CRO风云

摘要：作为一个新兴行业，新药研发外包服务（CRO  Contract Research Orgnization， Outsourcing Service）发展非常迅速，能够向制药工业提供从先导化合物合成及工艺直到新药上市后安全监测的全程服务，形成了完整的产业链。2007年新药研发外包服务的市场总值达到150亿美元，预计5年内会翻一番。然而，从环节和区域的角度看，研发外包服务市场发展并不平衡。本文基于在美国上市的6家同类公司2007年的年度财务报告分析了市场的价值构成，为我国快速占领行业制高点提供数据依据。
    关键词： 新药研发外包 市场 价值构成
    2007年，生物制药公司的新药研发（R&D）费用合计约为600亿美元，其中25%约150亿美元采取外包服务形式。而在1998年这一市场仅仅42亿美元，10年来增长了320%。尤其在近几年增长率高达19-20%，远高于R&D的增长速度。预计在未来5年将继续保持高速增长，平均渗透率（penetrating rate）为22%,2014年市场规模将达到330亿美元。可以说，制药工业正在加速减少传统的内部研发（in house），增加外包比例。新药研发外包形成了完整的产业链，主要分早期研究服务，包括调研、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺；中期服务，包括药代动力学、药理毒理学、动物模型和I期临床研究；后期服务，包括II-IV期临床研究、临床样本检测、上市申报、市场推广以及上市后药物安全监测。驱动外包服务市场急速扩张有几个重要因素，首先，大批“重磅炸弹”药品的专利保护到期，仅2007和2008两年就有总价值达350亿美元的专利药品到期，品牌药的利润将被仿制药吞噬；其次，大型制药企业的研发线（product pipeline）“苍白”， 具有“重磅炸弹”潜力的新药候选者凤毛麟角，更糟糕的是，数个“重磅炸弹”的新药开发失败，包括辉瑞公司（NYSE: PFE）的提高高密度脂蛋白的心血管疾病治疗药Torcetrapib和肺吸入型胰岛素Exbera；第三，大型跨国制药企业的R&D花费和委托外包服务的费用存在着巨大差距，外包服务可为制药公司节省30-70%的经费；第四，生物技术公司的内部结构使其必须采取大量的研发外包，几乎占R&D经费的50%。几乎所有大型国际制药公司在2007年宣布了裁员和增加CRO的比重，包括全球最大的制药企业辉瑞裁员10%，其他生物制药巨头强生（NYSE: JNJ）、葛兰素史克（NYSE: GSK）、安进（NYSE:AMGN）、诺华（NVS）和施贵宝（NYSE:BMY）等也正在实施较大范围裁员和关闭生产设施计划。辉瑞公司计划把外包服务占R&D的比例从15%提高至30%，阿斯利康（NYSE: AZN）和葛兰素史克也将大幅度提高外包服务比重，默克公司（NYSE: MRK）与印度Piramal公司合作开展临床前研究，礼来（NYSE: LLY）与中国的Hutchison医药公司合作开发癌症药物。
    外包服务市场的重心正在向发展中国家偏移，发展最快的国家包括印度、中国、新加坡、韩国、巴西、墨西哥和以色列。偏移的驱动力首先是R&D支出的差距，大型制药企业的一个R&D科学家平均每年消费375000美元，而外包服务的一个FTE（full-time-equivalent）位置产生的价值为176500万美元/年；十个药明康德（NYSE: WX）科学家的工资总和相当于辉瑞公司一个科学家的薪水。巨大的资金缺口将维持外包服务市场继续高速扩张至少10年。
     

一、新药研发外包服务市场的价值构成分析
    2007年新药研发外包市场的规模为150亿美元，其中在美国纽约证券交易所和纳斯达克交易所上市的6个公司的产值合计为62.6亿美元，占总市场的41%，是外包服务市场挺进的引擎。这6家公司中有4个基地在美国，一家在加拿大，另一家在我国上海。按2007年全年销售额大小排列为，Covance（NYSE: CVD）为15.4亿美元占10%的市场份额排在首位[1]，Pharmaceutical Product Development（NASDAQ: PPDI）为14亿美元居次席[1]，Charles River Lab（NYSE: CRL）为12.3亿美元排在第三位[3]，MDS（NYSE: MDS）为12.1亿美元[4]，Paxrexl（NASDAQ: PRXL）为7.42亿美元[5]，药明康德（NYSE: WX）为1.35亿美元[6]。根据以上6个公司2007年的财务报表可以看出，临床研究及其服务占有外包市场的最大份额达51%，而临床前研究占有46%的市场份额，各占半壁江山（图1）
临床前研究主要包括化合物开发研究、合成工艺研究、活性药物成分（API）生产、动物模型研究、药代动力学、（常规和特殊）药理毒理学以及I期临床研究。其中药代动力学、药理毒理学以及I期临床研究（图2中的“临床前研究至I期临床研究”）占有最大份额为32%，其次是动物模型研究（Research Model Service， RMS）占有9%。临床研究包括II-IV期临床、后期临床样品检测（也称中心实验室业务）和新药上市服务（包括新药上市申报、上市后安全监测和市场推广），其中II-IV期临床研究以及临床样品检测排在前两位，分别占有32%和12%的市场份额（图2）。

