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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（二）

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 小中大

技术转移的差距分析6Ms运用



技术转移的差距分析时6Ms的应用
技术转移的目标是工艺或方法的重现性。为了保证成功的技术转移，需要在开始转移之前依据被转移的工艺或者方法的特点，采用质量风险管理的策略，对转出方和接受方进行差距分析，进而采取控制策略。作为一个生产方和接受方，我们与转出方常用6Ms方法来对复杂的生产工艺进行差距分析。6个M分别是：1.Machine机器；2.Method方法；3.Material物料；4.Manpower人力；5.Measurement检测；6.Mother Nature环境
​
1. 机器
转出方技术团队需要确定CPPs（关键工艺参数）和用于控制它们的一组关键设备。我们的转出方和接受方会尽量使用同种设备，以减少设备性能的差异。通常要在正式的工艺验证之前对我们生产方的这些关键设备进行运行确认，来确认它们的操作范围是否能满足要求，以评估它们实现CPPs的能力。
　​
如果被转移的技术是从研发方转移的，那么要评估设备的可扩展性，因为实验室或中试批开发的CPPs可能是跟规模相关的，放大到商业批规模时可能需要修正。所以，对于研发品种，如果使用我们已有的设备进行开发，在技术转移时，会更容易实现。但是，这样的话，开发过程的成本会增加、也会增加GMP的难度。
　　​
2. 方法
　　​
这里主要指来自转出方的技术文件，应该保证这些技术文件中描述的操作和要求彼此一致并与法规注册内容一致。
　　​
在转移过程中，我们发现转出方的文件可能有前后不一致的地方，而SOPs的一些规定也可能不适用于生产方，所以在技术转移时，应该对技术文件内容进行评估和修正，以保证内容的一致性和可操作性。
　　​
如果转出方是研发方，我们会要求他们提供一份开发历史报告DHR（记录了产品开发阶段确定的产品控制策略）；如果转出方也是另一处的生产方，那么我们会要求他们提供相关的工艺规程、SOPs。这些都是方便我们依此来创建相关技术文件。
　　​
3. 物料
　　​
转出方需要提供所有原辅料、包材、中间体和成品的质量标准，并保证列出的标准与注册标准一致。我们生产方需要确认外购物料的供应商，包括进行供应商资格确认并签订质量协议。
　　​
如果工艺是从研发方转移的，那么在供应商确认过程中需要检查供应商的持续供货能力和供货周期及运输保证；如果转出方也是另一处的生产方，那么可以评估转出方的供应商的使用情况，如果合适，可以继续使用，但是也需要进行单独的供应商资格确认并签订质量协议。
　　​
4. 人力
　　​
在转移过程中，我们会成立主要由生产、质量等相关部门组成的技术转移小组，与转出方进行对接，并根据工艺或方法的要求，配备厂区商业生产所需的足够的有资质的操作人员，确立岗位要求和培训计划，保证每个人培训在工艺验证之前能够成功完成。对于生产工艺和分析方法的培训需要转出方配合完成。
　　​
5. 测量
　　​
不管转出方是否验证了分析方法，接受方的工艺验证之前都需要单独进行。如果有条件，双方可以一起完成验证，这样可以减少以后的方法转移的工作。需要验证的分析方法既要包括常规样品，例如中间产品和缓冲液，还包括非常规样品，例如工艺相关杂质样品。接受方应有详细的取样方案，要明确取样地点、取样量、频率、方法和处理等内容。检测使用的仪器需要确认。还应当考虑接受方的仪器测量不确定性，这个信息可用来保证真实的CPP值在预定的范围内。
　　​
6. 环境
　　​
在转移之前，我们会评估我们的生产厂房设施是否能够满足转出方的技术要求，比如洁净度、温湿度，必要时需要进行改造；还要根据生产工艺的特点，对人流、物流进行控制以方便生产、减少污染。对于共线产品，作为转入方和生产方，我们会基于产品本身的毒理学特征，确定其是否必须专线生产，或者采取其它必要的控制措施和严格的清洗验证来减少交叉污染的风险，而这些毒理学的资料则需要转出方提供。
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 小中大

