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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（二）

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小中大

浅淡注射器的压塞技术

在预灌封注射器的灌装生产过程中，压塞方式和注射器内空气残留量的大小绝非小事。而产品和胶塞类型也对压塞方式和注射器内空气残留量的大小有影响。此外，制药企业还不得不考虑空运方式、运输和储存过程中的温度变化以及预灌封注射器的终端灭菌。

压塞方式
常规的压塞方式是套管压塞。胶塞装入套管，套管伸入注射器后，用推杆把胶塞推出套筒。当推杆把胶塞推到位后，套管撤回。然后，推杆从注射器和和套管中退出来(见图1)。这种方法有两个主要特点：对胶塞具有较大的挤压，也会产生一定大小的空气残留量。对某些产品来说，需要减少或消除这一空气残留量。套管压塞方式存在非常明显的问题：密封线会变形，而且由于必须挤压而可能损坏胶塞。胶塞在穿越套管时也会产生很大的摩擦，还会增加颗粒产生的风险。但目前这种通过套管对胶塞产生很大挤压的压塞方式仍然在使用。
对于不允许有气泡的高粘度产品，基于上述问题的考虑，高宁格公司（Groninger）开发出一种无需使用套管的真空压塞方法（见图2）。对于不允许对胶塞产生挤压的场合（现代剂型中比较普遍采用涂层胶塞），或要求尽量减少空气残留量的情况下，采用真空压塞方式是一种理想的方法。传统的做法是将胶塞装入一个“蜂巢”中。“蜂巢”的底部是敞口的，放置在注射器上。对注射器抽真空，然后用一个推杆将胶塞向下推动很短的距离使之进入针筒内。给蜂巢加压，大气压力会推动胶塞向下移动，直至达到力学平衡。这些力包括：大气压力、胶塞与玻璃之间的摩擦力、残存气体的支撑力。现代高速生产线的上胶塞方式与振荡系统将胶塞放入的方式一样，只是不再需要“蜂巢”了。这降低了费用并增加了潜在供应商的数量。高宁格公司的系统采用一个可以调节的推杆辅助胶塞找到最佳位置（注射器内部和外部没有压差存在）。

