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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总(四)

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浅淡注射器的压塞技术



在预灌封注射器的灌装生产过程中,压塞方式和注射器内空气残留量的大小绝非小事。而产品和胶塞类型也对压塞方式和注射器内空气残留量的大小有影响。此外,制药企业还不得不考虑空运方式、运输和储存过程中的温度变化以及预灌封注射器的终端灭菌。


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压塞方式
    常规的压塞方式是套管压塞。胶塞装入套管,套管伸入注射器后,用推杆把胶塞推出套筒。当推杆把胶塞推到位后,套管撤回。然后,推杆从注射器和和套管中退出来(见图1)。这种方法有两个主要特点:对胶塞具有较大的挤压,也会产生一定大小的空气残留量。对某些产品来说,需要减少或消除这一空气残留量。套管压塞方式存在非常明显的问题:密封线会变形,而且由于必须挤压而可能损坏胶塞。胶塞在穿越套管时也会产生很大的摩擦,还会增加颗粒产生的风险。但目前这种通过套管对胶塞产生很大挤压的压塞方式仍然在使用。
对于不允许有气泡的高粘度产品,基于上述问题的考虑,高宁格公司(Groninger)开发出一种无需使用套管的真空压塞方法(见图2)。对于不允许对胶塞产生挤压的场合(现代剂型中比较普遍采用涂层胶塞),或要求尽量减少空气残留量的情况下,采用真空压塞方式是一种理想的方法。传统的做法是将胶塞装入一个“蜂巢”中。“蜂巢”的底部是敞口的,放置在注射器上。对注射器抽真空,然后用一个推杆将胶塞向下推动很短的距离使之进入针筒内。给蜂巢加压,大气压力会推动胶塞向下移动,直至达到力学平衡。这些力包括:大气压力、胶塞与玻璃之间的摩擦力、残存气体的支撑力。现代高速生产线的上胶塞方式与振荡系统将胶塞放入的方式一样,只是不再需要“蜂巢”了。这降低了费用并增加了潜在供应商的数量。高宁格公司的系统采用一个可以调节的推杆辅助胶塞找到最佳位置(注射器内部和外部没有压差存在)。
    空气残留量
    仔细研究可以看到,理论上生产预灌封注射器时不可能做到无气泡,因为即使在最低的真空下也仍然会有一些空气分子留在注射器内。如果使用最佳的工艺条件,则可能会使气泡小到肉眼看不到的地步。残存气泡的大小主要取决于操作时注射器内的真空度和灌装液位。溶解的气体量是可以忽略的,举例来说,采用传统的真空压塞方式:在一支1ml (长)的注射器内灌装0.75ml的水性产品,并在 100mbar的压力下压塞,则会产生直径为 2mm 的气泡(基于1000mbar的压力)。 由于气体在产品中溶解,气泡的体积可以减少大约10%。
一般来说,低真空、小摩擦、高灌装液位、高气体溶解性以及推杆的使用都会使注射器内的残存气体空间缩小。 如此看来,似乎使用高真空的真空压塞方式(如1mbar或2mbar)就可以解决残留气泡问题,但问题远没有那么简单。因为压力降低同时会降低液体的沸点,这一点很重要。10mbar下水的沸点为9℃,产品沸腾是非常危险的,因为这会增加压塞装置被污染的机会,而且产品也可能会喷溅到注射器与胶塞的外缘。这表明低压下产品的沸点就是操作真空的限度,醇类产品的情况则更糟糕,一般来说注射器内的压力须明显高于产品的蒸汽压。
一些高粘度产品(如透明质酸)则允许更低的压力,这样最终残存的空气量也会缩小。上世纪90年代初已经可以做到无气泡处理了。在一些特殊的场合,如悬浮液或乳液的疫苗,他们在使用前需要进行混合,因为这些产品在储存过程中会出现分层现象,而气泡的存在有利于改善通过晃动产品而达到产品混合的效果。另外,保留一定的残存气体也有利于热灭菌、适应航空运输时的压力和温度变化。
灌装压塞后对产品进行热灭菌或者对产品进行航空运输时,要避免胶塞发生位移。热灭菌需要有气泡存在,即使蒸汽灭菌柜存在背压的情况下也是如此,当流体(=产品)热膨胀产生的力高于背压时,胶塞会产生位移。由于气泡具有可压缩性,而且会补偿产品所产生的膨胀力,灭菌柜中的背压足够将胶塞滞留在原来位置,因为注射器内部与外部的最大压差产生的力低于胶塞的挣脱力(通常为2N),将胶塞滞留在原位的气泡大小取决于温差、灌装量、膨胀系数、胶塞直径以及胶塞与玻璃之间的摩擦力,通过计算可以得出避免胶塞产生位移的气泡最小尺寸。
航空运输的影响是一个经常讨论的问题。飞机货运区的最低温度大约为 10℃,压力为700mbar以上。对温差引起体积变化的计算结果表明它远远低于需要考虑的程度,仅仅10℃的温差所产生的热膨胀不会引起胶塞位置的移动。而压差问题属于潜在风险,产品本身产生的力是可以忽略的,但是空气残留量会产生足够的力量导致胶塞产生位移。根据挣脱力和胶塞规格,空气热膨胀的临界值正好等于克服胶塞移动所需的力。直径小则产生的力也小,因此较粗的注射器或较低的挣脱力会增加胶塞产生位移的风险,建议留出较小的残留气体量,以减少胶塞可能的位移。使用诸如防止脱落的特殊装置可以阻止胶塞的移动。


