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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（三）

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发表于 2015-3-12 16:42 资料 个人空间 短消息  加为好友 

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3.全自动透明膜三维包装机的应用前景
    以某公司所生产的全自动透明膜三维包装机为例，从洁净区域出来的药品进入装盒工序后，只要装盒外形呈长方体或正方体即可进入全自动透明膜三维包装机进行中包装。全自动透明膜三维包装机就会按工艺要求规格自动进行码垛，并供料装入BOPP膜或PVC膜中进行切膜、折包、端封、折角、侧封、整形与输出等动作完成三维的透明膜（纸）中包成品，其中塑膜为自动完成循环供料、送膜、切膜等动作。
    设备特点：(1)包装速度、包装尺寸与热封温度均可调；(2)采用无级调速，带人机界面的PLC控制，并有故障诊断提示功能；(3)采用进口伺服电机完成自动下膜动作，下膜顺畅、准确；(4)采用气缸驱动，运行平稳、同步准确、调节方便、封口牢固；(5)结构紧凑、操作维护简便。
    透明膜三维包装是国外药品中最广的中包装方式，代表着国际药品中包装的发展趋势，这也是上述谈及透明膜三维包装所固有的特点所致，因此近年来其也逐步为国内制药企业所接受与采用，特别是透明膜三维包装机能方便地与装盒机、装箱机等机械联动生产。由此看来，全自动透明膜三维包装机十分适宜各类制药企业的应用，不管是制药企业是为降低生产成本而选用，也不管是制药企业后道全自动包装生产线所配套选用，更不管是提高产品档次所选用，全自动透明膜三维包装机都属首选，其应用前景广阔。
    全自动透明膜三维包装机也可应用于食品、保健品、茶叶、化妆品、礼品、文具用品、音像制品等行业中的各种盒式（长、正方体）物品的单件或多件（集合包装）自动包装，替代纸中盒可降低包装成本95%左右。
    特别是全自动透明膜三维包装机能自动粘贴防伪金色拉线，方便了拆包。该机的应用对产品包装起到防伪、防潮、防尘等作用，并提高了产品档次，增加了产品附加值。

4.结论
    本文从比较分析药品中包装形式入手，对目前流行的透明膜三维中包装形式作了比较性分析，进而叙述了其在制药工业的应用前景。从中可得到结论：
    (1)透明膜三维中包装形式是当前药品中包装形式中最佳选择，也是包装成本最低的中包形式，同时又是与国际中包装形式接轨的中包形式；
    (2)全自动透明膜三维包装机的自动化与高效化决定了其能方便地与装盒机、装箱机等机械联动生产，是药品后道全自动包装生产线的必需中包装设备。
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 小中大

抗生素瓶洗瓶机的概要及选择要点



1、抗生素瓶洗瓶机的清洗原理
    在抗生素瓶类小容量注射剂药品生产线中，抗生素玻璃瓶是与药粉或药液直接接触的包材，相应无菌生产工艺要求抗生素玻璃瓶需经纯化水粗洗、注射用水精洗以及洁净压缩空气吹洗。抗生素玻璃瓶洗瓶机从进瓶、粗洗、水气精洗到出瓶，其清洗一般为瓶子外壁喷淋及内壁反冲，其最后一道气冲工序后须直接进入100级层流保护至后道工序。
    抗生素瓶的清洗原理：纯化水粗洗的通常方法为超声波清洗或强烈高压水冲，超声波清洗利用超声波的空化作用而产生具有一定能量的微激波而形成微冲流的冲击震动，使瓶壁的附着物脱落而达到去污的目的；强烈高压水冲则利用高压水冲击力，使瓶壁的附着物脱落而达到去污的目的。注射用水精洗和洁净压缩空气吹洗，主要使抗生素玻璃瓶的澄明度、不溶性微粒、染菌率达到相应工艺要求，常用“三气三水”等方法达到精洗要求，并使清洗后抗生素玻璃瓶达到工艺所要求洁净度级别（10万级的100级层流保护）。然后，再进入灭菌干燥设备进行灭菌干燥处理。

2、抗生素瓶洗瓶机的种类
    抗生素瓶洗瓶机主要形式：(1)按清洗方式可分为毛刷式、纯超声波式、超声波加反冲式和强力反冲式四种；(2)按清洗工序输送形式可分为道轨式（用拨轮将瓶输入麻花形的扭轨）、托盘式（气动将周转盘送到各清洗工位）、箱式（又称履带式，机械手夹瓶，步进履带将瓶送入清洗工位）和立式（机械手夹瓶，旋转往复跟踪清洗）四种形式。
    根据国产抗生素玻璃瓶的现状，在2002年前，当时从实用、简捷和低价角度选用超声波加反冲式的道轨形式较多。而这几年随社会发展，从高速、高配置、高性能角度选用超声波加反冲式的立式形式为主，立式洗瓶机可谓是当前流行的常见形式之一。
2.1、毛刷式抗生素瓶洗瓶机
    毛刷式抗生素瓶洗瓶机是最原始的洗瓶设备，由于当时抗生素瓶出厂时很脏的实际而出发的。基于现期抗生素瓶出厂时已较洁净，而毛刷脱毛引起异物的二次污染原因，一旦脱毛引起异物进入人体时会发生事故，故不能达到GMP要求而被淘汰。此种设备落后，死角盲区较多，难以与当前制药生产所蕴合，现该种设备万万不能再使用。
2.2、纯超声波式抗生素瓶洗瓶机
    纯超声波式（即单一清洗）虽能有效洗净较脏的瓶子，但超声波频率过低难以洗净而频率过高则易使瓶面产生微磨损，经超声洗后的瓶子表面层易疏松，其脱层会引起不溶性粒子。它只能作为辅助粗洗，说白了已谈不上是个机械设备，只是个普通带超声波的贮槽而已，在批量生产情况下，一般不单独使用。
2.3、超声波加反冲式抗生素玻璃瓶洗瓶机
    超声波加反冲式抗生素玻璃瓶洗瓶机有三种机型，即道轨超声波气水反冲式、超声波回转气水喷射式（又称立式洗瓶机）以及托盘式超声波式。但需注意，超声波功率较高会产生“超毛”和玻璃析层脱落现象，特别是目前抗生素瓶作为药包材，出厂封较干净，故超声波频率及功率不宜过高。
2.3.1、道轨超声波气水反冲式
    道轨超声波气水反冲式洗瓶机采用“一超+三水三气”或“一超+二水三气”方式，其利用超声波的空化去污的作用，并采用气水交替喷射精洗。该机适用于各种规格抗生素瓶的清洗，特点是结构简单、占地面积小、采用多道轨解决一机高产量问题、节水、使用简便。缺点：控制方面较落后，其不能每次对在瓶口位子进行清洗，与其它能对瓶口位置清洗的机器相比，清洗效果略有逊色。
2.3.2、托盘式超声波水反冲式
    托盘式超声波水反冲式洗瓶机采用“二超+反转+三水三气”，其利用盘式输送，完成沉入式超声波粗洗、翻转后以高压水冲洗，具有损耗和能耗低的特点，适应半自动或小规模生产，缺点是进入洗瓶机时需人工装盘。
2.3.4、立式洗瓶机
    超声波回转气水喷射式（又称立式洗瓶机）是起源于德国BOSCH公司产品，采用“一超+三水三气”，即(超声波粗洗+气水交替喷射精洗)。适用于大中批量瓶的清洗，其特点是操作自动化程度高、结构紧凑、适用于联动机组和清洗质量好，其是目前国际最为流行的机型。这一机型源于德国BOSCH公司，B+S公司和意大利前期生产的均为箱式洗瓶机，但近期B+S公司也以科学的态度放弃了自己的方案，模仿BOSCH改用立式洗瓶，这两家公司近期出口到中国的，不管是用于西林瓶或安瓿瓶的都已全部改用了这种机型。
    国内根据中国国情和实际应用的需要，楚天公司已作了改进，主要改进在：(1)以平送网带进瓶代替斜斗进瓶，不仅降低了上瓶的操作高度，而且储瓶量提高了4倍以上，大大降低了操作者的劳动强度，操作者有充分的时间去观察其它部位的运行状况，实现了一个人操作两台机器（洗瓶和烘干）的目的；(2)加宽了机身，加长了绞龙，改变了绞龙的传动、安装方式，设置了进瓶专利机构，在进瓶工位基本上消除了碎瓶和缺瓶的现象；(3)盘的传动方式改为大型内齿轮传动，有效地提高了传动精度，尤其是转盘与喷针的跟踪运动精度的提高，不仅适应西林瓶各种规格的要求，也为难度最大的立式洗瓶机洗安瓿瓶打下了基础。
2.4、回转气水喷射式
    回转式气水喷射抗生素瓶洗瓶机有二种，即回转气水喷射式与回转式强力水气反冲式。
    (1)回转气水喷射式采用“三水三气”，清洗过程中只有内冲而无外淋，基本采用夹钳手夹持完成移位及翻身，此类设备过于简单难以彻底清洗，不能完成粗洗与精洗，仅可精洗，目前此类已不用于抗生素玻璃瓶能清洗，但可用于其它瓶子的清洗。
    (2)回转式强力水气反冲式采用“八水二气”， 其是仿荷兰Calumatic公司产品，基本采用轨道持瓶间歇回转及翻身动作来完成“八水二气”工序。其特点是非超声波，多道水洗使洗后瓶子澄明度高，但结构复杂、耗水量大，现使用单位较少。
2.5、立式洗瓶机比其它洗瓶机的比较
    立式洗瓶机与其它类型（扭道、托盘、箱式）洗瓶机相比，主要反映在几方面：(1)主要在每个瓶子的清洗全过程都在操作者的视线之下，观察非常方便，不会因有观察不到的故障而造成洗瓶效果不佳的隐患，这是其它机型目前都难做到的；(2)因规格所需变化零件都在机器的外部，更换及调整方便。另外对包装材料厂的包装无特殊要求，托盘式则必须是特定的包装形式；(3)其通用性强，2ml至25ml均可通用，而道轨式和托盘式洗瓶，由于瓶子累积误差的影响，对小规格瓶难以达到喷针准确插入瓶子内进行冲洗的效果；(4)内、外洗效果均有保证；(5)立式洗瓶时由于瓶身全裸露，没有清洗死角。

