【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（二） - 经验共享

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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（二）

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小中大

切向流过滤技术的原理和应用

TFF是切向流过滤，它是一种压力驱动的，根据分子尺寸的膜分离过程。TFF可以应用于一系列包括蛋白质化学，分子生物学，免疫学，生物化学和微生物学等领域。本文将对切向流过滤技术的原理，主要参数和应用进行重点介绍。
TFF是切向流过滤，它是一种压力驱动的，根据分子尺寸的膜分离过程。用TFF，样本混合物不是像直流过滤那样被强迫通过一个单一的通路来通过膜，而是流体通过多次再循环的方式，切向通过膜的表面。这种由施加压力带来的“清扫”行为，降低了初始样本在膜表面的积累。比膜截留分子量大的目标分子得到了保留，然而小分子和缓冲液通过了膜。切向流过滤是一种浓缩和脱盐10mL到几千升样本溶液的有效方法。它可以用来从小的生物分子中分离大的生物分子，捕获细胞悬浮液以及澄清发酵液和细胞裂解物。TFF可以应用于一系列包括蛋白质化学，分子生物学，免疫学，生物化学和微生物学等领域。本文将对切向流过滤技术的原理，主要参数和应用进行重点介绍。
独特优势
常规过滤是指在压力的作用下，液体直接穿过滤膜进入下游，而大的颗粒或分子则被截留在膜的上游或内部，小的颗粒或分子透过膜进入下游。在这种操作方式下，液体的流动方向是垂直于膜表面进入下游的，所以也有人称之为“死端过滤”。常规过滤的应用包括澄清过滤、除菌过滤和除病毒过滤等等，不是本文讨论的重点。而切向流过滤则是指液体的流动方向是平行于膜表面的，在压力的作用下只有一部分的液体穿过滤膜进入下游，这种操作方式也有人称之为“错流过滤”。由于切向流在过滤过程中对膜包的表面进行不停的“冲刷”，所以在这种操作模式下有效缓解了大颗粒和分子在膜上的堆积，这就使得这种操作模式在很多应用中具有独特的优势。
切向流（也称为“错流”）过滤中，泵推动流体通过滤膜表面，冲刷去除其上截留的分子，从而使滤膜表面的积垢程度降至最低。于此同时，切向流体也会产生垂直于滤膜的压力，推动溶质和小分子通过滤膜。如此方能完成过滤。利用细分筛网分离沙子与鹅卵石的模拟试验，有助于理解切向流过滤的机理：筛网眼象征滤膜上的孔隙，而沙子与鹅卵石象征待分离的分子，在直流过滤中，沙子——鹅卵石混合物被迫向着筛网眼方向移动，随着一些较小的砂粒通过筛网眼落下，在筛网表面形成一个鹅卵石层，阻碍顶部砂粒向筛网方向移动并通过筛网眼（图1），在直流过滤中，增加压力，仅能对混合物施加压力，而无助于分离的促进。相比之下，在切向流过滤模式中，通过混合物的再循环防止限制层的形成，此再循环类似于：振动以去除阻塞筛网眼的鹅卵石，使得位于混合物顶部的砂粒落下并通过筛网眼。因此，利用切向流过滤进行生物分子分离，效率更高，浓缩或渗滤速度更为快捷。

(A) 对混合物施加直接的压力，使得底部砂粒落下；在筛网表面形成一个鹅卵石层，阻碍顶部砂粒向筛网方向移动并通过筛网。
(B) 振动筛网，破坏位于混合物底部的积聚鹅卵石层，使完全分离得以进行；切向流过滤中，进料流的错流动力学作用，就相当于此例中的振动。从滤膜的截留孔径进行分类，可以将过滤分为澄清过滤、微滤、超滤和反渗透等等。
相应的，将不同孔径的滤膜采用切向流的操作方式进行过滤，即可称之为切向流微滤、切向流超滤等等。

