药物体内代谢群

近几年，不管是在新药研发还是仿制药研究中生理药动学模型PBPK得到越来越多的应用，FDA[I1] ,EMA[I2] ,CFDA, 日本厚生省及各大制药企业都引入建模与模拟工具加速药物研发效率[I3] 。许多科研人员反馈PBPK是非常复杂的模型[I4] ，经常在国际会议上听闻，但感觉很难上手。我们特访谈了几位专家及最近在使用PBPK模型的同行的心得体会，希望能帮助到大家。

美国Michael B. Bolger教授可谓PBPK建模的行家里手，发表的相关文章达到50多篇。
记者：Michael您是哪年开始接触并专研PBPK模型的
Michael：我从1999年开始学习PBPK模型，到今年刚好15年了。
记者：您觉得PBPK对制药研发的意义何在？
Michael：Predictions prior to in vivotesting, mechanistic absorption, distribution, metabolism, excretion, and DDIpredictions. Population simulations and more mechanistic scaling forpreclinical to human and adult to pediatric
记者：您觉得怎样可更快更好地熟悉PBPK模型？
Michael：先阅读相关的综述文献，更关键的是自己要着手去搭建模型、优化模型，如你没有编程经验，你最好使用类似GastroPlus这样的商业软件[I5] 进行模型搭建；同时多跟你的同行做交流。

任洪灿，Ph.D. 现任和记黄埔医药（Hutchison Medi Pharma）高级研究员。作为DMPK项目代表，支持多个靶向性抗肿瘤药物的临床前和临床方面的DMPK工作，并负责多个项目的建模和模拟方面的工作。
记者：您觉得PBPK模型对新药研发具体有哪些意义？
任：PBPK对于新药研发具有重要作用，可以应用在新药研发的各个阶段。在新药研发早起screening阶段，由于在体数据不足，对于各有特色的化合物存在难以取舍的问题。此时可以将各个体外数据整合在PBPK模型中，定量对在体甚至是人体PK进行预测，根据药理和毒理对PK的要求来评价哪些化合物的PK特性更适合该项目，予以重点关注。随着研发的不断推进，重点关注的化合物获得越来越详尽的体内外DMPK特性，此时可以进一步优化PBPK模型，通过比较前后模型的差异，一方面可以深入了解化合物DMPK特性，从而清楚在进一步的探索中，应该把精力重点放在ADME的哪个环节。另外一方面，可以基于优化的PBPK模型对下一步试验结果进行预测，有利于辅助下一步试验设计。当获得足够的临床前DMPK资料，可以进一步对人体PK进行预测，参与制定临床人体首次剂量的设定。进入新药研发临床阶段，PBPK模型得到进一步的验证和优化。基于该模型，通过适当假设，可以对不同剂量、不同剂型、不同给药方式、不同疾病状态、不同人群等PK进行预测。更可以对DDI进行适当假设和预测。在某些情况下，预测结果可以豁免一定的临床试验。无疑，PBPK模型对于新药研发来说是一个重要工具，是基于模型研发策略不可或缺的组成部分。可以帮助新药研发提高对药物DMPK的认识，辅助试验设计，缩短试验周期，降低研发成本。

记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
任：较常用的NCA（非房室模型）和房室模型而言，PBPK模型要复杂很多。对于考虑群体变异的PBPK模拟，PBPK模型预测耗时很长，对计算要求高。PBPK涉及参数多，缺少足够DMPK知识背景容易陷入玩弄数学游戏的怪圈。虽然PBPK模型看起来已经非常完善，但事实上扔有许多空白：如转运体在各种属、各组织器官的表达尚未清晰。醛氧化酶在各种属各组织器官的表达也尚未清晰。PBPK已经非常复杂，但仍然不足以对体内的复杂DMPK过程加以详尽描述：如详细研究脑组织的分布特性，需要有完整的血脑屏障、各脑室的详细生理参数，然后建立相应模型。目前依然缺乏有效的完整研究手段和体系。有些药物需要进入细胞才能发挥药效，如何更好的衡量药物在细胞液各细胞器的浓度，也需要有一套相关的研究方法。目前也未见有完整的理论体系可以应用。PBPK模型的缺陷还有很多，而且其完善永无止境。