无菌生产工艺设计与风险控制



第二次全国规模的无菌药品GMP认证基本结束，但提高药品质量永无止境，GMP严防差错、污染的精髓已更深入人心，故有必要重温GMP的这个核心，将纠错防污贯穿于生产过程的始终。
2013年年终CFDA宣布“已有796家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订药品GMP认证。全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%，2014年1月1日起未通过新修订药品GMP认证的无菌药品生产企业(或生产车间)必须停止生产。”虽然仍有近40%的企业未能通过认证，这些企业生产的品种覆盖《国家基本药物目录》(2012年版)中收载的全部无菌药品;国家医保药品目录(2013年)中收载的无菌药品覆盖率也达98.7%;总体产能已达到2012年无菌药品市场实际需求的160%以上，能够满足市场供应。由此可见，绝大多数无菌注射剂品种产能严重过剩。通过认证企业绝大部分属于大型或较大型企业，近40%未通过的基本上都是小型企业。部分规模小、效益差、产品无市场、质量管理水平落后的企业，将逐步被淘汰出局是符合优胜劣汰的客观规律，有利于产品结构调整、提高产品质量与国际标准接轨。
众所周知，无菌药品质量事关患者生命安危，因为药品通过注射或创口直接给药，虽然疗效快但风险大，因此“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染……无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。”也就是说，无菌及质量控制必须始于设计贯穿于生产全过程。
无菌药品按生产工艺可分最终灭菌产品和非最终灭菌产品，后者生产过程控制更加严格。《GMP》的核心是防止差错、混淆和污染与交叉污染，因为，任何所用药品产生的差错、混淆、污染与交叉污染都会使患者付出生命或健康的代价。《规范》的修改体现我国药品质量和生产技术与国际标准接轨的决心和我国健康水平和药品质量标准的提高，也充分体现“以人为本”国家政策。作为医药工作者认真执行《规范》是义不容辞的责任。医药生产企业实施《GMP》主要包括三个方面：湿件、软件和硬件。湿件系指各级人员的配制和素质，素质含有职业道德和业务技术水平;软件包括规章制度、技术标准、工艺及操作规程等;硬件主要是厂区位置、厂房总体布局和车间工艺流程布置、设备管道等的设计、施工质量等，而工程设计是产品质量控制的源头之一。本文仅就工程设计，尤其是无菌药物制剂生产厂房的设计风险评估略谈见解。
一、厂址选择与厂区布局
无菌药物制剂生产厂房设计应以“GMP的防止药品产生的差错、混淆、污染与交叉污染”的指导思想放在首位。在厂址选择是应关注周围可能产生的污染源，防止对生产区域造成污染。应选择空气清新，交通便利，城市公用设施(或规划)较完备的地区设厂。在厂区总体布局上须遵循以下基本原则：生产车间的位置应该处于主导风向的上风侧，避免受到产生污染物车间的干扰。与其他建筑物及构筑物要有合理的距离，提高厂区建筑容积率和绿化面积，其绿化系数尽可能不低于40%，为无菌药物生产车间创造良好的卫生环境。各功能车间布局应考虑物资流程，物资运输需避免往返，建筑物之间留有适当空间，防止出现差错。
二、流程选择与车间平面布置
无菌厂房设计除应该具有医药洁净厂房设计的通则以外，还必须兼备无菌制剂厂房所具有不同产品的特点要求。车间的硬件设施是为生产服务,生产符合质量要求的药品,而生产过程是由人来控制,故布局应以方便操作为原则;不同剂型其生产工艺,质量要求均有不同,基至同一剂型,不同岗位其生产环境的净化级别也不相同,故严格控制污染源是工艺设计的责任,采用先进设备,提高自动化水平和联动化程度,确定一条先进合理的工艺流程为良好的车间布局创造条件。应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。无菌药物生产车间必须理顺人流、物料并按工艺流程合理布局，人员、物料必须经过必要的净化程序进入相应洁净等级的生产区。应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作;生产区应按洁净等级明确分区，原则上洁净等级最高者处于中心区，其相邻为次一级洁净区，洁净区与非洁净区之间应设缓冲区保护，在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力;按生产操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后两种较为合理。按照物料品种及生产流程需要设置必要的中间站、清洗室和中间体检测室;洁净室净高一般为2.6M,个别因设备安装检修需要可局部提高，以避免能源浪费;无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。合理的布局布不仅可提高劳动生产率、降低操作人员的劳动强度，而且可降低差错和污染的风险。
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 小中大
三、确保洁净室的净化参数的稳定
1．洁净室控制污染的途径
操作人员的活动与设备运行是洁净区不断产生的污染源，应有效阻止室外的污染侵入室内、控制污染源减少污染发生量、迅速有效地排除室内已经发生的污染物。影响洁净区洁净度的因素是多方面的，风量、风压、空气过滤器的效率等，洁净室的重新污染来自于人的运动、呼吸和设备的密闭性能与机械的运转，故实现设备的自动化、联动化和自净化及生产线的密闭化，可以减少操作人员及其活动。应该指出：人是洁净室的主要污染源，限制洁净区人数和控制人的活动无疑可以减轻污染的风险。稳定净化参数除确保空调净化系统运行参数稳定外人员控制、设备密闭和智能化不可忽视。
在过去，对洁净区参数测定多数是采用静态测定，这无疑是降低监测标准。这次认证检查均以动态为检查测定标准。附录对洁净区单独列为一章，其中第九条明确规定无菌药品洁净级别分为四级，如表1。


