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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（四）

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3.3 运行确认
　　运行确认(表 3.3)是建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明。需要检查的项目有：设备的手动及机械制动部分﹑开关控制﹑程序转换控制﹑安全装置﹑参数显示和记录装置等。另外，如果一些项目（如：最大转速、转向、或功率输出等）在 FAT ﹑ SAT 或其他检查时已做过，在运行确认时，可以将这些结果直接附在确认报告中；如果没有，则需要在运行确认时检查这些项目。所有复杂设备的运行确认一般由设备生产厂家执行 , 它是产品购买的一部分。

运行确认(OQ)
检查项目
建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明
渗漏检查机械制动部分手动部分开关控制程序转换控制安全装置计量、显示和记录装置运行参数
　　运行确认的执行需要一个详细的确认方案 , 且实际检测得到的数值需与理论值进行比较。确认方案通常经验证小组的专家们讨论及同意后 , 再由有关负责人和质量部批准执行。如果某些测试由设备生产商执行 , 则设备生产商必须提供包括有关测试?　与产品质量有关的计量、显示和记录装置的运行确认可以在校验该装置时进行而不需单独地进行。此外 , 如果设备的一些组合功能(如：控制电路)的运行状况能够从设备的整体功能测试中判断的话，也没有必要对这些功能逐个进行测试。
　　所有在草拟阶段 , 与操作有关的文件(特别是操作和清洁规程)都应在运行确认时检查核实 , 即检查其实用性并在必要时做修改。
　　一般来说，在运行确认阶段不需使用产品作测试。设备的性能和工艺参数(如：搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态﹑干燥箱的温度分布等)是否符合产品生产的要求将在性能确认时检查。而其中一部分检查内容更属于工艺验证的范畴。
3.4 性能确认
　　性能确认(表 3.4) 是建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明。
　　性能确认总是针对能直接影响产品质量的关键设备和系统进行的。 FDA 明确规定的关键系统有纯化水系统、注射用水(WFI)系统以及用于生产干粉尘状产品的车间的空调净化系统。另外，反应罐，其中包括发酵罐﹑高压灭菌器﹑干燥箱和受隔离设备等也被指定为关键设备 , 特别是当它们用于无菌产品的生产时 22 。每一性能确认都需要经过验证小组同意批准后单独进行。性能确认需要有预先确定的关键性能标准﹑运行参数要求﹑测试方法和使用的计量仪表，以及可接受标准(极限值)。如果需要进行重复测试的话，则要确定测试的频率。性能确认类似于工艺验证 , 所以可按照 FDA 的建议至少进行三次测试 23 , 但这并不是强制性的。性能确认的所有细节要求都要在确认方案中加以规定。每个设备的性能确认都要有一个单独的方案 , 且方案必须由有关负责人批准。
　　　　表 3.4

