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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（五）

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发表于 2015-3-14 17:02 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大
3.1.1 新风机组说明
(1)温湿度控制：温度：送风管上温度信号控制表冷器和加热盘管电动双通阀的开度，将其控制在（15±1）℃；湿度：以送风管上湿度信号控制加湿器的加湿量，将其含湿量控制在55%±10%范围内。
(2)送风量控制：以设在送风管上的静压传感器发出的信号来控制变频器的运行(本新风机组其后带多台循环机组)。
(3)初效、中效过滤器均设压差报警：初效过滤器：终阻力△P1=120 Pa；中效过滤器：终阻力△P2=200 Pa。
3.1.2 验证的要求和方法
(1)在新风机组的PC验证时，应以用户要求(URS)和机组设计参数为基础设计验证参数条件，以夏季温度控制为例。1）验证要求：其设计验证的参数应为空调厂家和用户要求(URS)提供的最大空气焓值和使用厂房所在地区的年度最大空气焓值为温度控制参数。设计条件选择适当的外界空气焓值条件进行温度控制验证。如杭州地区可选择黄梅季节时进行温度控制验证的外界极限条件，在此条件下在PLC上进行温度控制的试验。2）接受标准：要求空调出风温度在规定的时间内达到设计要求。3）验证内容：在验证条件下进行PQ，以此检查PLC的编程程序的控制策略是否满足要求，执行机构(加热或制冷盘管能力)是否满足要求。
(2)湿度控制验证则要求在低温低湿的冬季进行加湿容量的验证。(新风机组不对其除湿功能进行要求，循环机组还需验证除湿能力)。1）验证要求：即在冬季低温低湿条件下进行。2）接受标准：在冬季低温低湿下在规定时间内新风机组加热到（15±1）℃后，出风湿度能达到55%±10%。3)验证内容：验证PLC的编程程序的加湿(除湿)控制策略是否满足要求，执行机构(加湿器或表冷器)是否满足要求。
(3)送风量控制验证。1)验证要求：在其后续各循环空调相继开启或关闭下进行验证。2)接受标准：在其后续各循环空调相继开启或关闭下出风口压力达到预设值。3)验证内容：验证PLC的编程程序的压力稳定控制策略是否满足要求，变频器及风机是否满足要求。
另对新风机组的PLC验证还应加上其报警功能和记录功能的验证，验证参数的警戒线、报警线、行动线的设置是否合理，记录是否合理。
3.2 工艺用水系统为例的PC验证
图2为某药厂注射用水(WFI) 自控系统P&ID图。


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2015-3-14 17:02
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 小中大
3.2.1 注射用水自动控制说明
温度控制可分为日常运行控制和消毒灭菌控制。
以日常的温度控制为例，如图2所示，换热器前后都安装有温度计，在日常温度控制中以换热器前温度计温度信号控制换热器上蒸汽阀门的开启和关闭，使得运行温度控制在80 ℃以上(温度设置在81～85 ℃间)。系统消毒灭菌时则温度控制在121 ℃以上，电导率控制以安装在换热器后的电导率探头为控制信号控制回水阀和排水阀的开启。如电导率高于1.1则关闭回水阀，打开排水阀。在系统排水30 s后，如电导率仍达不到要求则关阀水泵。总有机碳(TOC)的控制原则与电导率类似，流量控制以安装在换热器的出口处安装压力感应探头为控制信号来控制泵的变频器而实现流量的控制。
本系统温度控制的蒸汽阀和电导率回水阀和排水阀均为数字量控制，控制策略比较简单，PC验证其控制策略是否合理，加热器的加热能力是否满足要求，报警功能和记录功能的验证,验证参数的警戒线、报警线、行动线的设置是否合理，记录是否合理，对流量的控制为模拟量控制，其控制策略略复杂，验证时根据用户要求可在开启使用点的情况下检验其控编程控制策略和泵的容量是否满足要求。
3.2.2 高精度物理参数控制的验证
高精度物理参数的控制一般采用PID闭环控制，编程时对比例时间、积分时间和微分时间的取值直接关系其控制反应时间和精度，所以验证重点放在PID的取值是否合理及执行机构是否满足要求，新一代的PLC 一般都有PID参数自整定功能，有的还增加了PID调节控制面板，验证时可以很方便地通过自整定过程的波形图来判断其参数设置是否合理。
4 结语
  由于PLC作为设备或系统的一部分被安装在设备或系统上，通过数字量和模拟量的输入和输出实现控制，因此PC验证的实质在于由验证PC运行的程序及由程序控制各种执行器和功能设备实现各种工艺参数的控制的验证。验证时将用户要求(URS)和机组设计参数或工艺标准参数为基础设计验证参数条件，来判断其所编程的程序是否合理，所选的执行机构和设备是否满足要求。
上述所涉及的范围仅为PQ中PC的验证，本文简要介绍了PC验证的概念、范围和方法，希望能抛砖引玉，使更多的药厂和制药机械行业的人投入此方面的验证，关于PC系统本身的可靠性、容错性则不在此讨论。
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 小中大

无菌原料药的无菌工艺验证探讨



无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1    模拟介质的选择
无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：
(1)没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
2    无菌工艺验证的相关要求
2.1    验证前的准备
2.1.1    生产设施的设计和确认