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 小中大
A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36~0.54m/s (指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。对无菌药品洁净区的微生物检测动态标准也作出明确规定，如表2。

只有严格执行《规范》附录的洁净等级规定，洁净区的洁净度的稳定方有保障。


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发表于 2015-3-12 15:24 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大
2. 洁净室的建筑、围护结构
洁净室的空间要合理，不可盲目追求宽敞、豪华，也不可为追求节能片面压缩生产操作空间，一般医药洁净室高度2.6M，局部因设备安装检修需要靠适当提高，避免浪费能耗。
对洁净室和生物洁净室的顶板、壁板应该表面应不易脱落、开裂及产生灰尘、表面平整性好、耐久耐冲击性强、防水性能好、保温性能好、防静电感应、防火等。双面板连接要平整，板与板之间是内置式铝或PVC方管连接形成一连续自支承结构的墙。两块板之间的接缝处用硅胶密封处理。龙骨转角全部圆弧过渡，自动下密封条。门与门框密封平整连接。双层玻璃窗应避免结露，避免空腔集尘，与墙面平面连接。地面可以采用环氧树脂自流平、PVC卷材和环氧树脂彩砂地面等并添加抗静电表面的特殊材料处理，地面颜色以不同洁净区区分。
所有风口的连接处均应用密封胶密封处理，防止洁净区空气泄漏，保持风压的稳定。