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    胶塞种类
    标准胶塞是溴丁基或氯丁基的,一般用于没有特殊要求的常规场合。如果产品与胶塞存在反应或者在需要尽量减少游离硅油的情况下,就需要使用特殊的部分或全部PTFE涂层胶塞,甚至PTFE胶塞(特别是塑料注射器)。胶塞的选择非常重要,也极大地影响压塞方法的选择,选择胶塞时需要考虑以下几个因素:
■ 胶塞的价格;
■ 产品与胶塞之间的相互作用;
■ 减少游离硅油量(根据涂层的种类,可能会减少游离硅的数量并且会降低挤压效应);
■ 在压塞过程中会产生颗粒的风险;
■ 不损坏涂层或出现外观缺陷(“皱褶”)情况下,胶塞的可压缩性。
标准胶塞价格最低,但其稳定性不如PTFE。涂层胶塞接触面具有较少的游离硅。如果预灌封注射器必须减少游离硅油或者需改善阻隔条件时往往选择涂层胶塞。
套管压塞对胶塞可压缩性的要求很高。根据使用的胶塞和直径不同,体积压缩量在42%(0.5ml注射器)和29%(20ml注射器)之间。采用高宁格的真空压塞方法,该数值可降低很多,压缩量绝不超过胶塞在注射器内的压缩值,仅仅在9%(0.5ml注射器)与2%(20ml注射器)之间(见表1)。

    对压塞套管的优化有助于将这种风险降至最低。然而,如果留意的话,会很清楚地看到通过涂层的方式来改善降低滑动力并不影响压缩率。增加套管内径则会受限于压塞金属套管和注射器内壁之间的间隙以及保持处理蜂巢盒时所需要的稳定性。所以借此来降低压缩率的方法非常有限。对于 0.5ml注射器来说已经是最优化了,只有在更宽的系统中才可能达到15%。
另外,褶皱也是一个主要的问题。任何涂层胶塞的用户需要仔细评价是否可以接受外观缺陷或胶塞和产品之间阻隔效果的降低。
试验表明,涂层胶塞更脆一些,如果不仔细调节,胶塞在压入套管时便可能会损坏。高宁格真空压塞方式对胶塞的处理非常柔和,消除了胶塞破坏的风险。

    压塞方式的比较
    套管压塞:
■ 是一种广为人知的方法,用于将各种类型的胶塞或其他弹性密封塞压入到注射器;
■ 生产线的生成效率高;
■ 对于任何压缩性不好或具有敏感性表面的材料或涂层来说,需进行仔细评价。
    真空压塞:
■ 是一种先进的压塞方法,对胶塞或其他弹性材料密封塞压塞的不良影响小;
■ 不会或几乎不会影响到生产线的运行;
■ 灵活性很高,几乎可用于任何产品,任何形状/材料/涂层的胶塞。
    小结
对预灌封注射器进行压塞并不像看起来那么简单,需要系统性地考虑诸如直径、滑动力、涂层、胶塞配方和产品等因素。而对热灭菌和航空运输等终端处理,也都需要独特的最佳解决方案。高宁格公司在该领域拥有20多年的经验,有能力也非常愿意帮您选择最合适的设备,开发出适合您的最佳方案。


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[font=黑体

]玻璃预灌封注射器相关供应商评述及市场发展分析



    玻璃预灌封注射器近几年作为一种新的药品包装形式出现在中国市场。相比其他的包装形式(西林瓶和安瓿瓶),其明显的特点和优势使其被越来越多的制药企业、临床医生护士以及病人所接受。

    国际、国内的行业专家分析指出,目前临床上广泛使用的安瓿瓶、西林瓶,在医院内再次配药可能引起药品污染,切割安瓿瓶时,可能造成玻璃碎屑的污染及血管内壁的损伤(只是每例的程度不同);西林瓶橡胶活塞针刺橡胶也可造成污染等等。玻璃预灌封注射器的出现,使用药更加安全,更加及时,医护人员使用操作简单方便,药液使用率高(尤其高附加值的药品)。由于其结构的特殊性和使用材料的严格要求,避免了用药过程中的许多不安全的因素。并且随着使用玻璃材质的不断改良和提高,丁基橡胶质量的不断完善,该种产品的市场空间已经越来越大。

    全球第一支玻璃预灌封注射器1984年诞生于美国BD公司,当时主要是为急救时的用药及时开发使用的。目前世界上的年总产量达到接近20 亿支,BD公司生产14亿支,是目前世界市场该行业的领导者和主要标准的制定者。中国的第一支玻璃预灌封注射器2005年诞生于山东威高集团,现在年产量达到近1500万支,占有该行业中国市场大约1/3的市场份额。 

相关供应商分类介绍

    玻璃预灌封注射器生产商

    美国BD公司(主要产地BD法国公司)年生产玻璃预灌封注射器14亿支,约占目前世界市场的70%,为市场的领导者和行业标准的主要制定者之一。提供市场上需求的普通玻璃预灌封注射器、自毁型玻璃预灌封注射器、安全性玻璃预灌封注射器;半成品、成品全系列规格的玻璃预灌封注射器。制造设备分别采购德国B+S公司、德国AMBEG公司、德国SORTIMAT公司及意大利的EUROMATIC公司等等。

    德国MGLASS 公司(目前只生产半成品)年产1.5亿支。设备主要采购德国AMBEG公司和意大利的EUROMATIC公司,目前产品主要是半成品为主。2007年开始订购德国B+S公司的清洗、硅化、装巢等设备,估计成品于近年很快上市。

    德国SCHOTT公司(瑞士PHARMA VERTUM分公司生产)年产2.5 亿支。主要产品采购德国AMBEG 公司和德国B+S 公司。主要供应欧美市场,在国内已经申请到批文。

    德国BG公司,年产约1亿支。设备采购德国高宁格公司清洗硅化机,并与德国INOVA的自动化装巢、热封口和装袋设备相联线。在国内已经申请到批文并开始市场推广。

    意大利Nuova OMPI公司(目前只生产半成品),年产1 亿支。自行研发生产的立式切割成型、退火机,采购德国SORTIMAT的自动化针尖组装机。目前市场上主要是半成品。已经于2007年订购德国B+S的自动化清洗、硅化、装巢生产线,估计成品也很快上市。

