小中大【分享】利用DNA甲基化来关闭癌症的错误
专家企图利用DNA甲基化来关闭癌症，这实际上是DNA甲基化错误上的错误！
一、专家称DNA甲基化是关闭癌症致病基因的钥匙
近日，美国加州大学河滨分校教授、整合基因研究所所长、中国农业大学长江学者讲座教授朱健康，带领研究小组成员在中国农业大学进行了一系列讲座，与相关学者一起探讨基因的奥秘。当前，癌症是威胁人类生命健康的主要疾病之一。过去10年中，有关癌症的成因与致病机理的研究已转变为着眼于分子层级的探讨，“分子标靶疗法”使患者生存率明显提高。来自墨西哥国家癌症研究所的研究人员还提出了用表观遗传学来关注癌症基因分子的观点，即以不改变基因密码本身，而是影响DNA的辅助分子和调控机制的方式，来关闭肿瘤细胞中高度活化的异常基因。朱健康在表观遗传学方面取得过杰出成就，他在讲座中介绍，表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所导致的基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所导致的基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等。而DNA甲基化是后天基因沉默的一种主要决定因素。关于双链RNA(核糖核酸)引发基因沉默的现象是美国斯坦福大学的法尔(Andrew Z. Fire)和马萨诸塞州医学院的梅洛(Craig C. Mello)发现的，他们由此获得2006年的诺贝尔生理学或医学奖。
朱健康说，DNA甲基化就是关闭癌症致病基因的钥匙，甲基化带来的后天基因沉默即是致病基因已经被成功锁上的表现。DNA甲基化是最早发现的修饰途径之一，可能存在于所有高等生物中。DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。这种失活的现象称为基因沉默。如果这一研究能推广到临床阶段，让每一个致癌的基因都能在甲基化的作用下彻底失活，那癌症也不过如同流感一般，不再让人谈癌色变了。而这种失活则能成为癌细胞的克星，将成为癌症患者的福音。因此，这一研究的意义尤为深远。但朱健康在报告中表示，全面实现这个设想还存在一些有待解决的问题。它的实施需要一个大型的组织专门研究；同时，这一研究需要投入的人力、物力很大，也需要消耗大量的时间。
二、表观遗传学认为DNA甲基化改变在肿瘤发生中起着重要的作用，由此产生转录水平的基因沉默直接导致了抑癌基因的失活
然而在哺乳动物细胞中，这种现象还有待于进一步研究。早期研究发现，体外甲基化的CpG片段稳定整合到哺乳动物基因组中以后，可以与含甲基化CpG结合结构域(methylbindingdomain，MBD)蛋白(包括MeCP—1和MeCP—2等)结合，进而可以招募包括HDAC的抑制复合物。进一步研究还发现，人MLH基因的甲基化可以引发特异的组蛋白密码组合，以保持基因沉默状态。研究者通过使用DNA甲基化酶抑制剂5—氮杂胞苷(5—Aza)，而不使用组蛋白乙酰化酶抑制剂制滴菌素A(trlcostatmA，TSA)，可以导致组蛋白甲基化修饰方式的缺失。从这些结果可以看出，在哺乳动物中，组蛋白修饰似乎又是DNA甲基化发生以后的事件。但Bachman在哺乳动物中敲除p16基因时发现，染色质修饰并不完全依赖于最初的DNA甲基化。同时，Mutskov和Felsenfeld的结果也支持了这个理论，他们认为组蛋白修饰是ILR2基因沉默的早期事件，启动子区的甲基化是一个逐步增加的过程，DNA甲基化的建立是为了长期维持基因沉默，而不是起始它。
表观遗传学过程是复杂的和多层面的，不同的表观遗传修饰也可能存在区域或信号途径的特异性，有很多未知的东西有待于进一步研究。在引起基因沉默的过程中，沉默信号(DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重新装配)是如何进行的?谁先谁后?这是一个“鸡和蛋”的问题，目前仍处于研究阶段，还没有定论。研究发现DNA甲基化和组蛋白乙酰化是一个相互促进、加强的过程，如许多HDAC可以和DNMTl、3a、3b相互作用；而甲基化CpG结合蛋白— 又可以和HDAC相互作用。这种作用方式提示着这两种方式中任何一种的存在都可以引起另一种修饰方式的起始。沉默信号如何进行?它们发生的顺序如何?早期的研究多来源于对非哺乳动物生物的研究。Tamaru在链孢霉属(Neurospora)CTaSSa中研究发现，H3K9组蛋白甲基化转移酶的突变，会引起DNA甲基化的丢失，这暗示着组蛋白甲基化可以起始DNA甲基化。Tariq在Arabidopsis中研究也发现，CpNpG甲基化依赖于组蛋白甲基化。以上证据都暗示着，组蛋白甲基化对DNA甲基化有指导作用。从以上的结果可以看出，表观遗传学过程是复杂的和多层面的，不同的表观遗传修饰也可能存在区域或信号途径的特异性，还有很多未知的东西有待于进一步研究。 DNA甲基化模式的改变是肿瘤发生中起着重要的作用，由此产生转录水平的基因沉默直接导致了抑癌基因的失活。
三、DNA相对论认为DNA甲基化与组蛋白甲基化，谁先谁后?这是一个“鸡和蛋”的问题，启动子区的DNA甲基化是一个逐步增加的过程。最终以抑癌基因的失活告终。专家企图利用DNA甲基化来关闭癌症，企图利用DNA甲基化沉默信号来关闭癌症，这实际上是DNA甲基化错误上的错误！启动子区的DNA甲基化是一个累加的过程，如果我们在DNA甲基化己有的过程中再添以外部甲基化，这无疑是雪上加霜，似不可取！组蛋白甲基化对DNA甲基化有指导作用，同时DNA甲基化又反过来会促进组蛋白乙酰化。DNA甲基化和组蛋白乙酰化是一个相互促进、加强的过程，例如许多HDAC可以和DNMTl、3a、3b相互作用；而甲基化CpG结合蛋白— 又可以和HDAC相互作用。这种作用方式提示着这两种方式中任何一种的存在都可以引起另一种修饰方式的起始。这就是著名的s一过程。