记者：您觉得怎样能更好地学习好PBPK？
任：最重要的是兴趣。就知识体系而言：数学和DMPK理论基础非常重要。另外就是要不断得尝试，不断应用PBPK解决实际中遇到的问题。假如没有遇到实际问题的机会，就通过大量阅读文献，重现文献中解决问题的方法也是一个很好的途径。

相小强，现任药学院临床药学教研室副研究员，目前在复旦大学药学院主要开展药物代谢酶和转运体的药物基因组学研究以及药物相互作用研究。近几年一直开展PBPK相关研究，2014年中了PBPK方向的面上项目。他又是如何理解PBPK的呢？

记者：恭喜您中了2014年国家自然科学基金面上项目“PBPK建模预测CYP3A5基因型对五酯胶囊和他克莫司药动相互作用的影响”您觉得PBPK模型在该研究中有哪些具体意义？
相：谢谢。中药相互作用是当前的一个研究热点，也是一个难点。因为中药的多组分，按传统思路系统研究中药和西药的相互作用非常困难，特别是如何利用体外数据定量预测体内的相互作用和定量分析各组分的贡献。因此我们在这个课题里尝试应用生理药动学（PBPK）建模来定量地预测中药五酯胶囊和西药他克莫司的药动学相互作用，并试图考察代谢酶基因变异对这种相互作用的影响。当然最终目的是希望为中药相互作用这个普遍问题的研究开创新的思路和提供示范性案例。
记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
不足？我想就是我们对药物在体内过程的太多细节还不够了解，所以PBPK模型还是粗糙的，没法精准的去预测。因此，我们还要等待很久，才能看到PBPK真正成熟起来，我们目前只是还在开始阶段。所以我很赞同刘晓东教授说过的一句话，你不要相信它预测的结果，你更多要考虑它预测的趋势对你的帮助。如果不去在体内验证，就相信预测的结果，是很危险的。
记者：有哪些PBPK书籍可推荐给新手？
相：目前专门有关PBPK的书好像只有《Physiologically-BasedPharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulations: Principles, Methods, andApplications in the Pharmaceutical Industry》
这本书是一本非常不错的入门书籍，是阿斯利康的Sheila Annie Peters博士撰写的。
另外，王广基院士主编的《药物代谢动力学》中有一章是刘晓东教授撰写的，讲的是“生理药物代谢动力学模型及其实践”，非常好，推荐看一看。其实，Gastroplus和Simcyp的manual都是很好的PBPK学习资料，里面有很多理论讲解。当然，如果有精力的话，可以读一些Rowland撰写的那篇PBPK综述（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2011. 51:45–73）里面引用的一些文献。PBPK其实里面没有很多新的理论，都是以前的药物代谢动力学理论集在一块了，所以把相关专业书看好就可以了，再多读些软件培训的PPT。


刘厚甫，Ph.D. 葛兰素史克（上海）医药研发有限公司，药物代谢及动力学部门高级研究员。作为团队负责人及DMPK项目代表，参与多个小分子以及大分子药物发现项目。
记者：您觉得Global制药企业使用PBPK模型的主要原因是哪些？
刘：由于商业软件的成熟，为一个新的合成的化合物建立PBPK模型已经不是一件非常繁琐复杂的工作。我觉得制药企业的研究人员使用PBPK模型的最主要原因是：它结合实验动物或人的生理参数，提供了一个能够整合化合物的物化性质，所有体外和体内DMPK数据的平台，从而让研究人员对化合物的吸收和处置过程以及其影响因素有更深的认识。这有助于研究人员预测在不同剂量下目标组织的暴露以及影响因素。

记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
刘：我认为现在PBPK模型有待于进一步提高的是1）如何根据化合物结构更准确预测它的消除；2）如何更有效整合体外转运体数据预测体内的行为