    中国山东威高集团药用包装制品公司,分两批全线订购德国B+S公司、AMBEG公司、EUROMATIC 公司的最先进的设备,中国第一支玻璃预灌封注射器于2005年诞生于该公司。目前该产品已经占有中国市场大约1/3,今年有望拿到市场份额的一半。公司已经与欧美客户开始洽谈供货出口等事宜。

    中国山东药用玻璃股份有限公司,国有大型上市公司,于2006年募集资金,全线订购全线高速德国B+S清洗、硅化、装巢、热风口一体化自动化设备;5台多线AMBEG切割、成型立式一体;2台LOWINGER单纯卧式成型机;2台R+E公司插针机等设备。一期年产量有望达到1亿支,正在开始筹划二期项目的资金募集工作。

    中国山东民康药业有限公司,一期设备以自主研发为主,结合订购部分德国INOVA和低速R+E公司的设备。大部分产品已经拿到市场许可证,并开始筹划二期设备订购德国B+S公司的清洗、硅化、装巢、热风口机电一体化设备,是国内第一家开始二期投资该项目的企业,估计未来市场潜力将会很大。

    北京博美华光医药包装制品有限公司,2005年采购了德国AMBEG公司玻璃注射器立式切割成型机,半成品已经供应市场2年。

    玻璃预灌封注射器机械设备制造商

    德国B+S 公司主要生产高度精确性、连续性清洗硅化、装巢、热风口、装袋系列机电一体化机械设备。该种设备的美国(法国)BD 公司的唯一提供商;共提供给BD公司设备48台,德国 MGLASS 公司2台,德国SCHOTT公司(PHARM VETUM) 5 台, 意大利OMPI公司1台,中国山东威高集团1台,中国山东药用玻璃集团1台,中国山东民康药业有限公司1台等等。

    生产速度分别为12 000支/小时、18 000支/小时、24 000支/小时、36 000支/小时。采用最新开发的数字化硅化系统,使注射器的腔内硅化达到精度微量控制。研发成功并已经开始提供给欧美公司第二代自毁式玻璃预灌封注射器、第三代安全式玻璃预灌封注射器以及乳化硅油玻璃预灌封注射器(主要针对某些药品对硅油的高度敏感性而开发)。特殊要求的各种玻璃预灌封注射器;注射器的真空灌装、真空加塞机(主要针对高粘稠度的产品灌装而设计),是世界上研究开发最早、技术水平最高,并与BD公司合作最早、最深、合作面最广的设备制造商,也是世界上生产制造最多的设备制造商,拥有该领域90% 以上的专利,占有世界上该种设备份额的95%以上,是无可争议的市场领导者和许多标准的制定者。

    德国AMBEG公司(立式切割成型机)是玻璃安瓿瓶、玻璃西林瓶、玻璃注射器立式设备的发明者。其发明的第一台设备陈列于德国慕尼黑国家工业博物馆内,占有立式玻璃预灌封注射器切割、成型设备世界份额的80%以上。采用A/B双盘切割、成型在同一台设备的两个盘中进行,能够采用有梯阶和无梯阶的两种不同钨针处理注射器锥头的内腔成型过程。立式设备简洁稳定,操作方便,成型稳定性增高,占用空间明显减少。公司正在开展与BD公司、PHARMA VETUM 公司及MGLASS 公司联合研发高速激光切割成型机,该种技术的使用能大大减少切割过程中玻璃碎屑的产生,但是由于该技术还属于研发阶段,目前只限于德国本土使用。

    德国SORTIMAT 公司生产高速自动化针尖组装设备,是该种设备的美国(法国)BD 公司的主要提供商,该种设备的发明者,占有欧美市场份额的80% 以上。工作原理稳定性、精确性都大大提高,并且同台设备能够处理两种不同原理的插针过程,即锥头内腔有梯阶和无梯阶两种玻璃注射器,使设备的处理能力覆盖市场上两种大类的注射器。

    德国LOWINGER公司主要生产卧式切割、成型分体机,是传统性玻璃注射器的主要生产设备,经改良后也可生产预灌封式注射器。德国GRONINGER 公司主要生产清洗、硅化机,提供给BG公司两台该种设备。德国R+E 公司生产针尖组装设备,其基本原理是,在一个旋转工作台上设有许多组装工作站,不同需求的组装工艺过程就在这些不同的工作站上完成。德国INOVA 公司主要生产清洗、硅化、装巢机及后包装线。意大利EUROMATIC 公司主要生产磨砂、印刷、退火、自动化传输等,是该种设备BD公司的指定供应商。

    意大利KAHLE 公司(针尖组装设备),同类产品占有欧美市场份额的20%左右。其工作原理稳定性、精确性都大大提高,并且同台设备能够处理两种不同原理的插针过程,即锥头内腔有梯阶和无梯阶两种玻璃注射器,使设备的处理能力覆盖市场上两种大类的注射器。

    意大利OMPI公司主要生产立式切割、成型机,退火、插针机等。目前自行制造自己使用该种设备。

    中国山东威高集团药用包装制品公司已经研发并开始使用针尖组装机。目前只为自己使用,随着设备的不断改良和成熟,估计几年后可以供应市场的需求。

    中国山东民康药业有限公司,根据传统式玻璃注射器卧式机切割、成型机的原理改良成玻璃预灌封注射器切割、成型机,生产出部分产品,成型机取得专利;研发出立式玻管切管机,也已经申请了专利。估计两种设备很快在国内和国外上市。
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    玻璃拉管炉生产制造商

    玻璃拉管炉的主要生产商包括意大利 Olivotto 公司,主要用户在欧洲市场;日本NEG公司,主要用户在日本和部分亚洲市场;意大Kimble 公司,用户在欧美市场;德国肖特(Schott) 公司,自己生产自己使用。

   玻璃预灌封注射器灌装机生产厂家

    德国B+S公司在20多年前与BD公司联合研发推出了世界上第一台玻璃预灌封注射器灌装机,目前世界上的高速灌装机速度达到6万支/小时。2006年提供给华兰生物所的SFM5072速度达到36 000支/小时,是目前中国最快的玻璃预灌封注射器的灌装机,也是欧美和中国市场上的主要供货商之一。