3、抗生素瓶洗瓶机的选择要点
    本要点以道轨式超声波气水反冲式洗瓶机为例，其它机型可参照相应变动。
3.1、方式与功能
    (1)抗生素瓶灌满水后超声波前处理，外壁喷淋，倒置且内壁水气冲，经四工位水和气交替冲洗。从缓冲转盘、进瓶拨盘分数、道轨输送及翻转、超声波粗洗、四工位水气反冲到出瓶的过程严控破损率。
    (2)使用清洗介质：洁净压缩空气和注射用水（＞60℃），粗洗可用纯化水。
    (3)确保清洗后的瓶子在100级洁净度保护下出瓶，清洗效果确保澄明度要求。
3.2、结构和制造
3.2.1、材质
    (1)凡水、气系统的水箱、管道、管件、喷水组件、泵等与水气直接接触的零部件均用低碳奥氏体不锈钢，或其他无毒、耐蚀、无微粒析出、不与药品发生化学变化和吸收药品的材质。
    (2)考虑到需要经常灭菌的零部件应适应高温不变形和不腐蚀。
3.2.2、水气系统
    (1)机器需使用方配有经过滤系统的水和气源，过滤精度分别是：注射用水为0.22μm；纯化水为0.45μm；压缩空气为0.22μm。
    (2)机器附有回收利用水循环系统。循环回收水装置应设粗细二道过滤，前为3μm，后为0.45μm。过滤元件（滤芯）应选择安全、理化惰性材料，且需耐用有效。过滤器上下部应设有排气、排放（或取样口）。
    (3)过滤装置宜外置于水槽外侧，循环水泵进水取自水槽上部液体，相对较洁，不易堵塞过滤器，相应能延长过滤器寿命。同时，进循环粗过滤前应设有挡屑装置。
    (4)水压≥0.25MPa，气压≥0.2MPa；注射用水温度60℃。
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3.2.3、管路系统和泵
    (1)粗洗水箱和精洗水箱的水管路互相独立，各自分开。
    (2)管材采用抛光管，水槽和管道焊接采用氩弧焊，焊后外壁抛光。
    (3)管路连接采用易于清洗的快开式卫生接头。
    (4)管路和水槽基本无死角，确保停车时能放尽余水。
    (5)管路阀门、压力表应采用隔膜式或医用卫生级，能放净水。
    (6)注射用水管路总成后应酸洗钝化处理。
3.2.4、超声波前处理及输送
    (1)瓶子从缓冲转盘到进瓶拨盘进入轨道时，确保不发生轧瓶现象，其接触要缓冲柔和。瓶子能按轨道轨迹完成瓶子的翻转。
    (2)超声波水槽内超声波换能器为浸埋式，其位置应使瓶处于高效力作用区域，一般安置距瓶子20mm左右。
    (3)超声波水槽四周以园势过渡，确保无死区，并设有最低位易排净余水。
    (4)超声波粗洗水箱与精洗水箱互相隔开，清洗槽内设有挡屑溢流口装置。
3.2.5、精洗区
    (1)精洗区四工位下各个喷头的气水压力和流量要分配均匀，压力各点差≤10%，流量各点差≤5%；
    (2)精洗区上淋下反冲，反冲喷头的喷水孔压力均匀，喷出水柱净空高应大于0.5m；反冲喷头的喷气孔，当手位于上方0.5m时，有气感。
3.2.6、进出装置
    (1)进盘缓冲盘需一定容量，操作要方便，适应手工定向喂入。
    (2)进瓶转盘转速匀稳，基本不产生倒瓶现象。各过桥处应交接平衡和能顺当通过瓶。
    (3)进瓶拨盘处最好设有防异径瓶进入时的架空和倒瓶装置。
    (4)输送轨道能自动进出瓶并能翻瓶，其破损率低。
    (5)清洗过抗生素瓶的口向上，并在100级洁净度环境保护下进入隧道烘箱。
3.2.7、其它
    (1)粗洗和精洗段二区域用外罩分隔（仅开有输瓶口），整机设有装拆方便的可视外罩，区内产生的湿热空气可在外罩上口排出。
    (2)设备的传动机构应设有不锈钢外罩。整机内部易于清洗，便于维修。
3.3、电气和控制
3.3.1、机器速度变频调速，并能指示。
3.3.2、控制显示
    (1)机器速度的变频调速有显示和控制，能显示主要生产速度情况。
    (2)能显示输入水及空气压力（有仪表显示），能显示超声波电流电压和频率，频率既可设定又能调节和显示。
    (3)水槽中电加热装置在屏上能显示温度，水温自动控制，当水温低于设定值时报警，温度传感装置和显示的误差≤±2℃。
3.3.3、连锁要求
    当发生以下情况本机和循环泵自动停机或报警：当有异颈瓶进入工作轨道无法顺利通过工作轨道时；超生波装置发生故障时；机械发生过载时；冲洗点的水气压力低于设定值时；
当水槽水位过低或加热温度末达到设定值；
3.4、安装环境要求
    (1)处10万级洁净度空间。
    (2)洗净抗生素瓶出瓶端应在100级层流保护下进入下工序。
3.5、主要控制指标
    (1)洗瓶速度符合产量要求；
    (2)抗生素瓶破损率＜0.1％；
    (3)澄明度合格率＞98％；
    (4)不溶性微粒，符合中国药典（2000）中IXC要求。
    (5)也可做灭菌性试验，符合中国药典（2000）中XIJ要求，染菌率＜0.1％；也可作清洗挑战性试验。
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对瓶装联动线的基本组成与选择要点的探讨