性能确认(PQ)
确认方案应
建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明
识别关键的性能标准界定运行参数要求详细说明测试方法详细描述使用的计量仪表可接受标准(极限值)
　　因为性能标准通常判别起来比较困难 , 下面举几个有关原料药方面的例子作说明。使反应物达至均匀分布的输入功率和搅拌时间可以选定为反应罐的性能标准 ; 内部温度均匀分布可定为高压灭菌锅和干燥箱的性能标准 ; 冷却速率和液相的温度分布可以作为反应罐结晶过程的性能标准 ; 灭菌温度是发酵罐灭菌时的性能标准，在一定的时间内发酵罐的各处必须保持同一预定温度 ; 过滤器和分离器可以分别选择截留率和分离率作为性能标准 ; 高校过滤器的截留率﹑尘埃粒子浓度﹑换气次数以及气压差可选为空调净化系统的性能标准。关于关键性能标准的选定及其可接受范围， GMP 法规及 FDA 一般都没有具体的规定，它们需要由药品生产企业自己判断，因为企业才最熟悉自己的生产工艺要求。另外，企业需要证明所选择的关键性能标准的合理性。必要时 , 可借助相关的科学研究数据(如：研究报告和风险分析方法等)。
　　只有在少数情况下，性能确认可以在设备生产商的工厂完成 , 譬如一个完整的部件(如：无菌滤芯)。在这种情况下 , 要谨慎地考虑能否将设备生产商的性能确认测试结果直接转移作该部件在安装现场的性能确认。必要时 , 可以重做某些性能确认项目（随机抽样），或者另外做一些补充实验(如：过滤器的完整性试验)。
　　3.5 校验
　　FDA 要求必须按照计划对关键的计量仪器仪表进行校验 24 ， 25 。因为校验是性能确认的一部分 , 所以它可以被定义为建立用以证实关键的计??范围内准确可靠地操作的书面证明。校验工作的前提是必须有明确的测量范围﹑操作条件和允许误差范围并在校验记录中加以确定。同时 , 还必须预先确定校验值(比较值)﹑校验仪器和校验方法。校验用的标准品必须经过校准并具有校准证书。最后，还要确定再校验周期。这要根据对仪器仪表已有的经验来确定 , 并应随时根据最新的科研结果作相应的调整。如果仍没有使用该仪器仪表的经验的话 , 则应该先行制定一个再校验时间(如 : 一年), 然后再根据实际情况作出调整。一般来说 , 对原料药设备真正关键的计量仪器仪表的数量并不多 , 因而校验费用一般也不高。再校验通常要按照预先制定的校验计划进行 , 但也可以包括在设施设备维护计划中。
　　表 3.5
校验
检查项目
建立用以证实关键的计量仪器仪表能够在实际的操作条件下在指定的测量范围内准确可靠地操作的书面证明
测量范围操作条件准确度允许误差校验值校验周期
　　不论是首次校验还是再校验都必须严格地按照 FDA 的要求作相应的文件记录 , 并在仪器仪表上标明其校验状态(是否校验过)。