    德国Inovo公司是市场上的主要供货商之一;德国高宁格公司也是市场上的主要供货商之一;德国Bosch 公司中国分公司于中国杭州分公司研发生产,不仅提供给中国的客户,也出口该产品到欧美市场,目前已有一定的生产规模;美国阿姆哈特公司,刚刚开始中国市场的推广。

    由于目前进口设备价格较高,中国北京、上海、广州的国内制药机械设备厂商初步研发出该种设备,估计几年后将成熟并很快占有一定的市场份额。

    塑料-橡胶的硬护套组装机生产商

    德国SORTIMAT公司是BD公司的主要设备生产商,也是欧美该类设备的主要生产者,共生产了20 余台该种组装机。法国STALMI公司,自行研发制造,本公司使用。德国WEST公司,自行研发制造,本公司使用。意大利好威特公司,联合研发、本公司使用。

    相关附件的生产商

    橡胶活塞和护套等橡胶制品的生产商在世界上主要有3家,他们是德国的WEST公司,意大利的好威特公司和法国的STALMI公司。由于模具的使用问题,目前德国WEST公司不能提供中国用户他们生产的产品,只有中国公司自己提供模具或者提供该模具的制造费用,才可为该公司专门提供。意大利好威特公司是世界上合同内、合同外该种产品的主要生产商,目前提供各种级别的橡胶活塞和软护套,组合式硬护套研发阶段已经结束,计划于本年底推向市场。法国STALMI公司能够提供软硬护套。

    盖纸的生产商主要是美国杜邦公司,它基本垄断该市场,由于该种透气纸透气不透菌的特殊技术要求,目前我国还没有研发成功,现在主要是进口。

    推杆、平托、巢托、巢盒的生产材料主要为聚丙烯、聚乙烯等材料,注塑生产。中国注塑机械设备已经达到国际水平。目前该种设备基本国产,可以达到要求。

    包装和生产企业专家的分析

    国际上玻璃预灌封注射系统包括预灌封注射器、预灌封卡式瓶、预灌封注射笔三大类。IMS Health 2006年市场统计指出,世界预灌封系统2006年达到销售额410亿美元(包括注射器、卡式瓶、注射笔),其中北美市场(美国、加拿大、墨西哥)占49%,以预灌封注射器为主,202亿美元;欧洲市场(德国、法国、英国、意大利、西班牙)占37%,以预灌封卡式瓶和注射笔为主,为150亿美元;亚洲10%市场份额为42亿美元,其中日本占亚洲份额的63%,为亚洲的市场领导者,中国属于正在出现的市场;余下其他市场(印度、巴西、土耳其)只有4%, 为16亿美元。世界上增长最快的市场是美国市场和其他市场。美国占有最强势生物技术市场的超过60%世界市场份额。目前中国的玻璃预灌封注射器每年用量在3500万~4000万支。

    根据调查分析,国内主要注射器生产商山东威高集团药用包装制品公司苗海生、李文政先生, 山东药用玻璃股份有限公司扈永刚、张军、刘爱萍先生,山东民康药业高延民、高菲先生等表示,随着全球及国内的医学工程、生物工程、基因工程制药的广泛发展,近几年的需求量会有明显增长,但是增长速度没有预计的快,增长速度也明显没有欧美市场快。

    上述公司已经开始参加欧美大型医用、药用包材产品展览会,并与许多欧美用户开始谈判出口事宜。分析同时指出,玻璃预灌封注射器作为药品的包材,其成本目前较高。通常药品的包装成本低于药品的市场价格的10%,新开发产品初期可接受包装成本10%~30%。随着药品包装材料要求的不断升级换代,玻璃预灌封注射器在欧美药品包材市场的需求逐年呈明显上升趋势。目前中国已经开始生产制造该种注射器及其相关大部分备件,制造成本进一步降低。我国已经自行研发并生产了安瓿瓶、西林瓶甲级料玻管的拉管机,华北药玻也将于本年度开发出生产卡式瓶甲级料玻管的拉管机。 山东药玻、华北药玻、北京玻璃仪器厂开始调研生产注射器的甲级料玻管的拉管的相关设备,估计几年后中国就能生产自己的玻璃预灌封注射器的甲级料玻管,这样注射器本身使用的原材料甲级料玻璃管成本也将大幅下降。预计注射器的市场价格也将呈逐年下降的趋势,大量药品使用该包装形式的空间将会越来越大。

    作为国内最早和主要的用户,河南华兰生物所的安康先生,北京科兴生物制药公司的张自强先生,天津华立达公司的孔晓清、薛皖先生等认为,由于生物工程制药是新兴的产业,国家近几年大力支持该产业的发展,该种注射器的用户每年都在增长,用量在成倍大比例上升,国内许多的生产该类产品的公司都正在加紧进行美国FDA 认证和欧盟cGMP的认证,做出口前的准备工作。政府对生物制药产业的关怀和财政的支持力度都很大,国家领导人胡锦涛、江泽民、朱镕基等多次到北京科兴公司、华北金坦公司、天津华立达公司、山东威高集团现场参观和指导工作,说明国家对该产业的重视。估计几年内用户会从目前的几十家发展到几百家,发展成为一个辉煌的包装产业。
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预灌封注射器在中国之路



    预灌封注射器在中国走到今天,又出现了新的局面,我们简单回忆一下它在中国走过的历程: 1980-1990年 进口高挡注射药品中出现在医院。 1990-2000年 半自动小规模预灌封注射器灌装机在几家药厂引进并投入使用。 2000年-至今 全国有60余家制药企业一百多台套设备在运行。(主要灌装设备品牌: Inova、B+S、Groninger、BOSCH) 现在,预灌封注射器在中国的市场正在逐渐壮大。 既然市场需求大了,我们作为医药包材企业应怎样尽快生产出符合要求的产品呢?现在给大家简单介绍一下玻璃预灌封注射器的生产工艺过程。

