小中大分子生物学发展史上具有划时代意义的发现中，有两项出自Cavendish实验室。第一项是1953年J. D. Watson和F. H. C. Crick根据X-射线衍射实验建立了脱氧核糖核酸 (DNA) 的双螺旋结构。它把遗传学的研究推进到分子的水平。这项工作获得了1962年的诺贝尔生理学和医学奖。另一项是用X-射线衍射分析方法测定肌红蛋白和血红蛋白晶体结构的工作。它始于三十年代，前后延续了二十多年并牵涉到为数众多的科学家。这两个蛋白质的晶体结构终于在1960年被测定出来。这项工作不仅首次揭示了生物大分子内部的立体结构，还为测定生物大分子晶体结构提供了一种沿用至今的有效方法--多对同晶型置换法。它以原有的同晶型置换法为基础，但是在实验技术和分析理论上都加入了崭新的内容。作为这项工作的代表人物，J. C. Kendrew和M. F. Perutz获得1962年的诺贝尔化学奖。看到成就的辉煌，不由得也想起探索的艰辛：1947年，战后的英国，科研经费拮据。为了给正在从事蛋白质晶体结构分析的J. C. Kendrew和M. F. Perutz寻求资助，W. L. Bragg找到英国医学研究委员分 (MRC)。他告诉MRC的主管："…如果能获得资助，我们的研究结果会有助于在分子层次上了解生命的运作。不过，即便如此，要想在医学上产生任何一点效益，大概还得有一段很长的时间"。MRC当时的主管承担了这一风险，建立了一个只包含Kendrew和Perutz两个人的MRC研究小组。这一慷慨的支持，过了十五年之后才开始得到回报。顺便说一句：那个MRC小组现在已经变成拥有上百名学者的、世界著名MRC分子生物学实验室。在Kendrew和 Perutz两人之后由于测定蛋白质晶体结构而获诺贝尔奖的还有美国的J. Deisenhofer和德国的R. Huber和H. Michel。他们因测定了光合作用中心的三维结构而获得1988年诺贝尔化学奖。
晶体结构分析中的"直接法"走过了一条与Patterson 法有所不同的路。它不象Patterson法那样由于迫切需要而降临人间并且很快就肩负得任。1947年，直接法诞生之日正值Patterson法春风得意之时。许多晶体学家捧着各种晶体的Patterson图而孜孜以求。他们无意采用另一种方法来改换口味。但是，在晶体学家当中有一小批人却要弄清衍射分析本身的规律。他们怀疑：衍射相到底是"丢了"还是我们自己凡胎肉眼视而不见?他们的答案是：没丢，而且就藏在衍射振幅当中。这样就产生了"直接法"。它的特点是利用数学方法，在一定的约束条件下，由一组衍射的振幅直接推出它们自己的相位。起初，由于直接法本身尚不完善，又由于当时采集衍射数据的精度还达不要求，直接法从诞生至六十年代初的十几年间，基本上是纸上谈兵。以H. Hauptman和J. KKarle为代表的一批人把整个五十年代用于建立直接法的理论体系。在此基础上，I. L. Karle和J. Karle于1963年和1964年取得了两项重大的突破;解出两个用其他方法不容易解决的晶体结构。其中包括一个非中心对称结构。在此之前，人们普遍认为直接法不能用于非中心对称结构。稍后，M. M. Woofson等人在发展直接法的新算法，并使之标准化和自动化方面，取得了革命性的进展。及至七十年代，直接法终于在小分子晶体结构分析中取代了 Patterson法而占据统治地位。直接法的成功，成十倍提高了晶体结构分析的能力和效率。它有力地推动了结构化学的发展并促成了药物设计的创立。为此，直接法的两位先驱H. Hauptman和J. Karle于1985年获得诺贝尔化学奖。
晶体结构分析的显微成像方法，也经历了一个不平凡的发展过程。用衍射分析的方法测定晶体结构，多少有点象破译密码。通过显微成像来研究晶体结构，是否就可比看图识字呢?问题在于能否得到那一看便识的、把晶体结构放大 倍左右的图。故事就从寻找这样一张图开始了。