塑料瓶作为片剂与胶囊等药品的主要包装形式，在市场上占有大量的份额，而实现这一工业化生产将依托于塑料瓶瓶装联动线加以实施，国内市场上塑料瓶瓶装联动线制造商有多家，各家所生产的联动线是各有特色，怎样选择一条上乘塑料瓶瓶装联动线是人们所关注的。
    本文将以上海恒谊制药设备有限公司(下简为恒谊公司)“SLX系列塑料瓶瓶装联动线”产品为例，对其组成与选择要求作一探讨。

1、塑料瓶瓶装联动线的组成
    塑料瓶瓶装联动线(如图1所示)由理瓶机、气洗式洗瓶机、电子数粒机、塞入机、旋盖机、封口机、贴标机与检重称装置所组成。

图1 恒谊公司“SLX系列塑料瓶瓶装联动线”

1.1、理瓶机
理瓶机是整线之首，能自动完成理瓶功能，把倾入料仓中杂乱无序的塑料瓶自动排列成瓶口一致向上，并整齐地输入输送带，进入下道工序。理瓶机有中速型(60~100b/min)与高速型(100~250 b/min)二种，其是采用独特的模块式理瓶技术。
1.2、气洗式洗瓶机
通过过滤的洁净空气用气洗原理对塑料瓶内进行吹洗，以确保瓶内的尘埃等粒子与固体制剂工艺所要求的洁净度一致，此机是该公司发明专利的产品。其以在线清洗的理念，进一步确保药包材的洁净度，相应保证了瓶内充填药品质量的可靠性。
1.3、电子数粒机
    电子数粒机是整线的关键之核心，数粒采用当前国际流行的多通道电子数粒方式。类似片剂或胶囊等药品通过料斗经振动器振动平移送料至24个通道，继后通道再分2次振动送料，使药品均匀依次落入光电与气缸组合的落粒口，此时光电传感器及时采集数粒信号反馈给PLC控制器，经PLC内部运算比较后分别控制气缸来执行数粒功能。
1.4、塞入机
    塞入机是为在充填药物瓶内塞入纸、棉花或袋状干燥剂，以防药物破碎、防潮与延长保质期，近期瓶装包装以塞纸或袋状干燥剂较多，以下将分别叙述。
1.4.1、袋状干燥剂塞入机
    袋状干燥剂塞入机是该公司专利产品，由送料、断料与塞入等部件组成，采用特殊光电定位、步进电机驱动、智能控制送料长度等技术，能准确快速地将带状的袋装干燥剂进行自动切割、自动塞入瓶内。特别是光电传感检测系统分别检测与控制：(1)对干燥剂带传送的松紧度；(2)控制夹紧与剪断装置；(3)对干燥剂带连接缝处的识别红线。同时，在输送带侧面装有2个光电传感器对缺瓶与堵瓶进行检测。
1.4.2、纸塞入机
    纸塞入机虽与国内大都产品相同，但其采用新颖的高精度电子定位系统，电子脉冲设定每次卷筒纸拉出的长度，自动剪断，倒塞入瓶内。
1.5、旋盖机
    旋盖机由理盖、提盖、旋盖、输送与剔除机构所构成，为保证旋盖质量，采取了一系列特别设计，做到瓶子进入工位后自动上盖，由压盖装置将盖压平后，再送入由三对搓盖轮组成的旋盖机构，保证不同形状的瓶盖都能旋紧。
1.6、封口机
    封口机虽与国内大都产品相同，均采用复合材料电磁感应封口技术，但该机采用中频电源，有效输出功率大，输出电流可调并会自动随负载的变化而变化，从而节约能源。
1.7、贴标机
    不干胶贴标机可适用圆周贴、侧贴、双面贴等形式，能自动完成分瓶、送标带、热打印日期及批号、同步分离标签、贴标的系列程序。虽说不干胶贴标机在国内有较多生产商，但该机的不同在于多重的光电检测与PLC的控制，有效地确保贴标与打印的质量。
1.8、检重称装置
    检重称装置是该公司的特色产品，其是一种高精度的动态或静态重量检测甄别设备，也能对整线数粒计量进行再次在线称重复核，通过此装置的成品计量准确率100%。装置的加入对原有的工作流程没有大的改变，装瓶后的成品只要通过过渡平台，经过检重秤，合格的送回原有输送带，不合格的予以剔除。
    特点：(1)计量准确与快速，检测精度可达±0.1g(动态)或±0.05g(静态)；(2)只需简单的设置上、下限即可由检重秤自动完成操作；(3)安装调度方便。功能：(1)分选范围及有关参数可以设定，可储存多个品种的运行参数；(2)对不合格产品能自动剔除。