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2015-3-12 15:09

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小中大

重要参数及相互关系
在进行TFF操作的时候我们经常会遇到一些问题：比如目标蛋白回收率低，过滤一段时间之后进口端压力增高等等，如何有效解决这些问题呢？这时必须要清楚切向流过滤的几个重要参数及他们之间的相互关系，确保通过实验条件的摸索和优化来确定适合样本的实验条件。这几个参数归纳起来就是2个压力参数和2个流速参数。
压差是进口端压力与出口端压力的差值，跨膜压（TMP）是指滤膜上下游的平均压力差（TMP = (PF + PR ) / 2-Pp），TFF实验我们关注的是压差，跨膜压，切向流速等，这几个参数是紧密联系在一起的，压差决定切向流速和切向流速率，当压差一定的情况下，切向流速和切向流速率是恒定的，跨膜压是控制液体过滤的速度的
所以要控制进口端压力和回流压力，这两个压力决定了TMP和压差，而当压差/切向流速恒定的情况下，TMP就成了切向流工艺中的关键因素，需要进行优化。
切向流是液体流速在膜表面冲刷的速度，它是冲刷掉颗粒防止颗粒防止颗粒在膜表面的堆积。切向流带来的冲刷行为将颗粒从膜表面带走。进口端压力和切向流速（切向水通量或回流速），当增加切向流速，就同时增加了在进口端和回流端的压差Δp。如果使切向流速加倍，最终使Δp也得到加倍。部分关闭回流阀会增加TMP，最终推动液体通过膜,回流阀关闭的越多，TMP越大，从而透过的液体增加的越多。对于大部分超滤应用来说，透过液阀门是开放的。

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小中大

关键实验因素
膜材质
对于超滤膜材质的选择一直困扰着广大科研工作者，尤其是刚接触TFF的研究者，选对正确的滤膜是进行切向流实验的基础。目前市场上常见的滤膜选择如表。
超滤膜起过滤作用的是一层非常致密的皮层结构，一般小分子物质非常难进入滤膜，所以，超滤膜通常是污染物质堆积在滤膜表面，那么操作超滤时，需要控制流速来冲刷滤膜表面，优化压力来调节滤出速度。
到底什么样的膜才是一个理想的超滤膜，从电镜图中我们可以看到，膜皮层较薄，而支撑层内部孔径很大，从而保证快速的滤过，是高流速，高流量的基础。同时带来了弹性的可能，对于需要高流速的分子，可以提高流速，而对于不需要高流速的分子，可以适当降低流速。
支撑层孔径大，使工作压力可以适当降低，降低对活性分子的损伤，从而对于活性生物分子的纯化浓缩带来了便利。
从反复使用的清洁角度讲，支撑层孔径大，可以在适当的温度下进行彻底清洗，同时可以达到很好的清洗效果以及高的回收率，如果支撑层孔径小的话，清洗的温度需要升高，同时存在很高的清洗不净也就是污染的风险大大提高，此时回收率也得不到保证。

切向流速
切向流速很大程度上取决于所选用的不同膜包和流道的类型。在Pall的膜包操作和维护手册中，对每种膜包和不同流道类型都提供了推荐的切向流速。总的来说，在跨膜压不变的情况下，提高切向流量可以增加切向流对滤膜表面的“清洗”作用，缓解浓差极化，从而使透过液的流量提高。但是，过高的切向流量也会使产品所受到的剪切力增加，从而可能导致产品的活性下降。所以需要根据具体的应用来优化实验从而得到流速和产品回收两全的方法。

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2015-3-12 15:10

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跨膜压
是不是跨膜压越高越好呢，理论来说，纯水过滤的话，跨膜压越高，过滤速度越快，但是实际上，处理料液过程，跨膜压会有一拐点，再提高滤速也不会加快。所以，需要在保证流体有冲刷力的前提下，提高跨膜压找到这一合适的点来进行实验，确保效率最高。
在恒定流量的切向流过滤实验中，通量与跨膜压之间的关系可以分为两个阶段。最初时，影响通量的仅仅是滤膜的阻力，所以当跨膜压增加时通量会呈线性增加，称为压力相关区或膜控制区。随着跨膜压的不断增加，浓差极化现象加剧，部分增加的跨膜压被浓差极化层的阻力所抵消，因此通量的增加逐渐变缓。直至最后，所增加的跨膜压被浓差极化层的阻力完全抵消，此时，通量不再升高，称为压力不相关区或凝胶层控制区。