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 小中大
3. 生产工艺设计的防错治污手段
从软件方面，加强规程、记录和质量标准的管控着手，工艺规程执行和质量标准的监控主要是防止差错混淆的发生，清洗、消毒灭菌等卫生规程的执行主要是避免污染和交叉污染的产生;硬件中的设备、管件的选择和配套则是防止差错、污染和交叉污染的基础。下文就工艺设计中的生产路线及装备选择作简要叙述。
4. 杂质微粒与热原的来源及防止
原料药通常有化学合成、微生物合成、中药提取物等类型，成品质量是任何无菌药品质量控制的源头，因此，必须抓住质量控制这个纲。工艺路线不仅涉及产品质量，同时对与构成成本有关的物料、能源消耗，与产生副产物的利用、污染物的治理带来影响，所以工艺路线选择需关注上述因素。
成品工序包括精制、过滤、干燥和包装，精制结晶所用溶剂不仅要检测浓度、吸附剂的吸附率，还要检测杂质微粒和微生物与热原不得超过质量控制标准。
结晶 不同结晶方式对晶型与纯度有一定影响，一些无菌原料药成品，则以重结晶进一步精制，使晶型、含量、澄明度、热原等质量指标有充分保证。结晶罐的结构、管道及其管件系统必须利于清洗、消毒灭菌。搅拌轴的润滑剂及填料函结构应该满足卫生要求。目前，中小企业多数品种沿用间歇式的结晶罐，搅拌以锚式搅拌、框式搅拌居多，有些产量大则采用连续结晶器，如德国卧式38/14.5M2型的卧式螺带式运动结晶机及立式65M3连续结晶机。
过滤 饱和溶液需预处理，结晶料液需要滤干。故过滤是成品岗位很重要的一道工序，无论是供结晶之用还是供喷干、冻干操作均须用饱和溶液，其过滤需用不同精度要求的滤材进行过滤以符合口、针剂的不同质量指标。尤其是针剂需根据可灭或不可灭产品通过不同孔径以滤除不溶性杂质微粒、残存的微生物、细菌内毒素，对不可灭菌产品则有更高的无菌要求，要防止结晶过程中，不溶性微粒包于晶体内，导致配成注射液后澄明度、无菌不合格。传统上无菌成品工序要经过过饱和溶液的过滤、结晶、晶体过滤、干燥等，近十几年来，喷雾干燥和冷冻干燥法的应用，尤其是对热敏性药品不可单纯采用灭菌方法消灭微生物和细菌内毒素，而是采用不同精度的多级过滤来滤除微生物、细菌内毒素以保证药品质量。
现在随着技术的进步，集结晶、过滤、洗涤和干燥功能为一体的设备投入使用，不仅节省工序，同时减少中间环节造成的差错和污染。其特点是可按操作指令对罐体进行定位，结晶(在此阶段按工艺要求控制使搅拌器放置在能达到生产循环所需的较好的混合位置);压滤(在罐内加压下过滤，并用搅拌器压平滤饼);洗涤循环(加溶剂，使滤饼再次淤浆化进行搅拌，然后过滤分离);真空干燥(设备的全部表面包括轴、叶、片均加热，当旋转及用叶片处理时，滤饼移动并混合又处于真空状态，顶部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收装置);鼓风干燥(在搅拌下，干燥热风从顶部注入并自底部排出);卸料(产品达到干燥程度时，通过侧卸料阀自动卸料)。干燥，有些产品可采用饱和溶液通过喷雾干燥和冷冻干燥等方法获得无菌产品。
四、无菌药物制剂
无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。无菌药物制剂的生产过程分可灭菌和不可灭菌两类，最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。在这种环境下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的灭菌工艺，将确保产品的无菌要求。而不可灭菌工艺则在无菌操作前或操作过程中，对于已灭菌的药品、各种部件、容器或密封组件的手工操作或机械操作可能产生污染风险进行严格控制。在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封，这是非常关键的。相对于最终灭菌工艺，无菌操作工艺存在更多的可变因素。
十年前国内已从仿制走向创新开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP规范生产要求的无菌粉针分装、无菌冻干粉针分装、西林瓶无菌液体灌装、大输液灌装、安瓿洗烘灌封等联动生产线。这些联动生产线的共同特点是：集分洗、装(灌)、封口于一体，结构紧凑、操作人员少、占用洁净区域面积小;具有高效节能低噪音振动小、装量准确、封口严密优点;各种技术参数采用PLC可编程控制屏显人机对话操作方便;工艺用水、气均经高精度过滤、压力、具有流量均可自动调节机能，洗涤完全符合洁净要求;整线按洁净度要求需要设置不同级别的层流保护;屏显智能控制实现各动作多级压力、变频调节速度，合理控制机器运行，并能自动诊断故障和报警显示。
（一）不可灭菌产品 不可灭菌产品生产过程除分装(螺旋分装机设备部件被污染或气流分装时空气分级过滤失效气流产生污染等风险)外，最主要是包装容器(玻瓶、胶塞、铝盖)在清洗干燥灭菌存在污染的风险。自动控制例如哈尔滨飞机(民品)公司的粉针分装线、上海新旭发公司的粉针分装线及冻干粉针灌装线。新旭发的西林瓶联动线，抗生素瓶洗、烘、灌、加塞全自动生产联动线完全按照GMP标准专为抗生素瓶生产设计的高质量，高产量的联动线。南京博健公司与美国合作开发300瓶/min无菌粉针分装生产线。系采用模块化设计方案开发的成套设备完整的无菌分装粉针剂生产线包括：洗瓶机、干热灭菌隧道、螺杆式无菌分装机、或气流式无菌分装机、轧盖机、贴标机等单台设备组合。这些单台设备可完美的组合一条技术均匀、布局紧凑合理的生产线，其产量可达12000～36000瓶/h。