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3.6 维护
　　维修及维护计划(表 3.6) 是确保设施设备(包括厂房和辅助设施)处于合格状态的基本措施 , 也是 FDA 所要求的 26 。
　　表 3.6
维护
内容
ICHQ 7a 5.2 应该制定设备的预防性维护时间计划和程序(包括职责分工)211.67,21CFR 第 211 部分 (b) 应该建立设备维修和清洁的书面程序并加以实施… (c) 维修和清洁要保存记录…
维护及检查项目维护周期职责程序文件及执行情况评价
　　为了保证设备处于确认合格的状态 , 应建立维修及维护系统。维护活动一般可以包括再校验和再确认的活动。维护周期同样也可以根据在设备运行过程中积累的经验来确定 , 并注明在维护记录﹑维护日志或类似的文件中。另外，应对维护情况进行定期评价。
　　3.7 偏差报告
　　一般建议为所有的确认活动都制定一个偏差表，而所有发现的偏差都应列入该表中 , 并规定纠正偏差的期限和负责人。在完成偏差纠正之前，有关的确认活动应该暂时停止。有时在 OQ 执行过程中发现的偏差会影响已完成的 IQ, 在这种情况下，便需要重做 IQ 。为方便起见，应该在确认方案中留有修订一项。在确认完成后应得到偏差报告﹑确认报告和完成确认的设施设备 , 这些设施设备可以被批准用于工艺验证和清洁验证。需要强调的是，不要过早开始制备新设备的偏差表 , 不然的话 , 由设备安装技术方面的进步而导致的偏差可能会太多。因为这些偏差同样也需要纠正，这样偏差报告将变得过大。
　　4. 现有设施设备的行较长时间的制药设施 ,FDA 要求进行回顾性验证。回顾性验证实际上是对以往生产的产品批次进行审查和评价 , 这主要是针对生产过程中的物理和化学分析及监控数据 27 。对现有设施设备而言，第三章中所描述的设施设备的确认方法肯定是过于严格了 , 因这时更要考虑如何降低确认费用的问题。
　　证明设施设备已确认的基本前提是要有完整的和最新的技术文件。这需要预先对必需的技术文件作详细的规定(如：在验证主文件的有关章节中)。这里指的必需技术文件一般包括供应商的设施设备描述资料、管线仪表图(或类似的图)、计量仪表清单、施工图、零部件表以及测试证书和材质证明。
　　检查设施设备安装的实际情况时应该按照合适的文件(如仪表管线图)进行。如果出现安装情况与文件不一致的情况，则应对文件或设备进行相应的修正。现场安装情况与文件的一致性应在有关文件中加以注明并签名证实。
　　设施设备的关键部分应要进行 GMP 符合性检查(如：标签及指示应清楚、与产品直接接触的部件应便于清洁、与相邻仪表设备的连接不会造成交叉污染等)。检查结果应该形成一个简单的报告。
　　设施设备是否能够可靠地运行可以通过对所有设施设备的有关记录(如：生产记录﹑设备使用日志﹑故障记录等)进行回顾性评价来证明。同样地 , 采用的方法、确认程序和评价结果也应形成一个简单的报告。
　　与产品质量有关的计量仪器及仪表必须按照 FDA 的要求进行具体的识别并将其列入定期校验计划中。整套的设备也需要有一个维护计划。另外，还必须保证设施设备操作所必需的文件(如：操作说明书﹑清洁说明、设备日志等)都齐备。
　　一般而言，回顾性确认现在已不再适用 , 因在通常情况下企业必须进行前确认。
　　5. 结束语
　　对设施设备确认内容的不确定说明了一个事实 , 即不管是 GMP 法规还是审查机构(如： FDA) 都很少对设施设备的确认进行具体详细的规定。在大多数情况下 , 确认的内容都是由生产企业自行决定的 , 因生产企业最了解自己的设备和工艺 , 而且他们对设备和工艺可能对产品质量造成的不利影响负有直接的责任。另一方面 , 这也让生产企业在进行确认时有更大的弹性，可以利用他们有限的资金来满足有关的 GMP 法规和审查机构的要求 , 例如：满足对设施设备的确认和生产工艺验证的有关要求。
　　明显地 , 确认不能不遵照一定的形式化的程序，但是也无须为形式化的要求而形成过多的文件﹑检查清单和表格，引致最终难于查找原来的执行程序和检查结果。确认的最终目的亦不是为了得到美观的文件。较好的方法是减少形式化的程序，以及检查上述的确认活动实际上是否已执行和怎样利用现有的文件，或将这些文件加以完善，以达到确认的目的。另外 , 应对设施﹑设备和计量仪器仪表根据合理的科学理据进行分类 , 以便减少确认和验证的工作量。
　　最后补充 , 计算机系统的验证有它自己的独特性 , 所以在本文中不作介绍。

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特殊审批程序的沟通交流要点剖析

在与国内企业的讨论当中，经常会碰到纠缠于临床试验的最低病例数讨价还价的情况，这种讨论是糟糕的，甚至失去了沟通交流的意义。需要建立一种有效的交流机制，明确各自的责任。
特殊审批程序的沟通交流要点剖析
□杨志敏
杨志敏，SFDA药品审评中心审评三部副部长，协助部长负责审评三部工作。
新颁布的《新药注册特殊审批管理规定》以鼓励创制新药，有效控制风险为目的，在其为数不多的条目中，实际上包含了三个深层次的核心思想和考虑：探索建立符合中国国情的IND（临床研究申请）机制，建立负责任的沟通和交流机制以及建立药物创新过程中完善和清晰的责任链条。

如何利用与药品审评中心（CDE）沟通的机会，获取有利于作出正确决策的意见和建议对于每一个申办者来说都至关重要。而CDE也希望通过与申办者的沟通，能促进新药研发进程，保障安全有效的创新药物能够及时上市。在双方都有沟通交流需求的情况下，建立一种有效、负责任的沟通交流机制显得尤为必要。