当选择的跨膜压处于凝胶层控制区时，通量可以达到最大化，所需的滤膜面积也可达到最小，但此时已经在滤膜表面形成了浓差极化层，此处的溶质浓度可能已经到达了其可溶解的极限，可能因此导致产品收率的下降。此外，浓差极化的后期可能导致堵塞，会引起通量不可逆转的下降。因此，优化的跨膜压值应该取在曲线的拐点处和之前。此时，滤膜还未被完全浓差极化，通量值也相对较高。
小结
切向流过滤技术正在中国如火如荼，如何针对自己具体的实际应用来选择适合自己的切向流产品，是最为重要的第一步。选择好了合适的切向流过滤系统并进行合理的参数配置和优化可以使您今后的实验工作事半功倍。作为过滤行业的技术领导者，Pall公司多年来对切向流过滤技术从实验室规模到生产规模都进行了深入的研究，并针对中国开发了大量针对具体应用的实验方法，包括海水研究、病毒分子研究、蛋白/多糖类分子研究、抗体研究、中药研究、血液研究等，而且全球已经有海量文献发表。

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2015-3-12 15:10

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小中大

[font=黑体

]湿热灭菌法

常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、气体灭菌法、辐射灭菌法和过滤除菌法。可根据被灭菌物品的特性采用一种或多种方法组合灭菌。只要产品允许，应尽可能选用最终灭菌法（即产品分装至包装容器后再灭菌）灭菌。若产品不适合采用最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求，只要可能，应对非最终灭菌的产品作补充性灭菌处理（如流通蒸汽灭菌）。
湿热灭菌法
本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可用本法灭菌。流通蒸汽不能完全杀灭细菌孢子，一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。
湿热灭菌条件通常采用121℃*15min、121℃*15min或116℃*40min的程序，也可采用其他温度和时间参数。总之，必须保证对热稳定的物品，可采用过度杀灭法，其SAL应<=10(-12)。热稳定性较差产品的标准灭菌时间F。［指当灭菌温度为121℃，生物指示菌的耐热参数D值为1min，灭菌温度系数Z值为10.0℃时的标准灭菌时间（121℃下计算的微生物等效灭活率）］一般不低于8min，如产品的热稳定性很差时，可允许湿热灭菌的F。低于8min，此情况下，应在生产全过程中，对产品中污染的微生物严加监控，并采取各种措施降低微生物污染水平，确保被灭菌产品达到无菌保证要求。
采用湿热灭菌时，被灭菌物品应有适当的包装和装载方式，不能排列过密，以保证灭菌的有效性和均一性。
湿热灭菌工艺验证时，应进行热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证试验。以确定灭菌柜空载及不同装载时腔室中的热分布状况及可能存在的冷点；在空载条件下，确认121℃时腔室各点的温度差值应<1℃；使用插入实际物品或模拟物品内的温度探头，确认灭菌柜在不同装载时，最冷点物品的标准灭菌时间（F。）达到设定的标准；用生物指示剂进一步确认在不同装载时冷点处的灭菌物品达到无菌保证水平。本法常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子。
1、热分布试验的操作：空载状态下的热分布试验：①整个灭菌腔室内的温度探头应均匀分布，将水平和垂直区均覆盖在内；②说明温度探头在腔室内的数量及位置，并有图示；③在排水口处，在靠近设备本身的温度传感/控制器的位置，应再放置一支探头；④在灭菌温度稳定期，各处温度应基本保持一致（如各点之间的温度差在1℃范围内）；⑤重复试验至少3次，以证明在该工艺条件下的温度均一性、重现性、并且与规定标准相符；⑥每种装载方式下的热分布试验；⑦在产品容器内以及腔室均匀放置测温探头以确定在装载状态下升温缓慢的位置。此试验应在最大和最小装载方式下分别进行。
测定不同装载方式对产品的热力学效果的影响，通过实验应得到以下参数：
①保温阶段的最高和最低温度（温度范围）及平均温度；②最小和最大F。值；③保温时间。复试验装载3次，以证明在该工艺条件下的温度均一性、重现性、并且与规定标准相符。
2、热穿透试验：通过在产品容器内均匀分布测温探头以确定在灭菌时相应装载方式下的冷点。应分别在最大和最小装载方式下进行此试验，以确定不同装载方式对被灭菌物品的热力学效果的影响，通过实验应能获得如下数据：各点间的最大和最低温度（温度范围）保温阶段各点的平均温度、各点的最小及最大F。值、以及各点的保温时间。
通过热穿透试验应达到以下目的：①测试数据应证明，在灭菌保温阶段整个腔室内各容器内的温度应不超过士1℃，各容器内温度之间的最大温差应不超过2℃；②根据灭菌参数确定合适的产品灭菌程序；③至少连续运行3次，以确保设定灭菌程序的稳定性和可靠性。
对于肠外用大输液产品及高黏性的液体产品，必须对容器内的冷点进行测试。可在容器内布置2—3个温度探头（插在不同的深度位置）来获得此方面的数据，对旋转灭菌器可以不用考虑容器内的冷点。
用相同的方法对于干热灭菌设备进行验证试验，但在保温期间各点间的温度差较湿热的要大，如在强制对流式或隧道式干热灭菌条件下，各点间温差会达到士15℃。另外，与湿热灭菌相比，干热灭菌设备内不同类别的装载物及其装载方式，对热穿透效果的影响要大得多。