（二）可灭菌产品 大容量和小容量注射剂存在药液配制、过滤、药液输送系统、灌装、包装容器洗涤灭菌失当被污染的风险与灭菌柜灭菌参数控制失灵或包装容器密封不严受微生物污染的风险;现在，注射剂联动生产线的广泛应用使微粒和微生物污染的风险大为降低，正确选择应用蒸汽灭菌柜是杀灭可能残存微生物的最后手段。
大容量注射剂是我国在大输液行业近百年的发展历史中，大输液的包装技术经历了几次重大的改革，主要有玻璃瓶包装(玻瓶输液)，PE、PP塑料瓶包装(塑瓶输液)，PVC单层塑料袋(PVC软袋输液)和PE、PP等非PVC多层复合共挤膜包装(非PVC软袋输液)4种类型。非PVC膜软袋大输液生产线由制袋成型、灌装与封口三大部分组成，可自动完成上膜、印字、接口整理、接口预热、开膜、袋成型、接口热封、撕废角、袋传输转位、灌装、封口、出袋等工序。SRD系列、SRS(双软管)系列、SRDF(多室袋)系列非PVC膜软袋大输液生产线。湖南千山、楚天等开发的液玻瓶、塑料瓶、非PVC膜软袋大输液生产联动线。
我国2013年产量达到115亿瓶(袋)全国人均13.6瓶(袋)，远超过国际人均2.5～3.3瓶(袋)，所以此次淘汰一些落后产能，实现产品结构的调整，有利于健康水平的提高。现在我国软袋输液年产达到22亿袋，但玻瓶包装仍超过80%，国际上仅占30%左右，所以软袋扩产将是大输液的发展趋势。
非PVC膜软袋大输液生产线由制袋成型、灌装与封口三大部分组成，可自动完成上膜、印字、接口整理、接口预热、开膜、袋成型、接口热封、撕废角、袋传输转位、灌装、封口、出袋等工序。SRD系列、SRS(双软管)系列、SRDF(多室袋)系列非PVC膜软袋大输液生产线。
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可灭菌产品，由于生产过程中仍然难免有微生物、细菌内毒素存在，因此，消除上述污染需通过灭菌方法，对比各种灭菌方法，蒸汽湿热灭菌由于灭菌温度低、穿透力强、作用快而使其效果优于干热法。压力蒸汽法是所有湿热法、热力法、物理法及所有消毒灭菌方法中的首选方法，近年来有关湿热灭菌设备为适应各种需要，开发了不少新型设备，但均是在压力蒸汽消毒灭菌柜的基础上发展起来的。选择灭菌器时这首先要保证柜室内空载热分布要一致，如要求灭菌柜的有限灭菌室内各点的温度与其均匀温度的差值≤1℃，还要尽可能消除“冷点”及“冷点”与均匀温度间的偏离(≤2.5℃)。热力穿透时间，即从灭菌柜内达到灭菌温度至灭菌物品中心部位也达到灭菌温度所需时间这是衡量灭菌柜的另一个重要指标。湿热灭菌柜的基本要求：消毒灭菌效果的可靠性与有效性 、验证结果的精确度与重现性高、适用范围的针对性强和运行的经济性佳、操纵条件的适应性强和操纵方法的简便性好、安全系统的可靠性好。
湿热灭菌的相关参数 ：D值 即微生物的耐热参数,是指一定温度下,将微生物杀灭90%(即使之下降一个对数单位)所需的时间,以分(种)表示.D值越大,说明该微生物的耐热性越强,不同的微生物在不同的环境条件下具有各种不同的D值;Z值 即灭菌温度系数，是指使某一生物的D值下降一个对3单位，灭菌温度应升高的值(℃)，通常取10℃;FT值 为灭菌程序所赋予待灭菌品在温度T下的灭菌时间，以分(种)表示; F0值 即标准灭菌时间，是灭菌过程赋予待灭菌品在121℃下的等效灭菌时间，即T=121℃为标准灭菌时间，以分(钟)表示;灭菌率L值 是指在某温度下灭菌1分钟所相应的标准灭菌时间，即F0和FT的比值(L= F0/FT);灭菌保证值SAL 为灭菌产品经灭菌后微生物残存概率的负对数值,表示物品被灭菌后的无菌状态.按国际标准,规定湿热灭菌法的灭菌保证值不得低于6,即灭菌后微生物存活的概率不得大于百分之一。压力式蒸气灭菌器适用于制药行业玻璃瓶、塑料瓶和软袋装大输液的灭菌，辅助真空或真空加色水联合检漏工艺，还可用于安瓿、口服液和小输液瓶的灭菌检漏;此类灭菌器包括SD/OD系列安瓿蒸汽灭菌器、ASMD系列安瓿水浴灭菌器、PSMP系列塑料瓶大输液水浴灭菌器、XPSM系列旋转式水浴灭菌器等，此外还有热空气为介质的RFM系列软包装通风干燥式灭菌器。湿热灭菌柜需满足下列基本要求：消毒灭菌效果的热分布和热穿透的可靠性与有效性;对灭菌参数验证结果的精确度与重现性高。
五、结论
总之，无菌药品的质量保证是靠精心设计、精细施工、严密制度、认真操作、严格把关及稳定的洁净生产环境、先进的工艺装备来保证。工艺装备是产品内在质量核心，它包括设备的结构和加工精度、药液输送管道管件的防污及过滤程序和精度以达到防止遭受生产过程的微粒、微生物和细菌内毒素污染，此外对于可灭菌产品灭菌器及其介质的控制(满足工艺要求的纯化水、压缩空气)是杀灭微生物的最后保证。
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正确称重的实践建议



