表观遗传学

表观遗传学是研究没有DNA序列变化但能产生可遗传的基因功能变化的学科，它和遗传学既相互区别、彼此影响，又相辅相成，其机制主要涉及DNA共价修饰、蛋白质共价修饰、染色质重塑和非编码RNA的调控等。本文就它的产生、机制及其与DNA结构模型表观三大发现进行了比对，其结果意义非凡。DNA结构模型表观三大发现与表观遗传学三大机制的紧密关系在这里也并非强扯，实际上表观遗传学三大机制正好反映出稳定DNA结构四种基本力的相互作用(我们容易忽视的DNA、蛋白质分子都是极性分子，电磁力问题)在基因物理场中的统一。(爱因斯坦朝思暮想的物理学统一场理论)。

1、DNA甲基化-非甲基化碱基间堆积能作用(DNA甲基化损伤使碱基间重叠程度增大、π-π作用增强以及堆积碱基间形成多个氢键,是堆积作用能增加的主要原因).
运用二级Moller-Plesset(MP2)理论方法和cc-pVDZ基组优化了6-甲基鸟嘌呤(O6-MethylG),4-甲基胸腺嘧啶(O4-MelllylT)以及5-甲(C5-McthylC)与DNA碱基鸟嘌呤(G),腺嘌呤(A),胞嘧啶(C),胸腺嘧啶(T)之间的堆积构型.在MP2/aug-cc-pVXZ//MP2/cc-pVDZ(X=D,T)水平上,采用完全基组外推方法校正了堆积碱基对间的相互作用能,并用完全均衡校正法(CP)校正了基组重叠误差(BSSE).MP2计算结果表明,DNA碱基甲基化使得嘧啶-嘧啶、嘧啶-嘌呤堆积碱基间的平行旋转角发生明显改变,并使堆积碱基间的相互作用能增大.在MP2/cc-pVDZ计算级别上得到了各堆积碱基对的全电子波函数,并用分子中的原子理论(AIM)分析了堆积碱基对间的弱相互作用.AIM分析结果显示,甲基化增强了堆积碱基间的π-π作用,且甲基氢与相邻碱基间形成H2CH…x(X=O,N,CH3,NH2)等类型的氢键.甲基化损伤使碱基间重叠程度增大、π-π作用增强以及堆积碱基间形成多个氢键,是堆积作用能增加的主要原因.

2、组蛋白尾段改变(组蛋白改变和DNA甲基化的关系是复杂的，它们共同作用来确定基因表达的状态，决定细胞的生存死亡)。
DNA环绕着8个组蛋白的核心构成核小体，这是染色质的最小结构单位。组蛋白的基础氨基末端尾部突出于核小体，常在转录后发生变化，包括组蛋白乙酰转移酶（HATs）的乙酰化和由组蛋白赖氨酸转甲基酶（HMTs）进行的组蛋白甲基化。这些变化能影响染色质的压缩松紧程度，因此在基因表达中起调节作用。例如，乙酰基团能抑制基础组蛋白尾部的正电荷，因此削弱组蛋白和DNA带负电荷集团之间的静电相互作用。最重要的是，组蛋白H3和H4上赖氨酸残基的乙酰化与活经或开放的染色质有关，从而使得各种转录因子能利用靶标基因来激活蛋白。与此相反，赖氨酸残基经HDACs的脱乙酰作用导致染色质压缩和基因的失活。与组蛋白赖氨酸乙酰化不同，组蛋白赖氨酸甲基化既可以导致激活，也可以导致抑制，取决于它所位于的残基情况。这样的话，组蛋白尾残基的特殊改变可
以用作转录活性或失活的染色质的“标记物”。例如，组蛋白H3赖氨酸4（H3-K4）甲基化是学者们熟知的“活性”标记物。“失活”的标记物包括H3-K9的甲基化和4-K20的三甲基化。虽然每次只有一个乙酰基团添加到赖氨酸残基，但是每个赖氨酸残基可以出现3个甲基团。重要的是，在位于常染色质基因中的沉默区发现单和双甲基化的H3-K9，而三甲基化的H3-K9则集中于中心体周围的异染色质中，提示不同的甲基化状态标示明显不同的异染色质区。但是，最近在哺乳动物染色质的活性转录区发现甲基化的H3-K9与异染色质蛋白-1（HP1）。H3-K9甲基化对转录活性的作用目前还不清楚，需要进一步的研究来定义其精确的作用。目前学术界公认，组蛋白改变和DNA甲基化的关系是复杂的，它们共同作用来确定基因表达的状态，决定细胞的生死存亡。

3、 染色质重塑(染色体重 塑是指染色质位置和结构的变化, 主要涉及 在能量驱动下核小体的置换或重新排列),
染色质重塑是表观遗传学研究的一个重要内容, 主要包括依赖ATP的物理修饰和共价性 化学修饰两种类型.重塑的发生依赖一系列的复合物的作用,其中包括ATP 依赖的染色质 改构复合物以及组蛋白修饰酶复合物.这些修饰过程中任意的异常都会影响基因结构及表 达, 最终会产生复杂的疾病. 染色 质重塑近年来成为人们研究的一个重要方 向. 真核生物染色质是一切遗传学过程的物 质基础。染色质构型局部和整体的动态改 变,是基因功能调控的关键因素.染色体重 塑是指染色质位置和结构的变化, 主要涉及 在能量驱动下核小体的置换或重新排列, 它 改变了核小体在基因启动子区的排列, 增加 了基因转录装置和启动子的可接近性. 染色质重塑主要有2种类型: 依赖A11P的 ① 物理修饰: 在ATP水解所释放的能量驱动下, 组蛋白和DNA的构象发生局部变化;②共价 性化学修饰:包括组蛋白末端乙酰化,磷酸 化,甲基化和泛素化等修饰.而其中任一部 分的异常都将影响基因结构以及基因表达, 导致某些复杂综合症,多因素疾病或癌症。

DNA甲基化堆积能弱电作用是决定DNA、蛋白质构象的重要因素。2，组蛋白乙酰化与DNA甲基化它们共同作用来确定完成基因表达的状态：DNA、蛋白质强电相互作用，是决定DNA、蛋白质构象的重要因素(DNA相对论)。3，染色体重 塑是指在能量驱动下核小体的置换或重排，主要涉及诱导相互作用力氢键电子激发运动更是决定着其构象与能量的重要因素。表观三大机制与表观三大DNA模型机制它们是互为因果不可分割的相互关系在DNA构象的稳定性下统一了DNA、蛋白质之间的强、弱电、诱导引力相互统一作用，它们共同造就了高于基因序列信息的螺旋构象信息的表观遗传学诞生。为表观DNA结构模型的建立在实验中作出了重要贡献。(本文章来源引用了他人实验研究成果在此示歉意)。