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标题:【转帖】【讨论帖】我国自主研制国家一类抗癌新药恩度...

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先声真有意思,上次花7位数的价格买了依达拉奉,这次又花九位数的价格买恩度Tongue
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先声真有意思,上次花7位数的价格买了依达拉奉,这次又花九位数的价格买恩度Tongue

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相关疾病:
值得一读。
Why such success? Is it a pure coincidence? Or has China something to offer that other
countries don’t have?
(在USA,EU都失败的东西)为什么在中国成功呢?纯属巧合吗?还是中国提供了其他国家不曾提供的便利呢?One reason why experimental therapies have reached the market in China, but languished in the West, is cultural.in the United States, treatments, such as gene therapy, have been stigmatized by highly publicized failures like the death of Jesse Gelsinger during a trial at the University of Pennsylvania; this stigma does not exist in China.
原因一:文化。Jesse Gelsinger Case对于美国人接受生物疗法心理上存在阴影。
Jesse Gelsinger Case:一个基因治疗失败的案例,Jesse Gelsinger,18岁,男性,患有轻度鸟氨酸转移酶缺乏症(OTC),该症是由于代谢紊乱影响到氨的降解,但利用药物治疗和低蛋白饮食可使疾病得到控制。1999年9月,Gelsinger自愿参加针对OTC缺乏症的基因治疗的I期临床试验。结果对病毒载体产生严重免疫反应,后死于多器官功能衰竭。美国宾州大学人类基因治疗研究所进行的这项临床试验,是研究对患有致命的OTC缺乏症的婴儿的基因治疗方法。而这一I期临床试验对Gelsinger并没有预期的利益。
Another possible key factor for success is the ability of Chinese firms to easily recruit
patients.
原因二:中国容易招募到病人。
“All three cases are a result of the heavy, even desperate, government investments,” Medgenn receives most of the RMB100 ($12.4) million research funding from various levels of government in the coastal province Shandong, one of the richest in China. Similarly, (深圳)Sibiono receives nearly all of its RMB80 ($9.6) million research funding from government bodies, public foundations and major universities.
(不知道是不是)原因三:政府从纳税人手里凑了一大笔钱,总不能打水漂吧?(是原文的最后一段,我觉得是原因三)
Are the successes of these Chinese companies likely to make the country more attractive to US firms?
既然中国的生物药物公司取得这么多成功(2003年3月深圳的Sibiono,2005年9月烟台的Medgenn Co.,2005年11月上海的Sunway都有新药上市),是否会吸引美国的公司到中国来呢?
US companies, however, would still not necessarily opt for the Chinese approval system. For example, Introgen intends to sell its gene therapy products throughout the world, but the company has no intention of moving its testing to China or anywhere else to speed development. “We’re very focused on creating the global standard for this new class of products, and that’s going to be defined in the US and in Europe”
结论是:(尽管中国对生物药容易上市)旦人家不会选择在中国上市的。人家关注的是符合US,EU框价下的新药上市标准(全球标准)。
补充一点:
Intellectual property (IP) could be a factor limiting export of the technology to the US
market
另外谈到今后出口,可能引起知识产权的纠纷
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先声的依达拉奉上市第一年销四千万,第二年销1.8个亿,今年第三年,据说计划销3个亿
这次花9位数,买恩度,业绩将会如何?也许又能创造奇迹吧
我挺佩服先声的任总的
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相关疾病:
乳腺癌胰腺癌冻疮肺癌肿瘤
我发一份,外国的报道吧,让我们一起来看看华尔街日报是怎么报道 的:
中国科学家使一种抗癌药柳暗花明
华尔街日报   香港时间2005年12月23日10:52更新
当朱达•福克曼(Judah Folkman)率先发现的抗癌药未能通过人体试验时,罗永章是众多深感失望的人士之一。他曾经向生产这一药物的小公司EntreMed Inc.投资了数千美元,药物研究的失败使这笔钱基本打了水漂。
如今,这位具有企业家身份的中国生物化学家相信,他已经使福克曼的梦想重获新生。罗永章说,他的公司开发出了上述抗癌药的改进版,这种药物在中国进行的人体试验中已经显现出了可喜的疗效,他现在希望将该药物用于美国患者的治疗。
这是始于上世纪60年代的一个医学界传奇的最新动人篇章,福克曼那时首次萌发了通过切断对肿瘤细胞的血液供应来治疗癌症的想法。2004年2月,美国食品和药物管理局(FDA)批准将根据这一构想开发出的药物Avastin用于临床治疗,从而证明福克曼当年的想法是可行的。但Avastin却是由Genentech Inc.这家生物制药公司开发出来的,在该药获准上市前不久,EntreMed Inc.因生产成本高昂而放弃了根据福克曼自己的发现开发出的同类血管内皮抑制素Endostatin。
现在,72岁的福克曼又重新燃起了将自己的研究成果用于癌症治疗的希望。他说,这一新型血管内皮抑制素是在罗永章的研究基础上取得的巨大成就。
罗永章说,这种被他命名为恩度(Endostar)的药物有可能成为一种革命性新药,中国政府已承认了这一点。他说,自己的公司正在与美国几家大型制药公司洽谈将该药推广到美国市场的问题。今年10月,恩度获得了中国政府部门的批准。
四位在Endostatin的商业性开发终止后仍服用该药的美国癌症患者对恩度寄予厚望。今年,供他们使用的Endostatin已经断货。这其中的两人没有改用其他抗癌药,一位名为特德•别洛斯基(Ted Bielawski)的59岁患者在改用Avastin后出现了不良反应,他希望能够使用恩度。别洛斯基说:“Endostatin对我非常、非常有效。”
而恩度要获准在美国广泛使用还需越过很高的门坎。该药物一直只在中国进行试验,尚不清楚这些试验是否达到了美国和欧洲的标准。而且试验结果也一直未在西方的医学杂志上公布。恩度阻止癌细胞获得血液供应的确切机理尚不得而知。
这种新药的生产比较困难,特别是对于一家缺少资金的中国初创小公司。罗永章除在北京著名的清华大学担任全职教授外,还担任这家小公司的总经理兼首席科学家。他目前正与其中国合作伙伴一道扩大这家公司的规模。
福克曼一生中曾构想过好几种新药,尽管这些药物都不乏激动人心的前景,但目前尚未有一种得以上市出售。他主持开发的抗癌药血管内皮抑制素也是这种命运。福克曼在对恩度寄予厚望的同时也提醒说,如果该药物想获得FDA的批准,它必须成功通过美国的人体试验。
福克曼已在他的试验室中对白鼠试用了恩度,他说恩度的疗效似乎要好于Endostatin。他希望FDA出于人道的原因批准恩度供上述四位长期癌症患者使用。
罗永章的研究成果引起了中国领导人的关注。中国正希望通过加强自主创新,而不仅仅依赖廉价的劳动力来发展工业,实现这一目标的手段之一就是鼓励罗永章这类海外留学人员回国创业。中国国家主席***今年四月参观了罗永章在烟台市创办的公司,他与人合办的这家公司已获得了600万美元的无息贷款和政府资助。
中国的癌症发病率正在大幅提高,这给该国苦于资金不足的医疗体系造成了沉重负担。中国卫生部提供的数据显示,该国每年约有150万人死于癌症,大大高于上世纪70年代每年约70万的癌症死亡人数。2000年至2005年间,中国的肺癌患者跃升了近32%,乳腺癌的发病率也在大幅攀升。
现年43岁的罗永章出生在烟台市郊的一个贫困村庄,是全家七个孩子中唯一的大学毕业生。他说,自己曾向22岁时死于胰腺癌的一位大学同学保证,自己将努力找出一条癌症的治疗之道。在加州大学伯克利分校获得了生物化学博士学位后,罗永章曾先后在斯坦福大学和哈佛大学从事博士后研究工作,他选择了提高Endostatin的疗效作为自己的研究目标。
Endostatin是一种人体能少量生成的天然蛋白质。福克曼上世纪90年代在试验室中用经过遗传工程技术改造的细菌复制这种蛋白质时遇到了困难。组成这一蛋白质的氨基酸长链往往不能折叠成适当的三维结构,即使形成血管内皮抑制素后也很容易退化。福克曼后来转而采用酵母菌来生产Endostatin,但这种方法成本相当高。
蛋白质折叠是罗永章在斯坦福大学重点研究的领域。他回忆当时的情景说:“我当时的直觉是血管内皮抑制素有疗效,我觉得我们能够提高它的效能。”
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在1999年6月,罗永章和中药生产商烟台荣昌制药公司(Yantai R.C. Pharmaceutical Co.)组建了一家合资公司,其中荣昌制药投资123万美元,持股55%。罗永章和其他几位中国科学家以技术入股的方式持有该公司45%的股份。在那年11月一个阴雨天,罗永章从洛杉矶飞回了中国。最终有八位在曾在海外留学的中国人加入了罗永章的行列。