2、塑料瓶瓶装联动线的的单机选择要点
2.1、理瓶机
    要有这些特点：(1)运行平稳、无卡滞，无损瓶表面外观；(2)理瓶定向合格率100%；(3)模具更换简易方便。
    要有这些功能：(1)具有堵瓶、缺瓶连锁监控；(2)联线接口高度调节；(3)更换模具后，对扁瓶、椭圆型等异型瓶也能理瓶。
2.2、电子数粒机
    要有这些特点：(1)适应性强，更换药品品种与规格无须更换任何模具，用户只需通过触摸屏上简单的设置就可方便地完成，能适应异型与多种形状药品的数粒；(2)光电感应的检测、计数与数粒，计数准确率大于99.99%(未经缺粒剔除处理时，即每数10000粒误差只能1粒)；(3)数粒速度快，能适应高速瓶装联动线速度的需要。
    要有这些功能：(1)缺瓶与堵瓶的光电检测，药品填充入瓶内动作只有在接料口位有待装瓶时，且需后道设备输送带上无堵瓶状况下，才能瞬间完成药品填充入瓶内工作；(2)触摸屏能方便设置瓶装规格与数粒速度等参数的设定，且触摸屏上有故障自诊；(3)该机高配置时还带缺粒自动剔除，该公司专利的检测系统就可在数粒过程中通过扫描进行自动检测，发现缺粒装瓶就能自动剔除瓶，数粒极为精确，可实现高速无缺粒的装瓶(计数准确率可达100%)。
2.3、塞入机
2.3.1、袋状干燥剂塞入机
    要有这些特点：(1)可编程控器控制各道工序，更换袋状干燥剂的调整方便；(2)结构与控制的合理可靠设计，能确保干燥剂入瓶不破碎；(3)控制上能确保袋状干燥剂不露出瓶口。
    要有这些功能：(1)带防止剪破袋状干燥剂与自动检测带状干燥剂空包的功能，出现问题能即刻停机；(2)有自动识别干燥剂带连接缝处的红线；(3)对输送带缺瓶与堵瓶的检测；(4)当设备发生故障时有机电互锁、自动停止送瓶或送料。
2.3.2、纸塞入机
    要有这些特点：(1)柔性启动，速度快、噪声小、定位可靠；(2) 其“倒塞”技术能防止纸边角露出瓶外而影响下道工序旋盖和封口；(3)采用变频调速，运行可靠。
    要有这些功能：(1)断纸报警；(2)缺纸不塞入；(3)过载、过流、欠压、过压自动保护。
2.4、旋盖机
    要有这些特点：(1)更换规格只需进行简单的调整，能适应不同形状的瓶盖；(2)旋盖速度快，能满足高速线的需求；(3)旋盖质量好。
    要有这些功能：(1)盖旋合末到位能自动检测出剔除；(2)出现斜盖能自动检测出剔除；(3)无盖能自动检测出剔除。
2.5、封口机
    要有这些特点：(1)冷却条件好，故粘结时间短、牢度强、速度快；(2)控制上能显示电路、水温与产量记录，操作简便，性能稳定；(3)采用全屏蔽措施，不会干扰其它设备的稳定运行，也能保证操作人员不会受到辐射而影响健康。
    要有这些功能：(1)无瓶自动待机；(2)自动检测无铝箔的瓶子并剔除。
2.6、贴标机
    要有这些特点：(1)智能控制放标长度，有效防止标签纸的浪费；(2)结构简洁，调节使用方便。
    要有这些功能：(1)多贴标与漏贴标自动报警；(2)多打印与漏打印自动报警；(3)无色带自动报警。
2.7、检重称装置
    要有这些特点：(1)计量准确与快速，检测精度可达±0.1g(动态)或±0.05g(静态)；(2)只需简单的设置上、下限即可由检重秤自动完成操作；(3)安装调度方便。
    要有这些功能：(1)分选范围及有关参数可以设定，可储存多个品种的运行参数；(2)对不合格产品能自动剔除。


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3、从工艺要求看塑料瓶瓶装联动线的选择要点
    塑料瓶包装质量控制是各厂有各自的要求，大致围绕着以下各点所展开的：(1)数粒计量的准确率；(2)瓶中塞入纸、棉花或袋状干燥剂的正确性与质量(对纸塞入时不能外露，对干燥剂还有不破碎的要求)；(3)铝箔封合的密封性；(4)不干胶贴标与批号的质量；(5)生产数据的记录。
    恒谊公司生产的塑料瓶瓶装联动线(以袋状干燥剂为例)生产工艺路线(如图2所示)正是以上述质量控制要求而人性化设定的，除这些功能外，整线在PLC触摸屏上还带有各工序产量统计、参数设定、数据保存与故障显示等功能。对照固体制剂工艺质量要求，在塑料瓶瓶装联动线选择上要注意：
    (1)对传统工艺上需人工检测或操作的环节应自动化功能，可采用机、电、光、气等技术智能化控制，能把原先人为操作过程演绎得既可靠又淋漓尽致，有效地克服人为操作所致的误差。
    (2)在控制选择上，应遵循传统工艺所需的工艺环节，做到环环相扣、前后连锁、疏而不漏，特别是按部就班地把每个控制工序由自动化功能所凸现，能把各自质量问题在各自工位上予以功能化的控制，做到循规蹈矩，不把包装过程所遗留质量问题放到最终解决，达到了既有效克服包装失误可能带来药品耗损，又大大降低了劳动力。
    (3)在整线包装质量的合格率控制选择上，要注意其包装质量合格率包括以下几方面的乘积：1)数粒计量准确率；2)塞入物的合格率；3)铝箔封合合格率；4)贴标与打码的合格率。其指标：当配有缺粒剔除装置时，该整线包装质量合格率＞99%(其数粒计量准确率100%)。
    (4)检重称功能的考虑，一般检重配置有3种方案，能达到不同的检测目的：
    方案1：当把检重称配在贴标机(如图2所示)后，在再次复核数粒计量准确率的同时，也能剔除碎片的混入(现片剂生产大凡后道均设有筛片机，碎片剔除是片重平均值＞0.2g)；
    方案2：配有2个检重称，1个静态检重称配在数粒机与塞入机之间，能再次复核数粒计量准确率，检测精度可达±0.05g，把计量不合格品(包括碎片混入)予以剔除，使数粒计量准确率100%；另1个动态检重称配在装盒机后，则能检测使用说明书是否放入，并把不放入的不合格品剔除。
    方案3：1个动态检重称配在装盒机后，则能检测使用说明书是否放入，并把不放入的不合格品剔除。


4、从技术层面看塑料瓶瓶装联动线的选择要点
    对塑料瓶瓶装联动线的技术关键而论，药品输送与数粒二项技术是关键技术，其中数粒技术是核心。
4.1、采用CCD传感器是提高了数粒的计量准确率与数粒速度的首选
    回溯数粒技术可看到，从第一代机械式数粒发展到当今国际流行的光电式数粒，这是人类的科技进步。而光电数粒技术始于上世纪70年代末，首先在欧美等发达国家出现并迅速应用于工业实践，光电数粒技术的核心之一是安装有一对发射、接收红外线传感器的数粒检测通道，当颗粒通过检测通道时，发射传感器发射的红外线被遮挡，接收传感器即可检测到接收红外线信号的脉冲变化。变化的脉冲通过光电数粒技术的另一个核心模块——计算机计算及处理模块，一般是储存于可编程控制器（PLC）内的应用程序和模型，通过特定算法对脉冲信号识别、判断，确定通过颗粒的特性，即可完成一次合格药品或次品的计数。
    在国内光电式检测计数技术主要是依靠红外线传感器发射出的光线检测在检测通道中自由下落的药粒，一般配置传感装置在药粒与药粒二者间隙的计数判断距离为0.25-1mm左右，而恒谊公司则采用现代数字图像传感器CCD为判断元件，使药粒与药粒二者间隙的计数判断距离为0.014mm左右。现在回头来看，CCD(电荷耦合器件)是利用感光二极管进行光电转换，将图像转换为数字数据，CCD传感器中每一行中每一像素的电荷数据都会依次传送到下一像素内，输出会再经放大器进行放大输出，其特点：(1)传送时不会失真；(2)灵敏度高；(3)分辨率也高。这样，恒谊公司数粒采用CCD传感器技术在有效地提高数粒计量准确率的同时，也对数粒速度有所提升。
4.2、多道振盘式输送是流行的选择
    在数粒机上，药品输送的方式一般机械式转动输送和多道振盘振动式输送。而数粒采用国际流行的多道振盘式输送，一改传统机械式转动输送易带来碎粒和粉尘的缺点，其特点：(1)分配及输送药品均匀，由于没有强制机构带来对药总的摩擦、挤压，降低了碎粒和粉尘出现的可能，提高了产品的合格率；(2)通过调整振动的频率及振幅，可方便调整药品输送的速度；(3)对异形或复杂形状药品有着兼容性；(4)对药品的物理特性(如强度、硬度要求)较转动式为低，易为国内药品生产企业所接受。