生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或物料敞开之处的空气要有一定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人员感到舒适、能防止污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计和确认，其是验证成功的主要因素。
2.1.2    公用工程的确认
影响产品质量的公用工程(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。
2.1.3    设备和工艺确认
验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴露产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被灭菌过的物品由灭菌器到生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。
2.1.4    设备的清洗和灭菌
在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗彻底和灭菌成功。
设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的灭菌要通过灭菌验证，包括最冷点的确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D 值。
3    无菌工艺验证的组织保障
为了保证无菌工艺验证的顺利执行，成立无菌工艺验证执行小组，目的是：(1)为验证工作提供人、财、物支持；(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理；(3)批准验证方案和计划及验证报告；(4)分别负责各子小组的工作。
无菌工艺验证执行团队分组如表1所示。

表1 无菌工艺验证执行团队分组
序号
组别
序号
组别
1
验证流程实现组       
9
设备试压、泄漏测试及公用支持系统保证
2
现场环境、人员卫生检查组
10
摄像及现场记录组
3
设备灭菌效果确认保证组
11
设备清洗效果保证组
4
过滤器完整性检查组       
12
操作现场指导
5
各种物品包括培养基物料准备       
13
样品培养组
6
验证时间节点的控制       
14
洁净区内设施无菌性保证组
7
仪表准确性保证组       
15
后勤保障组
8
环境监控、现场取样       
16
安全保障组
要求：各组的检查情况均需要进行书面确认并将记录留档；各组及全体人员发现异常情况均需要及时上报；全体组长在验证期间全程值班。
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 小中大
4    无菌工艺验证的过程
无菌工艺验证的设计，应充分体现QbD（质量源于设计）的理念，尽可能地与工艺过程符合，最大限度地保证产品的质量。
4.1    标准操作规程的确认以及人员培训
标准操作规程（SOP）是指导操作人员进行某项操作的书面程序，是操作人员的操作标准，是生产操作成功的关键。标准操作规程应能对操作人员提供足够的指导以完成本项操作。
标准操作规程应由技术人员编写，部门主管审阅，质量保证部主管批准。将批准后的标准操作规程对操作人员进行培训，使之真正理解并能熟练掌握。标准操作规程的原件及培训记录存放在资料管理部门，操作现场存放的是复印件。验证前应确认每一项操作有标准可依，以免造成管理上的漏洞，且确认这项操作已被培训过，同时操作人员已能熟练掌握。
验证之前应对所有的操作人员和质量管理人员培训与验证有关的各项操作（可根据验证方案和SOP），以避免验证过程中有关人员不理解甚至不知道怎么做，保证验证的顺利实施。如果生产车间新增加或调换的无菌操作人员超过20％，应重新做无菌工艺验证，以保证无菌操作能顺利进行。
4.2    仪表校正
仪表校正应由有资格的人员或单位按照公司批准过的SOP来进行，并符合国家可追踪的标准。仪表的校正频率至少符合国家规定，并根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。由于使用没有经过校正的仪表，所得的数据无效。
4.3    工艺条件
无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备种类多、设备复杂、管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，根据各自的特点选择固体或液体模拟介质。虽然，已尽量地减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免地会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应有呼吸器或百级层流空气的保护，更好的是使用隔离器保护。验证时，应有模拟这些物料暴露的操作。
有些生产工艺中具有结晶的操作，这使得模拟过程有些困难，因为结晶过程中有相变产生，应该考虑这种变化是否会影响到微生物的生长。最好的办法是选择两种模拟介质，它们在结晶过程发生反应生成另一种模拟介质。选择这样的介质可能会有很大困难，简单起见，也可用同一种液体模拟介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作，模拟过程中也应有这样的操作。晶种可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀，有些结晶过程有降温过程，在模拟过程中不应降温，因为微生物在低温下不易生长。
干燥过程中的温度一般会抑制微生物生长，甚至将微生物杀死，在模拟过程中应保持室温，以免温度太高杀死细菌而使验证失败。也有用冷冻干燥除去湿分的，模拟冻干参数的选择也不应使细菌的生长受到抑制。