如何设计自动化称重和定量控制系统尚有许多亟待解决的问题。本文作者对在这方面应该注意的一些问题提出了一些建议。
在制药和化工产品生产过程中，无论是称重还是定量控制都有着非常重要的意义。而目前许多这类工作还都是人工手动来完成的。为了保证最高的产品质量和生产能力，将这一操作过程高度集成到自动化生产过程中是十分必要的。而作为原材料称重和定量控制自动化解决方案的基本前提就是，满足美国联邦法规第一卷第21篇第11部分电子记录和电子签名和欧盟-药品生产质量管理规范附录11“计算机系统”中的有关规定。如果称重和定量控制是以生产过程为主导的，则还必需是交互模式的，并能够保证自动完成所有的称重、定量控制记录。作为按合同或者按原材料分类的全自动称重和定量控制系统最重要的功能之一应是有可能在原材料容器编号或者批号转换时具有确定皮重或者部分秤取的可能性。确认检验属于称重和定量系统（WDS），也是给操作者的工作给予支持、保证生产操作质量的基本功能之一。条码扫描的可能性对于这一功能有着很大的支持和帮助。
典型的称量过程可以分为不同的、有条理的工作步骤。在各个步骤中首先要关注的是秤量任务。WDS称重和定量系统应受到企业资源计划系统ERP的管理，接受它交给的生产任务，直接利用生产合同中的秤量数据，同时也把生产合同中的原材料数据和批次数据接收下来。而这种接收任务是根据生产合同的状态标记来进行的，合同的状态标记则是自动生成和自动更新或者在操作控制台上人工手动更新的。状态信息描述了合同的处理情况，表示这一合同是否已经纳入生产计划、正在生产过程之中，是否部分或者全部完成了。
另外，对秤量过程所需的秤量设备加以规定也是十分必要的。在选择了一份生产合同之后，系统会根据秤量的理论重量提示使用某种合适的秤量设备。从提高生产灵活性的角度出发，系统还应在以合同为主导或者以原材料为主导的秤量之间做出选择。这时，把各个生产合同与秤量计划进一步结合起来是非常重要的，这样才能满足称量的要求。
避免秤量中错误
对秤量过程的下一个要求就是称量要素的测试。在系统下达秤量任务时常常都规定了秤量哪一批号的原材料。在每一次秤量开始之前都要进行确认检验，也称之为对原材料批号和容器的真实性检验。这一检验包括了原材料容器标记的扫描识别。另外，控制系统还自动进行输入数据的监控，当输入的秤量数据有误时，系统会自动禁止执行错误指令。在称量要素测试检验中，凡涉及到与生产有关的和与过程有关的变量数据时都会出现危险提示符，给出相关的安全注意事项。
在成功完成称量要素的检测核实之后才真正显示出自动确认的秤量（秤量过程）对话框。这一过程的步骤为秤量控制系统根据被秤量的物品和秤量的理论值提示使用某一合适的秤量设备或者原材料配方强制要求使用的秤量设备，并提示自动或者手动地扣除皮重。最后，是根据原材料的有效密度计算补偿量。
在对话中秤量
在随后的称量对话中，除了显示当前称量过程所需的合同数据、产品数据之外还会显示称量的实际值（数字和图形）以及重量公差值。在超出重量的上限值时，应会停止继续称重。称量过程结束之后，实际称量的重量数据将传送给ERP企业资源管理系统，由ERP系统完成库存过账。
为了使不同的要求都能与最佳的生产过程保持一致，WDS称量、定量控制系统应能够反应由合同、产品配方的规定或者技术规范所要求的不同称量方式。其中就包括所谓的净重称量，向称量设备上的秤盘或者混合搅拌容器中加入原材料，直到达到要求的理论重量为止。其次是所谓的取出量称量，从原材料容器中取出所需的原材料，倒入表示原材料净重的秤盘或者混合容器中。第三种方法涉及到计数模式，当已知整袋的或者是整桶的原材料净重时可以采用这种方法，以袋或者桶等原材料容器为单位计数，将整袋、整桶的原材料投放到生产过程之中的称量方法。在生产记录中和库存过账时记录的不是具体的原材料公斤数据，相反是记录的袋数、桶数。
部分称重和批次转换也是称量、定量系统应具有的重要功能。这两个功能在称量过程尚未达到规定的理论重量值时是非常有用的。在这种情况下，称量、定量系统WDS会自动确认这是一个部分称重的过程，并结合规定的重量公差估算出剩余的称量数值。例如，在需要更换另一个容器或者批次时，就要用到部分称重这一功能。但必须保证在生产记录中做好相关记录。
准确的称量记录
无论如何称量记录和定量控制的记录在制药和化工生产领域中都有着非常重要的作用和意义。为了确保可追朔性，要求称量设备处的所有操作动作和与生产有关的账目都要在控制系统中做好记录。而完善的系统用户管理制度和使用权制度则是保证这一切的必要前提。文件记录从所有称量原材料的称重数据开始，一直到把所有的消耗、用量数据传送给ERP企业资源管理系统，在那里做好账目为止。
通过这些数据和自动地记录下所有称量步骤、过程，称量系统应能自动生成一份称量报告，提供本生产批次证明的相关数据。同样，所有称量的要素、子批次和使用的内部材料（INTR）都应有在每一称量步骤之后做好条形码标记的可能性。
此外，称量－定量系统应具有自动查询IPC（过程质量控制）以及CCP（关键控制点）和CP（检查点）系统有关文件的能力。而这种查询最终应通过用户管理以及在二人管理制度下进行并在生产报告中做好记录。
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发表于 2015-3-12 15:27 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大