罗永章仍记得1999年圣诞前夜时的情形,此前他刚刚成功完成了正确的蛋白质折叠。罗永章仍使用细菌来生产血管内皮抑制素,但它为这种蛋白质额外增加了一些氨基酸以提高其稳定性。那天晚上,一次电线短路导致试验室停电,而罗永章历尽艰辛刚刚生产出的血管内皮抑制素样本正放在试验室的冷藏箱内。罗永章踩著没膝的积雪去另接电源,他的脚都被冻伤了。
在2001至2004年期间针对中国493名晚期非小细胞肺癌患者进行的临床试验显示,配合化疗使用恩度的病人中有35.4%的人出现了肿瘤大幅缩小的可喜现象,而只接受化疗的病人中只有19.5%的人出现了这种现象。这项临床试验的负责人、中国医学科学院(Chinese Academy of Medical Sciences)癌症治疗专家孙燕2004年5月在出席美国的一个大型癌症治疗研讨会时宣布了这一试验结果。孙燕说,使用恩度的病人其一年存活率达到60%左右,是只接受化疗患者的两倍。这一结果尚未在西方的医学刊物上发表。
孙燕教授宣布上述结果前,美国波士顿的福克曼对中国科学家在他的基础上继续从事血管内皮抑制素的研究一事一无所知。孙燕宣布的情况没有引起多少人注意,但却激起了福克曼的浓厚兴趣。通过一位曾在他的试验室工作的华裔科学家,福克曼与罗永章取得了联系,并用从他那里要来的恩度样品在老鼠身上开始了测试。
福克曼立刻想到可以将恩度用于那四位仍在使用Endostatin的美国患者。这四人都是神经内分泌瘤晚期患者,都参加了2001年开始的一项临床试验。
作为首批生产出Endostatin的一家小型公司,EntreMed的股价在1998曾短暂飙升,原因是像罗永章一样的投资者认定这种药物的临床试验将获得成功。但针对193名癌症患者进行的临床试验效果却不够理想。在42位参加试验的神经内分泌瘤患者中,有38人由于疗效不彰今年以前已经停止了这一治疗。
2004年2月,EntreMed放弃了对这一药物的研发,并将该药物的美国开发权交还给了波士顿儿童医院(Children's Hospital Boston)。该公司当时宣布的理由是生产成本太高。到今年8月,这种药物的供应也中断了。
上述那四位坚持使用Endostatin的患者要求福克曼继续向他们提供这种药物。福克曼带给了他们一个好消息:他从中国获得了该药物的替代品恩度,而他在试验室中进行的动物试验显示,恩度似乎是安全和有效的。但要在这四位病人身上使用恩度,还需得到FDA的批准。
福克曼说,他已非正式地与FDA的官员讨论过此事,但没有提交要求批准使用恩度的正式申请。
如果该药获准在美国使用,罗永章就算打开了美国市场,但要把自己的发明变成一项真正的产业他仍然面临著困难。烟台荣昌制药的董事长王卫东说,这家名为烟台麦得津生物工程股份有限公司(Yantai Medgenn Co., Ltd.)需要近2,000万美元来新建试验室和厂房,以实现恩度的大批量生产。
在11月中旬,罗永章抽时间去了一次他在烟台的公司。在公司的一个房间内,戴著口罩的工人们正通过提纯机生产恩度。罗永章指著房间内的一个大型容器夸耀说:“我们两周内就能生产一公斤(恩度)。”他说,在美国,人们要花600美元才能得到千分之一克血管内皮抑制素。
在罗永章与烟台麦得津的管理人员开会时,一位生产经理抱怨说,她的属下缺乏足够的质量控制培训。罗永章打断她的话说:“我不想听这些。真让人生气。西方的大型制药公司不会发生这种事。”他事后解释说,令他气恼的是这位经理直到政府就要前来检查时才提出这个问题。
这一检查发生在12月初,罗永章说公司获知通过了这一检查,但官方的书面通知预计要到2月底或3月初才能下达。只有接到正式通知以后,该公司才能在中国销售恩度。
罗永章在公司内被称做“博士”,他的中方合作伙伴有时在公司怎样经营上意见不一。他们现在争论的问题是恩度在中国市场如何定价。在中国,癌症治疗费用远远超过普通工人所能负担的水平。罗永章和王卫东在一点上达成了共识:为了获得业务扩张所需的资本,公司需要外部投资者。
专利也是一个问题。罗永章和他的同事已经申请了两项与恩度及其生产过程有关的美国专利,但由于恩度复制了血管内皮抑制素的大部分结构,因此它可能与波士顿儿科医院握有的专利存在冲突。该医院在一份声明中说,它在生产“血管内皮抑制素蛋白质”的方法及将该药物用于治疗癌症和其他疾病方面拥有专利。这份声明未说明该医院是否认为恩度是一种“血管内皮抑制素蛋白质”。
福克曼今年10月在波士顿的一次演讲中兴致勃勃向一批医生、研究人员和制药公司管理人士谈到了恩度的潜力。但他又说,那些中国的科研人员“在美国需要一个合作伙伴,而且他们必须应对专利问题。”罗永章说,他希望烟台麦得津能向一家美国合作伙伴发放许可证,交易细节可由这家合作伙伴来拟定。
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三期临床的结果
Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients
Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You and C. Yao
Cancer Hosp Chinese Acad of Medcl Science, Beijing, China; Liaoning Provincial Cancer Hosp, Shenyang, China; Cancer Hosp, Guangxi Medcl Univ, Nanning, China; Zhejiang Provincial Cancer Hosp, Hangzhou, China; Tianjin Cancer Hosp, Tianjin, China; Thoracic Tumor Hosp, Beijing, China; West China Hosp, Sichun Univ, Chengdu, China; Medgenn Bioengeering Co., Yantai, China; Beijing Univ First Hosp, Beijing, China
