小中大药物动力学的计算机模拟 (Pharmacokinetic Modeling & Simulation)
药物动力学(pharmacokinetics)是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢随时间变化的过程的一门学科，有时候也称作“药物代谢动力学”，“药代动力学”，“药动学”等名称。药物动力学已经渗放到药物治疗学，临床药理学，分子药理学，生物化学，生物药剂学，分析化学，药剂学，药理学及毒理学等多种科学领域中，它的发展将对药物评价，新药设计，药物剂型改进，临床指导合理用药，以及优化给药方案等具有重大的实用价值。药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)，主要是研究实现临床给药方案个体化，包括给药途径、给药剂量、给药间隔时间等方面的内容。
新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。平均一个新药的研发需要花费10多亿美元，耗时约10年时间(ref1)。大约有90%的候选药物在临床期间被淘汰(ref2)，这是研发过程费用昂贵的主要因素。候选药物淘汰的原因中很大一部分是药物动力学方面引起的 (ref3)，例如口服吸收性差，生物利用度低，半衰期过短等等。传统的新药研发流程中，药物动力学的研究处于研发的中后期。近年来，人们开始在药物研发的早期对药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用)进行研究，以尽早淘汰药动参数不理想的候选药物。所谓的药物虚拟筛选(virtual screening)，是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。计算机模拟药物动力学为全球各大制药公司应用，并会在药物的研发过程中起到越来越重要的作用。其主要原理是应用化合物的物化性质、相关的体外实验数据以及人体生理学方面的知识，结合数学模型模拟化合物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄。该项技术的应用有助于在新药开发过程中对化合物进行高通量筛选(high throughput screening)，并能对临床试验的设计进行指导作用，以达到提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本的目的。
吸收(absorption)。药物的吸收是指药物由用药部位进入血液循环的转运过程。口服给药是最常用的给药方式，因其安全、方便及顺应性好等特点。药物在胃肠道的吸收是一个非常复杂的过程，受到许多因素的影响：药物的理化性质(如水溶性solubility、通透性 permeability)，生理因素(如胃肠排空、pH值)，药物的剂型，食物，药物相互作用，胃肠道疾病等。应用生理模型对以上因素的模拟，可以用来预测吸收程度和吸收效率，模拟药物剂型对药物吸收的影响(如对速溶片和缓释片进行比较)，从而指导药物剂型的设计。
分布(distribution)。药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物的分布受生理因素和药物的理化性质的影响，包括组织血流速率，生理性屏障，药物的脂溶性，药物与血浆蛋白结合等。药物的分布和清除率决定药物的半衰期，因此分布容积(volume of distribution)是药物的一个重要参数。通过对药物分布的模拟，可以用来预测分布容积(结合清除率可以预测药物的半衰期)及药物在靶组织的浓度与时间的关系。
代谢(metabolism)。药物代谢是药物从体内消除的主要方式之一。肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。应用体外代谢数据及代谢模型，可以模拟药物的肝脏代谢。除肝脏外，肠壁中的CYP3A含量及活性最高。许多临床常用的药物为CYP3A的底物，可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。代谢性药物相互作用是药物相互作用的最常见的方式。
排泄(excretion)。肾脏是药物及其代谢物的主要排泄器官。肾脏排泄涉及三个过程：肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管重吸收。胆汁排泄是另一个重要的排泄途径。一些药物经胆汁排泄至十二指肠后，在小肠内被重吸收，称为肝肠循环(enterohepatic cycle)。肝肠循环会导致药物的体内停留时间延长，有时候会导致血药浓度出现双峰或多峰现象。
个体差异(interindividual variability)。不同病人对同一剂量的同一药物的反应存在着量与质的差别，即个体差异。个体差异是药物动力学的一个重要论题。多种因素可以导致药物的个体差异，包括遗传因素、生理因素、病理因素、饮食及药物相互作用等。以药物的代谢为例，参与药物代谢的酶存在明显的种属、性别和年龄的差异，并且受到病理、饮食药物相互作用等因素的影响。结合以上这些因素对药物吸收、代谢、分布及排泄的影响，可以应用生理模型模拟药物动力学方面的种族差异和个体差异，从而对药物的筛选及临床试验进行指导作用。
药物相互作用(drug interactions)。药物相互作用是药物研发和临床过程中的一个重要课题。药物相互作用可分为多种，其中代谢性药物相互作用最为常见。代谢性药物相互作用一般可分为对酶的诱导作用(induction)和抑制作用(inhibition)，其中对酶的抑制作用按机理又可分为可逆，半可逆和不可逆三种。许多慢性疾病(如艾滋病)患者需要同时服用多种药物，这些药物中有的会影响酶的功能，从而影响其自身和药物的代谢。药物相互作用可能会导致药效的降低，或引起严重的毒性反应。不少药物(如mibefradil)在上市后因药物相互作用导致严重毒性作用的而被迫停止销售，不仅对病人带来危害，也为制药公司带来巨大的经济损失。近年来，随着对药物代谢的深入认识和体外代谢试验的发展，计算机模拟和预测药物相互作用正逐渐成为药物研发过程中的一项重要工具。