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小中大

让洁净室工作更高效--洁净室连续监控系统设置和使用的几点建议

GMP药品生产质量管理规范和GAMP自动化生产质量管理规范对药品生产过程中执行的标准、技术规范和规定越来越严格，而且要得到QM质量管理体系的认证，安装符合医药产品生产特殊要求和规定的监控系统就很必要了。
监控系统在不增加生产操作者工作量的前提下，连续性和无缺损的自动严格记录环境数据、生产数据。这样，用户一方面可以根据参数的变化采取相应的措施，另一方面可以长时间保存洁净室工作历史数据。为了顺利使用监控工具，就必需在洁净室设计开始时，考虑到整个生命周期内可能遇到的问题，保证监控系统不会意外“掉链子”、给用户日常工作提供有利的支持和帮助，减轻繁琐的工作记录工作量。
这样的规划设计无需特定的技术，因为这种监控系统几乎是通用的。值得重点关注的是：这一系统应满足生产过程、产品以及现行标准的要求。设计一个监控系统时必须首先回答下列问题：
从设计到维护保养的整体设计。
利用模块化的结构设计、调整匹配和扩展性能保证了投资的可靠性（例如与冷藏设备连接的可能性）。
符合GMP的文件记录。
有着多层次的报警提示方案。
直观的仪器设备和软件操作方式
最佳的生产周期总成本（LCC），包括采购、使用、维护保养、软件升级和性能扩展费用等。

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设计任务书
洁净室设计开始时都有URS设计任务书。在确定洁净室的基本要求时要注意三大因素：
Ø  产品的生产过程（洁净室等级、安全要求、位置）；
Ø  产品的风险（对温度、湿度的敏感性）；
Ø  对监控的要求。
随着个性化需求的增加用户提出的其他辅助要求也越来越多。例如：
材料：不锈钢材料的检测仪器设备，大范围的集成系统（关键词：卫生设计）。
传感器质量：传感器的误差范围应是多少？有无冷藏箱或者冰柜等需要高精度的传感器？
设计：洁净室内操作者向生产过程中的同伴通报信息的报警系统应安装在哪里？
此时，在洁净室中与这一系统打交道的人员必须参加到解决上述问题的设计过程中。
在确定了洁净室监控系统的要求之后，就要给系统供应商一份需求清单，明确规定系统供应商应承担的责任。这一清单要经过合同委托人的审核，必要时由他们来修改。然后，系统供应商完成了产品的生产制造后落实这些要求，进行FAT工厂验收试验，用户在监控系统安装前了解整个监控系统产品的质量。
技术培训
完成FAT工厂验收测试后，供应商就可在用户洁净室中进行安装了，进行IQ安装质量认证、OQ功能认证以及符合GMP的现场检验。这里要注意的一个重要问题是洁净室操作者的技术培训，让操作者直接在安装好的监控系统中学习如何使用和操作系统。
在完成安装调试和认证检验之后，监控系统可以正式地投入生产使用。按照GMP的要求和规定，监控系统的使用寿命要更长一些。监控系统应在规定的维护保养周期内进行维护和保养（一般情况下12个月1次），对传感器进行计量检定。值得注意的是，监控系统应该能够在安装状态下进行维护保养，这也是在设计时就必须考虑到的一个问题。所有的传感器部件，包括整个检测链都要进行计量检定，必要时给予标定。而维护保养必须按照维护保养计划来执行，并做好维护保养的记录。
若在洁净室监控系统使用和工作时要对系统进行改动或者扩展，必须按照规定的（变更控制）标准来进行，并且也要做好记录。这样的改动可以是由于接入了培育器和冷藏箱而带来的功能控制，或者是因生产其他产品而带来的极限值改变等等。在这种情况下，应按照GMP的规定和要求进行设计、施工，并做好相应的记录，以保证监控系统能够通过认证检验。
选择洁净室监控系统的主要参考
从设计到维护保养的整体设计。
利用模块化的结构设计、调整匹配和扩展性能保证了投资的可靠性（例如与冷藏设备连接的可能性）。
符合GMP的文件记录。
有着多层次的报警提示方案。
直观的仪器设备和软件操作方式
最佳的生产周期总成本（LCC），包括采购、使用、维护保养、软件升级和性能扩展费用等。