要构建一个负责任的交流机制，申办企业和CDE作为交流的主体在沟通交流的过程中都必须承担各自的责任。申办企业应明确告诉CDE试验方案是什么，也就是新药研究的计划和策略，具体想做什么，准备怎么做，同时列出支持这样做的依据是什么。在现实中，不少申办企业对于自身的责任不够清晰，常常就临床试验方案的整体设计进行咨询，例如临床试验应该如何设计、选哪种药品作为对照药等，对通过临床试验需要达到的目的和回答的问题不清楚，完全希望通过CDE得到答案，使得双方的沟通很难达到预想的效果。而对于CDE来说，其责任主要是根据企业提出的想法和其依据进行分析，并告知企业方案的可行性。至于CDE对于方案作出的可行性判定，则是基于创新研发不同阶段的研究数据进行考虑。临床前研究结束后的交流当中，CDE关注的是该产品在人体试验中的安全性问题，如临床试验的初始剂量、耐受性试验中的最高剂量选择等；在早期开发阶段，尤其是Ⅱ期临床试验结束后，其关注点就会偏向于在Ⅲ期大规模临床试验中剂量选择、主要评价指标的合理性等；在Ⅲ期临床试验结束后，CDE更加关注的是研究结果能否支持产品的安全性和有效性。

按照《新药注册特殊审批管理规定》，沟通交流程序由申办企业提出。只要申办者是已经获准实行特殊审批的注册申请或者符合《新药注册特殊审批管理规定》中第二条（一）、（二）项情形的注册申请的，即可通过填写《新药注册特殊审批沟通交流申请表》提出与CDE通过圆桌会议、视频会议或者电话会议等多种方式进行沟通交流。

为了使沟通申请能够更快得到受理，CDE建议申办企业在填写《新药注册特殊审批沟通交流申请表》时应当注意以下几点。首先是在拟讨论问题及相关资料时必须要明确讨论的关键问题、准备相关的药学、药理毒理、临床等综述资料以及详细的研究资料和背景资料。其次，在申请表内必须清楚写明申办企业的联系人及联系方式。第三，申请书必须注明是提交至“药品审评中心审评管理与协调部”，封面注明“特殊审批程序品种沟通交流申请”，方便药审中心对各种申报资料进行准备分类，及时安排沟通交流会议。

CDE在接到申请后，将在3个工作日内进行初步审核，随后有关部门会把申办企业提出的问题和资料交给相应的审评部门主审人，审评部门主审人则会在15个工作日内对其提交的问题及依据进行评估，并以《沟通交流申请回复单》的方式对申办人进行回复。如果不同意进行会议的，审评部门主审人会在《沟通交流申请回复单》上注明不同意的原因。而对于经审核同意的沟通交流品种，如果是已获准实行特殊审批的注册申请，药审中心将在一个月内安排沟通交流；如果是属于符合《新药注册特殊审批管理规定》中第二条（一）、（二）项情形的注册申请的，则会在3个月内安排沟通交流会议。

经审核同意举行的沟通交流会议由审评部门主审人主持，讨论时间一般不超过90分钟。会议时，主审人将确定会议纪要的撰写人，撰写人以会议纪要的形式记录会议的时间、地点、形式、参与单位和人员、讨论内容等。会议纪要将在会后20个工作日内完成，完成后需经双方签字，确认双方在沟通交流中各自所阐述的观点和立场，签字确认后的会议纪要则要纳入该品种的档案中，作为一次沟通交流程序的终结。

尽管申办者与CDE的沟通交流会议并不复杂，但是要想用有限的时间和交流机会取得最理想的效果却并不容易。对于申办者应该如何与CDE取得更有效的交流，笔者有以下几点建议重点阐述。

适时提出。所谓的“适时”是指在有充分基础研究及相关资料齐全的情况下才提出交流申请。曾经有申办企业递交申请时什么研究都没有做，只是想告诉审评人员他想做什么品种，问我们应该怎么做，这种状况实际上是申办企业不明确自己在沟通交流中应当承担的责任。

明确关键。CDE此前曾拒绝过这样一个申请，申办企业的方案做得非常完整，但他与审评人员沟通的目的是想让我们告诉他这个方案是否可行。研究方案是否可行实际上不应该问CDE，而应该问临床研究者，CDE不可能有很多时间与每家企业讨论研究方案的细节问题。建议申办企业应当把研究方案中想与审评人员交流的要点提出来，我们针对要点给予建议，要点解决了，方案的自然就非常明了。