1. 拉管 我国已经拥有了几十台拉管炉,但只能供安瓶和西林瓶使用,玻璃预灌封注射器的材质及公差要求都很高,属于甲级料玻璃管,国内还没有一家供应商能生产。主要国际供货商,包括德国Schott公司、Kimble公司,日本的NEG公司和美国的威顿公司等。

2. 切管成型 要想做成玻璃注射器,就要将玻璃管切断,加高温通过模具烧压成型。主要有卧式成型及立式成型两大流派。 卧式:以德国Lowinger公司为代表,BD公司采用的是卧式切割+卧式成型,BG公司采用的是立式切割+卧式成型。 它有两大优点:切管与成型分开,由于切管产生的碎屑不会烧结在玻璃管上形成黑点;此方式,注射器成型底端为平面,注射药液能全部利用,而立式成型时底端会形成弧面,注射药液会有残留。在预灌封国际市场上,95%以上的注射器都是由卧式机生产出来的。 立式:以德国Ambeg 公司和意大利Ocmi公司为代表,优点是占地省,速度快。

3. 退火 为了消除由于玻璃高温成型所产生的应力而进行的热处理,原理和国产安瓶西林瓶退火一样,按温度曲线要求一般国产设备完全能满足工艺要求。

4. 针头组装 玻璃针筒加工好后还需要将注射用的钢针通过UV胶固定在注射器上,该设备目前全世界只有两个真正意义上的供货商:德国的R+E 公司和Sortimat公司,两家工厂都位于斯图加特,由于R+E 公司的产品比较成熟且性价比较高,目前国内和世界上大多数生产商使用的都是R+E的组装设备。

5. 清洗,硅化及针套组装 目前世界上的供货商也只有三家:B+S公司、Inova公司和Groninger公司,都拥有比较成熟的技术,这三家工厂位于德国斯瓦本附近,相距只有20分钟的车程。设备的常用生产速度分别有 6000/小时、12000/小时、18000/小时及 24000/小时。

6. 全自动包装 目前全世界只有德国Inova一家供货商,世界范围内已经销售20多台套。

7. 环氧乙烷灭菌 与塑料一次性注射器灭菌原理一样,国产灭菌柜完全能满足要求。 进口预灌封注射器包材供货商:目前只有美国的BD公司和德国的BG公司,但目前国内市场上还是以BD的产品为主。
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浅谈药品生产中电子监管码的实施方案



摘 要:介绍了药品电子监管码赋码系统在药品生产企业中几类生产线上的的应用与实施案例。
关键词:药品电子监管码;赋码自动线;软件功能
电子监管码是中国政府对产品实施电子监管而为每件产品赋予的标识。每件产品的电子监管码是唯一的,即“一件一码”,如同商品的身份证一样,电子监管码简称监管码。
生产企业通过电子监管码将产品的生产、质量等源头信息传输到监管网数据库中,流通企业则通过电子监管码进行进货检查验收并将进货信息传输到监管网数据库中,在销售时,销售企业将销售信息传输到监管网数据库中,这些数据信息可供消费者对产品进行真假与质量查询,也可供政府进行执法打假、质量追溯和产品召回管理,供企业了解市场供求情况、渠道销售情况和涉假信息。
南京白敬宇制药有限责任公司产品中属于基本药物的有23个品种31个规格。公司根据药品生产包装的实际情况,每条电子监管码赋码包装生产线可有多级包装工位,首先在一级包装工位,将打印好的一级监管码标签贴在包装的规定位置,也可以使用印制好一级监管码的包装材料包装产品,把包装完的一级包装产品送到一级包装工位,包装人员扫描一级监管码,数据采集进入赋码系统,系统判断无误通过显示屏幕显示正确,并自动记数。扫描下一个,当数量达到包装规范时,赋码系统自动从监管码库中提取可用二级监管码与之关联并自动打印条码标签,并在显示屏幕上提示包装人员粘贴标签完成二级包装,二级包装按照包装规范要求进入下一级包装过程,原理同上。包装层数达到包装规范后,完成装箱,赋码系统也完成最终包装的数据关联。
为实现药品的监管目的,需要对包装进行编码控制,并将监管码通过条码的形式标记在包装外面,可以通过扫描识读或肉眼识读。监管码依据监管部门制定的生产计划,在监控信息网络上申请核发,监管码与生产的产品相关。在生产前,通过数据接口将监管码导入赋码系统(即生产线监管码赋码系统),在生产包装过程中,赋码系统给每个产品的数层包装加以赋码,并通过扫描将不同层次包装的条码关系加以关联,储存在数据库中,系统根据事先设定的规则或人为决定的时间点,将监管码关联数据通过数据接口发送到监控信息网络系统,监管码被激活后可以在该产品进入流通或使用过程中进行查询、管理。
1 岗位划分
根据企业实际工作模式,将赋码系统的操作岗位划分为监管码申请岗、包材入库抽检岗、生产任务管理岗、生产线包装扫描岗、关联关系上传岗、出入库管理岗共6个岗位。
监管码申请岗位:企业从药监平台下载监管码时,登陆药监平台,为药品申请电子监管码,下载电子监管码文件,解密电子监管码文件,填写《数据申请确认单》,电子监管码文件导入赋码系统,导出印刷文件,填写《数码交付核对单》,将印刷文件发送至印刷厂。
包材入库抽检岗位:当印刷厂交付包材时,随机抽取若干份印刷厂交付的包材,用手持扫描枪采集该包材上的监管码,根据采集结果填写《产品抽样单》。
生产任务管理岗位:包装某批次的药品前,新建生产任务,审核生产任务。
生产线包装扫描岗位:包装某批次的药品时,启动生产线赋码系统相关设备,启动赋码系统执行端软件,包装药品。
关联关系上传岗位:某批次的药品包装结束后,结束生产任务,导出关联关系,上传关联关系,填写《数据导出、上传记录单》。
出入库管理岗位:做出库或入库时,根据出入库单使用手持终端采集药品包装上的监管码,导出手持终端采集的数据,上传入出库数据到药监平台。
2 硬件架构及方案
根据系统应用的不同,采用集中数据库管理,所有监管码存放在数据库服务器中。
   通过内部网络连接数据库服务器和各个车间的工控电脑,工控电脑需要配置串口卡和开关输出卡,串口卡连接每个工作站的扫描、显示、打印设备,开关输出卡连接并控制剔除设备。集中数据库管理能够同时对多个生产线进行配置和控制,数据集中处理,避免频繁的数据导入导出工作;能对多个生产车间数据进行同步关联,保持各监管码数据处理正确无误;有效的进行数据共享,提高数据查询的速度并简化日常处理事务的步骤;提高了数据的安全性和日常维护简易性,只要对服务器做磁盘阵列镜像处理即可实现实时数据备份,降低数据遭受硬件意外丢失的危险。
3 生产线运行概况
3.1 固体制剂车间
固体制剂车间包装规格有28个,分别采用二级码赋码手动方式,二级赋码半自动方式和三级赋码自动方式。
3.1.1 固体制剂车间电子监管码二级码赋码手动线
   (1)包装前,完成一级药监码标签的打印。(2)人工完成一级药监码标签贴标。人工完成药品装盒。(3)人工完成一级药监码标签的扫描、无效剔除。(4)一级药监码扫码满一箱,自动打印二级码。人工将二级药监码标签贴于大包指定位置,一、二级药监码赋码关联完成。
3.1.2 固体制剂车间电子监管码二级码赋码半自动线
其包装线模拟图如图3所示。(1)人工完成药品装盒。(2)打印贴标机打印一级码并自动贴在盒子上。(3)通过输送带和扫描装置对一级药监码标签进行扫描、无效剔除。(4)一级药监码扫码满一箱,自动打印二级码。人工将二级药监码标签贴于大包指定位置,一、二级药监码赋码关联完成。