总之，在验证过程中尽量使工艺参数和实际情况一致，但是为了使微生物生长良好，允许选择的工艺参数和实际情况不一致，但是这些参数不应和生产工艺产生重大差别。无菌原料药的分装剂量一般较大，在这种情况下分装过程中应减慢分装速度，以增加产品暴露的可能，在最差状况进行操作。
在进行验证时，应根据生产过程中曾经出现的异常情况或者可以预想的可能的异常情况设置最差条件，以考察生产过程中出现此异常情况时产品的无菌性质是否会受到影响。
4.4    操作时限
在原料药的生产中，每一操作都应有操作时限来保证已灭菌的物品避免受到微生物的污染或产品降解。操作时限越长，产品受污染的几率越大。
在无菌工艺验证时，应将操作时限调整至最大，在最差状况下操作，如果这时验证结果可靠，那么在小于此时间下进行的操作当然也是可靠的。尤其是已灭菌物品由灭菌到使用时的保存时间更加重要。在验证时，应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间，这样的验证结果更具说服力。每一步操作都应延长甚至超过操作时限，这样会使得总的工艺时间很长，但是这样的验证结果更能保证正常生产时的无菌状态。
4.5    环境监测
在验证过程中环境的质量至关重要，应在恶劣的环境下进行操作，但是不能恶劣到使产品发生染菌的程度。一般采用增加操作人员数量的办法恶化环境。应对环境进行监测以评价验证过程，所有暴露产品的操作都应同时监测本区域的环境。环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物。
沉降菌和浮游菌用培养皿进行测试，培养基为营养琼脂或其他适宜的培养基。培养皿应放置在微生物监测史上情况最差的部位。在验证过程中应增加取样的频率，并且应在分装区域放有2个以上的取样培养皿连续暴露取样，暴露时间应为分装的全过程，但不宜超过4 h，否则营养琼脂变干而不能提供足够的营养使细菌不能长出。若工艺时间超出4 h，应重新放置一个新的培养皿进行监测。营养琼脂在使用前应做微生物生长促进试验，以保证营养琼脂对微生物生长的适应性。
方法如下：选择合适数量的营养琼脂培养基（此数量具有统计学意义），分别接种10-100 CFU的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、白色念珠菌（Candida albicans）、黑曲霉（Aspergillus niger）和环境中的检出菌。细菌分别置于（32.5±2.5） ℃的环境中培养不超过3天，真菌置于（22.5±2.5） ℃的环境中，分别培养不超过5天。接种的微生物生长良好。测试浮游菌可以用缝隙—琼脂撞击采样法、离心采样法、液体撞击采样法及膜过滤法。一般说来，浮游菌比沉降菌更能反映环境的质量。表面微生物的测试可用擦拭法或Rodac碟。擦拭法用于非规则表面的微生物测试，用擦拭法测表面微生物之前应先测回收率。影响回收率的因素很多，包括微生物的种类和数量，不同的操作人员进行测试会得到不同的回收率，主要原因是擦拭时用力的大小，每个测试操作人员有自己的回收率数值。测试回收率时，不要选择生命脆弱的微生物，因为这些微生物被擦拭时会死去，产生不可信的结果。用Rodac碟测试规则表面的微生物污染程度比较方便，但是这种测试会有营养物质残留在被测试的表面，应清洗干净，否则这是一个很大的污染。尘埃粒子尽可能使用在线监测，取样点数和取样量符合现行的法规的要求，监测的结果应能证明在产品暴露的关键区域空气质量达到了100级洁净区的空气质量标准。
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4.6    工艺过程的模拟和全培养
由于一般原料药生产工艺都经过结晶过程，其间会发生相变，因此无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际工艺来进行模拟。
从原材料配制起，以培养基作为模拟介质，经过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤几个步骤后，为了保证所用的介质是全部用于无菌检验，需要对多余的模拟介质采取措施进行全量培养，以保证所用介质的完整性。以后的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。为了考察各步骤的无菌状况，要在各个阶段进行取样，模拟生产过程中的取样，不要刻意地增加取样点。取样的样品也要进行培养，以达到全面培养的目的。为了保证取样的无菌性，对取样口进行灭菌，如果不能使用蒸汽灭菌，可以使用杀孢子剂灭菌，但在取样前要保证杀孢子剂残留没有抑菌性。
生产过程中可能有升温、降温过程，此时应注意模拟介质对温度的敏感性。可通过实验室考察。
4.7    样品培养
阴性对照：在验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有培养基的包装容器作为阴性对照。
阳性对照：验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有模拟介质的包装容器，1/3接种浓度为<100 CFU的5种标准菌株和环境的检出菌，接种后细菌在（32.5±2.5） ℃环境下培养48～72 h，霉菌和酵母菌在（22.5±2.5） ℃培养5天，接种包装容器中均有明显的所接种微生物的生长，以此作为阳性对照。
样品培养：将分装得到的产品在操作现场灌装培养基，然后密封，检查密封性。全部产品应在（22.5±2.5） ℃和（32.5±2.5） ℃分别培养7天，总培养14天，每天检查全部样品的微生物生长情况。若发现污染应注明批号、包装容器号，同时检查密封情况。若有破损注明原因。污染的样品应做微生物鉴别，鉴别到种。
5    结果评价及再验证
在制剂中填充低于5 000单元接受标准为0污染，但是在无菌原料药生产中，包装单位较大，得到的总分装容器数一般较小，这使得抽样测试和结果计算失去统计学意义，又因为生产批量是固定的，因此所有产品都应被培养，并且所有的阴性对照和阳性对照都必须合格。若阴性对照或阳性对照不合格，则无菌工艺验证失败需要重新做。若发现有一个容器长菌，就认为无菌生产工艺中有染菌的因素存在，应立即停产，调查产生污染的原因，采取措施后重新做验证。