充分准备。在与CDE进行交流前，申办企业应当做好充分的准备，这种准备包括人员和资料。曾经有企业与CDE开会的时候遇到了相关负责人有事缺席的情况，这就意味着那次的交流会议不能进行深入讨论，时间被耽误了，不能取得应有的成效。只有人员充分、资料齐备的情况下，申办企业与药审中心才能得到有效的沟通交流。

交流过程是基于科学的讨论。在与国内企业的讨论当中，我们经常会碰到对方纠缠于临床试验的最低病例数进行讨论的情况，这样的讨论是没有意义的。实际上病例数是按照公式计算出来的，与其讨论病例数，不如我们一起来估算在试验过程中，双方各自能接受多大的风险，临床试验的把握度有多高CDE能接受等更加科学理性的环节，然后把这些关键点套用到公式里面，双方都能接受的病例数自然就能出来。

代表特定的时间、信息和方法。申办企业与CDE的每一次沟通交流都是基于当时特定的政策环境和研究资料，随着项目的进程有可能会发现当时交流会议上的信息不完整或出现政策法规的变迁的情况，使得最初沟通交流的内容产生偏差的情况。

需要避免的两种倾向。在申办企业与CDE的沟通中，笔者认为，双方都应该尽量避免两种倾向。对于申办企业来说，应该避免产生认为经过沟通交流并形成会议纪要后就是板上钉钉不可更改的想法；对CDE来说，应该避免我仅代表个人观点，说了不算的不严谨态度。除此以外，笔者建议双方应该共同做好：有效讨论、多种形式、充分认识创新性药品研发中的风险、不约束后续审评等。希望通过上述对于特殊审批沟通交流程序的解读和建议，能够使申办企业与CDE之间真正做好沟通交流，构建完善的负责任的沟通和交流机制，共同促进创新药研发。

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链接：

美国FDA与申办企业的沟通交流

FDA在药品审批上市的过程中，会按照药物研发上市的不同阶段与申办人举行三次会议交流。第一个交流会议的时间是在药品申报前，叫Pre-IND Meeting。第二个重要的交流会议通常在Ⅱ期临床试验完成后，Ⅲ期大规模临床试验开始前，称作End of Phase 2A Meeting，这个时期是申办企业决定是否继续开发这个药品的关键点，FDA通常会在会议上对项目的可行性进行评估，给出建议。第三个会议则在报批上市前，称为Pre-BLA or NDA Meeting，企业会把研究的结果和资料给FDA看，并咨询报批的可行性。通过在产品研发上市重要阶段的三次会议交流，FDA对于即将上市的品种的资料都有了充分的了解和认识，这三次交流会议对于缩短审批时间，提高药物研发效率有着积极的作用。

此外，FDA与申办人的沟通交流会议会根据情况的轻重缓急来确定会议召开的时间，如药品在临床试验过程中碰到的紧急、突发性状况，如果不与FDA讨论，临床试验无法进行的品种，这种情况下，FDA申请批准后将在30个工作日内召开沟通交流会议。如果是一般针对临床试验或报批中的具体问题的沟通交流，则会在申请批准后的60个工作日内计划召开交流会议。在提交会议申请时，FDA要求申办人必须明确需要解决的问题，同时必须提前递交会议资料。在会议过程中，FDA只会就申请中所提出的问题进行讨论，讨论时间为1-2小时。

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小中大

译稿:Process Validation–Key Areas Leading

Deputy Director, Office of Compliance FDA/CDER
副主任，FDA/CDER合规性办公室

PharmaceuticalManufacturing.comWebcast,

March 26, 2009

Overview总览

..Process Validation Stages工艺验证步骤
..Regulatory Consequences规范性后果

PV Guidance工艺验证指南

..Draft –November 2008
草案-2008年11月
cuturl('http://www.fda.gov/cder/guidance/8019dft.pdf')

..Comments accepted through 03/16/09 at Regulations.gov for docket FDA-2008-D-0559
评论可在09年3月16日前在Regulations.gov 上提交附加摘要FDA-2008-D-0559