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Background: Endostar (rh-endostatin, YH-16) is a new recombinant human endostatin developed by Medgenn Co. Ltd. Pre-clinical study indicates that it can inhibit tumor endothelial cell proliferation, angiogenesis, and tumor growth. Phase I and Phase II studies revealed that Endostar was effective as single agent with good tolerance in clinical use. This study is to compare the response rate, median time to progression (TTP), clinical benefit, and safety in patients with advanced NSCLC, treated with Endostar plus vinorelbine and cisplatin (NP) or placebo plus NP. Methods: 493 histology or cytology confirmed stage IIIB and IV NSCLC patients, life expectancy >3 months, and WHO performance status 0–2 patients were entered in a double-blind, placebo-controlled, prospectively randomized trial after stratification, either Arm A: NP plus Endostar (n=326; vinorelbine 25mg/m2 on day 1 and 5, cisplatin 30mg/ m2 on days 2 to 4, Endostar 7.5 mg/ m2 on days 1 to 14) or Arm B: NP plus placebo (n=167; vinorelbine 25mg/m2 on day 1 and day5, cisplatin 30mg/ m2 on days 2 to 4, 0.9% sodium-chloride 3.75 ml on days 1 to 14) every 3 weeks for 2–6 cycles, according to the response after the second cycles, i.e. CR,PR,SD continue to receive treatment; while PD stop treatment. The response and adverse effects were evaluated by an Independent Experts Evaluation Committee (IEEC) before open the code. Results: Of the 486 assessable patients, overall response rates were 35.4% in Arm A and 19.5% in Arm B (P=.0003). The median TTP were 6.3 and 3.6 months for Arm A and B respectively (P<.001). The clinical benefit rates were 73.3% in Arm A and 64.0% in Arm B (P=.035). Grade 3/4 neutropenia, anemia, nausea/vomiting were 28.5%, 3.4%, 8.0% respectively in Arm A, as compared with 28.2%, 3.0%, 6.6% in Arm B(P>.05). There were 2 treatment-related death in Arm A and 1 in Arm B (P>.05). Conclusion: The addition of Endostar to NP regimen resulted in significant and clinically meaningful improvement in response rate, median TTP, and clinical benefit rate compared with NP alone in advanced NSCLC patients. Recombinant rh-Endostatin in combination with chemotherapy showed a synergic activity and a favorable toxic profile in advanced cancer patients.