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2015-3-12 14:31

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小中大

空气残留量
仔细研究可以看到，理论上生产预灌封注射器时不可能做到无气泡，因为即使在最低的真空下也仍然会有一些空气分子留在注射器内。如果使用最佳的工艺条件，则可能会使气泡小到肉眼看不到的地步。残存气泡的大小主要取决于操作时注射器内的真空度和灌装液位。溶解的气体量是可以忽略的，举例来说，采用传统的真空压塞方式：在一支1ml （长）的注射器内灌装0.75ml的水性产品，并在 100mbar的压力下压塞，则会产生直径为 2mm 的气泡（基于1000mbar的压力）。由于气体在产品中溶解，气泡的体积可以减少大约10%。
一般来说，低真空、小摩擦、高灌装液位、高气体溶解性以及推杆的使用都会使注射器内的残存气体空间缩小。如此看来，似乎使用高真空的真空压塞方式（如1mbar或2mbar）就可以解决残留气泡问题，但问题远没有那么简单。因为压力降低同时会降低液体的沸点，这一点很重要。10mbar下水的沸点为9℃，产品沸腾是非常危险的，因为这会增加压塞装置被污染的机会，而且产品也可能会喷溅到注射器与胶塞的外缘。这表明低压下产品的沸点就是操作真空的限度，醇类产品的情况则更糟糕，一般来说注射器内的压力须明显高于产品的蒸汽压。
一些高粘度产品（如透明质酸）则允许更低的压力，这样最终残存的空气量也会缩小。上世纪90年代初已经可以做到无气泡处理了。在一些特殊的场合，如悬浮液或乳液的疫苗，他们在使用前需要进行混合，因为这些产品在储存过程中会出现分层现象，而气泡的存在有利于改善通过晃动产品而达到产品混合的效果。另外，保留一定的残存气体也有利于热灭菌、适应航空运输时的压力和温度变化。
灌装压塞后对产品进行热灭菌或者对产品进行航空运输时，要避免胶塞发生位移。热灭菌需要有气泡存在，即使蒸汽灭菌柜存在背压的情况下也是如此，当流体（=产品）热膨胀产生的力高于背压时，胶塞会产生位移。由于气泡具有可压缩性，而且会补偿产品所产生的膨胀力，灭菌柜中的背压足够将胶塞滞留在原来位置，因为注射器内部与外部的最大压差产生的力低于胶塞的挣脱力（通常为2N），将胶塞滞留在原位的气泡大小取决于温差、灌装量、膨胀系数、胶塞直径以及胶塞与玻璃之间的摩擦力，通过计算可以得出避免胶塞产生位移的气泡最小尺寸。
航空运输的影响是一个经常讨论的问题。飞机货运区的最低温度大约为 10℃，压力为700mbar以上。对温差引起体积变化的计算结果表明它远远低于需要考虑的程度，仅仅10℃的温差所产生的热膨胀不会引起胶塞位置的移动。而压差问题属于潜在风险，产品本身产生的力是可以忽略的，但是空气残留量会产生足够的力量导致胶塞产生位移。根据挣脱力和胶塞规格，空气热膨胀的临界值正好等于克服胶塞移动所需的力。直径小则产生的力也小，因此较粗的注射器或较低的挣脱力会增加胶塞产生位移的风险，建议留出较小的残留气体量，以减少胶塞可能的位移。使用诸如防止脱落的特殊装置可以阻止胶塞的移动。
胶塞种类
标准胶塞是溴丁基或氯丁基的，一般用于没有特殊要求的常规场合。如果产品与胶塞存在反应或者在需要尽量减少游离硅油的情况下，就需要使用特殊的部分或全部PTFE涂层胶塞，甚至PTFE胶塞（特别是塑料注射器）。胶塞的选择非常重要，也极大地影响压塞方法的选择，选择胶塞时需要考虑以下几个因素：
■　胶塞的价格；
■　产品与胶塞之间的相互作用；
■　减少游离硅油量（根据涂层的种类，可能会减少游离硅的数量并且会降低挤压效应）；
■　在压塞过程中会产生颗粒的风险；
■　不损坏涂层或出现外观缺陷（“皱褶”）情况下，胶塞的可压缩性。
标准胶塞价格最低，但其稳定性不如PTFE。涂层胶塞接触面具有较少的游离硅。如果预灌封注射器必须减少游离硅油或者需改善阻隔条件时往往选择涂层胶塞。
套管压塞对胶塞可压缩性的要求很高。根据使用的胶塞和直径不同，体积压缩量在42%（0.5ml注射器）和29%（20ml注射器）之间。采用高宁格的真空压塞方法，该数值可降低很多，压缩量绝不超过胶塞在注射器内的压缩值，仅仅在9%（0.5ml注射器）与2%（20ml注射器）之间（见表1）。

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2015-3-12 14:32

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小中大

对压塞套管的优化有助于将这种风险降至最低。然而，如果留意的话，会很清楚地看到通过涂层的方式来改善降低滑动力并不影响压缩率。增加套管内径则会受限于压塞金属套管和注射器内壁之间的间隙以及保持处理蜂巢盒时所需要的稳定性。所以借此来降低压缩率的方法非常有限。对于 0.5ml注射器来说已经是最优化了，只有在更宽的系统中才可能达到15%。
另外，褶皱也是一个主要的问题。任何涂层胶塞的用户需要仔细评价是否可以接受外观缺陷或胶塞和产品之间阻隔效果的降低。
试验表明，涂层胶塞更脆一些，如果不仔细调节，胶塞在压入套管时便可能会损坏。高宁格真空压塞方式对胶塞的处理非常柔和，消除了胶塞破坏的风险。