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小中大

最大限度防控微生物污染

在实际工作中，由于洁净服洗涤设备本身是可能对洁净区造成巨大的污染威胁，洁净服的清洗效果方法及程序必须有效可靠，不能留下任何残余物（包括颗粒物、纤维、微生物、洗涤剂和水渍等）。洗涤设备在洁净区必须高度密封，每次使用的洁净服得到彻底清洁。符合 cGMP规范的洗衣房的设计方案、洗涤设备、洗涤流程、维修和验证服务保证洗衣机使用的安全，同时洗涤设备需要保证洗涤结果的真实性和一致性，能够在最大程度上杜绝设备、操作和管理因素等带来的污染风险。
在现代制药中，不符合 cGMP 规范的洗衣机的广泛使用有产生多种潜在污染物的风险，如悬浮颗粒、化学物、静电、微生物等，这对于洁净区的生产风险防控来说是一个严重的挑战。目前在制药行业中，家用洗衣机已无法满足彻底清洗和杜绝微生物污染，也无法实现批次间无交叉污染，行业内缺乏真正符合cGMP规范的洁净服洗涤设备。若洗涤系统不符合相关监管要求，导致生产线停产改造，产品可能推迟上市，造成巨额损失。制药企业的生产车间一般按照几十年使用的标准建设，由于设备更换影响生产规划和生产能力，故要求洗涤系统使用寿命越长越好，洗涤设备很少有备用的，一旦发生大的故障维修需要停产抢修，所以，洗涤设备的牢固耐用故障也非常重要。此外，洗涤设备还需要满足未来更高规格的洗涤标准需求，符合未来cGMP的发展趋势。
生产过程中，对于洁净区织物的洗涤，制药企业可能遇到的问题主要有以下几个方面：
Ø  设计、设备、流程和文件不符合cGMP要求；
Ø  洗涤效果不理想，没有洗干净，影响洁净区生产安全；
Ø  洗涤结果不稳定，不同批次之间验证结果完全不同；
Ø  洗涤设备频繁维修，有时候造成生产线停产；
Ø  担心多年后cGMP的内容更新，届时洗涤设备需要停产改造；
Ø  未来走向国际化后，设计、设备、流程和文件不符合国际GMP要求。
洗涤系统的要求
目前制药行业生产区域使用的洗涤设备对洁净区的影响必须符合cGMP。用于洁净区的洗涤系统对环境无微生物、水汽、颗粒散发等，同时验证后的清洗结果对生产结果的风险管控非常重要。要做到如此，洗涤设备需要做到以下几个方面。
设备的滚筒、前侧面面板采用不锈钢材质。
内筒、外筒、内外筒之间、洗涤剂流路、水流路系统、通风管路设计无死角、无回流，清洁维护简单。
设备开机后自动自清洁消毒，不同批次间自动自清洁消毒，自清洁消毒结果验证后无颗粒物残留和微生物全部灭活。
衣服在限定的时间内洗涤干净，洗涤结果验证后洁净服附着尘埃粒子明显减少和附着微生物全部灭活，最后一次漂洗水经过微生物和尘埃粒子检测后无颗粒物和微生物残留，同时经过验证，洁净服织物纤维无明显磨损。
自动自清洁消毒过程和洗涤过程具备良好的时限性、可验证性、可重复性和可追溯性；安装简单、操作简便、节能环保。
符合cGMP洁净区的设备最好能够长期稳定牢固，不会造成停产风险。
安全可靠的洗涤流程
对于制药企业而言，每次生产的重复性以及可认证性越来越被人们所关注，人们更加注重操作过程的规范化、标准化、实验结果的可溯性。我们推荐的洗涤流程主要有以下几个方面的内容。
彻底去除洁净服深层处的尘埃颗粒、微生物、化学物质、电荷等主要污染物。
严格消毒抑菌，预防微生物滋生，微生物灭活率高达99.999999%，速度快、效率高。
纯水清洗，添加中性非离子表面活性剂洗涤剂和防静电修复剂洗涤，Hepa高效过滤的新风烘干。洗涤结束后，去更高洁净度的区域烘干。
污染度不同的织物分批清洗，或分开清洗，比如同一级别的洁净服和鞋子，批次间无交叉污染。
保护洁净服织物纤维，常洗常新，延长洁净服使用寿命，预防导电纤维断裂，修复防静电化学涂层，让尘埃颗粒、微生物、电荷等无法附着
检验与验证洁净除尘和消毒抑菌结果。
清洗流程稳定，重复性高，结果长期可靠。
自动保存数据，数据可追溯，支持IQ/OQ验证。
为了真正符合cGMP洁净区的需求，洗衣房的设计也需要满足洁净区的要求，同时也需要考虑到洗涤流程涉及到的每一个步骤都必须符合从污染最重到最洁净的处理原则。例如，隔离式洗涤的设计中，从低的洁净区域将洁净织物装载入洗衣机进行洗涤，操作人员需要经过更衣和风淋之后，进入更高一级的洁净区域进行后续操作。洗衣机在维修过程中，可能会造成尘埃颗粒及水汽的散发，所以，洗衣机的主体安放在低的洁净区，以免污染洗涤干净的织物及外周的环境。在高级别的洁净区，根据新风走向，洁净度从取出衣物、烘干、折叠、打包到输送出洁净区这一套流程，在整体上有一个洁净度从低到高过渡过程。我们不推荐洗涤与烘干过程在同一个设备里面进行，这样的处理方法会给烘干的结果带来很大的污染风险。在整个操作过程中，操作人员必须带洁净手套，在低洁净区和高洁净区需要常备用洁净手套以备使用。最后，打包好的织物送去高压灭菌，以最后一道壁垒防控洁净区微生物污染的风险。

