表观遗传学

来自中科院北京基因研究所的研究人员在斑马鱼实验中证实，早期胚胎过程中维持了精子而非卵母细胞的DNA甲基化组（Methylome）。这一突破性的研究发现以封面文章形式发表在5月9日的《细胞》（Cell）杂志上。

来自中科院北京基因研究所的刘江(Jiang Liu)博士和慈维敏(Weimin Ci)博士是这篇论文的共同通讯作者。前者主要从事癌症发病机制研究，寻找与癌症发病过程相关的遗传学和表观遗传学变异。后者主要专注于肿瘤基因组学研究。

多细胞生物的个体发育是一个复杂而奇妙的过程，从最原始的一个受精卵细胞发育成由不同细胞类型组成的个体，细胞的多样性在时间与空间上被体现出来。而这些不同细胞类型的大部分基因序列并没有改变，因此各种基因是如何实现时间空间上的表达调控等问题成为了后基因组学时代重大的科学研究问题。以染色质共价修饰为主要标志的表观遗传学(epigenetics)，基于其不改变基因序列而引起可遗传的基因转录调控理论，为解决这一科学问题提供了一个新的研究方向。

以往的研究表明基因组印记和核重编程对于胚胎的存活及随后的发育均至关重要。在受精后，特定基因（一些来自母亲，一些来自父亲）上某些表观遗传学标记得以保存下来。这些基因被说成是打上了来源于父母的“印记”，这些标记的保存对于新形成胚胎的存活至关重要。以适当的水平表达这些印记基因是确保胚胎的正常发育的必要条件。如果这些印记基因上的表观遗传学标记不受到保护，就会导致胚胎出现严重的和多种发育缺陷。

所谓核重编程则是指，来自精子和卵子DNA上的大多数表观遗传学标记被删除的过程，它使得来自父母的基因被重新设置以确保早期胚胎细胞能够发育形成机体的所有细胞类型。然而直到现在对于影响早期胚胎阶段这两个过程的基本机制仍不是很清楚。

在这篇新文章中，研究人员绘制了斑马鱼配子和早期胚胎中，9个时期单碱基分辨率的DNA甲基化组图谱。发现相比于精子，卵母细胞甲基化组显著低甲基化。然而令研究人员感到惊讶地是，他们发现在整个早期胚胎发生过程中父亲的DNA甲基化模式都得以维持。而母源DNA甲基化模式仅维持至16细胞期，随后卵母细胞甲基化组随着细胞分裂逐渐被清除，并渐进性地重编程为与精子甲基化组相似的模式。母源DNA中被动去甲基化的速率与从头甲基化（de novo methylation）的速率相似。到中囊胚阶段时，胚胎甲基化组与精子甲基化组几乎相同。并且，遗传精子甲基化组帮助了胚胎发生过程中的表观遗传调控。

这一新研究颠覆了传统的遗传认知，证实除了DNA序列，早期胚胎遗传了精子的甲基化组。这项研究对于更深入了解表观遗传学修饰的作用，以及研究人类疾病和发育非常重要的意义。

推荐原文摘要：

Sperm, but Not Oocyte, DNA Methylome Is Inherited by Zebrafish Early Embryos

5-methylcytosine is a major epigenetic modification that is sometimes called the fifth nucleotide. However, our knowledge of how offspring inherit the DNA methylome from parents is limited. We generated nine single-base resolution DNA methylomes, including zebrafish gametes and early embryos. The oocyte methylome is significantly hypomethylated compared to sperm. Strikingly, the paternal DNA methylation pattern is maintained throughout early embryogenesis. The maternal DNA methylation pattern is maintained until the 16-cell stage. Then, the oocyte methylome is gradually discarded through cell division and is progressively reprogrammed to a pattern similar to that of the sperm methylome. The passive demethylation rate and the de novo methylation rate are similar in the maternal DNA. By the midblastula stage, the embryos methylome is virtually identical to the sperm methylome. Moreover, inheritance of the sperm methylome facilitates the epigenetic regulation of embryogenesis. Therefore, besides DNA sequences, sperm DNA methylome is also inherited in zebrafish early embryos.