新生产线在投产之前要做无菌工艺验证，验证通过后该生产线才能投入使用。正在运行的生产线应每年做2次无菌工艺验证，每个可能进入洁净区或与生产接触的人员每年至少参加一次无菌工艺验证。对于厂房经过大修、主要设备更换以及新建厂房等情况应进行至少连续3个周期的无菌工艺验证。如果是周期性的再验证，如果在该两次验证期间没有发生产品的染菌，可进行一个运行周期的验证就足够了；如果该验证通过，则证明该系统能够稳定地保持无菌性；如果该验证失败，应该详细地调查原因并消除隐患后，再重新进行至少连续3个周期的验证，只有所有验证全部通过，才能认为本无菌生产工艺是可靠的。
如果在两次验证期间发生过产品染菌情况，经过调查和细菌鉴别，确定染菌原因是由可以控制的因素造成，或染菌因素比较轻微，改正这些失误后可以继续进行生产；如果进行调查及细菌鉴别不能确认染菌原因，则应对无菌生产系统进行无菌工艺验证以确认哪些环节造成系统染菌，并对这期间生产的产品进行无菌风险的调查和评估。
6    验证报告
验证完成之后应起草一份验证报告，对以上内容做一个简要总结，主要包括以下内容：验证题目、验证目的、参加验证部门和人员、人员的培训、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、模拟过程中的中断、偏差及其调查、培养条件和最终结果，最终报告应由企业质量负责人批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后，企业的无菌原料药生产才能开始（或继续）进行。
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瞬间微生物检测技术与应用



无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1    模拟介质的选择
无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：
(1)没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
2    无菌工艺验证的相关要求
2.1    验证前的准备
2.1.1    生产设施的设计和确认
生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或物料敞开之处的空气要有一定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人员感到舒适、能防止污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计和确认，其是验证成功的主要因素。
2.1.2    公用工程的确认
影响产品质量的公用工程(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。
2.1.3    设备和工艺确认
验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴露产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被灭菌过的物品由灭菌器到生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。
2.1.4    设备的清洗和灭菌
在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗彻底和灭菌成功。
设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的灭菌要通过灭菌验证，包括最冷点的确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D 值。
3    无菌工艺验证的组织保障
为了保证无菌工艺验证的顺利执行，成立无菌工艺验证执行小组，目的是：(1)为验证工作提供人、财、物支持；(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理；(3)批准验证方案和计划及验证报告；(4)分别负责各子小组的工作。
无菌工艺验证执行团队分组如表1所示。

表1 无菌工艺验证执行团队分组
序号
组别
序号
组别
1
验证流程实现组       
9
设备试压、泄漏测试及公用支持系统保证
2
现场环境、人员卫生检查组
10
摄像及现场记录组
3
设备灭菌效果确认保证组
11
设备清洗效果保证组
4
过滤器完整性检查组       
12
操作现场指导
5
各种物品包括培养基物料准备       
13
样品培养组
6
验证时间节点的控制       
14
洁净区内设施无菌性保证组
7
仪表准确性保证组       
15
后勤保障组
8
环境监控、现场取样       
16
安全保障组
要求：各组的检查情况均需要进行书面确认并将记录留档；各组及全体人员发现异常情况均需要及时上报；全体组长在验证期间全程值班。
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4    无菌工艺验证的过程
无菌工艺验证的设计，应充分体现QbD（质量源于设计）的理念，尽可能地与工艺过程符合，最大限度地保证产品的质量。
4.1    标准操作规程的确认以及人员培训
标准操作规程（SOP）是指导操作人员进行某项操作的书面程序，是操作人员的操作标准，是生产操作成功的关键。标准操作规程应能对操作人员提供足够的指导以完成本项操作。
标准操作规程应由技术人员编写，部门主管审阅，质量保证部主管批准。将批准后的标准操作规程对操作人员进行培训，使之真正理解并能熟练掌握。标准操作规程的原件及培训记录存放在资料管理部门，操作现场存放的是复印件。验证前应确认每一项操作有标准可依，以免造成管理上的漏洞，且确认这项操作已被培训过，同时操作人员已能熟练掌握。
