表观遗传学

主要进展

启动子与增强子之间相互作用的变化支持孕产妇营养不良饮食诱导的大鼠胰岛转录因子的表观遗传调控。

对成长受损的新生大鼠，通过使胰岛β-细胞功能不良相关的表观遗传修饰正常化，肠促胰岛素类似物可扭转2型糖尿病（T2DM）发病轨迹。

人类出生时表观遗传型与后期的肥胖之间存在强关联，产妇营养和后代表观遗传型亦如此。

2型糖尿病和肥胖的表观遗传学情况可能是一个人类症状前2型糖尿病的终身风险指标。

生命早期营养过剩的表型效应，小鼠身上可以通过父系发生代际传播。

临床和实验研究表明，早期的生活经历可通过表观遗传机制影响患代谢功能障碍的终身风险，也许可能跨越多个世代。2011年公布的数据表明，表观遗传分析可能作为代谢疾病早期的标志物，并使生命早期预防成为可能。

人口和个体差异都可导致对已存在的致胖环境的易感性有所不同。全基因组关联研究在解释这种差异上却令人失望，而我们现在日益聚焦于可能的表观遗传解释上。表观遗传学变化可能在生命的早期就已开始。一项广泛的人体实验，临床和流行病学的证据表明，生命早期发育的因素（包括产妇的饮食，但其在发展进而暴露的规范的范围之内）影响以后生活中的代谢性疾病的发病风险。这种现象有时被称为发育编程。因为缺乏一个合理的生物机制，早期的发现在很大程度上被忽略了，但在过去的十年里发展起来的解释已经被框定在发育的可塑性上--适应性过程使得生物体能够对生命早期的环境线索做出反应，并调整其发育轨迹。发育可塑性至少可由表观遗传机制（包括DNA甲基化和组蛋白修饰）部分得以支持。大量在2011年发表的论文，加强了这些结论的可靠性。

以前综合研究工作表明，其母亲在妊娠和哺乳期间营养不良的大鼠成年后可发展为胰岛素抵抗和肥胖表型。此外，缺乏转录因子肝细胞核因子4α（HNF-4α，胰岛β细胞基因表达的关键调节因子）的小鼠存在糖耐量受损。2011年，Sandovici等报道大鼠产妇的饮食是如何影响后代的胰岛β细胞HNF-4α基因位点的表观遗传学调节的。研究人员发现，低蛋白饮食的大鼠产妇导致后代胰岛Hnf4a基因的低表达。分子机制水平上，此低表达被部分归因于Hnf4a基因增强子区域组蛋白修饰，其导致染色质环的变化，最终增强子区域和特定的启动子区域之间的相互作用被削弱。正常的年龄依赖性的Hnf4a位点表观遗传学沉默在子宫内暴露于低蛋白饮食的大鼠身上更加严重。这些数据为不断增多的关于来自代谢相关组织的生命早期营养不良的表观遗传学结果的实验文献添砖加瓦。

以往关于大鼠的研究表明，新生大鼠给予脂肪因子瘦素可以扭转发育编程，导致代谢的妥协，以及一些相关的表观遗传学改变。这些研究是挑战性的，因为它们提示人类的发育编程可能是可逆的。Pinney等人研究给予依泽那太（肠促胰高血糖素样肽1类似物）是如何预防宫内生长不良的大鼠成年后葡萄糖耐受不良的发生。不正常宫内环境内成长的大鼠可发展为葡萄糖耐受不良，其特点是胰岛转录因子PDX1逐步发生表观遗传学沉默。2011年的一篇论文发现，在产后1-6天给宫内生长不良的大鼠注射依泽那太可增加 PDX1转录，机制为通过翻译后规范化和此基因相关的表观遗传改变，包括：PDX1基因的磷酸化激活，组蛋白乙酰化和三甲基化，及PDX1启动子区CpG岛DNA甲基化。依泽那太已经用于治疗成人型2型糖尿病（T2DM），这项研究为此观点，即生命早期发病之前可使用此药提供了实验证据。

