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新型大脑全基因组基因增强子数码图谱将使科学家们详细研究基因调控，以及遗传突变对于神经系统疾病的影响成为可能。



从事自闭症、癫痫和精神分裂症等神经系统疾病潜在病因研究的科学家们，未来应该会从这一史无前例的大脑（端脑）基因增强子图谱中获得极大受益。这一新图谱由美国能源部(DOE) 劳伦斯伯克力国家实验室的研究人员领导的一个研究小组开发，是一个网络公开数据集，其鉴别和定位了对于人类认知、运动功能和情感至关重要的某一大脑区域上，成千上万的基因调控元件。

“了解大脑的发育和功能机制，以及在神经系统疾病中的异常机制，仍是现代科学最艰巨的挑战之一。我们生成了人类大脑全基因组基因增强子的数码图谱。这一增强子图谱将使得其他科学家们能够更详细地研究大脑发育过程中个体基因的调控机制，以及遗传突变可能影响人类神经系统疾病的机制，”伯克力实验室基因组学部门遗传学家Axel Visel说。

端脑是人类大脑最高度发育的区域。大脑皮质（又称灰质）及基底核便定位于此。灰质是大脑复杂信息处理区域，基底核可帮助控制全身运动并与某些类型记忆有关。当前已经发现了大量负责大脑发育的基因，但对于负责这些基因表达的大部分DNA元件却仍然未知。尤其是对特异基因表达起放大作用的基因增强子。确定基因增强子的特征往往极其困难，这是因为增强子的位置并不一定直接邻近它对之起作用的基因，实际上可能定位在数十万的DNA碱基对开外。

Visel 说：“除了长距离起作用，以及可定位于蛋白质编码基因的上游、下游或是内含子中，对于基因增强子的序列特征知之甚少。而基因中心（gene-centric）研究提供了强有力的证据，证实基因增强子对于大脑的正常胚胎发育至关重要，人类的基因也与增强子序列混乱有关。”

Visel和一个国际研究小组接受了这一挑战，通过在转基因小鼠中结合ChIP-seq研究和大规模组织学分析，对大脑中的基因增强子进行了系统鉴别和功能特征鉴定。ChIP-seq是一种测序后进行染色质免疫沉淀分析的技术，常用于绘制全基因组DNA互作蛋白质图谱。

通过将这两种方法相结合，Visel和同事们发现了超过4600个候选胚胎前脑增强子。此外，通过研究小鼠胚胎，他们以高分辨率绘制出了其中145个增强子的活性图谱，确定了在发育大脑的哪些确切位置它们驱动了各自靶基因表达。由此生成了综合电子数据库，可用于研究大脑发育的基因调控机制，以及神经发育疾病中远端作用增强子的功能。

“通过绘制成百上千的基因增强子序列，及确定它们在发育大脑中的确切活性位置，我们的增强子图谱提供了重要的信息，将非编码突变与实际的生物学功能连接起来，”Visel说。

Visel说举例而言，这一增强子图谱可以这种方式应用：如果通过遗传研究确定人类基因组的某一区域与特异的神经系统疾病相关联，但这一区域不包含任何的蛋白质编码基因，核对这一图谱有可能揭示出该区域是否定位着远端作用基因增强子。

“如果该区域存在有一个基因增强子。研究人员就能够确定这一增强子或突变形式与疾病的确切相关机制。这涵盖了人类基因组中的大量区域。迄今在全基因组筛查中发现的所有疾病相关DNA序列改变，其中超过一半都在98%的人类基因组蛋白质非编码序列中。这些‘非编码’序列一度被许多人视作是‘垃圾DNA’，而现在已知具有重要的基因调控功能。”

Visel说，这一增强子图谱还为我们提供了一个“分子工具箱”，可用于实验应用中将某些基因的表达重定位到大脑的特定区域。这可能有助于研究人员重新认识大脑发育及人类大脑进化机制。

“基因调控结构进化可能是我们通常在灵长类动物，尤其是在人类中看到的极高等大脑的驱动因素之一。”

在不断绘制和注释附加增强子的同时，Visel和同事们也在更详细地研究与某些增强子相关的生物学机制。

“我们还只是部分了解了活体大脑中基因增强子的运作机制，例如哪些蛋白与它们相结合，哪些突变改变了它们的功能，在人类神经系统疾病中这些序列发挥了哪些确切作用。显然，还有更多的工作要做，”Visel说。