图3 固体制剂车间电子监管码二级码赋码半自动线模拟图
3.1.3 固体制剂车间电子监管码三级码赋码自动线
其包装线模拟图如图4所示。(1)印刷厂在包装小盒上进行一级码的印刷。(2)通过小盒包装机把小瓶包装到小盒中。(3)通过输热收缩膜机对10个小盒进行收缩膜包装。(4)通过输送带和扫描装置对收缩膜包装好的10个小盒的一级药监码标签进行扫描、无效剔除。(5)扫描成功后,自动生成二级药监码,打印贴标机打印二级药监码并自动贴在盒子上。一、二级药监码赋码关联完成。(6)通过输送带和扫描装置对二级药监码标签进行扫描、无效剔除。(7)二级药监码扫码满一箱,自动打印三级码。人工将三级药监码标签贴于大包指定位置,二、三级药监码赋码关联完成。

图4 固体制剂车间电子监管码三级码赋码自动线模拟图
3.2综合制剂车间膏剂生产区
综合制剂车间膏剂生产区包装规格有1个,采用二级码赋码手动方式。其电子监管码二级码赋码手动线如图5所示。

3.3 综合制剂车间酊剂生产区
综合制剂车间酊剂生产区包装规格有2个,分别采用二级赋码半自动方式和三级赋码自动方式。
3.3.1 综合制剂车间酊剂生产区电子监管码二级码赋码手动线

3.3.2 综合制剂车间酊剂生产区电子监管码三级码赋码半自动线
其包装线模拟图如图7所示。(1)印刷厂在圆瓶标签上进行一级码的印刷。(2)通过监管码立式圆瓶贴标机把标签贴到圆瓶上。同时对一级药监码进行扫描、无效剔除。(3)扫码器成功扫描了10个一级药监码,自动生成二级药监码。(4)通过输热收缩膜机对10个一级药监码的圆瓶进行收缩膜包装。(5)打印贴标机打印二级药监码并自动贴在收缩膜包装上,一、二级药监码赋码关联完成。(6)通过输送带和扫描装置对二级药监码标签进行扫描、无效剔除。(7)二级药监码扫码满一箱,自动打印三级码。人工将三级药监码标签贴于大包指定位置,二、三级药监码赋码关联完成。
4 赋码系统软件功能
赋码系统软件功能包括系统后台管理、生产线赋码管理、数据导入/导出管理。
4.1系统后台管理
赋码系统后台管理主要是为系统正常进行赋码管理所必须的初始化资料,包括产品信息管理、包装规范管理、监管码管理等。
4.2 生产线赋码管理
生产线赋码管理主要控制监管码状态管理、生产任务管理、生产线赋码控制、监管条码打印控制、赋码异常处理、废码处理等。
4.3 数据导入/导出管理
4.3.1 原始监管码导入
系统提供原始监管码导入界面,可以将不同层级的监管码以文本或其他要求的格式导入赋码系统,储存在数据库当中供生产包装使用。
4.3.2 关联监管码数据导出
生产包装过程中,赋码系统将不同包装层级的监管码加以关联,关联好的数据根据事先确定的数据格式通过数据接口导出,并发送到监控信息网络系统;包装过程中被确定为废弃的监管码同样需要通过数据接口通过事先确定的规则发送到监控网络系统。
5 结语
以上所述,使我们在实施药品电子监管码工作中的一些做法和体会,以供大家交流。电子监管码在医药行业生产中的应用尚属新生事物,在使用中会遇到许多值得探讨的问题,我们将会结合实际,不断完善电子监管码实施工作,以进一步提高药品生产和管理的水平。
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大输液生产过程中进行在线检漏的必要性



由于大输液具有补充患者体液,保持患者体液平衡,同时是治疗药物的最好载体,所以大输液是临床使用最多、最常用的药物。2009年全国使用大输液约80亿瓶,预计2010年全国使用大输液将超过100亿瓶。