5、结论
    本文以恒谊公司塑料瓶瓶装联动线为代表进行探讨，从整线的组成的入手，阐述了单机选择要求，同时，分别从工艺要求与技术二层面上探讨了塑料瓶瓶装联动线的选择。通过探讨，使药品生产企业使用者对塑料瓶瓶装联动线的选择有所了解，此文所举恒谊公司的实例，只是为了探讨有例可叙，或许国内还有更代表的企业，人们只有通过考察才能有选择定论。


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 小中大

清洁验证的TOC方法--重新思考并审视清洁验证方法的适合度



美国食品药品管理局（FDA）及相关的国际组织，致力于制定长期法规服务大众，确保药品的效力、一致性和纯度。当前《优良操作规范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法规条例要求生产商按照详细的过程和规范, 来确保产品质量和安全。
长久以来，医药行业设计清洁验证程序时，都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上，很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定，而非设备放行规定。本文旨在启发读者，重新思考目前清洁验证中使用的分析方法，并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。
提升质量并控制成本
过去的几十年，其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略，事实证明其更高效，也更有效。但是医药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳过于缓慢，其中，过程分析技术（PAT）的监管不确定性就是原因之一。另外，之前对于清洁过程验证的检查指南（1993）被USFDA以外的监察机构，指导性机构（ICH，PIC/s）所广泛采用，用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。
然而，最近业内和监管者同时注意到，使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制，很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行，以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件，如FDA的PAT文档所描述的，及FDA 2011年发布的《过程验证指南》，提供了如何使用非专属性方法，以符合cGMP关键的清洁应用框架。过程验证指南文档对过程验证生命周期方法的定义如下。

期望阶段
总有机碳（TOC）是一种关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute），是检测清洁的关键过程参数（CPP，Critical Process Parameters）的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法（例如HPLC），与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较，前者相对效率低且不可靠。
但是，这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如，用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素，及其对分析方法产生的影响。
未来阶段
要注意到，大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪，而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法”。简单来说，用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程，对其预定的用途，建立分析仪的适用性。除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性，在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑，以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。具体步骤如下：
设计。包括生产设备的目标用途，清洁剂和最差情况的化合物，对生产设备的 TOC 取样（棉签或淋洗法），回收率百分比研究，验收限值或标准（风险评估和工艺产能），分析仪器确认（USP<1058>），其他验证方法（ICH Q2r1）。
确认（生产设备）。即生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）。
持续确效。即生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）。
采取相应行动
如之前所述，越来越多的公司正在使用TOC分析进行清洁验证，因为它更快、更简便，而且比其他分析方法更经济。TOC方法的样品检测量大，并减少了清洁验证协议实施的时间。即便在生物制药行业经常遇到的化合物难溶于水，或者含大量蛋白质情况下，也依旧有效，尽管如果清洁过程的设计是有效的话，这些化合物不应该存在。另外，FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。
很简单地就可以断定，在清洁验证的生命周期中，多种化合物必然需要多种分析测试。在多种测试中，某些意料之外的杂质或清洁剂可能会被忽略，又或者在色谱法分析中出现未知峰。TOC能测出多种目标化合物，因为它是一种非专属性方法。然而，遵循以下步骤，以确保成功的转换及正确应用的实施还是非常重要的。
分析仪器的确认
分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目标用途的。根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度、灵敏度（检测限）、专属性和重现性（精确度）必须确立并有文件证明。”在这种情况下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就尤为重要。此方法包括由USP<1058>所建议的安装确认、运行确认和性能确认（IQ/OQ/PQ）。
方法和过程验证
清洁验证的TOC实施方案通常由4个关键部分组成，以确保有效、高效地转换为用TOC分析进行清洁过程验证。具体如下：
总有机碳（TOC）分析的限值。制药行业中清洁过程的重要目的之一是去除产品或清洁剂的残留物，确保没有杂质会污染下一批次生产的产品。其中，确保这种可能性不会发生的重要步骤是建立科学合理的可接受标准限值。
回收率（可行性）测试。回收率测试或者可行性测试常被作为建议方法，以确定分析物是否适用TOC方法。通常，这种研究只要确定在工艺物料流中，哪种化合物是最难从设备表面清除的。这一研究的目的是为了论证，设备表面或水溶液中，目标化合物的回收率。研究应该在可控条件下的实验室进行，但应尽可能反映制药生产中清洁过程的真实情况。
方法验证和取样灵敏度测定模板。规定指出，制药或生物制药企业必须有文件记录的程序，包含一系列额外进行的对清洁过程方法验证的测试。这些协议用于证明一个系统或过程（常见或特殊的），能在可靠的方式及控制中实现其目标用途，生产出的产品能持续满足之前确定的规格。这些规范采用了ICH Q2r1中提及的验证特性，包括线性、准确度和精确度。此外，基于直接与间接取样技术确定灵敏度，是最好的操作。
设备性能确认。通常，所有制药处理设备、管路、连接器、玻璃器皿和备件的自动或手动清洗顺序，都按照同样的工艺流程，即在最后的淋洗步骤时采样，并使用经验证的分析方法进行分析。这个步骤通常会包括TOC、电导率、内毒素、微生物限度和pH。其他用于设备性能确认的分析包括产品专属性试验。然而，TOC仅仅是确认生产设备的众多工具之一。
持续确效（日常监控或产品切换）。TOC仅仅是清洁过程的验证状态或产品切换时的日常监控的多种手段之一。也有其他独特的方法，在实验室以外，收集样品，分析TOC，并报告结果或通过/失败标准。若把TOC方法从实验室转换至生产区域，能实时“在使用点”检测，这将是一个有效果且有效率的途径。但是在转换前，必须建立并执行比较性协议。
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 小中大