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制药废水深度处理技术的研究

前言
随着我国医药产业的快速发展，制药企业产生的废水污染和防治问题已引起了广泛的关注。据统计，2009年，我国制药废水排放量总量达到5.27亿吨［1］；2011年，我国医药企业约5000家，废水排放量占工业废水排放量的2.0%［2］。由于药物品种类多样、生产工艺各不相同，因此制药废水的组成非常复杂。总结制药废水的主要特点包括：废水量大、污染成分负责、有机物浓度高、色度高、可生化性差、毒性高等[3-4]，属于典型的难处理工业废水。

常规的制药废水处理手段主要有物理方法和生物方法。这两种方法虽然运行操作简单，投资成本低，并且有一定的处理效果。但近年来随着废水种类越来越复杂，排放标准更趋严格，传统的物理和生物处理工艺已经不能满足人们对环境保护的要求。根据《制药工业水污染物排放标准》的要求，分别对发酵、化学合成、提取、中药、生物工程和混装制剂类制药企业的排放均做出了明确要求，其中对于新建企业最严格的排放限值，ρ( COD) ≤60mg /L，ρ( SS) ≤30mg /L，而原有企业的排放限值也不可超过ρ( COD) ≤200mg /L，ρ( SS) ≤120mg /L。因此，强化新建制药废水处理系统以及对原有制药废水处理系统出水的深度处理是实现达标排放的必然趋势。目前，国内外对制药废水深度处理的主要技术有高级氧化法和膜生物反应器。
1高级氧化法
高级氧化技术（Advanced oxidation processes，AOPs）是通过一定氧化反应产生具有强氧化性的羟基自由基（•OH，氧化还原电位为2.80 V），在高温高压、电、超声波、光辐射、催化剂等条件下，通过•OH与废水中有机污染物产生反应，达到使废水中大分子有机物质降解为小分子有机物或者直接降解为CO2和H2O，使有毒有机物氧化成低毒或者无毒有机物的工艺过程[5-7]。根据产生自由基的方式和反应条件的不同，主要分为Fenton氧化法、光催化氧化法、电化学氧化法等。由于其适用范围广、氧化能力强、反应迅速等优点，并且可以提高废水的可生化性和降低废水毒性，AOPs已被广泛研究和应用于各种难处理工业废水中[8]。
1.1Fenton氧化法
Fenton氧化是以H2O2在Fe2+催化下生成•OH的工艺过程，它具有氧化活性高反应速度快、氧化絮凝作用共同、处理成本低、无二次污染等特点[9]。由于Fenton氧化试剂易得，所需反应条件温和，是目前深度处理制药废水的研究和应用的重点技术之一。
苏荣军[10]等人以物化-生物接触氧化工艺处理的出水为研究对象，采用Fenton试剂对其进一步降解处理。在确定了温度、时间、氧化剂配比及投加量为变量因子的情况下进行正交试验。结果表明：氧化温度为60℃，pH为3，向废水中投加150mol/L的FeSO4（与H2O2的体积比为1：2），经过1.5h的氧化后，可去除废水中89.5%的COD，氧化后的废水中COD和UV254的值分别为66 mg/L和0.245，完全满足国家排放标准要求。
宋现财[11]等人对头孢类制药废水二级生化出水进行了Fenton+SBR组合工艺深度处理。研究结果表明：在反应pH值为4、FeSO4•7H2O和30%的H2O2投加量分别为0.6mmol/L和20mmol/L，氧化时间为80 min的条件下，COD去除率达到65%（250mg/L降到90mg/L），B/C 从0 增大到0.51，可生化性得到很大提高，经估算处理1m3的废水成本为3.8元。Fenton处理后的废水再经SBR反应器 4h的生化处理，出水COD降至40.3mg/L，达到《城镇污水处理厂污染物排放标准》（GB 18918—2002）一级A标准。
氧化时间、pH值、H2O2和Fe2+投加量以及H2O2/Fe2+比值被认为是影响Fenton试剂氧化效果的主要因素[12-13]。不同种类的制药废水，上述影响因素的最佳值或者范围亦不同。因此，在实际应用Fenton试剂处理制药废水时，应先找到其最佳反应条件。
1.2光催化氧化法

