小中大2.1.4 清洗液的冲击和波动
清洗液的冲击和波动对于污物残留量的影响非常大，是一个关键因素。有数据表明,当管道中流体的雷诺系数逐渐增加25500 附近（属于湍流）时,清洗效率会急剧上升，管路中的污物剥离最为彻底[8]。而如果在被清洗表面产生层流（雷诺数小于2300）时，所有质点均沿着与管轴平行的方向流动，此时流体的速度在管道轴心处的速度最大，自轴心至管壁速度逐渐减小以至等于零，会很迅速地在残留物表面形成稳定的饱和溶液层，残留物的溶解速度会急剧下降，这与静止状态下的溶解过程非常相似，清洁效率也随之明显下降[3]。因此在在线清洗系统中首先需要在系统设计时合理布置足够数量的清洗球，确保被清洗设备的表面均能形成湍流。其次，需要使清洗液具备一定的流量和压力，确保能够产生足够的冲击和波动。同时需要认识到清洗液的能量是由外部电能转化而来，要考虑电力成本的节约。
2.1.5 清洁剂的选择
清洁剂的选择是否适当对最终清洗效果会产生重要的影响。水是一种常用的清洁剂，一般的有机、无机物都能溶解其中。因此在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水作为清洁剂。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇等三级溶剂作清洁剂，而乙氰、氯仿等一、二级溶剂不可用于药品生产。在确定适用的清洁剂的范围后进行具体选择时，必须考虑到清洁剂及其挥发气体将与哪些材质直接接触，以及对可能接触的材质所产生的影响，须确认清洁剂及其挥发气体不与待清洁设备及其部件（如密封圈、管口或喷嘴和泵等）发生物理变化或化学反应。
2.2 实验室模拟研究
在全面分析与理解上述在线清洗过程工艺活动的基础上，结合PAT理念与技术，进行实验室模拟清洗研究，识别上述所涉及的关键变量，并确认它们与清洁效果以及内部之间的相互关系。其基本思路是将清洗过程中的污物沉积在与生产设备的材料和表面光漆相匹配的样品材料上，建立一个与实际生产清洗过程相类似的模型，目的在于通过不断地试验来确定在线清洗过程中的关键变量，然后对在模拟中所采集的数据进行多变量分析，而不是传统的单次单变量分析，从而明确各关键变量与最终清洗效果的关系。
实验室模拟清洗研究的大体程序如下：（1）选用与待清洗设备材质完全相同的平板或容器[9]；（2）根据实际生产工艺过程对上述选定的平板或容器表面进行模拟处理，制备残留物；（3）在设计的模拟在线清洗系统中安装多种在线测量仪器，实时测量各项清洗参数；（4）加入事先配好的清洗液对处理过的样品进行模拟清洗；（5）通过化学方法和物理方法对清洗效果和材质被腐蚀的程度进行评价[9]；（6）按照以上步骤不断调整各种参数进行多次模拟清洗；（7）根据多次模拟清洗的结果确定在线清洗中的关键参数或变量以及相应的临界范围，同时确定清洁剂的最佳配方。
在实验室模拟清洗研究中，根据实际生产工艺条件选定模拟研究的材质并进行相关模拟处理非常重要。在模拟研究过程中，已制备残留物的平板或容器应处于与生产工艺相同的环境，否则实验结果对生产设备的清洗就没有任何参考价值。
2.3 PAT实时监测及控制的系统设计
在确定上述关键变量的临界范围后，要对这些关键变量进行实时监测，同时控制这些关键变量始终处于临界范围之内。实现实时监控需要配套的设备，要在在线清洗系统上安装传导率传感器、流量计、压力传感器等在线分析仪，对关键变量进行实时监测，并根据实时测量的结果及时调控这些关键变量，保证清洗工艺处于预先设定的稳定状态。
图1是应用了PAT的在线清洗系统，其中安装了用于监测关键变量的在线工艺分析仪，可以为实时控制提供大量信息。图中HX是换热器；TET是温度传感器；AET是电导率传感器，分别有高量程电导率传感器AET1和低量程电导率传感器AET2；FET是流量计；PET是压力传感器。
安装的以上在线工艺分析仪具有以下作用：
（1）供应端和返回端温度传感器TET1和TET2确认清洗液的温度是否在预先在模拟研究中所获得的临界范围之内。其中供应端的温度传感器TET1主要用于控制热交换蒸汽的供应提供实时监测的信息，确保即将用于清洗设备的清洗液的温度在临界范围内，同时可以避免不必要的热能浪费；而返回端的TET2用来确认清洗液温度是否在允许的最低温度以上，用以判断清洗液是否可以循环使用，还是需要进一步加热后再用于设备清洗。
（2）高量程电导率传感器AET1是典型的0～100 ms/cm的传感器，用于确认清洗浓度是否在临界范围以内。使用电导率传感器而不是pH传感器，因为电导率与目前常用在线清洗的清洗液的浓度和酸度呈线性相关，此传感器安装在清洗系统供应端，可以用于监测再循环和单通道的清理环路以确保清洗液的浓度在临界范围内。
（3）供应端的流量计FET1和压力传感器PET1确保清洗液的冲击和波动在之前实验室模拟研究中确定的临界值范围内。流量计FET1所监测的信息用于实时调控供应泵速度，泵的速度可以控制溶液在设备清洗时输入的流速。同时结合流速和压力传感器PET1的数据，可以得到现有在线清洗系统的运行情况，发现诸如阻塞、污物淤积等问题，确定对在线清洗系统进行彻底清洗的周期。
（4）低量程电导率传感器AET2是典型的0～100 ms/cm的传感器，实时监测最终的淋洗水的电导率要与预先模拟研究所确定的临界范围的吻合程度，最终判断是否达到工艺终点，被清洗设备是否已经被清洗彻底，而不是之前简单依靠测定清洗时间来判断是否达到工艺终点。
所有这些在线工艺分析仪均与在线清洗系统的可编程控制器（PLC）相连接形成一个在线清洗的实时监测与控制系统，其结构如图2所示。控制系统能够对在线分析仪所输入的数据进行实时处理，并根据处理结果通过智能调节器对换热器的蒸汽供应、供应泵的速度以及清洗罐中清洁剂的补充等进行实时调控，确保所有关键参数在临界范围之内。当参数严重背离
