生物制药

　　附件：中国农业大学97103659.4号专利说明书(以网友本人从国家知识产权局获得的相关内容为准)。

　　权 利 要求 书

　　1. 一种含阿维菌素或依维菌素的兽用抗寄生虫药，其特征在于它是由阿维菌素或依维菌素与润湿剂、分散助悬剂、防冻剂、防腐剂、分散介质组成的胶悬剂，其组成含量(以胶悬剂loo%计)为：阿维菌素或依维菌素0.05-lO%、润湿剂0.2—l0%、分散助悬剂0.1-5%、防冻剂0.5—15%、防腐剂0.1 —1%，其余为分散介质，所述的润湿剂包括吐温-80、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯碘酸钠，所述的分散助悬剂包括黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素，所述的防冻剂包括乙二醇、丙二醇、甘油，所述的防腐剂包括苯甲酸钠、水杨酸钠、苯甲醇，所述的分散介质包括水、动物油、植物油。

　　2.一种含阿维菌素或依维菌素的兽用抗寄生虫药，其特征在于它是由阿维菌素或依维菌素与有机溶剂、润湿剂、乳化剂、增粘剂、防冻剂、防腐剂、水组成的乳剂，其组成含量(以乳剂loo%计)为：阿维菌素或依维菌素0.05-3%、有机溶剂2—80%、乳化剂1-30%、增粘剂0.l—5%、防冻剂 5-10%、防腐剂0.1—1%，其余为水，所述的有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯，所述的乳化剂包括吐温—80、OP—10、OP—21，所述的增粘剂包括黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素，所述的防冻剂包括乙二醇、丙二醇、甘油，所述的防腐剂包括苯甲酸钠、水杨酸钠、苯甲醇。

　　3.按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的胶悬剂中可混配包括左旋咪唑、丙硫苯咪唑在内的驱虫药，制成复方胶悬剂，所述的驱虫药的加入量是复方胶悬剂重量的l—20%。

　　4.按照权利要求2所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的乳剂中可混配包括左旋咪唑、丙硫苯咪唑在内的驱虫药，制成复方乳剂，所述的驱虫药的加入量是复方乳剂重量的1-20%。

　　说明书：一种含阿维菌素/依维菌素的兽用抗寄生虫药

　　本发明属于兽用抗寄生虫药，更确切地说， 本发明是一种阿维菌素(Avermectin B1简称AVM)或其衍生物依维菌素(Ivermectin，简称IVM)的兽用抗寄生虫胶悬剂，乳剂和乳膏剂。

　　八十年代美国MERCK公司成功地将AVM或IVM开发成兽用抗寄生虫药，但目前均有粉剂，针剂，胶囊和涂抹剂的剂型，这些剂型都存在着一定的缺点，如粉剂生产过程中有粉尘污染，影响操作人员健康，涂抹剂用量较大，粉剂、胶襄、针剂用药不方便。

　　本发明的目的就是克服已有技术的一些缺点，提供一种生产成本低，药效高的含IVM或AVM的兽用抗寄生虫的胶悬剂，乳剂和乳膏剂。

　　本发明所述的胶悬剂是由AVM、润湿剂、分散助悬剂、防冻剂、防腐剂、分散介质所构成，其组分含量(以胶悬剂重量为100%计)：IVM或AVM 0.5-10%，润湿剂0.2-10%，分散助悬剂0.2-30%，防冻剂5-15%，防腐剂0.1-1%，其余为分散介质。

　　所述的胶悬剂的制备方法采用通常的制备技术即将AVM或IVM与润湿剂分散介质混合，用胶体磨匀化磨细至20-80微米再经砂磨机磨细至0.25微米后，加入分散助悬剂、防冻剂、防腐剂， 用高速剪切乳化分散机均质化即得胶悬剂。

　　本发明所述的乳剂的组成及含量(以乳剂的重量为100%计)：AVM或IVM0.05-10%，有机溶剂2-80%，乳化剂1-30%，增粘剂0.2-10%，防冻剂5-10%，防腐剂0.1-1%，其余为水。

　　所述的乳剂的制备方法采用通常制备技术，即将AVM或IVM用有机溶剂溶解，加入乳化剂，混匀加入稳定剂、防冻剂、防腐剂和水，用高速剪切分散机均质化即得到乳剂。

　　本发明所述的乳膏剂的组成及含量(以乳膏剂重量为100%计)：AVM或IVM0.05-10%，有机溶剂2-80%，乳化剂1-30%，增粘剂0.5-30%，防冻剂5-15%防腐剂0.1-1%，其余为水。