过热水CIP和SIP系统为无菌原料药生产构建防线



如何在无菌原料药的生产过程中，保证生产系统在使用前达到洁净要求并保
持无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。目前，全封闭生产系统以及
一种自净和抗污染能力较强、运行成本较低的全自动在线清洗和灭菌系统——过
热水（温度≥121℃）在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）系统成为医药工程设计
人员关注的热点。近两年，广州白云山化学制药厂的专业人员对无菌原料药的全
封闭生产过程及过热水CIP和SIP系统进行了系统的研究和设计。本期我们邀请白
云山化学制药厂的专业人士就该系统的研发思路和应用研究进行介绍，以期对原
料药生产企业有所帮助。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ——编者按
　　■全封闭生产模式保证无菌生产质量
　　无菌生产工艺通常较最终灭菌工艺存在更多的可变因素，例如生产环境的空
气洁净度、温湿度、操作人员的无菌操作习惯、包装材料和无菌衣物灭菌等。这
些因素为无菌制造工艺增加了不少难度。在非封闭生产流程中，物料有若干个暴
露在设备外的环节并且需要人工对物料进行处理，一旦发生污染，查找并确认是
哪个环节造成污染是相当困难的。因此，在无菌原料药的生产过程中，采用全封
闭生产模式较采用其他非封闭生产模式更能有效地避免产品遭受外环境污染。在
理论上，全封闭生产系统除原料进口、成品出口外，整个生产系统不存在对外开
放环节。无菌原料药的全封闭生产系统应由适用的输入/输出接口系统、产品制
造系统、取样系统、CIP与SIP系统组成。
　　■CIP与SIP一体化设计更为理想
　　全封闭生产系统在投料前必须对已清洗的设备系统进行灭菌，常规有化学法
灭菌及蒸汽灭菌。由于化学法对物料的不兼容性，在灭菌后还得进行一次CIP，
此时的CIP必须达到无菌与高洁净度。而采用蒸汽灭菌则需对蒸汽输入管道及排
放管道的设计、安装加以验证，若蒸汽被输入管道内后不是始终处于流通状态，
则会在管道内形成大量冷凝液，使管道长期处于热胀冷缩的工况下，可能造成管
路染菌，出现设备热原指标不合格的现象，由管道排出的蒸汽也很难保证洁净。
另外，无论是固定设置或采用软管，当生产设备处于真空状态时误操作或阀门故
障都有可能造成污染。
　　一次完整的CIP与SIP的过程应完全处于封闭状态。若采用移动式CIP设备，
就需要在生产设备上大量设置进出水接口，采用软管连接，这样很难验证移动式
CIP设备自身无菌，以及设备上的专用接口在使用前不被污染。当清洗完成后，
生产设备内染菌量大时再灭菌会造成生产设备内内毒素指标不合格。因此，最佳
的方式是将CIP与SIP融为一体进行设计，而确保CIP与SIP的自净能力是设计的关
键，采用过热水灭菌能满足这一要求。
　　过热水CIP和SIP系统包括两个贮罐（罐内配有清洗球）、一台循环泵、一台
换热器、一套温度压力控制系统和一套管路控制系统。该系统可与若干个无菌反
应罐、过滤设备、干燥设备及相应的物料管道连接，实现单台或多台设备同时清
洗灭菌。系统在使用之前或待机一定时间后，用贮罐内的注射用水由循环泵加压
循环回流经自身的清洗球喷出，对自身管道与贮罐进行清洗和灭菌，从而可确保
清洗系统处于无菌状态及高洁净状态，保证安装在设备上的清洗管道不会由于阀
门泄漏对物料造成污染。该系统也可以直接与物料管道组成循环回路进行清洗，
直到其符合清洗标准为止。清洗液可以是各种洗涤剂、灭菌剂，也可以直接使用
注射用水；循环清洗的时间、次数、清洗温度的调整和用水量应根据不同的生产
工艺、物料特性及清洗标准经设备的前验证确认。
　　在对生产系统进行巴氏消毒时，需要先注入注射用水，再通过热交换器把水
升温至恰当温度，必要时超过100℃，利用循环过程的温差使回水温度为80℃，
对生产系统进行循环喷淋和循环冲洗。
　　在线灭菌包括化学法灭菌和蒸汽法灭菌。化学法灭菌是将灭菌剂注入，工作
流程如同CIP，灭完菌后再完成一次CIP。同时，需要通过验证来确认灭菌效果及
最终CIP对灭菌剂的清洗效果。蒸汽法灭菌是密闭整个循环系统，抽真空排除系
统内的空气，再将注射用水经过热交换器升温从喷淋球喷出。此时，有部分注射
用水由于减压后立刻汽化成饱和蒸汽，过热注射用水与饱和蒸汽不断使生产系统
升温，最终恒定控制生产系统温度在121℃以上，并继续循环至规定时间，利用
过热水释放的显热来达到灭菌及热平衡的目的。目前，过热水灭菌系统在国外已
被广泛用于食品、药品的灭菌，已经有取代蒸汽灭菌设备的趋势。但是，过热注
射用水的温度有上限，由于设备的体积及保温条件不同，需调节循环流量满足回
水温度在121℃以上，然后降温、排水，必要时可抽真空对设备进行干燥处理，
补气。
　　■过热水CIP、SIP系统的优势与问题
　　过热水CIP与SIP系统可与生产系统组成一个全新的全封闭生产操作模式，具
有自净能力好，抗污染能力强，清洗、消毒、灭菌所用介质三位一体，设备和管
道投资少等诸多优点。例如当一套过热水CIP、SIP系统支持一个完整的药品生产
系统时，可根据生产工艺的安排逐步对系统中的单个设备通过计算机编程自动进
行循环清洗，周期性地进行灭菌。另外，其采用双小贮罐设计，通过交替注水、
循环清洗和排水，不仅可确保该系统在清洗过程中不受生产物料污染，并可在保
证循环用水量的情况下大大减少贮罐体积，就近安装在生产设备旁，少占洁净空
间，减少CIP和SIP管道系统长度，节省投资，方便管理等等。
　　但是，过热水CIP、SIP系统对厂房布局有一定的要求。为满足循环流量要求，
被清洗设备内清洗液液面与贮罐液面之间应有足够的高度差，因此对生产设备的
安装高度有一定要求。此外，该系统与直排式CIP的不同之处在于，清洗耗时较
长，需与生产工艺匹配设计。此外，该系统阀门众多，操作繁琐，任何一个操作
的失误都有可能导致系统崩溃，因此必须通过工控机进行全自动控制等。
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 小中大

GMP洁净区干雾化过氧化氢空间灭菌系统简介



空间灭菌，是GMP无菌车间灭菌的一个重点，也是难点，目前厂家采用的是臭氧或者甲醛熏蒸配合杀孢子剂，但是臭氧的杀菌能力有限，甲醛熏蒸的危害性大，且消毒后必须空置2－3天，造成了制药厂的生产效率降低。
     空间干雾灭菌系统主要是利用物理手段将液体的杀孢子剂（主要成分过氧化氢+活性胶质银离子）转变成气溶胶状态的“干雾”，让其弥散在需要灭菌的空间，从而达到较好的灭菌效果，可替代现有的甲醛熏蒸，无毒雾化过氧化氢，也有不同的企业称之为：雾化过氧化氢空间灭菌系统。

详细作用原理如下：
空间干雾灭菌系统通过对过氧化氢和活性胶质银离子干雾的气化方法进行洁净区整体空间和表面的灭菌，通过专业的灭菌方案和软件，为制药客户无菌洁净区的空间灭菌提供一整套彻底、便捷、安全、环保和可靠的最佳方法，同时对细菌孢子生物指示剂的挑战性实验可以达到log4-6次方的杀灭效果。

作用原理：
通过向需要灭菌的区域扩散干雾来完成喷雾过程。当液滴的平均直径小于10微米时，喷出雾可以被称作是“干”的；小的液滴会从墙面上弹开并且不会破裂附着使表面潮湿。而所有的条件的建立都是为了满足杀孢子剂以气化的形式有效地移动到指定的区域，这种形式的特性决定了它们可以移动到平时难以达到的区域。

干雾有如下的性质：
干雾滴不会沉降并且进行无规则运动（布朗运动原理）；
干雾滴不会聚合在一起产生大的液滴；
干雾滴在表面接触后会反弹，而不会破裂从而湿润表面；
因此干雾气体的这些性质使得难以达到的地方也有很好的空间和表面接触效果。

产品优点：
⑴ 可以控制灭菌剂以干雾的形式喷出，干雾颗粒大小控制在精准一致的水平，减少凝结液体的危险，确保对比较复杂并且难达到的地方的渗透和消毒效果
⑵ 能有效达到洁净区的所有区域
⑶ 外部结构坚固，维护简单，工作无需电源
⑷ 主要部件由316L不锈钢构成，可高温消毒
⑸ 单台机器可适用于20-1000m3空间的消毒
⑹ 整个消毒过程时间短，所以相比甲醛熏蒸使停产时间大大缩短
⑺ 整个消毒过程没有噪音或超声波的污染