压塞方式的比较
套管压塞：
■　是一种广为人知的方法，用于将各种类型的胶塞或其他弹性密封塞压入到注射器；
■　生产线的生成效率高；
■　对于任何压缩性不好或具有敏感性表面的材料或涂层来说，需进行仔细评价。
真空压塞：
■　是一种先进的压塞方法，对胶塞或其他弹性材料密封塞压塞的不良影响小；
■　不会或几乎不会影响到生产线的运行；
■　灵活性很高，几乎可用于任何产品，任何形状/材料/涂层的胶塞。
小结
对预灌封注射器进行压塞并不像看起来那么简单，需要系统性地考虑诸如直径、滑动力、涂层、胶塞配方和产品等因素。而对热灭菌和航空运输等终端处理，也都需要独特的最佳解决方案。高宁格公司在该领域拥有20多年的经验，有能力也非常愿意帮您选择最合适的设备，开发出适合您的最佳方式

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小中大

树立QbD理念以更好地保证产品的最终质量及用药安全

随着制药技术的发展和来自监管部门的压力，未来的药物开发和新药申报都将遵循质量源于设计(QbD)的理念。PAT经过FDA推介，已在具备代表性的过程行业——制药工业中展现重要作用。本文中提到的PAT液体在线稀释配制系统的应用将助力QbD理念的具体实施。
QbD理念的产生与发展
随着上游构建筛选技术和细胞培养技术的不断提升，以细胞为宿主的药物开发，已从过往低表达转变为规模化细胞培养和高目的蛋白或病毒滴度表达，从而满足日益上涨的市场需求，生产规模和表达量的上升必然会对蛋白下游纯化工艺提出新的挑战[1]。针对生物制药领域下游纯化工艺稳定性和重复性相对较差的境况，美国食品药品监督管理局(FDA)于2001年提出，面向21世纪的cGMP应纳入质量源于设计(QbD)的理念。近几年，随着医药生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在FDA和人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的有关质量控制文件不断出台的推动下，QbD的理念渐已成为制药界的共识[2]。
QbD 的本质是阐述产品质量是在设计时赋予的，而不是通过生产或检验注入到产品中的，是应用于生物医药研发、生产的一种理念，也是一种系统的、基于科学分析的方法。
我国2010版GMP也引入了“质量源于设计”的理念，强调了药品生产与药品注册、上市制度的有效衔接，药品一经获得批准，进入生产环节，就必须将与药品注册相关的安全性、有效性和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。实施QbD理念，将有助于全面提高我国药品生产水平和质量，并有助于企业获得国际商机。
PAT助力QbD的具体实施
QbD理念的实施一般按以下流程进行，首先是对产品关键质量参数(CQAs)和关键工艺参数(CPPs)进行分析确认，建立产品知识库，再根据该知识库设计工艺过程使关键工艺参数符合预期，同时分析原材料和工艺过程参数等对产品质量的影响。在具体实施时，基于反馈控制的过程分析技术(PAT)的应用极大地改善和确保了工艺过程的稳定性和可重复性。
据FDA定义，PAT首先是一个系统，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制，原材料和中间产品的质量控制及生产全过程控制，确保终产品质量达到认可标准的程序。因其在促进和加强QbD理念在医药生产和研发领域的实施而得到FDA的大力推崇。
生物制药需要很多复杂的缓冲液，而缓冲液的准确和重复对产品质量影响很大。以下将着重讨论以PAT技术为基础的在线液体稀释配制系统在生物药下游纯化配液过程中的应用。