Guidance Background指南背景

..Completed under auspices of CGMPs for the 21st Century initiative implementation phase in 2004 (CPQ)
2004年，在CGMP的21世纪初步实施阶段（CPQ）项目的协助下完成。
..foster innovation and advance the science of the pharmaceutical manufacturing.
促进创新和提升药品生产科学性

..Aligns Process Validation activities with the product lifecycle
工艺验证活动和产品生命周期一致
..Approach aligns with Pharmaceutical Quality System (PQS) initiatives
方法与制药业质量体系（PQS）精神一致。
..Builds on the concepts delineated in the 1987 Guideline
以1987年指导原则中描述的概念为基础

The Question of Process Validation工艺验证的问题

..Do I have confidence in my manufacturing process? Or, more specifically, what scientific evidence assures me that my process is capable of consistently delivering quality product?
我对我的生产工艺有信心吗？或者，更明确地，什么科学证据能确保我的工艺可以持续得生产出高质量的产品？
..How do I demonstrate that my process works as intended?
我如何论证我的工艺能按预期的运行？
..How do I know my process remains in control?
我如何知道我的工艺仍然处于受控状态？

The process of process validation工艺验证的过程

..Series of activities taking place over the lifecycle of the product/process.
产品/工艺的生命周期中所发生的一系列活动。
..Not a one-time events, but key milestones.
不是一次性的事件，而是关键的里程碑。

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Process Lifecycle Stages工艺生命周期阶段

..Stage 1, Process Design:
第1阶段，工艺设计：
..Lab, pilot, small scale and commercial scale studies to establish process
实验室、中试、小规模和商业化研究，以确定工艺

..Stage 2, Process Qualification:
第2阶段，工艺确认：
..Facility, utilities and equipment
设施，公用工程和设备
..Performance Qualification (Confirm commercial process design)
性能确认（确认商业化工艺设计）

..Stage 3, Continued Process Verification:
第3阶段，继续工艺核实：
..Monitor, collect information, assess during commercialization
监控、收集信息、评估商业化过程
..Maintenance, continuous verification, process improvement.
维护、持续性的核实、工艺改进。

Stage Goals阶段目标

..Stage 1 -functional understanding between parameters (material and process) and quality attributes
第1阶段-参数（物料和工艺）与质量属性之间的功能性认识

..Stage 2 -Scientific measurable evidence that
第2阶段-科学的可测量的证据
..product meets specifications consistently
产品持续得符合标准
..process performance meets acceptance criteria; reproducible
工艺性能符合可接受的标准；可重现的

..Stage 3 -Maintain or improve control and reduction in product and process variability
第3阶段-维护或改进控制和减少产品与工艺的变异性。

Process Design工艺设计

..Propose process steps (unit operations) and operating parameters to be studied.
提议工艺步骤（单元操作）和需要研究的操作参数
..Identify sources of variability each unit operation is likely to encounter.
对于每个操作，确定可能遭遇到的变异的来源。
..Studies to identify multivariate interactions
用于确定多变量间相互影响的研究

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Input Variability变异性的输入

..Manufacturers should
制造商应该
..understand the sources of variation,
理解变异的来源
..detect the presence and measure degree of variation,
发现存在的变异和测量其程度
..understand its impact on the process and ultimately product attributes, and
理解它对工艺和最终对产品属性的影响
..manage it in a manner commensurate with risk it represents to the process and product.
用于它对工艺和产品产生的风险相匹配的方式来管理。

Process Design & Managing Variability
工艺设计和变异性的管理

..Lab scale, small scale, pilot scale studies
实验室规模、小规模、中试规模研究
..Designed experiments
设计的实验
..Modeling
建模
..Mechanisms for managing variability is part of the control strategy
管理变异性的机制是控制策略的一部分。
..e.g., may choose advanced manufacturing technologies that employ detection, analysis and control feedback loops to react to input variability.
如选择先进的生产技术，采用侦查、分析和反馈控制循环来对输入的变异性做出反应。

Process Design Outputs & Process Qualification
工艺设计输出和工艺确认

..Master production and control records
主生产和控制记录
..Overall control strategy
全面控制策略
..Operational limits/ranges
操作限度/范围
..Specifications
规格
..Process Qualification: provides confirmation that the process design is functional for commercial scale manufacturing.
工艺确认：提供工艺设计对商业化生产有用的确认
..Transfer process design knowledge to production, i.e., technology transfer
工艺设计知识到生产的转移。如技术转移。