记者：您觉得怎样可更好地学习PBPK模型
刘: 为了更好的学习和使用PBPK模型，有必要了解药物吸收，分布，代谢和消除的整个过程，理论以及影响因素。另一方面，学习PBPK模型的过程其实也加强我们对药物吸收以及处置过程的了解。

张斗胜, Ph.D. 中国食品药品检定研究院，副研究员。
记者:您觉得PBPK模型对仿制药一致性具体有哪些意义？
张：PBPK模型是基于生理机制药代数学模型，在现有条件，模拟药物在人体的生理处置过程，尽可能还原药物与机体的相互作用；这对于新药研发、老药新用、新剂型开发具有显著优势；在仿制药申报及评价中，也越来越发挥重要的作用。在国外，利用PBPK开展仿制药生物豁免申请研究已发表多篇文章，多种药物也在FDA获得生物豁免批准。对于国内正开展的仿制药一致性评价工作，亦有许多可借鉴之处。例如：对以口服固体难溶药物（BCSII），利用PBPK模型搭建体外溶出与体内吸收的IVIVC曲线，就有可能获得与药物生产全过程（原辅料、制剂工艺、水平）相关的关键评价参数；获得参数与药物本质变化的关联性与规律性；从而对药物本身有更深入理解，理解了原研药的优势和不足在哪，也就明确了仿制药的仿制突破点（相当于QbD中确定研发目标），其评价也在其中顺利完成。
记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
张：我想可能是还不能有效、全面代表人体的真实生理状况，不能有效区分个体间的细微生理差异。对于操作PBPK软件而言，其中许多专业性强的术语、计算公式未能详细解释，势必会影响建模的效率、准确度以及对结果的正确解读。
记者:您觉得怎样能更好地学习好PBPK？
张：掌握好PBPK不容易，但也并非触不可及；就个人经验来讲，以下3点或许会帮助你熟悉、掌握PBPK模型。（1）善于使用软件中的Help功能，对于其关键定义和计算公式，应参考原作者的原著文章和书籍；（2）有目的广泛查阅文献，获得最新的研究进展和研究心得；（3）多加练习，经验来自实战。首先从经典案例开始，逐条理解每步执行的原因和意义所在，逐个掌握每个案例的成功与失败的原因所在；在此基础上，可选取已发表的文献，按其所说，来重复建模过程；考查自己的建模能力，分析问题出自何处（假如失败）？

李敏，Ph.D. 北京医院，主管药师。刚开始应用PBPK进行项目研究，她的体会是：
记者：您觉得PBPK模型对临床研究具体有哪些意义？
李：目前PBPK在临床研究的主要应用领域包括药物相互作用、儿科临床研究等。对于我们I期临床研究室，更加关注其在首次人体试验剂量预测、单次至多次给药预测、生物等效性试验等方面的应用，PBPK建模将是一个很独特的工具，帮助我们进行科学的试验设计。

记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
李：PBPK和传统的药代房室模型有本质的差别，是具有真实的生理解剖学意义的模型结构。作为一种新的重要工具，PBPK将具有其特殊的应用前景。但目前PBPK模型的应用还存在很大的挑战，包括相关专业人才较少、经验有限、模型的误用现象比较普遍等。此外，PBPK建模相关软件纳入的生理参数中还缺乏中国人群的相关数据，这也是模型的限制之一。

记者：您觉得怎样能更好地学习好PBPK？
李：这方面我们也是初学者，我想对PBPK原理的深入理解是很重要的，包括药物理化性质、机体的解剖生理学、药物的代谢及药理作用等信息都与模型的建立密切相关，在此基础上进行PBPK建模，借助相关软件进行实例分析，模拟与仿真，验证模型，边学习边进步。


Recommended Books:
Physiologically-Based Pharmacokinetic(PBPK) Modeling and Simulations: Principles, Methods, and Applications in thePharmaceutical Industry
Physiologically Based PharmacokineticModeling : Science and Applications

[I1]Reference: Guidance for Industry. Drug Interaction Studies - StudyDesign, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations.Food and Drug Admininstration, US Department of Health and Human Services,February 2012 <cuturl('http://www.fda.gov/downloads')
/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/
Guidances/ucm292362.pdf>.