目前,我国和全世界一样,大输液有玻璃瓶装输液、塑料瓶装输液和非-PVC软袋装输液三种包装形式。我国自1984年制造出第一瓶塑料瓶装输液以来,经过25年的发展,到2009年末,玻璃瓶装输液、塑料瓶装输液和非-PVC软袋装输液的产量比例已经达到4:4:2。塑料瓶装输液产量达到或超过32亿瓶,非-PVC软袋装输液产量达到16亿袋。

塑料瓶装输液在制造时有少数塑料瓶存在瓶盖焊接不完全和局部瓶体超薄的问题;同样,非-PVC软袋装输液在制造时也有少数塑料袋存在瓶盖焊接不完全和周边焊接不均匀的问题,因此产生药液渗漏现象。
药液渗漏现象有滴漏和微漏两种,少数软塑输液发生滴漏时,操作人员可以目测发现并剔除。当少数软塑输液发生微漏时,操作人员不能目测发现,这种微漏现象是软塑输液包装容器上有5-10u的微小孔隙,在一般的压力下,软塑输液瓶(袋)中的药液不能明显滴漏出来,操作人员目测难以发现,但是这种微小孔隙可以通过空气,在寒暑交换,储存温度发生变化时,软塑输液的内部压力会发生变化,导致空气向外或向内流动,空气的流动可以携带细菌进入软塑输液容器内,导致药液染菌。大输液的有效期一般为2年,软塑输液要经过2个寒暑交换,染菌的药液在有效期内就会变为不合格。这种潜在的隐患可能导致对患者造成健康危害。甚至发展成为危机事件,直接威胁药厂的生存。

产生漏气不漏液现象的主要原因可能有:1、焊接时瓶口焊接部位有微小水滴;2、加热温度不均匀,局部温度过高或过低;3、焊接时瓶盖和瓶口不平行;4、瓶壁厚度不均匀,局部超薄;5、非-PVC软袋装输液周边焊接不均匀,有局部虚焊等等。

在正常偏好的生产状态下,软塑输液产生微漏的几率约占产量的0.05%-0.1%。由于此种微漏的产品不能人工目测检出,按每天生产20万瓶(袋)计算,每天将有100-200瓶(袋)的废品混入合格的产品中发到用户。这将是一个非常严重的质量隐患。因此,为了确保输液的产品质量,确保患者的用药安全,对软塑输液进行在线无破损检漏是非常必要的,也是必须的。

为了确保软塑输液产品的质量安全,中国大冢制药在引进我国第一条塑料瓶装生产线的同时就购买日本尼卡的高压电检漏机,随后,天安药业、四平巨能、广东大冢等厂也购买了日本尼卡的高压电检漏机。再后来,四平巨能、石家庄四药、山东威高、三精艾富西等厂购买了韩国的高压电检漏机。为了替代进口高压电检漏机,上海朗众精密机械有限公司推出了国产的高压电检漏机。其检漏速度由日本尼卡最初的4800瓶/小时提高到目前的12000瓶/小时。在自动化程度大幅度提高的同时,检出的质量达到或超过了进口高压电检漏机,而价格大大低于进口的同类机器。为国内大输液生产企业在大输液生产过程中进行在线检漏铺平了道路。
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制药企业应合理选购中小型颗粒包装机



    现今国内制药企业不计其数,中成药一般以颗粒剂或粉散剂居多。制药企业在选择包装机的时候应该从众多品牌中挑选适合自身药品的特点以及包装机的配置、功能等方面去考虑。挑选包装机是生产产量和包装质量的关键。
    包装机的种类很多,从不同功能去分,有很多种不同的划分方法。颗粒包装机和粉末包装机有真空或真空充气之分,常用腔式和外抽式二种机型。外抽式包装机具有真空包装及真空充气包装等几个功能,故又称多功能气调包装机。
    1、真空包装机:真空包装机均为腔式结构,由上、下室组成一个可以密封的真空工作室,食品包装袋袋口置于上、下封口装置之间,先将真空室抽真空;包装袋内同时真空,然后在真空状态下封口,以保证包装袋内获得高真空。常用机型有单室、双室、输送带式等,食品包装袋均水平接放,包装合液体物品或液体(如泡菜、清水笋、水果软罐头等)时液体容易外溢而不太适用。专业人士95年设计并获国家专利的液体真空包装机,其热封装置倾斜安装在真空室内,物品包装袋几乎成直立状按放,液体不会溢出。
    2、真空充气包装机:腔式真空包装机增设一套充气装置即成真空充气包装机,食品包装袋口套在充气嘴上,并置于上、下热封装置间,先将真空室抽真空;包装袋内同时真空,再将气体充人真空室内;包装袋内同时充气,然后封口,即成真空充气包装。但因充气时包装袋口是敞开时,包装袋内同真空室内压强基本相等,并且是负压,故充气效果不佳进口泵卡斯特红酒,巨气体利用率低。本人96年设计并获国家专利的真空充气包装机,在物品包装袋袋口处增设了密封装置,充气时包装袋先经密封,然后充气,提高了充气气体利用率,充气量可调。
    3、多功能气调包装机:气调包装机有普通封口包装、真空包装、真空充气包装几个功能,为外抽式(又称直抽式,抽管式等)包装机,没有真空工作室,将包装袋套在充气嘴上,并置于上、下密封装置和上、下热封装置之间,包装袋先经密封装置密封,然后直接使包装袋内真空或真空充气,然后充气嘴向后退去,最后热封装置工作封口。该种机型充气量任意可调,在封口长度范围内不受包装体积限制,包装效果直接可观,缺点是真空度相对腔式真空包装机为低,粉剂及合液体食品不适用。
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装盒机于制药工业中存在的问题及发展