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2008-4-15 11:08

二、新药研发外包服务市场价值构成的特点
    根据年报数据分析，国际新药研发外包市场的最大份额是后期临床研究，绝大部分市场被大型公司占领；其次是临床前研究中的药代动力学和药理毒理学，竞争异常激烈；临床样品检测和动物模型研究基本被上市公司垄断。
1、后期临床研究发展迅速
    临床研究服务（CRS，Clinical Research Service）涵盖了临床研究的全程，包括研究设计、志愿者招募、各期临床研究（一般把I期临床研究归为临床前研究服务）的监管、总结以及新药申报，是研发外包服务市场最大的业务也是发展最快的。仅2004年一年，大型外包服务公司在世界范围内进行了23000个临床研究，督导15万个临床研究医师和募集了64万个志愿者[7]。其中，增长幅度最大的是III和IV期临床，包揽了全部临床研究的20-22%，今后5年这一比例可能增大至30-35%。进一步的，由于药物安全问题，IV期临床近年愈发重要，占全部R&D的11%。其高速增长的原因包括，第一，临床研究非常昂贵，1000名患者规模的临床研究大概需要1500万美元-4000万美元，而且为了顺利通过审批上市，临床规模越来越大，辉瑞的Torcetrapib的III期临床竟高达18000人，耗资8亿美元；第二，外包服务拥有专业持续性的优势，比如制药公司在几年前开发过抗生素，但近年来并没有研发同类药，对标准的变化缺乏了解，而CRO公司很可能一直都在进行同类药品的临床研究，熟悉每个环节；第三，由于生物技术公司内部结构的原因，临床研究大部分采取外包形式。所以，出于资金和效率的考虑临床研究外包的规模将不断扩大。后期临床研究的市场基本由大型CRO公司所把持，这是因为每个新药会在尽可能多的国家上市，而每个国家都要求上市前在本国进行临床研究，这就需要公司有足够的“全球触角”。中等规模的公司只能开展全球合作参与竞争，以临床业务为主的小型公司将越来越少，要么被收购要么关门。
   

