表观遗传学

美国波士顿大学医学院（BUSM）的研究人员在一篇综述文章中提出了一个新的与肿瘤产生相关的表观遗传假设,并且提出了关于导致祖细胞发展成癌细胞的诱因的新观点.这篇文章发表在2013年2月的Epigenomics上,它举例说明了如何利用表观遗传药物治疗癌症并减少癌症复发的可能性.

这篇文章由波士顿大学癌症中心的研究人员写成.BUSM的医学兼职讲师Sibaji Sarkar博士是这篇文章的通讯作者.

癌症是一类以不受控制的细胞生长、分裂和转移为特征的复杂疾病.在2004年发表在Nature Medicine上的一篇综述中,研究人员称：由于表观遗传学现象的存在,基因相同的细胞可以差异表达它们的基因,使个体产生不同的表型；或是基因相同的细胞中的一些表达了癌症干细胞起源的癌症所需的其它关键作用因子.

Sarkar和他的同事们提出,表观遗传过程,特别是DNA的甲基化,可能在与其它细胞内和环境因素的协同调控下促发了体细胞向癌症祖细胞的转变.DNA甲基化是改变DNA并导致基因沉默的一个过程.在没有存在癌症干细胞的决定性证据时,这一假设对有癌症倾向的细胞的形成和存在进行了可能的解释.研究人员还探索了在具有相同遗传素质的人群中,为何只有一些个体会患癌症.

在癌细胞中,酶维持了肿瘤抑制基因的高水平甲基化,使细胞能不受控制的生长；同时,许多原癌基因或某些具有诱癌潜力的基因被激活了,它们的甲基化水平较低.DNA的甲基化同时发生高水平和低水平的明显异常,我们可以认为,甲基化和去甲基化这两个过程是分离的,或者由于甲基化和去甲基化系统借助了不同的辅助蛋白,因此可以同时作用于不同的特定位点.

作者假设,细胞内存在的DNA甲基化和去甲基化酶调控了甲基化和去甲基化的过程.辅助蛋白和（或）小的RNA因子能够引导这些酶到达它们的作用位点,这使得一些基因维持着甲基化,而与此同时,处于相同细胞环境中的另一些基因则不能被甲基化.甲基化和去甲基化区域附近的DNA序列可能也在这些事件中发挥了一定作用.在药物处理过程中,去甲基化系统掌控着甲基化酶下调的时间,造成了沉默基因的重新表达.

最近的研究已经表明,在化疗前或化疗同时进行表观遗传药物治疗,可以减少癌症复发的概率.

Sarkar说：“祖细胞是已知的可以导致癌症复发的原因,因为表观遗传药物能帮助毁灭祖细胞,因此这些药物有助于降低癌症复发的机会,改善癌症患者的远期疗效.虽然我们的假设是基于当前的知识,但是我们已经提出了可在将来进行探索的重要和令人兴奋的领域.”（生物谷Bioon.com）



doi: 10.2217/epi.12.68
PMC:
PMID:
Demethylation and re-expression of epigenetically silenced tumor suppressor genes: sensitization of cancer cells by combination therapy

Sibaji Sarkar*1, Sarah Goldgar1, Shannon Byler1, Shoshana Rosenthal1 & Sarah Heerboth1

Epigenetic regulation in eukaryotic and mammalian systems is a complex and emerging field of study. While histone modifications create an open chromatin conformation allowing for gene transcription, CpG methylation adds a further dimension to the expression of specific genes in developmental pathways and carcinogenesis. In this review, we will highlight DNA methylation as one of the distinct mechanisms for gene silencing and try to provide insight into the role of epigenetics in cancer progenitor cell formation and carcinogenesis. We will also introduce the concept of a dynamic methylation–demethylation system and the potential for the existence of a demethylating enzyme in this process. Finally, we will explain how re-expression of epigenetically silenced tumor suppressor genes could be exploited to develop effective drug therapies. In particular, we will consider how a combination therapy that includes epigenetic drugs could possibly kill cancer progenitor cells and reduce the chance of relapse following chemotherapy.