普通的光学显微镜如电子显微镜 (在旁轴近似条件下) 的成像过程，可以看作是两个相继发生的衍射过程。这就是说，当光或电子束打到被观察到的物体上时，首先产生一幅衍射图 (相当于对物体作一个fourier变换)。然后光或电子束继续作用于那幅衍射图并产生出一幅"衍射图的衍射图"(即对物体的Fourier普换再作一次 Fourier变换)，这就是物体的像。1942年，正在主持Cavendish实验室工作并亲自参与蛋白质晶体结构分析的W. L. Bragg产生了一个怪念头：如果能造出一种"双波长"显微镜，在进行第一次衍射时使用某种波长的光而在进行第二次衍射时则使用另一种波长的光，这样的显微镜，如果不考虑透镜本身的放大作用，其放大倍数将取决于第二种波长与第一种波长之比。如果第一种光是X-射线而第二种光是普通的可见光，其放大倍数足以使人用肉眼"看见"原子。要实现这种双波长显微术，首先得设法把由第一种波长产生的衍射图"完整地"记录下来。所谓完整，就是不但要记录衍射振幅，还要记录衍射相位。可惜Brag一直没有解决这个问题。七年后，在双波长显微术这一设想的启发下，为了提高电子显微镜的分辨率和改善电子显微像的质量D. Gabor提出了将电子衍射的振幅和相位一起记录下来的电子全息照相术。当时由于电子光学的技术水平所限Gabor只用可见光做了模拟试验。他的文章由 Bragg推荐发表在英国皇家学会会刊上。这是1949年的事。那时候，除了Bragg以外，恐怕没有多少人对Gabor的文章感兴趣。又过了将近十年，可见光波段的激光问世，很快就出现了几乎是家喻户晓的光学全息照相术。Grbor因而获得1971年诺贝尔物理奖。这个奖看来和晶体结构分析风马牛不相及，其实两者却有着不解的姻缘。
一张电子显微像所反映的是被观察物体沿电子入射方向的投影。如果能够从有限的若干个投影重构出物体立体图像，这将使电子显微镜的视野从二维空间扩展到三维空间。英国的A. Klug在1968把晶体结构分析的原理应用于电子显微学，建立了所谓三维重构技术从而开创了"晶体电子显微学"。它是近年来兴起的"电子晶体学"的重要内容。A. Klug因开创了"晶体电子显微学"并用于揭示了重要核酸--蛋白复合物的结构而获得1982年的诺贝尔化学奖。有趣的是大家所熟识的CT，医用X-射线层析诊断仪，也是根据类似的三维重构原理而建造的。发明人是美国的A. M. Cormack，时间是1978年。第二年Cormack就获得了诺贝尔生理学和医学奖。
晶体结构分析已过了八十多个春秋，是否也该有个了结?要回答这个问题不防先看看直接法的一段经历。正当H. Hauptman和J. Karle于1985年因直接法获得诺贝尔奖之时，就有人急着要给直接法划上一个句号。我们在1987年第十四届国际晶体学会上提出直接法应该超越传统领域去开辟新的开地，还指出了以下几个开拓直接法新应用的途径：
· 从单晶体试样到粉晶试样;
· 从小分子到生物大分子;
· 从完整晶体到不完整晶体;
· 从X-射线晶体学到高分辨电子显微学。
八年后的今天，直接法在所有上述四个方面，都取得了很大的进展。我国在其中的三个方面占有重要的地位。直接法用于粉晶试样的结构分析，已经取得初步成功。它正在改变粉晶结构分析的面貌，使之更加快捷、有效并且更为客观、可靠。直接法用于生物大分子结构的试验已经取得令人鼓舞的结果，可望在不久的将来有助于提高生物大分子结构分析的水平。直妆法用于带有周期性缺陷的不完整晶体，发展出"多维空间的直接法"。这一方法用于测定"非公度调制晶体结构"(固体材料中常见的不完整晶体结构) 无须再依赖于一个"猜"出来的模型。它已经在研究超导材料结构的非公度调制中发挥发重要作用，发现了一些前人未曾报导过的重要结构细节。直接法进入高分辨电子显微学，引出了一种新的电子显微图像处理方法。初步的实际应用表明，它可以有效地消除由像差引起的干扰并可以成倍地提高图像的分辨率。这种方法已经用于研究超导材料的结构。看来直接法离划"句号"还很遥远。直接法尚且如此，整个晶体结构分析自不待言。可以预期，随着晶体结构分析在理论和技术上的进一步发展，它将在更广的领域、更深的层次发挥更大的作用。
