小中大具氮杂环的药物碱性较强,需制成盐类,如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁。噻啶和酚嘧啶,与双羟萘酸形成不溶性盐,以适应特殊的要求。芳杂环胺的碱性较弱,仅与强酸成盐应用,如盐酸硫胺。含氮芳杂环药物也多与强酸成盐,如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等。
含肼基或胍基的碱性药物如双肼肽嗪和链霉素,作成硫酸盐。具季铵碱基药物碱性很强,稳定性差,均需作成盐类,如盐酸小蘗碱和盐酸硫胺。
碱性药物盐类品种多。按其盐类的阴离子也分为两大类,即无机阴离子类和有机阴离子类。前类最多。由于来源与生理的原因,盐酸盐最多,氢卤酸盐占一半以上,硫酸盐也不少。有机阴离子为有机酸阴离子,常见的有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等的阴离子。
二、选择成盐试剂的原则:
1、生成之盐应有较好的药理作用:试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性,最好有解毒作用,盐的阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分。
2、生成之盐应有适当的pH值:给药途径与盐类药物溶液的pH值有密切关系。溶液与血液的pH值相差过大,静脉给药时有刺激性,甚至引起静脉炎;肌肉注射,也会有刺激。盐溶液的pH值应尽可能为中性或近中性。口服溶液pH范围可大些。pKa和pKb大于10的弱酸和弱碱性药物,不宜作成盐供注射用。
3、生成之盐应有良好的溶解性:低晶格能的药物,一般溶点低,水溶性良好。有机胺类药物与有机酸形成的盐,水溶性大;有些盐酸盐水溶性低;多羟基酸盐的水溶性大,可作成浓溶液。欲延效时,则应选择适当试剂以形成溶度较小的盐类。
4、生成之盐应有高的稳定性:稳定性与吸潮性有关,因此要求盐类的吸潮性低,药物处于固态时,稳定性高,吸潮后,表面形成溶液,易发生水解、氧化及聚合等反应,致使变质。
5、成盐试剂应来源广、价格低:盐类易结晶,收率高。在药理效力和理化特性基础上,再从生产角度考虑也很重要。盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此。
三、典型药物的成盐修饰:
1、对氨基水杨酸:水溶性低(1:600),酸性较强(pKa=3.25),服用时常引起刺激和恶心等副作用。修饰成钠、钾或钙盐,则无酸性,减轻了胃肠道副作用,而疗效保持。三种盐各有特点,钠盐较常用。
2、四环素:水溶性小(1:2500),不能配制注射液。盐酸或磷酸盐的水溶性增大,盐酸盐稳定性较高。
第三节 成酯和成酰胺修饰
酯类药物前体在体内转化为有生物活性的醇或酸而发挥作用。
一、具羧基药物的成酯修饰:
1、醇酯:常见的为甲醇和乙醇酯。如氟灭酸(Flufenamic Acid)对皮肤有刺激性,丁酯化修饰成为氟灭酸丁酯,刺激性消失。布洛芬(Ibuprofen)对胃肠道有刺激性,吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯,对胃肠道刺激性改善。
2、酚酯:布洛芬对胃肠道有刺激性,其愈创木酚酯则无刺激性。
二、具羧基药物的成酰胺修饰:
应用不如成酯修饰广,常用的胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊酸钠(Sodium Valproate)为抗癫痫药,对胃肠道有刺激性,吸收快,血浓度波动大。将其羧基修饰为酰胺基,形成丙戊酰胺(Valpromide),毒性减小,吸收较慢,血浓度波动范围小。
三、具羟基药物的成酯修饰:
1、无机酸酯:磷酸和硫酸为多元酸,与醇、酚酯化成单酯后,仍保持其亲水性。氯酚多帕(Fenodopam)的作用时间短,将其羟基酯化,形成氯多酚多帕 4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate)),作用时间延长。具羟基的药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点,如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯,前者不同程度地克服了母体药物的某些缺点,后者比水杨酸的刺激性低,毒性小,吸收快。
2、脂肪酸酯:从甲酸到十八酸都有应用,以乙酸最为普遍。除直链脂肪酸外,也有支链脂肪酸、取代脂肪酸。如维生素A稳定性不好,酯化形成二甲基棕榈酸维生素A酯,稳定性提高。苯丙酸19-去甲基睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素的作用时间分别较其母体长。
3、二羧酸单酯:为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和b,b-二甲戊二酸的单酯,以丁二酸单酯最常见。由于结构中保留有亲水基团,是一种增大水溶性的方法。二羧酸单酯除形成盐类增大水溶性外,也可与聚乙二醇形成混酯,带有亲水性聚乙氧基,也可使水溶性增大。二羧酸单酯也可与二酰基甘油酯化,改善其理化性质。酸性氨基酸单酯也有应用。
4、芳酸酯:苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。
四、具羧基药物与具羟基药物相互作用成酯修饰:
利用该作用形成前药,在体内分解为两种母体药物,各自发挥其药理作用,并克服各自缺点。如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成的酯,毒副作用较两者为低。再如菸酸与肌醇为肝炎防治药,但吸收性均差,相互作用形成菸酸肌醇酯后,则吸收改善。
五、具氨基药物成酰胺修饰:
氨基酸为常用的酰化剂,因其本身为食物成分,无毒性,最宜选用。不同氨基酸酰化形成的酰胺,溶解性和水解性不同,可根据需要进行选择。脂肪酸也是常用的酰胺化试剂,又以低级脂肪酸应用最多,如甲酸和乙酸及丁二酸等。芳酸也是常用的酰胺化试剂,如苯甲酸、邻苯二甲酸等。
第四节 其他修饰
一、氨甲化修饰:
利用Mannich反应,将药物氨甲化,形成Mannich碱,以改善药物的理化性质。
二、醚化修饰:
甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖甙,可定位作用于结肠。因结肠细菌产生葡萄糖甙酶,使甙分解生成甾体药物而产生药效。
三、药物分子的开环和环化修饰:
将药物分子作成其开环或环化物供用,开环或环化物进入机体后,再闭环或开环形成母体药物而发挥作用