    药品装盒是药品进入市场必不可少的过程,药用装盒机就是实现这一过程的机械,也是解脱手工装盒与提高包装效率的设备。本文从药用装盒机的基本概念入手,阐释了药用装盒机的发展,从国内药用装盒机发展中所需面对的几个问题、国内药用装盒机发展的可行性、药用装盒机发展的趋势三方面研究了装盒机的发展。
    大凡制剂类药品生产厂家均离不开药品装盒过程,药品装盒是药品进入市场的必不可少的过程,药用装盒机就是实现这一过程的机械,也是解脱手工装盒与提高包装效率的设备。虽然,国内装盒机已有30多年历史,但同其它制药装备相比,其发展相当缓慢,虽然这几年国内装盒机得到很大进步,但是实质性的推广应用与技术发展还不尽人意,形成此状况的原因有很多。因此,无论是装盒机制造商还是药厂使用者均应对此研究,去研究其的发展。
1装盒机在制药工业应用的概要
1.1国内外装盒机制造的进程
    应用于制药工业的装盒机是基于其它装盒机而发展起来的。最早装盒机的制造起源于20世纪50年代的欧洲。我国却是在20世纪60年代才有了装盒机的雏形,直到20世纪70年代上海牙膏厂引进瑞典Nordon公司装盒机开始,经上海轻工设计院的测绘设计与上海一化机厂制造,国内首台自动装盒机得以问世。也在同一时期,上海延安制药厂也仿制了适应药品包装的半自动装盒机。继后,通过时代变迁与改革开放,使国内装盒机有着翻天覆地的变化,装盒机也从当初20世纪80-90年代以上海一化机、北京双鹤、上海龙腾为代表的专业制造商,发展到现在以浙江圣雷、上海新顾德等30多家厂商能制造装盒机,当然还有其它非专业制造装盒机厂商约60多家;从当初其只适应软膏管状与板状形内包装物,发展到而今能适应软袋等软性内包物、抗生素瓶的多元化包装;从当初装盒速度为60盒/分,发展到而今装盒速度为300-400盒/分。
    国外装盒机成功较典型厂商有德国IWKA、瑞典Nordon、意大利CAM、美国Romaco的公司。现可看这些国外产商情况来看:(1)以2005年调查数据看,其价格较高,德国IWKA公司100系列产品价格约160万,瑞典Nordon公司速度130盒/分产品约140万,意大利CAM速度130盒/分产品约150万;(2)前几年国外机形是整机长而大,长度4m以上,只有意大利CAM公司的全自动装盒机机身较短,机长仅2.2m;(3)从近一年来看,国外装盒机变化较大,其装盒速度达到了500-600盒/分,如意大利CAM推出的高速CAMKO装盒机,其定位于医药或者糖膏的泡罩包装应用,每分钟一般可以完成600多个泡罩的装盒工作,其是一台连续动作机械驱动设备,在机器中央设计了一个滚筒,滚筒在垂直面内旋转,带动产品和纸盒推进器整体运行。
    可以说,中国装盒机的技术同国外同类产品先进水平相比,特别是同意大利、德国产品整整相差了10年,无论是在速度、制造精度、内包物的形式,还是控制方面均有所差距。但这几年由于国内控制技术的提高,使中国装盒机同国际先进水平的差距缩短了,特别是这几年装盒机的创新发展,也使其发生了质的变化。从国内近100家装盒机产商的数量来看,中国装盒机无疑是世界生产大国。笔者预估,到了2016年左右中国装盒机基本可达到国际先进水平,由于国内相关生产单位多,其“比学赶帮超”的势头远超过世界上任何一国家,其潜在能动性之大。
1.2国内装盒机的制药工业应用进程
    我国早期的药品装盒生产主要依赖于手工,随着生产发展和技术进步,特别是我国机制纸盒的推广,带动了装盒机的应用。最早应用国产装盒机或许是20世纪70年代末的生产软膏剂药厂。同样,在20世纪70年中期天津力生制药厂和上海信谊制药厂就曾经进口过意大利“意玛”公司生产的全自动装盒机,但由于当时我国包装材料的质量及药盒的加工制作等都达不到机器包装的要求,使得装盒机无法正常使用。当时代步入到20世纪80年代后,我国药品生产领域相关技术获得了飞速发展,机制纸盒的制作技术与质量有了明显的进步,装盒机开始在制药行业得到了应用,此时装盒机也改变了国外产品一统天下的局面。此外,除适用于软膏剂的装盒机外,泡罩板状类的国产装盒机开始应用是在20世纪90年,一些生产量大的制药企业相继开始采用国产装盒机来代替手工包装,国内一些相关的药机企业也在不断地研制生产出功能更加全面的装盒机,如浙江圣雷公司生产的膏药贴剂类装盒生产线。
2装盒机基本概念
2.1制药机械对装盒机的定义
   在即将发布的《制药机械术语》(GB/T15692)标准中,把装盒机械定义为:能完成开盒,插入使用说明书,对瓶子、泡罩板、软管等药品包装物装盒、封盒的机械。并将其被安排在药品包装物外包装机械(8.2)项中,同时在装盒机械组成中又罗列了说明书折叠机、多功能折纸机、连续式插舌装盒机、间歇式插舌装盒机、连续式浆糊粘贴装盒机与间歇式浆糊粘贴装盒机小项。
2.2装盒机在制药工业应用的特殊性
   装盒机在制药工业应用中有着其特殊性一面。按《药品GMP认证检查评定标准》4603条款规定:印有与标签内容相同的药品包装物,应按标签管理。也就是说,药品外包装盒的管理与标签等同。基于药品外包装盒的特殊性也延伸了应用在制药工业装盒机的特殊性。其特殊性:
(1)要插入药品说明书;
(2)纸盒宜随机打印生产日期、产品批号、有效期等(如特殊药品的监管码);
(3)装盒的计数统计(应符合《药品GMP认证检查评定标准》4703条款中计数发放要求);
(4)对内包装药品质量检查;
(5)能适应换批/次的要求。对其它用途装盒机而言这几个特殊点均不需全部达到。
2.3装盒机的形式与分类
2.3.1装盒机的形式
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