温湿度验证/分布研究的5个常见问题



如何为验证研究选定可接受范围限值？选用哪种类型的传感器？需要使用多少个传感器，传感器应如何布置？需要对传感器进行哪种类型的校准？测图活动进行多长时间比较合适？这些关键性问题的回答应当以科学性为基础，并与设施和产品及分布研究空间相适应。
依据美国食品药品监督管理局（FDA）规范，不论是药品还是医疗器械或生物制品，都必须对其可能影响产品效力、成分、安全性、品质和纯度的环境条件做出识别与确认。FDA法规还要求产品储存空间保持在规定的产品储存条件下。为了满足这些温湿度的要求，业内惯例就是进行与相关设备安装资质与操作资质相结合的分布验证。
在本应用指南中，将对大多数人员第一次分布验证时经常提出的五个问题作出回答。
一、为验证研究选定可接受范围限值
这个问题与储藏的物品有关。应能够利用您的稳定性研究成果，或者所储藏产品制造商提供的推荐储藏条件。如果愿意，可以使用较严格的限值，但将难以使用较宽松的限值加以证明。
二、传感器类型的选择
所选的传感器应可测量温度、湿度等相关属性。测量精确一般为控制精度的1/3左右为宜。即可选用热电偶也可使用数据记录仪，可供选择的供应商数不胜数。如果所使用的设备需要使用软件进行数据的采集和下载，或是生成数据报表，那么需要确认软件已经过验证，并满足21CFR第11部分的要求。请购买、租用或借用所需要的设备。
三、传感器类数量和位置
国际制药工程协会（ISPE）在其2011年5月发布的文件“ISPE良好实践指南：冷链管理”中提供了一些指引。
对于容积小于2m3的空间，建议使用9只传感器。传感器应放置在各个角落和空间的几何中心位置。这种配置方式适用于大多数的冷藏箱、冷冻箱和培养箱。对于容积介于2~20m3之间的空间，建议使用15只传感器。配置方式与9只传感器的方式相同，但要把另外6只传感器放置在各面墙、天花板和地板的几何中心位置。除放在中心位置的传感器之外，所有其他的传感器的安放位置与最近的墙面应有一定的距离，以留出实际的存储空间。
如果可以的话，建议在靠近显示、控制与监测探头的位置放置1只额外的传感器。另外，如果还拥有更多的传感器，均可加以利用。但要当心采集的数据过多，将增加额外的工作量，并为未来的研究活动提供范例。
如果分布空间容积超过20m3，那么就没有现成的指导可用了。这时须对空间进行评估，并确定可能的温度和湿度变动源，如暖通空调系统、门和窗。在配置说明中要将这些观察结果写入，这样方便试验文件的审核人员理解并评估您的方案。
对于这种较大空间来说，最佳方案就是将传感器位置仅限制在产品实际存放的位置，如货架和搁板。这样可以节约传感器的使用数量，并且大大简化确定传感器安放位置的流程。但是如果只对货架和搁板进行分布验证，则需对空间区域确立控制规程，确保产品仅储藏在进行分布验证的区域。
四、传感器的校准
在研究开始之前须对传感器进行校准，研究结束之后须对校准进行检验。如果机构具备校准能力，可在内部进行校准和验证工作。校准应具备NIST可追溯性。如果购买或租用传感器，可要求经销商提供初始校准服务。
五、分布研究活动持续的时间
研究所持续的时间应当足以确保已精确采集到空间的环境动态数据。通常对于小于2m3的小空间来说，48h就足够了。这里假定空间尚未投入使用。对于较大的空间以及在研究过程中频繁使用的空间，预定分布验证持续时间要更长一些。对于每周使用5天的仓库来说，研究时间持续一周比较合适。可能还要考虑到储藏空间的季节性变化，进行两次分布验证——在一年中最热和最冷的时候各进行一次。
总而言之，要为方案找出明确合理的解释，并将其记录在验证协议内。解释应当以科学性为基础，并与设施和产品及分布验证空间的预定使用方式相适应。
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 小中大

无菌检查方法的验证



本文将介绍无菌检查方法验证的具体要求与实施方法，同时还将对新GMP的检查重点进行剖析，最后本文总结了无菌检查方法的注意事项，以帮助读者应对新GMP检查中容易出现的重点问题。

   无菌检查方法是为了检查药典要求无菌的制剂及其他制品是否无菌而建立的试验方法，是作为无菌产品批放行的重要依据及药监部门对无菌产品质量监管的一个重要项目。因此如何确保无菌检查方法的准确可靠至关重要，而检查方法的验证是保证检查结果的公正、科学和准确的基础，因此各个主要国家的GMP或药典都对无菌检查方法的验证提出了严格的要求，2010版中国药典对分析方法验证和检查的要求也有大幅度的提高，同时也是GMP检查中检查的重点和容易发现问题的区域。

一、验证要求与方法

无菌检查方法验证一般分为前验证和再验证两种。

前验证，也称预验证，指在无菌分析方法正式使用前，按照预定验证方案进行的验证。如果没有充分的理由，任何检查方法必须进行前验证。

再验证，指某一检查方法经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证及对检查方法进行修订、改变时进行的验证。