光催化氧化技术是利用光敏半导体（TiO2、Cu2O 等）在光的照射下激发产生“电子-空穴对”，与半导体表面的溶解氧、水分子等发生反应，产生氧化性极强的•OH，然后通过•OH与污染物间的加合、取代、电子转移等作用，使污染物达到完全或部分矿化[14]。光催化氧化技术作为一种新型高效的废水处理方法，目前在国内外已受到广泛关注。
左红影[15]对ABR厌氧处理后的半合成抗生素制药废水进行了光催化氧化深度处理研究。试验所用的催化剂为自制的玻璃纤维负载型TiO2。。研究表明：COD和pH分别为823m/L、7.23的厌氧出水，当废水流量200 L/h、空气流速70 L/h时、经过90min的光催化降解，COD降低到56.8 m/L，去除率达93.1%。顾俊[16]等人对光催化氧化法和氯氧化法两种方法处理抗生素制药废水进行了对比研究。研究发现，pH、光照时间和通气量对光化学氧化影响较大，在最佳条件下，COD去除率可达73 %，其平均值由385 mg/L 降到104 mg/L；而有效氯投加量和pH 值是影响氯氧化的主要因素，在适当搅拌的条件下，COD去除率为65%。由此可见，光催化氧化比传统的氯氧化法效果要好得多。
光催化氧化技术可以充分利用太阳光，能耗低、操作简便，并且制药废水中的大多有机污染物是具有碱性或酸性基团(如胺基、羧酸等)的极性物质，而这类物质可直接或间接被太阳光分解。因此，利用光催化氧化深度处理制药废水有着广阔前景。
1.3电化学氧化法
电化学氧化是利用具有催化活性的电极氧化去除水中污染物的方法，它包括污染物在电极上直接发生电化学反应和利用电极表面所产生的具有强氧化性的活性物质间接将污染物分解氧化。该方法具有占地少、设备简单易维护、且不需要添加任何化学试剂、自动化程度高等优点。
谢吉程[17]等人对厌氧+好氧+混凝沉淀工艺处理后的维生素C废水进行了电化学氧化深度处理试验。单因素和正交试验结果表明：维生素C制药厂二级生化出水的电化学深度氧化处理的最佳参数为：电流6 A、电解时间5 min、极板间距25 mm、pH为7。在最佳条件下，电解出水COD、TOC和色度值依次为64mg/L，37.6mg/L和＜10倍，均满足新排放标准要求；出水TP含量降至2.54 mg/L，但TN仅有2%的去除效果，废水中未除去的氮和磷基本被转化成无机盐的形式。
目前，有新型的三维电极法在制药废水深度处理领域的研究报道。所谓三维电极法是在传统的二维电解槽电极之间添加粒状或碎屑状的工作电极材料(比如活性炭、石英砂等)，在外加电场的作用下，废水中的有机污染物在阳极上直接被降解或者是利用电极反应过程中产生的各种中间产物强氧化剂来降解污染物[18]。经预处理-水解酸化-IC-SBR系统处理后的制药废水，再通过以石墨板为极阴，极钛涂钌铱板为电极阳极，1 mm的柱状活性炭作为粒子电极的三维电解装置进行深度处理的研究表明：对电解效果影响因素的大小为别是：电解电压＞电极板间距＞电解时间＞初始pH值，最佳参数组合分别为：电压为10 V，极板间距为8 cm，电解时间为20 min，pH值为4，最大的COD和色度去除率可分别达到59.5%和93.57%[18]。
电化学氧化法的运行能耗相对较高，对设备的安全性相对也较高。降低电极材料成本，开发性能稳定、使用寿命长的电极，提高整个电解设备的可靠性是电化学氧化法将来的主要研究方向。

