表观遗传学

各位高手，请教下关于遗传学的问题：第一个问题，什么是单基因病，什么又是多基因病？它们会有交集吗，还是相互独立的？（为什么会这样问，是因为有些疾病我们认为是属于单基因病，也找到了相关的致病基因，但是并不是所有确诊的患者都能找到该基因的突变）

第二个问题，单基因病和多基因病的真正含义是什么？是不是指单个基因改变而可使疾病发生，而多基因是指多个基因同时发生改变才能致病？还是说只要属于同一通路上的，都属于单基因？

第三个问题，如何证明某种疾病属于单基因病？我们教科书上说，单基因病符合孟德尔遗传，多基因病不符合孟德尔遗传。那么符合孟德尔遗传的一定是单基因病吗？我想不一定，因为假设多个基因连锁在一起传递，是否也可出现孟德尔式的遗传？但是又有个问题，这时的多个基因，能否把它当整体看，也属于当基因？

第四个问题，连锁定位能否用于多基因病的研究？

我知识较浅，仅表达一下我自己的看法：其一，我所知道的单基因病和多基因病没有交集（我不能明确）；虽然单基因病只是一个基因突变引起的，但是实际情况也很复杂，不光外显子、内含子尤其是剪切位点等突变都会导致发病，是不是都做了分析？考虑到遗传异质性，同一性状可由不同的基因控制，是否有没有想到或者没有研究的基因？

其二，多基因病很多书上又叫多因子病，其不仅仅受到多个微效基因的影响，环境的影响也很大；只有遗传基础和环境因素超过相应的阈值才会发病，不能忽略环境因素的影响；单基因病一般说来受环境因素影响小。至于说同一通路的一组基因，其中一个基因突变之后整个通路都会出现问题，就会有表现，这和多基因病的多个基因是两回事；

其三我也只能说一般说来，单基因病就是孟德尔遗传的，因此单基因病又叫孟德尔遗传病，但是并不是所有的单基因病都是遵循孟德尔遗传方式的，线粒体病自不必说，还有单亲二体等等，而且分析表型时还要考虑外显率和表现度的差异，这种情况下致病基因是按照孟德尔遗传方式的，但是可能后代没有表现或有差异；孟德尔遗传的一般是单基因病，但也有例外，比方说微缺失微重复，可以包含连续的几个基因，也是遵循孟德尔遗传方式的，但这几个基因又和多基因病的几个基因不是一回事。

其四，连锁分析可用于多基因病研究，教材上有相关的章节，我不做相关科研就不乱说了。

期待高手完美的答复~

再麻烦问您两个问题：

①“连锁分析可用于多基因病研究，教材上有相关的章节，”是什么教材“因为我是学临床的，所以对这个不是太懂。

②“包含的多个基因和多基因病是两回事”还能不能请您稍微将详细一点？



Best wishes！

我手上的一本夏家辉主编的研究生教材《医学遗传学》在多基因病的章节里讲了连锁分析，但是如果做科研的话，这些东西肯定也是不够的，肯定得查更多的资料；多基因病（貌似更多的书上称之为多因子病或多因素病）的多个基因可以分布在多条染色体（不排除其中的几个基因连锁）上，其影响指向同一个病；而我所说的微缺失微重复所包含的几个基因肯定是连锁的，一般影响不同的症状，会形成一个症候群，一般称为微缺失微重复综合征。

再对那个有没有交集多说一句，现在的一些观点认为疾病属于一个连续的疾病谱，一端是绝对的遗传性疾病，环境因素微乎其微，而另一端则主要由环境因素如物理创伤等引起的，遗传因素微乎其微；两者之间分布着多基因病，这个疾病谱是平滑过渡的，应该说所谓单基因和多基因病不是那么界限分明，相对于多基因（大于三个）和单基因（1个）的概念，还有一个寡基因的概念，由少数如3个基因位点同时控制，这是不是把单基因病和多基因病的界限模糊了？但是我记不到明确的疾病。