　　所述的乳膏剂制备方法与乳剂相同，只是加入较多的增粘剂使形成难于流动的糊状或乳膏。

　　本发明所述的AVM是阿佛曼链霉菌(Streptomyces Avermitilis) 的代谢产物，由八个结构即A1a，Alb，A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，B2b的同系物组成，其中B1a组分杀虫活性最高，杀虫谱最广，但 Blb和B1a的结构十分相近，难以分离，故通常是二者的混和物，简称AVM。所述的IVM(Ivermectin)是AVM的衍生物William C，Campbell， Ivermectin and Abamectin Springer-verlag New York lnc，1989，P1-23。

　　所述AVM或IVM还可制成油状液代替纯度在90%左右AVM或IVM的结晶品(或称原药)。油状液的制备方法：生产用菌种经7天发酵过滤得菌丝体，将菌丝体用丙酮、乙醇或其它有机溶剂浸提、过滤，回收浸提液，脱色并除去有毒成份后，减压浓缩至油膏状，该膏状混合物含Avermectin A1 3-1 0%，A2 8-25%，Bl、6-25%，B2 3-10%，脂类10-30%、水5-10%。

　　所述的润湿剂包括吐温-80，十二烷基硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠;所述的分散助悬剂包括黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素;所述的防冻剂包括乙二醇、丙二醇;所述的乳化剂包括吐温—80、OP-10、OP-21;所述的防腐剂包括苯甲酸钠、水杨酸纳、苯甲醇;所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、乙醇;所述的分散介质包括水、动植物油。

　　上述胶悬剂、乳剂和乳膏剂的单剂中可加其它己知的驱虫药物制成复方胶悬剂、复方乳剂和复方乳膏剂。所述的其它的驱虫药物包括左旋咪唑、丙硫苯咪唑，加入量为复方剂重量的1-20%，其加入方式：在制备单剂中与其它组分混合，或者加入到已制成的单剂中，然后混合均匀。

　　本发明的胶悬剂、乳剂、乳膏剂或其复方剂可用于牛，羊驱虫包括体内线虫，体外螨，蜱、虱、蝇蛆等寄生虫。当使用胶悬剂、乳剂或乳膏剂复方剂时，用水稀释后，按每公斤体重用AVM(或IVM)0.2毫克计算，经口灌服。

　　本发明所提出含AVM或IVM兽用抗寄用虫制剂，克服了已有制剂的缺点，由于少用或不用有机溶剂，使生产成本降低，而且生产工艺简单，生产过程中无粉尘污染，包装简便，使用也极其方便，效果也比较好。

　　下面用实例进——步描述本发明的特点：

　　实施例1

　　本实例是制备含AVM 0.1%的胶悬剂，

　　将0.55KgAVM的原药(纯度90%)磨碎至300微米以下，与lkg 十二烷基硫酸钠、蒸馏水2kg混合，用胶体磨磨细至20-80微米时再用砂磨机研磨到0.2-5微米，加入1%羧甲基纤维素溶液与5%丙二醇，1%苯甲酸钠至总体积为500升，均质化后即得所需的胶悬剂。

　　本实施例2

　　本实例是用AVM的油状液制备含0.2%的胶悬剂。

　　取AVM含量为10%的油状液2kg，加入4升吐温-80于60℃下用高剪切混合乳化机均质化，加入l，2-丙二醇10升混合后加入0.3%黄原胶液至100升，于砂磨机中研磨至固体颗粒为0.2微米以下即可。

　　实施例3

　　本实例是制备含AVM10%的胶悬剂。

　　将55kgAVM(纯度90%)原药磨碎至300微米以下，与40kg吐温-80、蒸馏水100kg混合，用胶体磨匀化磨细至20-80微米左右时用砂磨机研磨至细度达0.2-5微米，加入75kg 1，2丙二醇，0.5kg苯甲酸钠，然后加10%羧甲基纤维素液至500升。

　　实施例4

　　本实例是制备含0.2%AVM的乳剂。

　　将纯度为90%AVM1.1kg用10升丙酮溶解后，加入吐温-80 20升，高速剪切混合至均质化，再加稳定液(含甲基纤维素8%、1，2-丙二醇15%、 苯甲醇1%，其余为水)至500升，均质化即得乳剂。

　　实施例5

　　本实例是制备含10%AVM的乳剂。

　　制备过程同实例3。各组分含量：AVM(含量90%)1lkg乙醇50升、吐温80 30升，加稳定液(含黄原胶0.2%、1，2一丙二醇5%、苯甲酸钠0.2%、其余为水)至100升，均质化即得乳剂。

　　实施例6

　　本实例是制备含0.2%AVM的乳膏剂。

　　将纯度90%的AVM1.1kg用10升乙酸乙酯溶解后加入0P-10 10升用乳化机均质化，加入1，2-丙二醇75升、水杨酸钠1kg、然后加入1%的阿拉伯胶液至500升，经均质化即得所需乳膏剂。