[I2]Reference: Guideline on the Investigation of Drug Interactions.European Medicines Agency, 2012<cuturl('http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Serennac_guideline/2012/07/wcs00129606.pdf')>

[I3]Of particular importance is the fact that pharmaceutical companiesare now including the PBPK modeling approach in dossiers submitted toregulatory agencies. Between June 2008 and December 2012, there were 33 suchcases included in submissions to the Food and Drug Administration.
Huang, S.M., Abernethy, D.R., Wang,Y., Zhao, P. & Zineh, I. The utility of modeling and simulation in drugdevelopment and regulatory review. J. Pharm. Sci. (2013)

1. &#91;I4]Whole-body PBPK models; 2. Minimal PBPK

[I5]Simcyp Population-Based Simulator (Simcyp, Sheffield, UK)(cuturl('http://www.simcyp.com/')), GastroPlus (Simulations Plus, Lancaster, CA)(cuturl('http://www.simulations-plus.com/')), and PKSIM (Bayer Technology Services,Leverkusen, Germany) (cuturl('http://www.systems-biology.com/products/pk-sim.html'))

有相关文献推荐吗？多谢

1.【PBPK综述】：生理药代动力学模型（PBPK）在药物研发及监管中的研究
Physiologically-Based Pharmacokinetics in Drug Development and Regulatory Science
Malcolm Rowland, Carl Peck, and Geoffrey Tucker. (2011) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51:45–73. (IF: 21.543)
【摘要】生理药代动力学模型（PBPK）在药物研发与监管中得到了广泛应用意味着新时代的来临，这反映了过去10年中，在利用人体外试验数据预测主要的药代动力学参数方面取得了重大进步，并且涌现了一批可获得到的专业软件平台与相关数据库。本文对如下内容进行综述：药物清除率、分布与吸收预测方面的进步与当前挑战，基于PK定量预测的药物药物相互作用（DDI）的程度，及预测年龄、遗传学、疾病与剂型的影响。这在选择和设计合适的临床研究方面具体很好的价值，这隐含了PBPK在资源节约方面具有意义，同时其整体观念将跨越临床前/临床方面药代动力学应用的鸿沟；最后，对PBPK在药物研发、审批示范与个体化用药实践的预期应用方面的定位进行阐述。
2.【FDA综述】：机制性吸收模型在基于QbD思想的药物开发中应用
Utilityof Physiologically Based Absorption Modeling in Implementing Quality by Designin Drug Development.
Zhang X, Lionberger RA, Davit BM, Yu LX. (2011) AAPS J.13(1): 59-71. (IF: 4.386)
【摘要】为将质量源于设计(Quality by Design, QbD)的思想用于药物的开发过程，需要选择合适的方法将药品的性质与体内行为关联起来。其中，机制性的吸收模型就是一种很具有潜力的方法，然而，在公开发表的文献里面，还没有对其在QbD的应用有全面的介绍和描述。本文以卡马西平作为模型药物，模拟其四种制剂(速释混悬液、速释片剂、迟释片剂以及胶囊)在空腹和饱腹两种状态下的PK行为，并介绍了在药物开发过程建模与模拟方法应用的一般流程。通过对速释混悬液在空腹状态下的PK数据进行去卷积计算，获得了相应的PK参数和吸收放大系数(ASFs)；然后用速释的其它制剂验证模型；最后预测迟释制剂的PK曲线。
在本文中，我们探寻了建模与模拟的方法在QbD中的三个应用领域：1. 指导建立缓释制剂最优的体外溶出条件；2. 通过参数敏感性分析鉴定影响制剂的关键性因素，结果显示随着粒径的减小，速释片剂的PK曲线会有所偏移；Cmax将增加，而Tmax则减小；3. 模型的虚拟模拟整合了群体的内部变量，可进行虚拟生物等效性模拟。对两个受试制剂进行BE模拟，结果提示相比体内PK实验，测定体外溶出曲线是更能区分仿制药是否生物等效的敏感方法。总之，一个经充分验证的模型，将在基于QbD思想的药物开发过程中扮演一个十分重要的角色。