对有高风险的个人来讲，比起发病之后再给予治疗，在生命早期给予预防性治疗通常更为有效，并可提供更佳的健康成本效益。特别是对于如糖尿病此类需长期治疗伴随疾病和并发症的疾病。然而，我们除了需要验证这种干预的有效性这一明显的研究计划之外，仍存在挑战：我们如何确定婴儿个体的发育编程已处于代谢疾病高风险中？出生时体重不是一个令人满意的替代指标，因为代谢不良的发育编程可以不依赖于出生时体重而出现。最近Godfrey等的一篇文章建议，出生时的表观遗传学特点可预测儿童期肥胖并可衡量产前营养状况。对两个独立的大型前瞻性队列研究中获取的脐带组织来源DNA进行初步的基因组测序全扫描后再检测RXRα基因（其编码一个转录因子，涉及脂肪代谢和胰岛素敏感性）启动子区域特异CpG岛甲基化状态。不管是队列内和队列间的样本，RXRα基因启动子特定区域甲基化程度与6岁或9岁的身体肥胖儿童有正相关。此外，还发现产妇怀孕的头三个月碳水化合物的摄入量与在此位点甲基化程度呈负相关。与典型的基因多态性与相关代谢疾病风险作用较小相比，此单一位点的表观遗传型可导致肥胖。此相关性在健康人群中被发现，提示代谢风险的发育编程和相关的表观遗传学变化在发育过程中的正常范围内进行着。

其多态性与疾病风险有强关联的基因预计可能存在表观突变（异常表观遗传标记）。一个如此的基因便是FTO基因，全基因组关联研究已将其认定与肥胖风险相关。在一项前瞻性研究中，Toperoff等发现在那些血样中内含子CpG位点处于低甲基化的，无症状的，平均年龄为30岁的人中，在平均年龄43岁时将发展为糖代谢异常。尽管病例组中的甲基化水平和效应规模与对照组的关联较小，但这种模式在单独病例--对照分析上也有所见。这些研究结果是在组织水平上进行的并没有专门针对代谢功能，不同甲基化水平可能已经在主要细胞分化发生之前的发育初期就已存在，尽管这一推断基于FTO表观基因型产生后的长期稳定得出。风险等位基因的存在与否并不能解释甲基化水平，提示他们与疾病风险的关联是不依赖于DNA序列的。

全球产妇肥胖和妊娠糖尿病患病率呈上升趋势，两者均是其后代发生代谢性疾病的危险因素；因此，代际遗传导致的2型糖尿病的患病率升高这一潜在可能需要我们特别关注。表观遗传机制可作为代际传播2型糖尿病易感性的基础，但揭开所涉及的机制是非常复杂的，因为涉及多种非基因遗传途径，直接或间接表观遗传机制。Dunn和 Bale利用高脂饮食小鼠产妇模型，为设法消除孕产小鼠的生理或行为的影响和祖代母体效应，他们通过研究父系品种F3代的表型结果。他们发现，雌性特有的体重和长度的增加是通过父系血统继承的，而并不是母系。与其他研究综合起来看，位于精子发育基因位点的特定组蛋白标记一直维持到精子形成之后，这项研究表明，表型可通过精子稳定的表观遗传标记发生男性生殖传播。

我们有关代谢性疾病发展路径的知识日新月异。生命早期或以后的生活所导致的表观遗传变化与代谢性风险相关这一观念变得越发明显。然而，具有代谢后遗症，在生命过程中运作的表观遗传学改变相关的环境对可塑性的诱导影响有多大，目前尚不清楚。最近的研究在很大程度上是基于候选基因的方法，但更新的测序方法可对整个基因组进行研究，如ChIP-Seq方法（染色质免疫共沉淀联合大规模并行DNA测序），应该可以引起认识上的更快进展。许多潜在的方法存在的缺陷，Godfrey的工作中指出通过多个队列研究进行确认就显得格外重要，他们发现肥胖和内皮型一氧化氮合酶基因NOS3甲基化之间明显存在强烈关联，但却无法在第二个队列研究中得以验证。

鉴于出生时或在婴儿期的表观遗传学情况可用于评估发育暴露风险，预测代谢风险，并协助预防性或治疗方法的识别，疾病的预防策略可能出现。事实上，上文讨论的依泽那太的工作可作为此观点的实验证据；而将来的挑战是要找到有效的风险标记物和可接受的干预措施。人类代谢及其他疾病的表观遗传学研究的前景是光明的。