2、药代动力学和药理毒理学服务业务竞争异常激烈
    几乎所有上市公司都有这项业务，合计占32%的市场份额。药代动力学和毒理学是进入后期临床研究的“铁门槛”，很多新药候选者因此“死”在I期临床。各国政府新药审批部门要求很高，如我国SFDA要求从事药理毒理学的机构要达到GLP标准。所以，尽管是块“肥肉”， 规模一般的机构也难以下嘴。对药代动力学的要求相对放松。这一领域是大中型公司的必争之地。
3、临床样品检测和动物模型研究被垄断
    本文中临床样品的检测服务主要指收集和分析III期临床研究的样品，也称“中心实验室”服务。CVD公司的中心实验室规模最大，业务范围超过45个国家，为全球1/4的临床研究进行样本检测服务，是全部竞争者的总和，呈现垄断趋势。这也是多种因素促成的，首先，全球关注药物安全问题，要求权威机构提供检测报告；其次，检测机构必须在多国有分支或合作；第三，要求拥有尖端仪器。很明显，这些条件不是什么人都能做得到的。试验模型和服务（RMS）占有市场9%的份额，上市公司中仅有Charles River实验室一家提供该项服务，2007年的销售收入比前一年增长12.1%，主要由于美国、欧洲以及全球范围对转基因动物模型等的需求增强。
三、我国新药研发外包市场的切入点分析
    新药研发外包服务行业的特点驱使市场的重心向发展中国家转移，增长最快的是印度和中国，增长最快的业务是临床研究。比如，非印度国家在印度进行的临床研究从2002年的40个增长到2005年的200个，3年内增幅达500%[8]。CRO向发展中国家进军并不全是为了节省经费，也存在自然资源、地方病和伦理问题。比如，抗疟疾新药需要巴拿马的自然植物提取物；疱疹和黄热病以及艾滋病新药研发最为常用的猕猴仅生存在南非和东南亚；发展中国家的某些疾病，如胃癌高于发达国家，开发抗胃癌新药更容易募集到志愿者；某些发达国家因伦理学限制猴子应用于研究，发展中国家就没有类似困扰。
    CRO市场的急速扩张和向发展中国家转移为我国提供了重大机遇。但是，机遇具有很强的流动性，没有合适的切入点就可能丧失良机。虽然本文只分析了41%的市场，大部分市场没有数据。但我们已经清楚地看到短期内临床研究市场基本被瓜分完毕，中心实验室业务和动物模型服务也有被垄断的趋势。虽然非上市公司的数据无法查到，但是临床研究以及连带服务的总销售额与制药企业公布的外包比例是一致的。即便制药企业加大临床研究的外包比例，上市CRO公司也有充分的能力吃下去。简单地说，尽管我国有临床资源优势和利于制药企业发展的管理环境，但作为产业，后期临床研究和配套服务没有给我们太大的发展空间。面对这种现实，现阶段我国只能重在参与当当配角。临床前研究（含I期临床）的药代动力学和药理毒理学是一个大有可为的市场，发展潜力大，现有的机构很难满足需要。当然，硬件投入很大，企业起点高。其他业务，如上市注册服务、上市后药物安全监测以及电子数据捕获（EDC, Electronic data capture）技术的增长也较快。
    我们更关心的是六大上市公司控制以外的市场，也就是59%近88亿美元的巨大市场是什么。很难勾画出这个巨大的盘子是由多少个碎片、什么样的碎片拼成，但是我们至少能猜出其中一个最大和不断膨胀的“碎片”，就是各种药物中间体、活性药物成份（API）的合成工艺研究以及生产。上市公司的数据显然不能如实反映这个“碎片”的大小，因为6家公司同类业务的销售额相加也不过2亿美元。但有关数据显示仅我国该产业的直接从业人员就达数万人。并且，从我国最大规模CRO企业上海药明康德的年报可透视出这个市场增长有多快。药明康德2007年全年实验室服务（主要包括新化合物研究 Discovery chemistry和合成工艺process研究）的销售额为1.024亿美元，比2006年增长71.3%，研究生产（Research Manufacture）为3280万美元，增长222.9%；去年第四季度实验室服务业务的销售额为2880万美元，前一年同比增长33.1%；研究生产更是进入快行道，第四季度毛收入为830万美元，同比增长603.9%！药明康德预计2008年销售收入将达3亿美元，是今年的2.2倍，可见势头之凶猛。然而，市场之大一个上市公司如何能包下？！2006年，美国的仿制药处方量首次超过品牌药，说明专利到期后药品用量大幅增长。品牌药商不会放弃新药的开发，相反的，只能加大研究力度保持优势。这就为先导化合物、活性药物成分和药物中间体的工艺研究以及生产提供更大的机会。所以，药物中间体等合成工艺研究和生产是CRO市场很好的切入点。我国有很好的精细化工基础，发展药物中间体合成等实验室服务业务具有环境、人才、资本和技术优势。当然，我国的高水平技术人才与西方国家的工资差价正在缩小，也受到其他第三世界国家的挑战。
参考文献：
1、Covance 2007 Annual Report.  
    http://ir.covance.com/phoenix.zhtml
2、Pharmaceutical Product Development:  2007 Annual Report.
    http:// www.ppdi.com/events_speakers/presentations/
3、Charles River Lab： 2007 Annual Report.
    www.criver.com
4、MDS: 2007 Annual Report.
    http://www.mdsintl.com/investors/index.asp
5、Parexel 国际： 2007 Annual Report.
    http://investor.parexel.com/ phoenix.zhtml
6、WuXi PharmaTech: 2007 Annual Report.
    http://ir.wuxipharmatech.com/ phoenix.zhtml
7、K. Brooks: CRO Industry Update: Growth, Expansion and New opportunities.  Contract Pharma.
    www.contractpahrma.com/articles/2006/05
8、P. Ghosh and K. Luce： Opportunities Beyond Cost Savings：Maximizing the Strategic Value of Global R&D Outsourcing.
    www.contractpahrma.com/articles
中国医药科技成果转化中心医药评估与投融资部
北京玄卓有机合成研究所