验证之前应对所有的操作人员和质量管理人员培训与验证有关的各项操作（可根据验证方案和SOP），以避免验证过程中有关人员不理解甚至不知道怎么做，保证验证的顺利实施。如果生产车间新增加或调换的无菌操作人员超过20％，应重新做无菌工艺验证，以保证无菌操作能顺利进行。
4.2    仪表校正
仪表校正应由有资格的人员或单位按照公司批准过的SOP来进行，并符合国家可追踪的标准。仪表的校正频率至少符合国家规定，并根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。由于使用没有经过校正的仪表，所得的数据无效。
4.3    工艺条件
无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备种类多、设备复杂、管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，根据各自的特点选择固体或液体模拟介质。虽然，已尽量地减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免地会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应有呼吸器或百级层流空气的保护，更好的是使用隔离器保护。验证时，应有模拟这些物料暴露的操作。
有些生产工艺中具有结晶的操作，这使得模拟过程有些困难，因为结晶过程中有相变产生，应该考虑这种变化是否会影响到微生物的生长。最好的办法是选择两种模拟介质，它们在结晶过程发生反应生成另一种模拟介质。选择这样的介质可能会有很大困难，简单起见，也可用同一种液体模拟介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作，模拟过程中也应有这样的操作。晶种可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀，有些结晶过程有降温过程，在模拟过程中不应降温，因为微生物在低温下不易生长。
干燥过程中的温度一般会抑制微生物生长，甚至将微生物杀死，在模拟过程中应保持室温，以免温度太高杀死细菌而使验证失败。也有用冷冻干燥除去湿分的，模拟冻干参数的选择也不应使细菌的生长受到抑制。
总之，在验证过程中尽量使工艺参数和实际情况一致，但是为了使微生物生长良好，允许选择的工艺参数和实际情况不一致，但是这些参数不应和生产工艺产生重大差别。无菌原料药的分装剂量一般较大，在这种情况下分装过程中应减慢分装速度，以增加产品暴露的可能，在最差状况进行操作。
在进行验证时，应根据生产过程中曾经出现的异常情况或者可以预想的可能的异常情况设置最差条件，以考察生产过程中出现此异常情况时产品的无菌性质是否会受到影响。
4.4    操作时限
在原料药的生产中，每一操作都应有操作时限来保证已灭菌的物品避免受到微生物的污染或产品降解。操作时限越长，产品受污染的几率越大。
在无菌工艺验证时，应将操作时限调整至最大，在最差状况下操作，如果这时验证结果可靠，那么在小于此时间下进行的操作当然也是可靠的。尤其是已灭菌物品由灭菌到使用时的保存时间更加重要。在验证时，应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间，这样的验证结果更具说服力。每一步操作都应延长甚至超过操作时限，这样会使得总的工艺时间很长，但是这样的验证结果更能保证正常生产时的无菌状态。
4.5    环境监测
在验证过程中环境的质量至关重要，应在恶劣的环境下进行操作，但是不能恶劣到使产品发生染菌的程度。一般采用增加操作人员数量的办法恶化环境。应对环境进行监测以评价验证过程，所有暴露产品的操作都应同时监测本区域的环境。环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物。
沉降菌和浮游菌用培养皿进行测试，培养基为营养琼脂或其他适宜的培养基。培养皿应放置在微生物监测史上情况最差的部位。在验证过程中应增加取样的频率，并且应在分装区域放有2个以上的取样培养皿连续暴露取样，暴露时间应为分装的全过程，但不宜超过4 h，否则营养琼脂变干而不能提供足够的营养使细菌不能长出。若工艺时间超出4 h，应重新放置一个新的培养皿进行监测。营养琼脂在使用前应做微生物生长促进试验，以保证营养琼脂对微生物生长的适应性。
方法如下：选择合适数量的营养琼脂培养基（此数量具有统计学意义），分别接种10-100 CFU的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、白色念珠菌（Candida albicans）、黑曲霉（Aspergillus niger）和环境中的检出菌。细菌分别置于（32.5±2.5） ℃的环境中培养不超过3天，真菌置于（22.5±2.5） ℃的环境中，分别培养不超过5天。接种的微生物生长良好。测试浮游菌可以用缝隙—琼脂撞击采样法、离心采样法、液体撞击采样法及膜过滤法。一般说来，浮游菌比沉降菌更能反映环境的质量。表面微生物的测试可用擦拭法或Rodac碟。擦拭法用于非规则表面的微生物测试，用擦拭法测表面微生物之前应先测回收率。影响回收率的因素很多，包括微生物的种类和数量，不同的操作人员进行测试会得到不同的回收率，主要原因是擦拭时用力的大小，每个测试操作人员有自己的回收率数值。测试回收率时，不要选择生命脆弱的微生物，因为这些微生物被擦拭时会死去，产生不可信的结果。用Rodac碟测试规则表面的微生物污染程度比较方便，但是这种测试会有营养物质残留在被测试的表面，应清洗干净，否则这是一个很大的污染。尘埃粒子尽可能使用在线监测，取样点数和取样量符合现行的法规的要求，监测的结果应能证明在产品暴露的关键区域空气质量达到了100级洁净区的空气质量标准。
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4.6    工艺过程的模拟和全培养
