天然药化

1、个人观点，不针对任何企业和机构

2、对“各国制度”了解的不是很深，有错误希望大家指出和修改

随着《药品注册管理办法》修正案的出台，以及上位法《中华人共和国药品管理法》将要大改的日益高涨，越来越多同行们开始讨论“药品上市许可”和“药品生产许可”相分离的药品行政审批制度是否能够符合我国现阶段药品上市管理和药品生产管理的要求。这是“制度”的变化，其产生的影响会涉及到我国药品研发、生产、销售的全过程，一旦上升到“制度”，问题往往会很严重，非有前瞻性、逻辑性和长远性不敢随便动手。在这里，想和大家探讨一下我国执行此种制度是否满足目前我国药品行业发展的需要求，算是锻炼Strategy thinking的能力。



先简单介绍各国家的药品上市许可制度（如有错误，请大家指正）。

1、我国的药品上市许可证度

我国的生产准入是行政许可制，建立在“两证一照”，在加上一个“药品批准文号”的基础上执行的，这四个证涉及不同部门，且多互相纠结不清，生产许可证和GMP认证有交叉，有重复，可是如果没有生产许可证，又不能进行药品申报，不能进行药品申报，又无法取得文号，没有文号，就无法进行GMP认证，因此，坊间多年来都在讨论先有鸡还是先有蛋的问题，期间甚至还“流传”过开办药品生产企业需要“省级药品监督管理部门的审批”一说，使得药监部门管理有“越位”的嫌疑。一系列的上市过程，期间需要多次的涉及技术的审评和行政的审批，对药品上市时间、上市所需资源等来说都存在一定的浪费，修改的呼声日益高涨。



2、FDA的药品上市许可制度

FDA制药企业只要经过FDA的注册即可建立，无需行政审批，而药品上市许可和生产许可是通过药品的FDA的药品审评来实现的：药品生产企业生产的药品必须经过FDA审评才能合法上市，而这个审评内容的一项就就包括我们熟知的“美国cGMP的认证”，因此，GMP就是药品审评的一部分。对于后续的GMP检查，企业内检一般每2年/次，而3~4年FDA就会全面检查一次，以保证GMP的跟进和实施，保证上市药品的质量和安全。



3、欧盟的药品上市许可制度

欧盟的药品上市制度就是大家呼声最高的MAH制度了，这个制度是marketing authorization holder（MAH）和prodcution license holder（PLH）相分离的市场准入制度，上市许可是发给martketing authorization application（MAA）的。在生产许可与上市许可分离的机制下，MAH与生产商可以是两个独立的个体，MAH可以将产品委托给不同的生产商生产，生产的地点可以在不同的企业。但在MAA申请药品的上市许可之前，必须确定其药品的生产厂商、生产方法以及该生产商是否获得生产许可。审批机构将对MAA提供的所有申请文件进行检查或核实，符合相关要求后，该产品可能获得上市许可的批准。MAA提交申请、获得药品上市许可证后，即成为MAH。MAH必须对药品上市后所发生的全部问题负责，而药品的生产许可持有人对药品上市许可持有人负责。

4、日本的药品上市许可制度

厚生劳动省（MHLW）规定，要在日本境内开办药品生产企业，也必须根据生产类别获得生产企业许可证，生产类别由MHLW相关法令规定。同时，将生产许可和上市许可的申请相互独立，产品的上市许可申请由MAH提出。与欧美不同的是，日本直接提出了“上市许可人（MAH）执照”这一制度，拿到某一类的MAH执照后，才可以提出具体产品的上市申请。而在欧美，申请人提交了具体某一产品的上市申请后，若通过审批，申请人便成为“上市许可持有人（MAH）”，每种产品都有一个它对应的MAH。日本的MAH是某一类医药产品销售许可证的持有者，得到销售许可证后，可以申请此类药品或其他产品，拿到药品的销售批件后，即可上市销售。



其次，参考上述发达国家的药品上市许可制度来看我国实行这一制度的可能性，先来看下其优点，很多优点是显而易见的，其也能纠正业内认为多认为是诟病的一些方面。



1、提高国内研发企业的积极性。很过研发企业或者小型的CRO可以通过MAH制度得到极大的利益好处，会增加其研发的积极性和创新能力，将把眼光放在可能成为MAH的药品上，减少仿制药的低水平研发。



2、降低药品生产的成本，有效利用药品生产资源。MAH通过“授权”，可委托药品生产企业进行其药品生产，可针对性的选择厂家或者生产线，利用优势资源进行优势生产。



3、通过“精细化分工”，使得生产企业更加关注药品的CMC中的Manufactruing 和Control部分，以及质量的风险控制，大大提高药品生产企业的GMP能力，使得药品质量有望进行一定程度的提高。