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PAT在线液体稀释配制系统
众所周知，蛋白纯化工艺关键过程参数(缓冲液的电导率、pH值等)对目的蛋白和杂质的层析分离过程有着显著的影响，如图1中所示，当缓冲液pH为5.0或电导率值为9.42mS/cm时，目的蛋白与杂质可实现基线分离;当缓冲液降低 0.2个pH单位或离子强度降低0.2mS/cm时，部分杂质会重叠进入目的蛋白而使产品纯度下降，此时需做进一步后处理以获得所需的产品纯度;进一步降低pH值或电导率值会导致杂质和目标蛋白完全不能分离。该实验提示到，对工艺缓冲液性质进行严格控制，是解决生产或研发重复性差，批间差异大的一个重要手段。
传统配液系统多依赖人工手动完成，如图2中所示，配液罐规模为1000L，必须连续配制两次才可实现2000L目标缓冲液的配制。该配液过程耗费人力物力多，且难以避免人为因素导致的差错，比如药品称量不准或稀释用注射用水加量偏差，并且目标缓冲液须通过质控的各项检测指标后方可用于生产，配液周期长。配液罐如用于其它液体的配制，还须进行彻底的清洁和验证。另一个不容忽视的问题是这些大的配液和储液罐将占用较多资金和厂方空间。
传统配液方式存在的诸多问题和不便促使配液相关设备质量和性能的提升逐渐成为生物药领域关注的焦点，以PAT技术为基础的液体在线稀释配制系统的开发解决了以上潜在的监管和金融问题。图3所示为荣捷生物工程(苏州)有限公司研发生产的符合GMP要求的液体在线稀释配制系统。
如图4所示，PAT在线液体稀释配制系统共需3台泵，分别与注射用水、母液和pH调节用酸碱相连，通过pH、电导、温度等在线监测仪表实现对目标缓冲液的检测，并通过自动反馈控制系统调节各液体的流速及加量。
该配液系统已进行了相关缓冲液配制实验。其中泵A与注射用水(WFI)相连，泵B与1M醋酸溶液连接，泵C与1M Tris溶液相连。目标是配制含216mm的Tris(1X)和284mm的醋酸缓冲液，已知目标缓冲液的电导率和pH值分别为9.42mS/cm和5.04，将所需的电导率和pH值作为系统的目标设定值，同时确定可接受的缓冲液标准，本实验规定目标缓冲液可接受波动范围为电导率值±0.1mS/cm和±0.1个pH单位。
当3种液体(注射用水、醋酸、Tris碱)按比例泵入混合室时，浓缩母液被稀释至原倍目标缓冲液。此时，通过在线过程分析仪表(pH、电导和温度探头)对过程溶液进行监测，并把测量数据传输给过程反馈控制回路，控制系统将测量数据与目标值进行比对和计算来调节各泵输出情况。通过数据的持续监控与反馈调节，使过程缓冲液逐渐趋于目标设定值。当测量值不在可接受范围内时，液体通过废液阀和管路排出系统，直至各检测指标符合要求。只有合格的缓冲液才能进入储液罐或层析柱行生物药分离，从而确保层析分离工艺的稳定性和可重复性。
使用荣捷PAT在线液体稀释配制系统的配液结果如图5所示。电导率目标值和过程实时监测值分别用红线和黑线表示。pH设定值和过程实时监测值分别用紫色和绿色线表示。可以看出，在系统60min的运行过程中，目标缓冲液的电导率和pH值均在QbD设计空间范围内。该实验表明PAT液体在线稀释配液系统可实现配液过程的持续监测和偏差纠正，以保证缓冲液各检测指标的合格与稳定。精确的和可重复的液体配制，是层析分离效果与QbD预先设计相符的前提条件之一。另外，使用该系统还可节省人员投入，规避人为因素导致的误差(如母液配制或药品称量)。不仅如此，还可减少配液罐和储液罐的使用，既节省厂房空间又大大减轻罐体清洁验证带来的烦恼。总之，PAT在线配液系统的应用将在一定程度上提升QbD理念在生物药领域的实施效果。目前，已有一些药企开始将QbD理念和PAT用于药物研发和生产，并有多篇论文发表用于阐述该理念的实施与效果。[3,4,5]
小结
随着制药技术的发展和来自监管部门的压力，未来的药物开发和新药申报都将遵循质量源于设计的理念。如果我国制药企业早日依照QbD原则进行新药和已上市产品的工艺研究，可以更加科学地保证药品质量、降低监管风险，使药品的开发、生产和监管更好的、可持续地满足人民群众对药品安全性、有效性和新药的需求。而鉴于QbD理念推出不久，体系还需要通过理论研究和实践进行完善，这也为我国制药行业监管、开发生产体系跨越式发展、参与规则制定方面提供了很好的机会。
在国际上，从提出到鼓励普及，PAT已经历了10余年的时间。尽管国内还处于介绍和认识阶段，但是过程行业国际化特点明显，PAT经过FDA推介,已经在具备代表性的过程行业——制药工业中展现重要作用，这是一个很好的行业机遇。不论国内外，PAT的重要性还只是初露端倪，可以预计在下一个10年，PAT作为一个新的技术领域、一种新的理念、一种思维驱动方法，PAT将在过程行业发挥其应有的作用。