重新复习了《医学遗传学》总结了一些东西，还请各位看下，有没什么不妥的话语，还请各位老师们指正：

1、课文中这样介绍到：一、单基因遗传病是指主要受一对等位基因控制，遵循孟德尔遗传规律的疾病，具有遗传异质性的特点。二、多基因病：由多对微效基因的累积效应（共显性）与环境因素共同作用致病。包括（1）质量性状：即不连续变异；是由一对等位基因控制一对相对性状，因此质量性状又称为单基因性状。（2）数量性状：即连续分布的变异；受多对等位基因的共同控制，同时也受环境因素的影响。同时需注意，这些不同对的微效基因遗传方式仍然遵循孟德尔遗传定律，只是在形成配子时每一对等位基因是彼此分离，而非等位基因的自由组合。因此在系谱中，不符合单基因遗传的所有方式。”

依上我是不是可以有这样的结论：理论上无论是单基因病中的一对等位基因还是多基因病中的多对微效基因，在形成配子的过程中都是遵循孟德尔遗传定律的。那么为何在家系谱中仅见单基因病符合孟德尔遗传方式呢？原因是单基因病的一对等位基因在自由分离的最后还发生了自由组合，而多基因病的每一对微效等位基因虽然也发生了自由分离，但最后是非等位基因的自由组合。因此最后疾病在家系内的发病率有所差异，单基因病家系谱能符合孟德尔遗传方式，而多基因则多不符合。

2、连锁定位分析可用于单基因病的研究，同时也适用于多基因病的研究，只不过相对于单基因病而言多基因病的定位困难。

3、“遗传异质性和外显率”是否是针对单基因病而言，而“遗传度”是针对多基因病而言？

4、如果是的话，是否证明了遗传异质性存在，就能说明疾病是单基因病？

5、同一基因通路（包含多个基因）的各自不同突变引起相同或相似表型，我觉得更倾向用遗传异质性解释；而大范围的缺失或重复（包含多个基因），我觉得更倾向于用染色体病解释，所以有别于多基因病，不知道对不对？

6、但是若是多个基因的紧密连锁传递致病，是否应为多基因病？

7.课本上这样描述到：“若多基因病的发病率和性别有关系，则发病率低的性别，其患者一级亲属的发病率较高”，所以我在想若我把目前所若多基因病的发病率和性别有关系，则发病率低的性别，其患者一级亲属的发病率较高报道的所有家系进行统计，若没有得到这样的一个结论时，这时能不能倾向这个病为单基因病？

1-6都基本正确，不过6 中所说多个基因紧密连锁致病，一般大家不叫多基因病，而是叫综合征，比如最常见的22q11 microdeletion syndrome 等




7的话，我没法理解这句话“若多基因病的发病率和性别有关系，则发病率低的性别，其患者一级亲属的发病率较高”

最后第7点是课本上的原话，不知您看过没？我也不是很理解。请您指教！谢谢！

我查到了第7点的相关具体解释了：单基因病发病率的性别差异是由X连锁遗传造成的,而多基因遗传病的发病率的性别差异是由于不同性别的发病阈值不同造成.在发病率低的性别中,由于其阈值高,个体一般不易发病,一旦发病较表明这患者带有较多的致病基因,其后代的发病风险就会增高.




我还有如下几个问题想再请教您：

（1）我们知道多基因病的家系谱图不呈孟德尔式遗传，那么这时我们能进行家系共分离的验证吗？




（2）我们知道多基因病是多个微效基因共显性的作用，那么如果单单针对一个家系而言，这时家系内也是以多个基因共同起作用还是说以某个主基因为主，因为前后两种情况会对连锁定位产生影响的？

第7点的相关具体解释了：单基因病发病率的性别差异是由X连锁遗传造成的, --这个在我看来显然是不对的，随便举例，如BRCA2 突变，显性遗传乳腺癌表型，男性乳腺小，发病率比女性低不少，但也发乳腺癌。这个能说是X连锁造成吗



多基因病（三个或以上位点造成）基本上不可能由传统连锁分析提供足够的定位信息，基本上要做GWAS那样成百上千的患者和家系做定位

谢谢您的详细回答！我再好好想想！