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Process Qualification工艺确认

..Two Aspects
两个方面

1. Qualification of equipment, utilities and facilities
设备、公用工程和设施的确认
..Consider user requirements, use risk analysis to identify studies/ tests needed and chose criteria to assess outcomes
考虑用户的要求，用风险分析的方法来识别所需要的研究/测试和选择标准来评估产出。

2. Performance qualification
性能确认
..Performance qualification protocol(s)
性能的确认方案

Performance Qualification Protocols
性能确认方案

..Must go beyond just a particular number of batches made
必须在所做的几个特定数目的批次（基础上）走得更远
..Criteria, including statistical, that—if met—leads to the conclusion that process consistently produces a quality product
标准，包括统计学的，如果符合-得出工艺能持续得生产出高质量产品的结论
..Leverage previous experience and knowledge if the data is relevant to the commercial scale process
如果数据与商业化工艺有关，补充支持前面的经验和知识
..Typically will include:
典型地包括：
..Commercial batches manufactured with the qualified utilities, facilities, production equipment, approved components, master production and control record, and trained production personnel in place.
用确认过的公用工程、设施、生产设备、批准的组分、主工艺和控制记录和培训过的人员生产的商业化批次
..Usually run at target/nominal operating parameters within proven acceptable range or design space.
通常在目标/名义的操作参数处于证实过的可接收范围或设计空间内的情况下生产的
..Extensively tested, i.e., combination of samples analytically tested and increased process control monitoring beyond typical routine QC levels.
扩展的测试，如在典型的日常QC水平上的样品分析测试和增加的工艺控制监控的组合

On What Basis Can Commercial Distribution Begin?
在什么基础上能开始商业化发货？

..Before commercial distribution begins, a manufacturer is expected to have accumulated enough data and knowledge about the commercial production process to support post-approval distribution.
在商业化发货之前，期望制造商能够积累商业化生产工艺方面的足够多的数据知识，以支持批准后销售
..Initial Process Qualification
签署工艺确认

Continued Process Verification继续的工艺确认

..Process Validation during commercial manufacturing
商业化生产过程中的工艺验证
..Activities to continually assure that the process remains in a state of control.
确保工艺仍处于受控状态的持续性活动。

Trend/Assess Data, Monitor趋势/评估数据，监控

..Evaluate periodically (at least annually per 21 CFR 211.180(e)) to determine the need for changes in drug product specifications or manufacturing and control procedures
进行周期性的评估(根据21CFR211.180(e))，以确定是否需要进行制剂产品质量标准或生产和控制程序的变更。
..Analyze data gathered from monitoring processes
分析工艺监控过程中收集到得数据
..Timely monitoring of critical operating and performance parameters
及时得监控关键操作和性能参数
..Investigate problems for root cause and implement corrective action.
调查问题的根本原因和推行纠正措施。

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发表于 2015-3-14 10:29 资料个人空间短消息加为好友

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Establish Process History & Process Monitoring
建立工艺历史和工艺监控(制度)

..Measurements of process variability
工艺变异性的测量
..Only have estimates for new processes
仅对新工艺进行评估
..Measurements of process performance over time
随着时间的流逝，对工艺性能进行测量
..Will reveal opportunities for improving the process and the control strategy to better detect and reduce variability
愿意展现工艺改进和控制策略的机会，以便更好地发现和减少变异性。

Changes to the Process工艺变更

..U.S. Statutory and GMP References:
美国法律和GMP参考

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发表于 2015-3-14 10:30 资料个人空间短消息加为好友