技术参数
喷雾粒径：平均7.5μm（粒子径为镭射折射法的测定值）
喷雾量：1个喷嘴2.4L/h（空气压力3bar时）
气体消耗量：1个喷嘴70L/min
储液罐容量：26L
适用液体：液态杀孢子剂
气源要求：≥5bar 0.22um 除菌过滤压缩空气或氮气
灭菌体积：20-1000立方米 （每喷嘴有效250立方米）
材质：316L
尺寸：1200mm×380mm×480mm(长×宽×高)

空间干雾灭菌系统灭菌效果可验证：
完全符合美国药典（USP）中的规定，采用枯草芽孢杆菌作为挑战试验菌，达到104-106的杀灭率，即下降4-6个对数单位，可以证明该系统在空间灭菌净化过程中对各种微生物的杀灭能力。

适用场所
适用于生物安全实验室、制药厂GMP车间、传染病房等需要定期消毒灭菌的场所
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 小中大

生化药物生产过程中控制热原的方法



热原是微生物的代谢产物,是微生物的一种内毒素,其主要成分是脂多糖,分子量一般为106 左右。
去除热原的主要方法有:
11 高温法。多在250 ℃加热30 分钟以上。
21 酸碱法。用酸或碱进行处理,破坏热原。
31 吸附法。常用011 %～015 %的活性炭吸附处理。
41 层析法。利用离子交换树脂或分子筛凝胶层析处理。
51 超滤法。使用超滤装置滤除热原物质。
为了保证热原符合规定,往往要经过多次实验才能选择合适的方法,设计出适宜的工艺路线。在实际产品试制过程中,由于生化药物及基因工程药物多为核酸(核苷酸) 类和蛋白质(肽、氨基酸) 类物质,是微生物生长的优良培养基,控制热原成为一个生产难点。
控制热原可以从以下多个方面综合考虑:
1 　在生产全过程中注意控制热原的整体水平
避免在过程中受到微生物污染可避免引入过多的热原物质。所有的去除热原的方法都是基于热原物质在一定水平下,如果热原污染严重,处理起来就相当困难。
药品生产的GMP 管理,有效地加强了在生产全过程中对热原的控制。生产环境洁净度的控制、物料存放时温度的控制等,现在生产过程中已能严格执行,而对于时间的控制则往往忽视了。在洁净百级的环境下,环境温度一般要求在18～26 ℃,沉降
菌允许3 个P皿(30 分钟) 。在此温度下,蛋白质、核酸类物质有利于微生物的繁殖,也就是说本已是无菌的原料或上一工序已无菌处理的物料,可能出现微生物的生长。因此根据长期的生产经验,要求物料(液) 在处理完毕后进行除菌过滤,而且从物料打开包装进行处理、配制到进行除菌过滤,时间宜控制在3 小时内,如处理后仍需冷藏的物料,则处理过程最好控制在2 小时内。
2 　用具处理
一般教科书中所提供的方法对于已洗干净的物品均是适用的。而对于已污染微生物或久置未用的用具则需给予特别注意。即在清洗过程中,先使用一定的化学方法进行除热原处理。如用洗液浸泡15 分钟以上或1 %氢氧化钠溶液煮沸15 分钟(建议
不使用碳酸钠) ,处理完毕后用无热原水进行清洗。
3 　选择去除原料、中间品中热原的方法
对于可能含有热原的原料或中间品,去除热原的方法受到多方面的限制。过酸、过碱、过热都会导致失活、降解、变性;吸附、超滤则导致含量损失、活性下降。常用的方法主要有凝胶过滤法、超滤法、吸附法。
311 　凝胶过滤法
对于处理量少的样品(如几十毫升) ,在实验室
条件下,该法较为适用。可根据分子量和化学性质
选择凝胶(如Sephadex G75) ,凝胶在装柱前煮沸灭菌或用稀酸、稀碱洗涤,配制洗脱液的盐可用高温法除去热原,配液用无热原水(溶剂) ,洗脱液容器的通气口用无菌脱脂棉封口,当用鲎试验法检查层析柱平衡液的流出液内毒素反应呈阴性时,方可进行凝
胶过滤,过程中温度宜控制在10 ℃以下,过滤时间控制在3 小时内,并根据过滤时间来确定柱体积与上样量。曾测试层析时间为4 小时的蛋白质类物质除热原,热原符合规定。
312 　超滤法
目前生产上已广泛使用超滤法去除热原,超滤膜截留孔径多选用7000～30000 分子量之间,效果较为令人满意。超滤装置与超滤膜的完整性是该法的关键。超滤前对样品进行预过滤以及超滤后即时进行清洗,可延长超滤膜的使用寿命。
对于组份复杂的蛋白质、肽类物质,超滤后,将发生一些变化。对于液态制成品,在贮存期内,可能会缓慢出现微量沉淀、白点、白块;对于固态制成品,则可能在溶解时存在微量不溶或白点、白块,从而导致澄明度不合格,这需在工艺中另行克服解决。可能的原因是:超滤前的物质的稳态系统,在超滤过程中部分物质被除去或是除去的比例不同,致使平衡破坏,造成另一部分物质析出而达到新的平衡。
超滤时还需注意的是pH。滤出液的pH 差值可能变化012 甚至015。另外,待超滤液的pH 不仅对超滤速度产生影响,还直接影响到产品收率、活性。
313 　吸附法
吸附剂以活性碳最为常用,且成本低廉。活性碳吸附处理热原时的关键在于控制pH 与温度。活性碳的用量为011 %～015 % ,一般不必超过014 % ,用量较大时可分次加入。在使用前,将活性碳在180 ℃烘烤2 小时,一方面使活性碳本身去除热原,另一方面也使得活性碳活化,提高吸附力,使一定工艺条件下吸附力稳定。
活性碳吸附处理时,料液的pH 应控制在酸性条件下,此时去除热原的效果比较理想。考虑到对产品性质的影响,一般选择pH510～615。如料液终
点pH > 615 ,在活性碳吸附处理前,先将pH 调到pH615 以下;吸附处理后,去除活性碳,然后再回调pH 至终点pH。如在去除活性碳前就回调pH 至终点pH ,则可能使已吸附的热原物质发生解吸附,从
而使热原不合格。
活性碳吸附处理时的料液温度对吸附效果影响也十分重要。如pH610、40 ℃吸附处理20 分钟热原不合格的核酸类料液,于pH610、80 ℃吸附处理20分钟,热原可符合规定。如果料液性质允许,吸附处理的温度可尽量提高,相应的可缩短处理时间;如不宜高温处理,则可降低吸附处理时的pH ,并适当延长吸附时间。
通过pH、温度与吸附时间、活性碳用量的相互配合,在除去的同时,可使含量损失控制在10 %以内。
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发表于 2015-3-12 16:47 资料 个人空间 短消息  加为好友 