　　实施例7

　　本实例是制备含10%IVM乳膏剂，

　　制备过程同实例5。所用的组分含量：1lkg纯度为90%的IVM，60升丙酮20升吐温-80、5升1，2-丙二醇，均质化后加入增粘剂(含黄原胶0.9%、苯甲酸钠0.2%，其余为水)至100升最后再经均质化即得乳膏剂。

　　实施例8

　　本实例是制备含0.2%AVM-6%丙硫苯咪唑的复方胶悬剂。

　　取纯度90%的AVM 0.22kg，加丙硫苯咪唑6kg、1，2-丙二醇5升、苯甲酸钠1kg、吐温—80 2升于砂磨机中研磨，磨细至0.2-5微米时加入0.15%的黄原胶溶液至100升，进一步研磨至均质化即可。

　　实施例9

　　本实例是制备含5%IVM-18%左旋咪唑的复方乳膏剂。

　　取纯度90%的IVM 5.5kg经10升乙醇溶解后，加入5升吐温-80，混匀再加入18kg左旋咪唑、1，2一丙二醇5升混合后研磨至固相颗粒0.2-4微米，然后加入 0.6%黄原胶液55.5升，10%苯甲酸钠液1升，经搅拌剪切至均质化后即得复方乳剂。

　　实施例10

　　本实例是用AVM油状液制备含5%AVM-18%丙硫苯咪唑的复方乳膏剂。

　　取AVM含量为25%的油状液20kg，加18kg丙硫苯咪唑、20升吐温-80、5升1，2一丙二醇，用砂磨机研磨至固相颗粒为0.2-2微米，加入0.8%黄原胶液至100升，进一步研磨至匀质化即得所需产品。

　　实施例11

　　本实例为本发明的制剂与含AVM粉剂，胶囊比较。结果见表1和表2(略)。

证明本专利用丙酮、乙醇做不出乳剂的证据之一

中国农业大学原校长、现广西自治区副主席陈章良作出的“答辩状”

谢谢分享！！看看！

　　陈章良校长在中国农业大学97103659.4号专利案中到底有没有责任?

　　就中国农业大学97103659.4号专利案，在我们无处说理的时候，新语丝为我们提

　　供了一个公开讨论的平台，再加经过与萧狼先生的两个回合的辩论，我想是非已

　　经很清楚了。中国农业大学现任校长为陈章良，是国际知名人士，为了不引起公

　　众误会及可能对他的名誉伤害，我们特将本案基本情况再借新语丝向公众作一简

　　介。

　　一、本案发生于现常务副校长、原校长江树人的任内

　　为了应对《中国青年报》等几十家媒体对中国农业大学问题的暴露，2000

　　年1月7日，原校长江树人等接待了《科技日报》记者的采访。同月18日，《科技

　　日报》根据采访的内容，发表了题目为《农大高新技术企业呼吁保护》的长篇巨

　　幅文章。其中，特别吹捧经理王玉万已取得了十几项发明专利。2000年6月前后，

　　我们到国家专利局进行检索，证实王玉万虽申报了十多项发明专利，但仅一项获

　　得专利权，且包括这项获得专利权的技术在内，所申报的多项技术中，存在违反

　　国家法律、妨害公共利益、违反科学等问题。我们发现这一情况后，立即向学校

　　进行了汇报，还以公开信的形式就此向学校知名专家(包括江校长)请教。

　　2000年8月18日，我们到北京市工商局电脑查询北京中农大生物技术股份有

　　限公司的注册情况，偶然发现学校将我们发现存在严重问题的王玉万申报的发明

　　技术之一(专利申请号为97103659.4)“一种含阿维菌素/依维菌素的兽用抗寄

　　生虫药”变更为中国农业大学所有;经北京中企华资产评估有限公司评估，该技

　　术价值达782.49万元，以无形资产的形式入股组建注册资本为4000万元的北京中

　　农大生物技术股份有限公司，计划生产期10年，产值几亿元;2001年8月1日，该

　　项技术被国家知识产权局授予专利权。

　　2001年12月26日，我们以“违反国家法律、妨害公共利益、违反科学”为由，

　　依法向国家知识产权局请求宣告中国农业大学的97103659.4号专利权无效。原北

　　大副校长陈章良于2002年4月到农大任校长，同时，原校长江树人转任常务副校

　　长。

　　二、本案以陈章良校长名义赢得对97103659.4号专利全部合法途径的指控

　　本案国家知识产权局专利复审委员会拖至2002年10月29日进行口头审理，学

　　校由发明人王玉万及北京万科园专利事务所有限责任公司2位专利代理人出庭。

　　庭审中给我们的以陈章良校长名义的答辩状，没有加盖陈章良校长的人名章和学

　　校公章，答辩内容极为荒唐，超乎正常人想像。对使用“油膏”问题，理由之一

　　居然是“目前还没有文献报道说：一定不允许使用AVM或IVM‘油状混合物’制药

　　或做原料药。 原料药的种类和数目都是随着科技发展而不断增加和完善的”;