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[font=黑体

关于21 CFR Part 11

什么是 21 CFR Part 11？
21 CFR Part 11 联邦法规21章第11款主要规定内容涉及电子记录和电子签名
适用范围
　　(a) 本条款的规则提供了标准，在此标准之下FDA将认为电子记录、电子签名、和在电子记录上的手签名是可信赖的、可靠的并且通常等同于纸制记录和在纸上的手写签名。
　　(b) 本条款适用于在FDA规则中阐明的在任何记录的要求下，以电子表格形式建立、修改、维护、归档、检索或传送的记录。本条款同样适用于在《联邦食品、药品和化妆品法案》和《公众健康服务法案》要求下的呈送给FDA的电子记录，即使该记录没有在FDA规则下明确识别。然而，本条款不适用于现在和已经以电子的手段传送的纸制记录。
　　(c) 一旦电子签名和与它相关的电子记录符合本条款的要求，FDA将会认为电子签名等同于完全手签名、缩写签名、和其他的FDA规则所求的一般签名。除非被从1997年8月20日起（包括该日）生效后的规则明确地排除在外。
　　(d) 依照本条款11.2，除非纸制记录有特殊的要求，符合本条款要求的电子记录可以代替纸制记录使用。
　　(e) 在本条款下维护计算机系统（包括硬件和软件）、控制权、和随附的文件应便于被FDA用到，和服从于FDA的监管。
履行
　(a) 需要维护，但不提交给FDA的记录，如果符合本条款的要求,人们可以使用全部或部分电子记录代替纸制记录或用电子签名代替传统签名。(b) 提交给FDA的电子记录，人们可以使用全部或部分电子记录代替纸制记录或电子签名代替传统签名（手签名）假如：
　　(1) 符合条款的要求
　　(2) 提交的文件或部分文件，作为FDA以电子形式接收的提交物的类型已经被编号为92S-0251公共摘要识别出来。这个摘要将明确地识别出，何种类型文件或部分文件在没有纸制记录和FDA接收单位(举例来说，特定的中心，办公室，部门、分支机构)时的电子形式提交物是可接受的。如果没有在公共摘要上明确出来，他们以电子形式提交给FDA接收单位的文件将不被认为是正式的；这种文件的书面形式将被认为是正式的但必须伴有电子记录。人们期望与未来的FDA接收单位就详细的（举例来说，传送的方法、媒体、文件格式和技术协议）怎样和是否进行电子的提交物进行协商。
定义
　　(a) 包含于法案201部分中术语的定义和翻译同样适用于那些在本条款中使用到的术语。
　　(b) 下列术语的定义同样适用于本条款
　　(1)法案是指联邦食品、药品、化妆品法案
　　(2)机构是指美国食品和药品管理局（FDA）
　　(3) 生物测定学是指一种基于个人的身体特征及重复行为（这些特征和行为对个人来说是唯一的和可以测量的）的测量来校验个人身份的方法。
　　(4)封闭的系统是指一种环境，在此环境中系统的登录是被那些对系统上电子记录的内容负责的人们所控制。
　　(5)数字签名是指一种基于发信方鉴别加密的方法，使用一套规则和一系列参数计算以使签名者的身份和数据的完整性能被校验。
　　(6)电子记录是指任何文本、图表、数据、声音、图示的或其他的以电子形式表现的信
　　息的混合，它的建立、修改、维护、归档、检索或分发是由计算机系统来完成的。
　　(7) 电子签名是指一种由一个人执行、采用或批准成为与其个人的手写签名具有相同的法律效力的计算机数据的任意符号或一系列符号的编译。
　　(8)手签名是指个人的手迹签名或合法的标志，以永久的形式书写真实意图所采纳的个人签名或合法标志。用书写及标志工具（例如一支钢笔或尖笔）的签字行为是被保存的。手写签名或合法的标志当约定俗成地适用于书面上，也可以适用于其它的获取名字及标志的设备。
　　(9)开放系统是指一种环境，在此环境中系统的登录不是被那些对系统上电子记录的内容负责的人所控制。
实际应用
实际应用常以符合FDA 21 CFR Part 11 方式表达。食品、医药制造行业多遵照此标准。只用遵照此标准，其厂商生产的产品才可以正常销往国外市场，并且遵照此标准而保留的数据才可以作为通过检验或者今后追溯的有效数据来源。现在很多大型自动化控制系统已经符合此标准规定。此法规确保了电子数据的有效性和可靠性。

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