快研发项目早日进入临床，提高新药产出。该公司强调利用外协关系的价值，如2011年初公司修订了与某美国医院的合作协议，推进转化医学研究。到2011年7月，该公司通过研发平台开展了29个新药I 期临床试验和17个新药II期临床试验。

  

我国转化医学研究中心已经建立数10家，但在药物研发上成效有限，如何应用“0”期临床试验加速在研新药早日进入正式临床评价值得重视。

  

协同创新

  

降脂药立普妥自1998年推向市场以来，一直是辉瑞的主要收入来源。辉瑞如果无法及时生成“重磅炸弹”的后备军，将难以再续辉煌。从2010年开始，辉瑞建立了治疗创新中心并形成开放式合作模式，以便及早介入科学领域并把生物治疗方法（抗体、多肽和蛋白质）等所有治疗领域的药物转化到临床应用中。

  

在Torcetrapib、Dimebon等候选药物经历晚期临床试验失败之后，辉瑞不得不寻求外部实验室的支援。有针对性的收购与合作，以获得新药共同开发或许可经营权，成为辉瑞应对专利悬崖的重要策略之一。辉瑞已终止了约90项概念验证阶段的项目。去年辉瑞选择与CRO（研发服务商）建立联盟，改进生物技术的收购模式并建立新的合作关系，与学术界建立强大的合作网络。目前辉瑞的研究领域优先集中在免疫学、炎症、肿瘤、心血管疾病、代谢及内分泌疾病、神经科学和疼痛、疫苗等。

  

在欧美医药市场不振之时，新医改带来的市场扩容让中国成为跨国药企眼中的香饽饽。继研发中心向中国转移后，又在生产上不断加码。如诺华、阿斯利康、辉瑞等在中国建立研发中心或合资企业，无疑是希望利用中国资源“协同”它们完成发展大计。

  

挑战传统研发

  

近年来，国际创新药物研究发展迅猛，人类基因组计划完成后的后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，对创新研发提供了科学依据。但是，如何寻找药物研究的线索，针对疾病的复杂机理寻找药物作用的靶点，仍是当前新药研究面临的挑战。

  

针对目前药物研发投入大、周期长、成功率低的局面，“早期评价、早期淘汰”成为药物研究的重要策略。今后药物创新应是生命科学和信息科学的结合，提高新靶点发现效率，由基于单一靶标的药物发现向基于网络调控的药物发现转变，并且主张成药性的早期评价。

  

“多向药理学”与“网络生物学”等新理论、新办法与新技术，可能为疾病网络通路上的低丰度、瞬时、弱亲和力的节点靶标的富集与同步化研究及其功能确证提供思路和途径。

  

在成药性研究上，重视早期药代动力学性质评价和不良及毒性引起药物评价技术应用也是“早期评价、早期淘汰”的重要策略。目前诺华在研发中遵循的“探索性和验证性开发”的新模式即是表现。

  

药物与诊断监测试剂同步研发

  

同步研发药物与诊断监测试剂，目的是筛选出适于接受新药治疗的患者，以提高有效率，筛选并排除不适于接受新药治疗的患者，以降低新药的不良反应。靶向治疗药物是针对特定的酶，而同类癌症病人的这类酶有明显个体的、遗传的差异。因此，使用确定这类差异的监测试剂用于病人的筛查，可显著提高临床试验的有效性，缩短临床试验时间，提高研发速度。

  

事实证明，分子诊断和靶向药物同步研发是一项成功的研发策略，具有科学和应用价值。2011年美国FDA批准上市了两个同步研发的新抗癌药物和生物标示物诊断监测试剂。另外，罗氏开发的新药Zelboral和BRAF基因V600E突变检测试剂用于晚期黑色素瘤获得批准；辉瑞开发的新药Xalkori和诊断监测试剂用于治疗间变型淋巴瘤激酶（ALK）阳性的病人取得成功。

  

但是，同步研发模式仍面临许多挑战，一是这类特定药物的有效性和安全性受诊断监测试剂结果可靠性的限制；二是药物和试剂开发的评价和审评程序不尽完善；三是治疗病人选择和诊断监测技术的难度受多种技术因素影响。