　　对丙酮等妨害公共利益问题，一方面用半数致死量来作为药物毒性的评价标准，

　　另一方面将呼吸道给药的毒性指标作为本案口服给药的指标进行计算以证明丙酮

　　毒性小;在违反科学问题上，将不溶于水的原料药认定为油相。虽然后来科技部

　　知识产权事务中心第一次聘请的专家北京农学院教授段嘉树等认为专利中所用的

　　乳化剂可能成为油相、第二次聘请的北大教授等认定本专利缺乏油相，但所有结

　　果我们都输了!农大的答辩、专利复审委的复审决定、两级法院判决、科技部知

　　识产权中心两次聘请专家咨询结论等的主要内容见附文。

　　在北京市一中院判我们输后，我们认为陈章良校长不知道本案内情，特给陈章良

　　校长写了封挂号信反应有关情况，其中提到“面对《裁定》和《判决》，您们有

　　千万个理由去相信韩惠鹏、国家知识产权局、市一中院，但对于本案我们恳求领

　　导用科学态度和方法予以纠正。中国某些人利用权力、组织名义和体制上的暂时

　　缺陷，大搞腐败的教训太深刻了，SARS疫情首先从国外披露，孙志刚的死才换来

　　收容制度的终结。在共产党执政的今天、在首都北京、在中国最高农业学府的中

　　国农业大学，没想到我们想为党、为农民做点实事如此艰难，我们既不想做蒋彦

　　永，更不想做孙志刚”，接着又说“我们反映的问题是否属实，学校有的是技术

　　专家和法律专家，拿来专利文本一看就心知肚明，为什么放任王玉万花钱雇代理，

　　用农大的声望等去扰乱行政、扰乱司法、为农大丢人呢?”没想到学校对此的应

　　对招数是：在北京市高院二审期间，居然将97103659.4号专利转为北京中农大生

　　物技术有限股份公司所有。此案象变魔术一样，表面上变得与学校没有关系了，

　　最后我们仍输了这场二审官司。

　　此后，我们多次写信书面约见陈章良校长当面反应情况，没有任何答复;我们直

　　接闯到陈章良校长的办公室，要求反应情况被拒绝;我们在学校网上多次贴文反

　　应本专利存在的问题，均被学校新闻中心的同志删了，文字打出的理由是“经向

　　领导了解，本案是一公司的问题，与学校无关”。逼得没有办法，我个人向全国

　　人大常委、中国农业大学校长陈章良发了封特快专递，主要内容有三：1 、在接

　　到本判决时，我感到这象是中世纪欧洲教会法庭因布鲁诺坚持“日心说”而对其

　　作出的火刑判决，不同的是我生不如死;2 、本案为中国的腐败开了一个恶例：

　　不但权大于法，而且权大于科学;3 、所有专利文本是对世界开放且长久保存的，

　　这注定了本案的胜诉对学校和您本人都不是好事。如不纠正，这对中国农大在国

　　内外的形象将产生极大的伤害，也有损您的声誉;如校长能借此整顿农大的学术

　　风气，则人民甚幸、农大甚幸!

　　三、陈章良校长在中国农业大学97103659.4号专利案中到底有没有责任?

　　从上述情况可知，本案属上届遗留下来的问题，将陈章良校长推到很难的境

　　地。一是坚持科学，这样不但会输掉官司，产生大量赔付，更重要的是可能与同

　　朝为官的江树人等产生矛盾，不利于整体工作;二是直接压制。陈校长采取的是

　　“巧妙回避，任属下胡为”的根本不成立的方法，当然，这种回避虽纯属自欺欺

　　人，但也是没有办法的办法。

　　本案涉及的是简单的法律和专业常识问题，我们指出来显示不了我们的高明，

　　更不是要败坏中国农业大学的声誉，我们只是要阻止坑农害农。从本案的实际情

　　况看，陈章良校长是知情的。陈校长作为国际知名的科学家，以科学立命，现在

　　贵为全国人大常委、中国农大校长，对此案的法律和科学问题均是内行。但鉴于

　　国内某些方面的恶劣环境，陈章良校长难以免俗，身不由己，相信陈章良校长作

　　这方面抉择时比我们还痛苦!

　　这里我负责任的告诉大家，陈章良校长等领导到任农大以来，学校的面貌和

　　环境都发生了巨大变化，功不可没，将永载农大史册!本案只是上届遗留的特例。

　　因此，本案的责任应主要由始作俑者江树人等、国家知识产权局及不合理的

　　体制来承担。

　　中国农业大学教工：田向荣 曹玉信 杨智泉