4、通过执行MAH制度，减少国内“inactive文号”的数量，没有市场的品种，MAH不会特别感兴趣，而不必像生产企业一样，为了生存，为了无形资产，大量申报不生产，或者生产能力低下，量很少的产品。



5、提高药品研发过程中，涉及生产部分的研发质量。MAA一般是药品生产企业，通过申报获得文号变成MAH，因此，药品生产企业变成药品研发的一个环节，较目前的研发和生产脱节的现状有一定程度的改善。



6、明确职责，保护生产企业、研发企业和消费者的关系，减少目前研发企业和生产企业“扯皮”的现象，减少消费者投诉无门，相互推诿的现象。



MAH制度有这么多优点，那他到底适不适合我国目前药品行业，尤其是药品研发和生产行业的现状呢？头脑简单的看下：

1、源于欧盟的MAH制度是有其渊源的，欧盟是多个成员国组成的组织，在药品立法方面，他不仅要考虑欧洲经济一体化的统一性，又要兼顾各个成员国的利益。对药品上市来说，需要统一和兼顾，在此考虑下，欧盟药品实施MAH制度，申报时有centralized procedure、decentralized procedure以及mutual recognized procedure，其MAH制度方便欧盟成员国药品上市的统一管理和兼顾。而我国，不需要做像欧盟如此的考虑，MAH制度太过庞大。



2、根据欧盟的法令，MAH可以是自然人，而在实际中并没有出现自然人成为MAH的情况，是因为药品上市是一个对技术、资金要风险要求很高的过程，自然人也许可以承担技术任务，却无法承担资金和风险要求。把自然人换成企业，就国内目前情况来看，大型企业或者MNCs还好，小型研发企业、CRO、各大院校有没作为MAH来承担药品上市质量控制的风险控制的能力，甚至是药品不良反应和药品召回的主题，有没有一系列“资质”、“能力”和“金钱”来承接他的角色，怕是很难说。



3、作为对药品全权负责的MAH，生产企业是要对其汇报和负责的，那么MAH到底有没有能力去“监督”药品生产企业实施GMP的能力，有没有相关的技术、人员、资源去实施这一“责任”，MAH的权利和义务是否有法律保证，对生产企业的监督是不是够权威，够全面，能够保证药品质量？这对部分MAH来说，要求是不是太高了？



4、我国目前的药品研发行业水平来看，仿制有进步，创新还在起步，相比国外我国的药品研发这块不过就是个小学生，技术不高，“拳头”过小，口袋里也没钱，如果全面开放MAH，怕是国外企业和研究机构会疯狂侵入，全面占领MAH，国内生产企业完全沦为单纯OEM，对国内药品研发更会造成毁灭性的的打击。



5、另外，还有一个很重要的地方，也涉及到MAH在我国的展开，华尔街。我们认为是诟病的低水平重复，资源浪费，多是独立企业的行为，没有类似美国的华尔街，对投资有一个“隐形的手”在操控着。国外企业，“华尔街”多在研发期间对项目起到决定行的作用：你想干仿制，对不起，股东和投行说没前景，赚不到钱，因此不给你钱，你就没法干，成不了MAH，从另一个领域来说，他们也在扮演进行着类似“风险控制”的角色，在另一个侧面起到ICHQ9/Q10的作用。因此，在我国，就目前来看，实施MAH对生产企业控制文号数量和低水平重复来说，起到的作用有限。



因此，个人觉得，在我国实施MAH的基础还不存在，或者说还不完善，还需要国家动用行政手段和力量进行调控，思考如何将“市场”和行“行政”的双重手段运用到药品上市监管中，实施“执照”+“MAH制度”的双重监管管度。进一步的，就仅对MAH这一块来说，需要进行前期准备的工作也有还很多，需要静下心来仔细思考，有计划的逐步实施，比如说确定MAH的资质和范围（必须是境内企业，必须持有多少资金）；完善MAH的机构设置，如建立相应的“生产管理管理部门”，“上市销售管理部门”，“消费者管理部门”等；确立和完善MAH和PLH的职责和联系；进行立法来保证MAH的权利和义务；完善对药品召回和不良反应的MAH+PLH的联动机制；建立和MAH相关上层建筑和法规体系等等等。