由于一般原料药生产工艺都经过结晶过程，其间会发生相变，因此无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际工艺来进行模拟。
从原材料配制起，以培养基作为模拟介质，经过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤几个步骤后，为了保证所用的介质是全部用于无菌检验，需要对多余的模拟介质采取措施进行全量培养，以保证所用介质的完整性。以后的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。为了考察各步骤的无菌状况，要在各个阶段进行取样，模拟生产过程中的取样，不要刻意地增加取样点。取样的样品也要进行培养，以达到全面培养的目的。为了保证取样的无菌性，对取样口进行灭菌，如果不能使用蒸汽灭菌，可以使用杀孢子剂灭菌，但在取样前要保证杀孢子剂残留没有抑菌性。
生产过程中可能有升温、降温过程，此时应注意模拟介质对温度的敏感性。可通过实验室考察。
4.7    样品培养
阴性对照：在验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有培养基的包装容器作为阴性对照。
阳性对照：验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有模拟介质的包装容器，1/3接种浓度为<100 CFU的5种标准菌株和环境的检出菌，接种后细菌在（32.5±2.5） ℃环境下培养48～72 h，霉菌和酵母菌在（22.5±2.5） ℃培养5天，接种包装容器中均有明显的所接种微生物的生长，以此作为阳性对照。
样品培养：将分装得到的产品在操作现场灌装培养基，然后密封，检查密封性。全部产品应在（22.5±2.5） ℃和（32.5±2.5） ℃分别培养7天，总培养14天，每天检查全部样品的微生物生长情况。若发现污染应注明批号、包装容器号，同时检查密封情况。若有破损注明原因。污染的样品应做微生物鉴别，鉴别到种。
5    结果评价及再验证
在制剂中填充低于5 000单元接受标准为0污染，但是在无菌原料药生产中，包装单位较大，得到的总分装容器数一般较小，这使得抽样测试和结果计算失去统计学意义，又因为生产批量是固定的，因此所有产品都应被培养，并且所有的阴性对照和阳性对照都必须合格。若阴性对照或阳性对照不合格，则无菌工艺验证失败需要重新做。若发现有一个容器长菌，就认为无菌生产工艺中有染菌的因素存在，应立即停产，调查产生污染的原因，采取措施后重新做验证。
新生产线在投产之前要做无菌工艺验证，验证通过后该生产线才能投入使用。正在运行的生产线应每年做2次无菌工艺验证，每个可能进入洁净区或与生产接触的人员每年至少参加一次无菌工艺验证。对于厂房经过大修、主要设备更换以及新建厂房等情况应进行至少连续3个周期的无菌工艺验证。如果是周期性的再验证，如果在该两次验证期间没有发生产品的染菌，可进行一个运行周期的验证就足够了；如果该验证通过，则证明该系统能够稳定地保持无菌性；如果该验证失败，应该详细地调查原因并消除隐患后，再重新进行至少连续3个周期的验证，只有所有验证全部通过，才能认为本无菌生产工艺是可靠的。
如果在两次验证期间发生过产品染菌情况，经过调查和细菌鉴别，确定染菌原因是由可以控制的因素造成，或染菌因素比较轻微，改正这些失误后可以继续进行生产；如果进行调查及细菌鉴别不能确认染菌原因，则应对无菌生产系统进行无菌工艺验证以确认哪些环节造成系统染菌，并对这期间生产的产品进行无菌风险的调查和评估。
6    验证报告
验证完成之后应起草一份验证报告，对以上内容做一个简要总结，主要包括以下内容：验证题目、验证目的、参加验证部门和人员、人员的培训、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、模拟过程中的中断、偏差及其调查、培养条件和最终结果，最终报告应由企业质量负责人批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后，企业的无菌原料药生产才能开始（或继续）进行。
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洁净区甲醛熏蒸效果验证



1.概述：将需要量的40%甲醛倒入加热装置内，打开送回风系统，关闭系统新风和排风，让气体扩散30min后，停止送回风系统。甲醛熏蒸消毒12小时后，25%氨水加入组合风柜中效箱内，打开送回风系统循环6小时，再打开新风及排风循环4小时，至洁净风将蒸汽置换干净。
2. 验证目的
检测甲醛熏蒸后对生产区域的空气灭菌效果，判断环境空气是否具备药品的生产条件，并确认甲醛熏蒸消毒周期及表面微生物的监测周期，特制定本方案进行验证。
3. 验证范围
验证我公司洁净厂房甲醛熏蒸的消毒效果及甲醛熏蒸灭菌后室内环境中的残留量。
6.验证内容：
6.1 验证所需文件的准备
洁净区空气消毒规程
人员进出万级洁净Ⅰ区的更衣规程
人员进出万级洁净Ⅱ区的更衣规程      
洁净区沉降菌监测规程               
洁净区表面微生物监测规程           
药品生产验证指南2003版
6.2生物指示剂挑战性试验
6.2.1生物指示剂：黑色枯草变种芽孢杆菌
6.2.2检测方法：取出塑料管内菌片，移至灭菌玻璃平皿内，在各车间选择洁净级别较高或根据工艺条件最易污染的房间将平皿分别置于远离送风处的地（台）面上进行甲醛熏蒸消毒，消毒完毕后按指示剂使用规程进行操作。
6.2.3评价标准：经48小时培养后，若培养液变浑浊，颜色由红变黄判为阳性，若培养液澄清，颜色不变为阳性，继续培养至七天，若仍无菌生长判为灭菌合格。
6.2.4检测结果记录见附表1。
6.3残留量测定
6.3.1取样方法：甲醛熏蒸消毒完毕后，在更衣室、灌装间及洁净走道，用约30L的塑料袋收集室内空气，将袋内空气用由吸收瓶、泵、气流计等组成的装置捕集至瓶内吸收液中（样本数应≥3）。
6.3.2监测方法：甲醛残留量检测操作规程。
6.3.3测试标准:残留物限度＜10-6
6.3.4测试结果见附表2。