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2膜生物反应器
以活性污泥法为主的传统生物处理方法已经不能满足日趋严格的制药废水排放要求。膜分离是指在外部推动力的作用下，利用膜选择透过性的功能进行分离和压缩的方法。膜生物反应器（MBR）是基于对传统污水处理工艺的改良，将膜分离技术与活性污泥技术相结合的一种高效污水生物处理技术。MBR同时具有浓缩和分离的功能，能够实现水利停留和污泥停留时间的灵活控制。根据分离膜孔径的不同，MBR处理后出水的效果也各不相同，优质的MBR能够达到中水回用要求。
李振红[19]等人采用浸没一体式MBR反应器对生产肌苷制药厂的二级出水进行深度处理中试试验。所用平板膜孔径为0.23μm，材质为聚偏氟乙烯。运行结果表明，在溶解氧为4mg/L，水利停留时间为10h的工况下反应器处理效果最佳，运行费用最省。经MBR反应器处理后， COD去除率达到80%，出水COD浓度低于80 mg/L；NH3-N去除率达到94%，出水NH3-N 浓度低于3 mg/L，能够满足新标准的排放要求。
周瑜[20]等人采用ABR-MBR联合工艺对生物制药进行处理。结果表明，在进水COD浓度为2500mg/L左右，NH3-N 浓度150 mg/L左右的条件下，单一的ABR工艺可去除废水中78%的COD，出水COD仍在550 mg/L左右，不能满足新建厂的排放要求；ABR出水再经MBR处理后，出水COD浓度小于25 mg/L，NH3-N小于0.9mg/L，远低于排放要求。
污泥浓度是影响活性污泥法的主要因素之一，一定的污泥浓度是保证高有机物去除效果的前提。但对于MBR反应器，污泥浓度的高低对膜通量影响很大，过高的污泥浓度将导致膜的堵塞。在MBR反应器中添加一定形式的填料，起到增加固定生物量而降低污泥浓的同时又可减少膜的污染构成复合式MBR反应器。对复合式MBR反应器处理厌氧反应器处理的制药废水出水的试验表明[21]：复合式MBR反应器对COD有98%的去除率，出水COD稳定在40mg/L以下；对NH3-N去除率达到95%；与MBR反应器相比复合型反应器能够提高10%的NH3-N去除率以及保证系统对水利负荷波动的稳定性。
随着膜成本的大幅下降以及稳定性日益成熟，MBR已受到世界范围内的广泛关注，并被誉为“21世纪的水处理技术”[22]。目前，已广泛应用于垃圾渗滤液，制药，印染，制药和造纸等工业废水的处理或回用。
3展望
近年来，随着水污染问题的凸显，人民和政府对水环境尤其是地下水进行保护意识的急剧增加，对重要污染源的工业排水要求已越来越严格。制药废水作为一种难处理的工业废水，约占整个工业废水排放总量的2%，对其进行深度处理满足来满足新排放标准的要求是大势所趋。
高级氧化技术和MBR反应器是目前主要的两种废水深度处理和回用技术。但是，单一的处理技术各自存在一定的局限性，出水水质的稳定性及投资成本方面均难以达到最优，工业化、产业化应用有一定困难。开发简易、高效的反应器，进行多种单元技术优化组合，提高集成设备的自动化性能，将是未来制药废水深度处理的主要研究方向，有着十分广阔的应用前景。

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