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我国制药工业所用湿热灭菌设备状况分析



1我国制药工业所用灭菌设备的常用灭菌方法
1.1湿热法
湿热法是在高压灭菌器中使用高压蒸汽或高温水进行灭菌的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，会使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。较之干热灭菌，在湿热的条件下，微生物可在相对较低的温度下被杀死。高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是10～20min；也可选择达到相同杀灭效果的115℃，一般时间45min。
通常湿热灭菌方法适用于可承受所需温度，且能被湿气穿透但不会受到不良影响的、包装在密闭容器中的药物制剂。蒸汽灭菌对油类、脂肪类、油性制剂、其他不能被湿气穿透的制剂，以及可能会被凝结水破坏的粉末无效。
1.2干热法
干热法是在特别设计的灭菌设备中进行灭菌的方法，通过气体或电加热，设备内温度是可控的。干热灭菌是基于焚化或氧化使微生物脱水死亡，从而达到灭菌的目的。因干热灭菌在杀灭微生物方面的效果较差，故需要更高的温度和更长的时间。具体的温度和时间需根据产品的装量大小和类型、容器及其热分布特性来确定。一般来说，进行灭菌处理的个体单位应尽量小，装载灭菌设备时热空气应能在设备容器室内自由循环。干热灭菌的温度通常是160～170℃，时间≥2h。更高的温度可缩短时间，反之，较低的温度则需要更长的时间。
干热灭菌通常用于湿热灭菌无效的物质，包括不挥发油、甘油及各种热稳定的粉末等。干热灭菌也是玻璃器皿和手术器具灭菌的有效方法。
1.3过滤法
过滤法是通过过滤介质吸附或过筛去除微生物的方法，一般用于热敏性溶液的灭菌。但是，采用过滤灭菌方法的制剂必须进行严格的无菌检查和验证，因为针对制剂的过滤灭菌的有效性主要取决于被滤溶液中存在的微生物。所以，要根据被滤溶液中所存在的微生物情况选择适宜孔径的滤膜。
1.4环氧乙烷法
环氧乙烷是常用的气体灭菌剂。其灭菌基理是通过与细胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，达到灭菌的目的。通常用于热敏感和湿敏感的物质。气体灭菌的设备与高压灭菌的设备类似，蒸汽高压灭菌器与环氧乙烷灭菌器联用的装置已经上市。气体灭菌法的可变因素较多，如温度(27～63℃，通常在38～54℃)、气体的浓度(300～1200mg/ml，通常在400～600mg/ml)、湿度(RH30%～90%，通常在RH50%～60%)和时间，故较之蒸汽灭菌法和干热灭菌法，气体灭菌法不能严格定量。一般来说，增加系统的相对湿度和温度可以增强气体灭菌的效果，并可缩短时间。如果被灭菌物质不能承受增加的湿度和温度，则需要延长时间。通常环氧乙烷气体灭菌的时间为4～16h。
因为环氧乙烷气体具有较强的穿透能力，常用于医疗器械、外科手术用具和一次性塑料注射器等的灭菌。还可用于不与气体发生化学反应的不稳定的酶制剂、抗生素和其他药物的灭菌。
1.5辐射法
辐射法是使用γ射线或阴极射线进行灭菌，是基于通过射线照射后，微生物中的化学物质(DNA)发生了变化，使细胞活性丧失，从而达到灭菌的目的，通常剂量1.5Mrad。
辐射灭菌可对某些药物制剂进行灭菌，但需要非常特殊的设备，因此在实际的应用过程中受到限制。
1.6常用灭菌方法比较
在上述灭菌方式中，辐射灭菌的安全性有待验证，欧盟将辐射灭菌限定为只有当不能采取其他灭菌方式时才考虑使用的灭菌法；环氧乙烷灭菌容易造成残留，灭菌后需要采取措施去除残留，并且时间较长，仅仅在一些不易采用其他灭菌方式的情况下使用；过滤法除菌效果的可靠性较差，对无菌的检查和验证较为严格，实际应用较为困难，因此也仅仅在一些不宜采用其他灭菌方式的情况下使用；干热灭菌需要较高的温度和时间，效率较低，一般适用于器械和玻璃器皿的除热原灭菌；湿热灭菌因为使用简单，经济可靠，因此在无菌制剂生产中得到广泛应用。国内湿热灭菌器的主要技术、性能指标已经接近或达到国际先进水平。
2、灭菌设备的现状
随着我国制药装备行业的发展，国内的灭菌设备不论是技术还是品质方面都有了长足的进步。灭菌设备种类更加齐全，分类更加细化。湿热灭菌除了原有的饱和蒸汽灭菌和高温水灭菌，还有了低温的蒸汽和压缩空气的混合气体灭菌；就灭菌物品的状态来分不仅具有静态灭菌，还有动态灭菌；气体灭菌不仅有环氧乙烷(EOS)而且利用了过氧化氢(H2O2)以及臭氧灭菌(O3)


单纯就各种大输液药品的灭菌来说，其灭菌设备分类就很大，图1可以大致描述其分类。
以湿热灭菌设备为例，从以下3方面来探讨目前我们国内灭菌设备的现状。
2.1在硬件配置方面
随着我国制造工业的发展，国内的部分灭菌设备生产厂家也购进先进的加工制造以及检测设备，来保证灭菌设备零部件的加工质量。例如，为了保证灭菌器主体和密封门的焊接质量，新华医疗器械股份有限公司就采用了机器人焊接技术。同时，为了更好地检测灭菌器管路的焊接效果，新华医疗使用了内窥镜检测仪。
随着制药工艺的要求越来越严格，对灭菌设备的管路配置提出了更高要求。例如，灭菌器内室内压缩空气的无菌过滤器的选用以及自身需要的CIP和SIP程序；管路设计中灭菌盲区的要求；双扉灭菌器密封门的单独密封；法兰连接的阀门取代螺纹连接的阀门；卫生级管件的应用等。目前，这种高端配置的灭菌设备越来越普及，这也反映了我们国内制药企业中灭菌设备的技术和品质在不断发展和进步。
2.2在软件系统方面
目前国内无菌制剂生产中使用的灭菌设备普遍采用自动控制方式，只有极少数厂家还在使用手动或半自动控制的灭菌设备。可以说，国内湿热灭菌设备的主要技术、性能指标已经接近或达到国际先进水平，但在设备性能的稳定性方面与国外先进水平还有一定的差距。设备的稳定性主要体现在控制系统方面，控制系统是整个设备的稳定工作的核心。目前，有些厂商出于成本考虑，控制系统一般采用低端的工业PLC，这种PLC在普通设备上使用还是可以的，但在灭菌器这样的重要设备上则应该使用可靠性更高的PLC。同时，其他电气元件也应尽量使用可靠性高的产品，这样才能确保整个系统、设备的高可靠性。
除了选用高可靠性的元器件来提高系统的可靠性之外，还应该通过采用冗余式的设计方案来进一步提高系统的可靠性。冗余式的控制系统一般采用热备份的方式来实现冗余，当主控系统发生故障时，立即切换到备份系统，实现主控系统和备份系统的平稳切换，进一步提高设备运行的可靠性。
2.3在文件体系方面
经过十几年的发展和进步，制药企业和药机企业都已逐步接受FAT的理念，对灭菌设备的验证也提高了认识。我们国内灭菌设备的验证文件已经由最初的十几页纸发展到目前十几本的文件体系。这其中制药企业和药机企业的技术人员都付出了辛勤的劳动，他们积极借鉴国外同行的经验，结合自身的情况进行积累与整理。内容由最初的压力容器资料和简单的使用说明书发展到目前的包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安装手册，操作手册，维修手册，软件安装手册，外购配置清单及外购件的使用说明书，过程控制文件，压力容器资料等。因为文件体系是灭菌设备不可分割的一部分，所以药机企业会收取一定的文件费用，目前制药企业也慢慢接受了这一理念。
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