表观遗传学

Epigenome随BMI而不同
NIH Research Matters. Oct 4 2010


研究者在一项全基因组扫描中发现，不同的人之间表观遗传改变的DNA区域不同达＞200之多。半数经一段时间似变稳定，而成为个体的表观遗传的“印记”。有4个区域随BMI而不同。这一发现为我们进一步了解超重提供新的视角。
表观遗传是有些因素改变基因表达而不改变DNA序列。几年来，已知表观遗传与几种疾病有关系，这就提出下述可能性：研究者们可能要学习如何通过调控表观遗传因子，预防和治疗疾病。
甲基化是表观遗传一个常见的改变，影响基因表达。Johns Hopkin大学的Daniele Fllin和Andrew Feinbery领导的团队先前曾发现甲基化形式随年龄增长而改变。在开展此项新研究时，他们想进一步探讨下述问题：过一段时间之后，甲基化形式的改变是否改变？不同人之间的形式是否改变？他们还希望了解是否有一些特异的领域与疾病危险有关。此研究课题得到NIH的环境卫生科学（NIEHS）、美国老化研究所（NIA）、National Human Genome Research Institute（NHGRI）和其他单位的资助。
该团队还包括NIA的几位科学家。
研究者们分析74人的DNA。他们提供在Roykyvik、冰岛的一项研究中相隔11年的样本，用Feinbury帮助建立的一种Comprehensive高通量芯片(相对甲基化)（CHARM），科学家们检查4 000 000甲基化部位2次相隔的甲基化类型改变。
报告发表于今年9月15日的Science Translaional Medicine。研究者们识别出227个区域，不同人之间有明显不同，约1/2一个人在一段时间内似已稳定,定为个体的表观印记。
为探讨DNA甲基化是否可能在疾病危险中起一定作用，研究者们比较了不同甲基化类型与BMI（它与许多健康问题有关，包括糖尿病、心脏病和脑卒中）。他们发现13个区域随BMI而不同。其中4个区域的甲基化类型11年间始终与BMI相关。它们均位于或近于以前暗示为调节体重或糖尿病的基因。
Feinberg称：“我们发现的有些基因在以前疑为与BMI和肥胖有关的基因组，但未证实。”“与此同时，其他的基因使人感到意外。例如一个基因已知与hungry worms的搜找食物行为相关。”
研究者们争议DNA甲基化及其他表观遗传改变的意义。这些结果提示不同个体之间有些DNA区域互不相同，但在一段时间内主要还是稳定的，而有的可受环境因子改变造成疾病或异常。
Feirbery称：我们的结果是一项小型的“原则的证明”研究，表观遗传学拓展了有关许多常见病标志；打开个体化表观遗传之门，我们认为这只是冰山之一角。(余国膺 译)

表观遗传
应激内分泌造成表观遗传改变
NIH Research Matter. Sept 27 2010


研究者发现长期处于应激内分泌压力之下，引起小鼠脑部DNA的改变，促使基因表达的改变。这一发现了解为慢性应激性如何影响人的行为提供线索。
处于应激状态下，我们产生称为糖皮质激素的固醇类激素。它们影响体内的许多系统。这些效应经HPA轴（Hypothalamic-Pitutary- Adrenal Axis,下丘脑-垂体-肾上腺轴）介导，后者是一个网络，hypothalamus和垂体腺在脑，肾上腺近于肾。
过去的研究发现，糖皮质激素改变脑的基因表达，John Hopkin医学院的James B. Potash和Gary S Wand研究糖皮质激素如何影响HPS轴中心的基因。他们提出假说，激素可能通过表观遗传的改变——改变DNA，不改变序列，但影响基因表达。
研究者们在饮水中加皮质酮——小鼠在应激状态下产生的主要激素——4周。经4周恢复期，不予皮质酮，观察小鼠行为及生理学改变。观察了HPA轴在海马、下丘脑和血的5个基因表达水平，测基因甲基化水平（影响基因表达的常见表观遗传改变）。
研究经费由NIAAA（National Institute on Alcahel Abuse and alcoholism）、NICHD（EUIICE kennedy Shriuor National Institute of Child Health and Human Development）和NIMH（National Institute Mental Health）提供。
2010年9月的《Erdocrinology》上，作者们报告了给予皮质酮的小鼠在接受 迷宫试验时表观得更为焦虑。慢性接受皮质酮改变了3 HPA轴的基因，包括在海马、下丘脑和血液中做高层次的FKbp5。它编码的蛋白是与糖皮质素受体相互作用的分子复合体的一部分。此外，研究者们还发现，接受皮质酮的小鼠FKbp5甲基化水平降低。
曾有报告，FKbp5的基因变异者常有创伤应激后异常和情绪不正常，其特征是糖皮质素调节异常。这些结果提示，FKbp5的甲基化可能参与糖皮质素对行为的影响。
Ptash解释：“据此机制方面的解释，我们认为表观遗传是重要的。”通过生活经验中的经验和体会，在DNA上加表观遗传标志，动物可能对日后面临的事件有所准备。“如果你认为应激系统是为你的战斗或逃离做准备，你就可能想到这些表观遗传的改变可能，当你再面对某些应激事件时，使你更加艰苦斗争或是更快逃离的准备。”
现在生活中的应激很多，如任务限期完成，你不能斗争亦不能逃离。慢性应激就会造成忧郁或其他情绪异常。了解这些机制可能有助于他们的治疗。本研究提示，表观遗传改变可能在此过程中起一定作用，但应指出，其中的联系仅属推测，慢性应激的效应尚待进一步研究。