6.4甲醛消毒周期及微生物监测周期的确认
6.4.1目的：确认洁净区空气甲醛熏蒸消毒的周期及微生物监测周期
6.4.2检测项目：
6.4.2.1沉降菌
a)检测方法：对间进行甲醛熏蒸消毒后，测试人员按洁净区沉降菌监测规程每天进入洁净区对洁净区洁净级别相对高或易污染的房间布培养皿进行监测。
b)标准：生产洁净室（区）经过甲醛熏蒸消毒后，室内的微生物检测项目应该达到不同洁净级别洁净区要求。
不同级别洁净区微生物最大允许量标准见下表：
洁净度级别      微生物最大允许数
     沉降菌CFU/（皿?0.5h）
100级      1
10000级      3
100000级      10
300000级      15
c)沉降菌房间及测试结果记录见附件。
6.4.2.2表面微生物：
a)检测方法：按洁净区表面微生物监测规程进行操作，对车间的设备表面、内部、墙壁、天棚、离送风口最远及离操作最近回风口旁等表面的一定面积用已灭菌的棉球擦拭，然后进行培养。通过培养情况考察生产环境并确定消毒周期
b)标准：见下表
合格标准
区域级别      采样位置
     设备、墙壁      地面
百级区      ＜3CFU/25cm2      ＜10CFU/25cm2
万级区      ＜5CFU/25cm2      ＜15CFU/25cm2
蒸后的甲醛残留测试
      空气甲醛残留测试 方法如下：l
（1） 取样方法及取样量
在各取样场所，用约30L的塑料袋收集室内空气，将袋内空气用吸收瓶、泵、气流计等组成的装置捕集至瓶内吸收液中（样本数应≧3）。
（2） 供试液的配制
取0.5%硼酸溶液20ml作为吸收液，用溶液吸收法，以1L/min的速度分别让各取样场所的空气通过10min，然后将吸收液移至25.0ml的容量瓶中，加水使成25.0ml，即得。
（3） 试验操作
A：取供试液2.0ml至带栓试管中，加5mol/L的NaOH溶液2.0ml及AHMT溶液2.0ml，轻摇数次混匀后，室温放置20min。然后加KIO4溶液2.0ml，摇2~5min至无气流生成为止；同时用水2.0ml同法制成对照液，在波长550nm附近测最大吸光度。
B：分别取甲醛标准液0、0.5、1.0、1.5、2.0ml，加水使成2.0ml，然后按A操作，测定吸光度，制出甲醛浓度（ug/ml）与吸光度的关系检量线。
  环境中的甲醛浓度（10-6）可由下式求出：
  甲醛浓度（10-6）=a*22.4/30.03*25*（373+t）/273V
式中   a------供试液中甲醛浓度，
    V-----采样气体量，L
    t-----采样时平均温度，℃
22．4-----1mol气体在0、1个大气压（101.325kPa）下的体积，L；
30．03----      甲醛相对分子质量；
  25-----供试液全量，ml。
（4） 试液准备
A：甲醛标准液
a甲醛稀释液：精取中国药典中规定“甲醛溶液”1ml,加水准确至200 ml作为甲醛稀释液.精取10ml至碘瓶内，确加入0.1mol/L碘液50ml，加1mol/L氢氧化锂溶液20ml。避光放置15min后，加15ml的10%硫酸，用硫代硫酸钠液（0.1mol/L）滴定。另用水10ml进行空白试验。
                                                            （Va-Vb）*1.5013
甲醛稀释液中的甲醛浓度（mg/ml）=------------------------------------
                                                                              10
式中Va------甲醛稀释液消耗0.1mol/L硫代硫酸钠液量，ml；
Vb------空白试验消耗0.1mol/L硫代硫酸钠液量，ml；
1.5013------1ml碘液（0.1mol/L）相对甲醛的量，mg；
10-------甲醛稀释液取样量，ml。
b：甲醛标准液：精取甲醛稀释液，加水准确稀释1000倍，即得。
B：AHMT溶液
取4-氨基-3-肼-5-巯基-1，2，4-三唑0.5g，加0.2mol/L盐酸100ml溶解，避光保存。需要说明的是，用甲醛消毒时也有不加高锰酸钾，而将甲醛直接放入空调器内送入房间及用氨水中和的方法。

使用甲醛消毒剂消毒的方法：常用36%至40%溶液，用于拦舍、用具、排泄物等的消毒，也可用作器械消毒和标本防腐。放置在密闭室内，每立方米容积用甲醛20毫升加等量水，在文火上加热既发生烟雾反应，密封消毒10小时即可。不适于喷雾消毒。
   福尔马林(甲醛溶液) 为含37％—40％甲醛的水溶液，并含有甲醇8％—15％作为稳定剂，以防止甲醛聚合。对细菌、病毒、霉菌、芽孢有强大的杀灭作用，可用于禽舍、器械、种蛋的消毒以及室内空气的熏蒸消毒，也可用作标本、疫苗的防腐剂。10％福尔马林溶液(含甲醛4％)用于一般消毒和器械消毒。禽舍熏蒸消毒，每立方米空间用甲醛溶液15毫升、高锰酸钾7.5克，加7.5毫升水，密闭熏蒸4—10小时。熏蒸消毒应杜绝明火；熏蒸的环境湿度不低于70％，温度高于20℃；熏蒸的物体应在密闭的条件下，且作用足够的时间；不得在带动物情况下采用喷雾消毒。
　　熏蒸时，使用的福尔马林毫升数与高锰酸钾克数之比为２：１，当反应结束时，如残渣是一些微湿的褐色粉末，则表明两种药品的比例较适宜；若残渣呈紫色，则表明高锰酸钾过量；若残渣太湿，则说明高锰酸钾不足。
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 小中大

浅谈制药设备GMP验证


GMP明确规定：药品生产企业对制药设备应进行产品和工艺验证。药厂新购进的设备未经过及未通过验证的不能投入使用，因此制药设备的验证是强制性的。GMP又对药品生产设备作了专门的规定，特别强调了对设备的验证，其中规定“设备更新时应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量；设备更新时应予以验证，确认对药品质量无影响时方能使用”。对药品生产企业而言，制药设备的安装、使用、维修都必须贯彻执行GMP的要求，且按GMP要求来检查、验证各项工作。本文就制药机械设备验证方面予以简述。

