表观遗传学

DNA甲基化在肿瘤形成中的主要机制如下：
（一）低甲基化激活癌基因。癌基因的表达与其甲基化水平为逆相关关系。肿瘤细胞与正常细胞相比其相应的癌基因甲基化程度较低；转移癌与其原发癌相比，癌基因甲基化水平更低。一些致癌剂可使细胞内源性的癌基因去甲基化后活化，最终引发癌变。

（二）高甲基化使抑癌基因和肿瘤负相关基因表达“沉默”。正常细胞中广泛表达的基因启动子区CpG岛常处于非甲基化状态。肿瘤细胞中这些CpG岛常变为高甲基化状态，引起相关基因转录抑制，造成基因失活，使相应功能异常，导致肿瘤细胞过度增殖，损坏抑制肿瘤转移过程，肿瘤血管形成失控等。

（三）甲基化形式改变增加基因组不稳定性。基因组的不稳定性是癌细胞的重要特征。癌细胞DNA甲基化的异常改变可通过如下途径增加癌细胞基因组不稳定性：1.DNA甲基化“沉默”DNA修复基因。细胞错配修复系统参与DNA修复过程中的碱基错配修复，消除复制差错所致基因突变。当DNA错配修复基因缺陷时，必然增加基因组的不稳定性。2.甲基化的CpG二联体成为突变热点。单核苷酸替换是最常见的DNA分子突变。DNA分子中的CpG二联体甲基化后形成的5-甲基胞嘧啶残基有高突变率。由于它水解脱氨基变为尿嘧啶，形成C→U→T转换，引起遗传密码的改变。这种过量的C→T转换突变是抑癌基因p53常见的突变机制，在其他肿瘤相关基因的突变中也起重要作用。3.DNA甲基化增加基因组不稳定性。肿瘤细胞基因组呈现全面低甲基化。甲基化原始效应是抑制转座子的转录和扩展，还可通过抑制重复序列的同源重组使大量重复序列基因得以稳定。当肿瘤细胞发生基因组低甲基化时，使散布在整个基因组中的转座子恢复转录，异常表达和运动；重复序列失去甲基化的屏障，而增加同源重组，降低了基因组稳定性

DNA甲基化在基因组中呈不均匀分布，存在高甲基化区，低甲基化区和非甲基化区。甲基化通过图式和数量的改变，在生物遗传信息的调节过程中起重要作用。一般来说，DNA甲基化与基因表达呈负相关。不仅启动子区高甲基化与基因表达呈负相关，基因内部的甲基化与基因表达也存在着弱的负相关，而启动子区低甲基化与转录活性正相关。在体外，已甲基化的序列转入细胞后可抑制表达；相反，许多内源基因在经甲基化抑制剂——5-叠氮胞嘧啶处理后被激活。

一旦启动子甲基化，基因就被「上锁」关闭，若甲基化「关闭」的是抑制癌症的基因，如错配修补基因，便会影响细胞正常运作，引致癌症。现代医学、表观遗传学仍然不明白导致启动子异常甲基化的成因。是低甲基化激活癌基因 ？高甲基化引起相关基因转录抑制，造成基因失活，使相应功能异常，导致肿瘤细胞过度增殖？还是DNA甲基化形式改变增加基因组不稳定性导致肿瘤形成。而从另一角度基因表达调控机制看；启动子区高甲基化与基因表达呈负相关，启动子区低甲基化与转录活性正相关，应该是低甲基化更容易激活癌基因？肿瘤形成到底处决于什么状态的DNA甲基化？你能告诉我吗？