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Journal of the National Cancer Institute, Vol.98, No.11,June 7,2006
Endostatin: Are We Waiting For Godot? 一文谈到了Endostar比Endostatin好的可能的原因:引用的是Folkman的话:
1.氨基的改变是使得水溶性更好,使得在血中的时间呆的更长了,病人一天一次给药改为了几天一次.
2.中国科学家在三期的临床中合用了传统的中药,这种联合用药可能是这种成功的关键.
个人一些看法:
Endostar和中国以前的生物技术一类新药一样,只是在一些氨基上做了修饰,没有真正改变其骨架.这些所谓的一类新药,其实骨子里还是仿制药.因为,生物药物不像化学药一样,改变几个官能团就可能无效了.当然,可能就像前面讲的提高了水溶性等原因,使得生物利用度提高了很多.
不可否认,能在这个方面做那么多的工作需要很大的勇气和执着的.但是,中国最缺的还是像Folkman这样的科学家,像他那样所做的工作,因为这样才是真正的创新.
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强烈建议大家读一读nature Group旗下的nature biotechnology杂志,
volume 24,number 2,february 2006,篇名"china offers alternative gateway for experimental drugs".看了之后一定让你明白所谓国家一类抗癌新药恩度的真相.
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强烈建议大家读一读nature Group旗下的nature biotechnology杂志,
volume 24,number 2,february 2006,篇名"china offers alternative gateway for experimental drugs".看了之后一定让你明白所谓国家一类抗癌新药恩度的真相.

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文章比较中立客观,里面似乎也没有什么“真相”,都是事实,大家也都知道(恩度的来历,中国的现状,美国的评论,Folkman本人的意见……),虽然结尾略带点儿西方媒体一贯的酸味(尤其是那张配图)。相反,国内的一些媒体的报道反而让人反胃。
希望“恩度”真的把恩惠普渡众多肿瘤患者。
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在24家医院做的III临床试验,一定会有我们DXY战友参加或至少知道.虽然不能了解全部结果,但对病人治疗后的结果,联合用药及对照组,多少会有感觉和印象. 由于中国许多研究,不愿先发表严谨的论文,喜欢先造声势. 很难找到真相报道. 能不能像新闻摄影狗仔队或星探那样追根求底, 证实伟大的创新呢?
评论一项技术或药品,既不能以它的产地发明人或国籍来判断其价值和可信度,也不能像国内司空见惯的,靠所谓新闻发布会,非专业的记者和报社等非同行评议及软性广告. 笔者曾亲自参加了国内某抗癌产品在国外开发的主要投资和操作,从来不搞像国内那样的媒体炒作,就凭一期临床试验令人信服的结果和数据说话,很快在NEJM上发表论文,这比什么都有说服力。FDA也一路开绿灯。
无论是论文作者或报道的记者(包括园内做托的)是否得到厂商资助,按国际惯例是应当披露的,中国目前还做不到这一点. 所以我们希望能从临床第一线得到客观评价,不带任何偏见.以便更好地为病人治疗服务。
先声药业正在做的第四期临床试验, 耗资不小,其结果人们拭目以待。如果任总能把临床试验的规范化做到与国际接轨 并在双盲对照下,得出客观生存延缓肿瘤病人的生命,那就可一石双鸟,敲开进军国际医药主流市场的大门。关键是人,要大胆启用懂国际化GCP临床试验的PI来设计主持四期临床试验,并请国际CRO公司审核临床试验数据,并不失时机地在国外一流期刊发表论文。这种规范化的操作是最好的投资和最好的宣传。
笔者曾经查阅过许多医药项目,结果都出奇的好,遗憾的是数据普遍不规范,而且很少见严谨的论文。不免有点纳闷: 好的结果,好的创新,为什么不发象样的论文,是自己看不起自己,怕泄密,还是有其他难言之隐?凡是重大发明或创新,突破性成果,都是要经过后人实践检验的。小成果,小发明,无人关注,但大发明,大突破,就只能做丑媳妇“不怕见公婆了”。
我们真希望这不仅是新药,更是好药. 既能使国内病人受惠, 也能名扬四海. 如果两者兼之,就更要注意专利保护和国际合作。
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