1验证的目的与依据
目的：药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品，其质量的优劣直接关系到药品的疗效，关系到人民的身体健康和生命安全，药品生产企业必须按照GMP组织生产，制药机械作为药品生产的必要设备，与药品的质量和安全有着密切的关系。如对某台设备进行验证，便是为了保证该设备符合GMP。
依据：要以GMP为依据。
2验证的适用范围
依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定，并确定本次设备验证是针对哪种规格型号的设备。
3设备验证的程序
3.1设备的概述
简述设备的基本原理，在生产使用的过程中实现的功能。
3.2设备基本情况
设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。
3.3确定验证项目小组
一般情况下，应由设备部部长为组长，成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员设备管理员组成。确定验证小组后，验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目，制定验证方案，确定验证内容，并组织实施。参加人员要分工明确，明确每一个人的工作职责。
3.4验证的内容
3.4.1预确认
设备的选型及论证材料是否齐全，符合要求。重点检查项目有：
（1）检查设备选型是否符合国家现行政策法规；是否符合GMP要求，并能保证药品生产质量；功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能；操作上是否安全、可靠、便于维修保养；是否具有在线检测、监控功能；对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置；对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。
（2）检查设备性能参数是否符合国家、行业或企业标准；性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势；结构设计是否合理，这里主要表现在：1）与药物接触的部位设计应平整、光滑、无棱角、凹槽，不粘、不积，易于清洗；2）润滑密封装置设计合理、安全，不会对药物造成污染；3）设备的外观设计应美观、简洁，易于操作、观察、检修。
（3）技术文件制定是否完整、是否符合国家标准，并能指导生产。这里所说的技术文件指的是技术图样、工艺资料、设计资格证明等文件。
（4）检查设备采购文件和相关的原材料及各类物资是否符合采购文件及质量要求。特别是与物料直接接触部位的材料，包括金属材料和非金属材料以及标准件、紧固件应符合GMP要求，必要时应出具材料质量保证书或化学分析报告。
（5）检查对压力容器的制造和焊接是否具有国家有关劳动部门认可的压力容器制造许可证。
（6）查看制造商质量检验部门是否依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件，对那些直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患是否采取质量否决制。1）对电气安全性能检查要出示设备的保护接地电路的连续性、绝缘电阻、耐压等测试报告； 2）对压力容器的制造质量要出具焊接X光无损探伤报告，液压和气压的密封试验报告；3）对直接接触药物的管壁零件，如水处理设备的管道、蒸馏水设备的蒸馏塔、筒体、管道等金属零部件要出具相关的酸洗钝化、电抛光报告。
3.4.2安装条件确认
（1）应有开箱验收记录；（2）设备购货合同；（3）设备使用说明书；（4）出厂合格证；（5）材质证明等随机技术文件；（6）检验仪器在设备使用前应经过校验，所有验证用的检验仪器应经校验；（7）关键仪表及备品备件要核对登记。
3.4.3安装确认
设备安装后要有充足的空间，方便操作；设备电气应有电流、电压过载保护装置；辅助设施要全部安装到位。重点检查项目：
（1）检查设备是否适应所安装的环境，并符合药品生产的要求。GMP规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别、温度和相对湿度要求、通风和除尘要求，
可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性，还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。
（2）检查辅助配套设施是否完备，能否支持设备的正常运行，相互之间的接口是否良好。
3.4.4人员培训
对操作人员进行培训与考核，同时建立人员培训档案。
3.4.5编制设备标准操作规程
编制《使用维护保养标准操作规程》、《清洁标准操作规程》。
3.4.6设备的运行确认
在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳，能否达到设备的出厂设计参数要求；查看设备制造商与用户协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，是否符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态，如物料的原始状态、设备的运转速度、物料进料量和成品出料速度、成品的质量评定规则等。
3.4.7确定设备运行状况及相应设备参数
按照药品的生产工艺要求对设备的使用参数进行确定，检查设备的运行是否正常，如各转动部件是否灵活，运行是否平稳，是否有异常的噪音等。
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