通常一个无菌产品的检查流程为：首先基于产品的剂型、溶解度等性质，按照药典的要求确定是否需要进行前处理；然后根据产品的特性是否有抑菌性，确定是否需要增加去除产品抑菌性的方法；最后验证整个检查方法中用到的一切及试验过程中的每一个环节包括样品的预处理方式、检查过程、培养条件等均不影响样品中微生物的生长。

这里，验证的重点环节包括：

前处理方法直接影响后续步骤的效果和重现性，应是验证的重点。

供试品中抑菌活性的去除是当前验证工作的重点，尤其强调应充分验证供试品本身对微生物生长的影响。

（一）具体的验证方法如下：

1. 菌种的选择

无菌检查方法验证中通常选择以下6种试验中常用的控制菌的标准菌株，它们分别代表不同类型的菌种：枯草芽孢杆菌 [CMCC（B）63 501]代表药品中常见的污染菌——芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌 [CMCC（B）26 003]代表革兰阳性菌、生孢梭菌 [CMCC（B）64 941]代表厌氧菌、大肠埃希菌 [CMCC（B）44 102]代表革兰阴性菌、白色念珠菌 [CMCC（F）98 001]代表酵母菌、黑曲霉菌 [CMCC（F）98 003]代表霉菌。

2. 菌液的制备

接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中或营养琼脂培养基上，接种生孢梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐流体培养基中，30~35 ℃培养18~24h；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中或改良马丁琼脂培养基上，23~28℃培养24~48h，上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数小于100cfu的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上，23~28 ℃培养5~7天，加入3~5ml含0.05％(ml/ml)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，采用适宜的方法吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05％(ml/ml)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数小于100cfu的孢子悬液。

3. 样品的前处理

无菌产品中每个成分应该是均匀的，因此只要确定在验证的方法中，按所需的总接种量即可，而不必像样品日常检测中按规定的容器数取样。

如果制备样品时需要使用溶解剂、稀释剂、助溶剂、破乳剂等溶剂，需要确保这些溶剂是有效的，并且其使用对微生物生长无影响；或者制备过程中需要对样品进行加热助溶、离心等操作时，需要确保加热的温度、离心速度和离心时间等对微生物生长或分布无影响。 不需前处理的样品免做。

（二）消除样品抑菌性的方法

无抑菌性样品的验证方法：依据产品溶解性和微生物限度选择合适的中性稀释剂溶解和稀释，用直接接种法验证，常用中性稀释液或淋洗液。

对于具有抑菌性样品的验证方法，首先确定样品的抑菌作用（抑细菌、真菌试验验证），选择敏感标准菌株对供试品抑菌活性去除效果检查（阳性菌回收试验）。 常用的消除样品抑菌活性的方法如下：

1. 稀释法：利用降低供试品的相对浓度，将样品稀释至最低抑菌浓度下进行。如：取规定量的样品溶液至较大量的培养基中，使单位体积内的样品含量减少，至不含抑菌作用。

2. 薄膜过滤法：利用体积差异分离，通过薄膜过滤，微生物被截于滤膜，培养薄膜观察有无微生物生长。通常薄膜孔径应不大于0.45μm，直径一般为50?mm，若采用其他直径的滤膜，冲洗量应进行相应的调整。滤器和滤膜在使用前采用适宜的方法进行灭菌。使用时应保证滤膜在过滤前后的完整性。水溶性供试液过滤前先将少量的冲洗液过滤以润湿滤膜。油类供试液其滤膜和滤器在使用前应充分干燥。 供试液经过滤膜过滤后，若需要用冲洗液冲洗滤膜，每张滤膜每次冲洗量为100?ml。总冲洗量不得超过1000ml。

3. 化学中和法：利用化学（生物）专属性灭活，常用中和剂或灭活方法有：对氨基苯甲酸、卵磷脂、聚山梨酯-80等。对化学中和剂不敏感的样品，用酶中和，如β -内酰胺酶。

4. 联合使用：将以上两种或几种方法组合运用，以消除样品的抑菌性。适用于抑菌作用较强的中西药制剂。

5. 其次按照以下要求制备3组样品：

样品组：选择以上适当的方法中和样品，加入少量验证微生物（接种量少于100cfu）。

对照组：0.1%蛋白胨或pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液,加少量微生物（接种量少于100cfu）。

阳性对照组：将试验菌株直接接种于培养基中（接种量少于100cfu）。
6. 最后结果分析如下：
样品组与对照组微生物生长数量相似，表明中和剂的中和方式有效消除了样品的抑菌性（即有效性），如果对照组与阳性对照组的微生物数量相似，表明样品预处理、消除样品抑菌性的方法、检测程序和培养条件等均不影响微生物生长（即无毒性）。样品如无抑菌性，省去对照组试验，样品组与阳性对照组直接比较。样品组微生物生长数量不及阳性对照组微生物生长数量，表明样品的预处理、试验用器具材料、培养条件等方面存在对微生物生长不利的因素。
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