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图2 传统配液系统

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图3 液体在线稀释配制系统

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图4 PAT在线液体稀释配制系统工艺流程图

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【参考文献】
[1] McLeod LD. The Road to a Fully Disposable Protein Purification Process: Single-use Systems Eliminate time-Consuming, Non-revenue generating activities. BioProcess Int. 7(6)2009: S4-S8.
[2] ICH: Pharmaceutical Development, 2006, May. Fed. Reg. 71(98)2006; cuturl('www.ich.org/lob/media/MEDIA4986.pdf.')
[3] Rathore AS, et al. Quality By Design: Industrial Case Studies on Defining and Implementing Design Space for Pharmaceutical Processes — Part 1. BioPharm Int. December 2008.
[4] Rathore AS, et al. Quality By Design: Industrial Case Studies on Defining and Implementing Design Space for Pharmaceutical Processes — Part 2. BioPharm Int. December 2008.
[5] Li, M.,Kamat, V., Yabe, H., Jariwala, S., Miyabayashi, T. PAT-based In-line Buffer Dilution in Downstream Bioprocessing, Pharmaceutical Technology, October 1, 2010.

图5 1M醋酸和1M Tris在线配制目标缓冲液图谱

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把风险降低到最小程度--避免无菌生产线的设计错误

没有一种错误会像无菌生产线设计出错那样会带来非常严重的后果。本文将介绍的设计指南指出了常见的设计错误，并介绍如何才能设计出更加接近完美的无菌生产线。
提高无菌生产线的可用性也就意味着提高了因产品输送管道和原材料供应管道安装错误而带来的风险。局部的无菌设计错误和卫生清洁不足，在日常生产过程中几乎看不到有什么影响和作用，但在较长的生产周期中却可以因局部污染导致灾难性的后果。典型的原因就是生产开始几小时后出现的、随着生产周期的延长，局部染菌便会逐步提高的趋势。一般情况下，这些情况都是由一些很小的污染而引起的，随着生产时间的延长，微小的污染菌落也逐步壮大。另一个与此有关的不正常现象就是所谓的“装配污染”。这与装配工的经验有关，装配污染通常出现在周末、节假日后的装配工作中。也有可能是由零部件清洁和消毒后在周末、节假日期因局部染菌的滋生而引起的。
理论和实践中的区别
对无菌生产线的最重要要求，是生产线的所有组成部分都应可靠地保证无菌状态，包括生产线的连接装置和供应系统。而只有在无菌生产线的整体设计和制造时，各个零部件都满足卫生设计要求（例如：DIN EN 1672-2标准）以及本文下面叙述的前提条件和设备管道、原材料供应管道的技术规范时才能得到保证。当然，无菌生产线所使用的零部件也要满足使用目的和无菌生产的要求。
但经验告诉人们：理论上的要求和实践中的落实往往是不一致的。无菌设备安装的零部件与有关技术规范不符并不是少见的事情。这些不符不一定会导致染菌，但却应被列入风险源中。

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