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标题:【讨论帖】朊病毒

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這張似乎好一些


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使用計算機糢擬的手段 糢擬低Ph條件誘導的倉鼠PrPD147N從prpc到prpsc
的轉變
From conversion to aggregation: Protofibril formation of the prion protein
PNAS  February 24, 2004  vol. 101  no. 8  2293–2298


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糢擬的prpsc多聚體的形成


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與電鏡炤片吻閤的很好


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Mammalian Prion Biology: One Century of Evolving Concepts (Review)

Adriano Aguzzi and Magdalini Ploymenidou

2004 January 23, Cell, Vol 116, 313-327

I just tried. It really couldn't be opened. I will ask others about the problem. Thank you for your remind.
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我把你说的下面这篇文章的主要内容整理一下:

Cross-Linking Cellular Prion Protein Triggers Neuronal Apoptosis in Vivo.
Science 5 March 2004; 303: 1514-1516。

致病性朊病毒蛋白必须与正常朊病毒蛋白同时存在才可致病,故

Hypothesis:正常朊病毒蛋白也参与了致病中枢神经的过程

基本方法:将单抗与正常朊病毒蛋白做 crosslink,打入C57BL/10 鼠的海马内,免疫组化,荧光染色,观察组织变化。

以下附上全文

欢迎讨论(也可以翻译结论部分).加分从优!
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整理如下,如有错误请批评指正,谢谢!

这篇文章的主要目的是为回答阮病毒蛋白是如何导致神经细胞的死亡,这一一直困扰科学界的问题,并为其提供一种可能的答案。
主要结论:
(1)在prpC缺失的情况下,prpSc单独不具神经毒性,不能导致神经细胞的死亡;
(2)prpC可能直接参与了阮病毒引起的神经细胞的凋亡,即要导致神经细胞的凋亡prpC 和prpSc二者必须同时参与,任何一者都不能单独起作用;

(3)将prpC的单抗(含两个prpC识别位点,即二价抗体,这一点很重要。)注入小鼠海马部位,由此引起的神经细胞膜上的prpC之间的藕连(cross-linking,通过二价prpC抗体将附近的两个prpC藕连cross-linking在一起)将导致海马区的神经元大量死亡。

注意:prpC通过其抗体与附近的prpC的藕连(cross-linking)是在体内完成的,而不是象你所说的先在体外将prpC与其抗体cross-linking后打入体内,这一点你错了。

(4)作为对照组:作者在对照组小鼠脑内打入二价抗HIV gp120的单抗或者prpC的单抗的Fab片断(只有一个prpC识别位点),二者皆不会引起海马区神经元的凋亡。前者说明prpC的单抗引起的神经元的凋亡是特异性的,后者说明光是单一prpC分子与其抗体的结合不能引起凋亡信号,必须是两个以上的prpC分子的藕连才能诱导凋亡信号的产生。
(5)以上四点为阮病毒在体内是如何引起神经元的死亡的分子机制提供一个可能的解释:当prpSc进入体内时,自己首先多聚化成为多聚体(oligomers,prpSc因其不容性在体内常互相聚合成显微镜下可见的块状物),该prpSc多聚体在引起神经元凋亡的过程中起到代替prpC单抗的作用而将膜上多个prpC分子藕合在一起,藕合的prpC将在神经元内诱导凋亡信号的产生,最终导致神经元的死亡。

注:
a. 该信号通路有点像tyrosine kinase receptors 家族的信号转导。该家族受体的信号通路的激活也是必须通过细胞膜上两个受体分子在磷酸化后的二聚化形成受体二聚体(dimer)来完成的。

b. 藕合的prpC在神经元内诱导的凋亡信号途径中应该含有部分神经元特异的信号分子,否则无法解释为何阮病毒感染的动物只引起神经元死亡,而同样高水平表达prpC的神经胶质细胞缺毫发不伤,反而在神经元大量死亡后代偿性的增生。
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研究prion主要要弄清楚如下一些问题,这些问题有些已经有比较明确的答案,但是大部分都还没搞清楚或存在较大的争论,希望大家多讨论讨论。我希望在以后的贴子中尽我可能把这些问题的最新进展整理出来与大家讨论。

1. What is the nature of the infectious agent?
(1) Is PrPSc identical with the prion?
(2) How does PrPSc promote PrPC conversion into further PrPSc?
(3) Which other proteins assist in this process?
(4) Can we cure prion diseases by interfering with the conversion process?
(5) What are prion strains, molecularly speaking? How are the strain-speci.c properties encoded?

2. How do peripherally administered prions travel to the brain?
(1) Which molecules and cells are involved in neuroinvasion?
(2) Which inhibitory strategies have a realistic chance of succeeding?

3. What are the mechanisms of spongiform neurodegeneration?
(1) Which pathogenetic cascades are activated?
(2) What are the biochemical executioners of brain damage?

4. What is the physiological function of the normal prion protein, PrPC?
(1) PrPC is highly conserved, so it is probably useful.
(2) The Prnp gene was identi.ed in 1985, and Prnp knockout mice in 1992, yet the function of PrPC remains unknown.
(3) None of the phenotypes ascribed to the absence of PrPC has been explained in molecular terms.
(4) Is abnormal function of PrPC involved in prion disease pathogenesis?

5.why do we have prions?
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从上面看下来我看了很多关于朊病毒的资料,但绝大部分都是关于朊病毒在体内的一些研究,而我在其他版曾看到过一段资料:动物死后组织中的prion对环境抵抗力很强,如适应小鼠的痒疫因子埋在土壤中3年后或干热360℃1h仍有感染性.......所以有个问题我一直搞不明白,就是朊病毒在宿主体外是如何“存活”并保存感染性的呢?它有没像其它细菌病毒一样在体外有个“寿命”的期限的呢?如果有一般是多久呢?(例如说HAV在体外室温下可生存1周,在干粪中25摄氏度生存30天)麻烦楼主及各高人指导一下这朊病毒是否有类似的研究呢?谢谢。
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