对MAH有真实需求的主体是没有生产能力的小型研发企业或机构，并非整个医药产业的主流。当前制度下，委托加工存在产权和利益的双重风险。因此，能看到的案例大都是自建或收购工厂，或早期无奈出售项目。对这两种情况，MAH可以避免前者的重复建设，让后者走得更远。确实，MAH后存在小企业无法保证监督和质量控制的可能，但如果没有MAH又如何。在小企业自建或收购工厂和专业化的委托生产企业间，那个更加安全？MAH只是提供了一种发展模式的选择，除此之外，都是产品和市场的事情，就不要想太多了。

不知道这位仁兄怎么看国内对MAH的需求，不过个人认为在中国目前的医药内情下，对MAH真正有需求的，并不是小型研发企业或者机构，而是有一定渠道能力的经销商；而OEM厂商对经销商最大的威胁，也不是产权和利益，而是职责划分和生产协调。



原因是，小型研发机构参与下游生产和销售的机会不大，他们无法拿出相应的巨大的人力和财力资源；而如果真正研发出好的产品的研发企业，个人认为，更可能的是会找VC/PE或者大企业合作，或者讨论上市销售的份额，而不会简单的一次出售完事。



就目前药品委托加工的制度下（最近还出了征求意见稿），还无法看出MAH下的PLH和目前的OEM厂商在对控制药品质量上能有多大差别，要知道，实际情况是，目前的中国医药行业，虽然没有说出摊白了说，其实已经有很多药品生产企业在靠OEM过活了，这些个生产企业，对GMP和药品质量的掌控能力能有多高，哪个更加安全，怕不是一个MAH制度就能提高或者解决的吧。



回过头来，从欧洲的MAH和老美的cGMP指令和法律上来看，按照成本、分工和精细的考虑，应该是会有很多纯PLH出现，靠OEM赚钱，但是实际情况却不是如此，除了包装可能外包或者在其他地区完成外，主要生产任务还是多由MAH的下属企业，或者集团企业完成。 为何？

本人身处研发岗位，所闻所见所感略有不同。研发型企业或机构虽然也良莠不齐，但总体代表了“创新”发展的力量，需要鼓励。特别是1.1类新药，如果没有足够的资金支持，生产批件是一大挑战，即使有了生产能力，一个创新品种也难以支持一个药厂的生存，结果创新就变成昙花一现，成功如贝达也在做3类6类。MAH制度则可以让研发团队更加专注。退一步说，即使要转让项目，MAH制度也可以节省批件转让，各种验证的时间，岂不快哉。



具有渠道能力的经销商，并不熟悉，想来是买批件，自产自销，但仍然需要一个专业的技术团队，否则水平太低，在现在的情况下，也不知道要猴年马月才能拿到批件。不能否认现阶段这种需求要大于研发型的企业或机构，但我们不能玩劣币驱逐良币的游戏，提供机会鼓励创新发展，种种低水平、不良商人让CFDA去严惩，让市场去淘汰。



OEM厂商也是如此，制度不允许，正规CRO、CMO，自然不敢为也不想为。PLH的成功在于坚定的定位，专业的服务和良好的口碑，不是有个厂就能干的。不说技术层面，但说代工了一个重磅炸弹药，原研公司赚得盆满钵满，PLH是否能一如既往的淡定？在国内要做成如Lonza那样是不易的。

渠道商的可能性更大。

渠道商有销售渠道，有钱，但缺品种，手上的品种也是别人的，说拿走可能就拿走了。

有自己的品种、即自己是持证商，那就完全不同了。



小型研发企业不同。小型研发企业更多可能的是，研发到某一阶段了，卖掉变现。

赞同zhihui小新的观点

渠道持证是向上伸腿，研发也有向下游布局的渴望。这两者不矛盾，各种架构都有需求。我碰到项目需求的这两者都有。



大家的资源短板和发展规划会有所交叉，法规最终会体现这些利益体博弈的结果。



学术界对此支持态度好像很明显。文章不少。

我认为在国内实行MAH制度应该是利大于弊，对于“怕是国外企业和研究机构会疯狂侵入，全面占领MAH，国内生产企业完全沦为单纯OEM，对国内药品研发更会造成毁灭性的的打击”这一点我认为应该交给市场去调节，不能因为要保护落后而拒绝好的制度的执行，实行MAH制度反而能促进国内研发水平的快速提高，在国外企业的严格要求下逼迫国内生产企业的各方面水平的快速提升，最终受益的是广大患者，能用到高质量的药品。

实施“执照”+“MAH制度”的双重监管管度，再比如说确定MAH的资质和范围（必须是境内企业，必须持有多少资金）