小中大0期的临床研究，主要见于肿瘤药物。
一个原因是，在公司开发化合物时，往往针对同一个靶点，得到同一个母核，但在不同位点用不同基团修饰，得到一系列化合物。不可能所有的化合物都去进行一系列临床开发，那样的话肯定是投入很大而产出未必能match自己的投入。临床前研究虽然能对筛选化合物有所帮助，但毕竟完全不能代替人体的临床研究。
另一个原因是，新药研发越来越难，投入越来越大，尤其是肿瘤领域，研发的成功率可能还要低些。这样，在研发时的一个策略就是，不断筛选、停止开发肯定/基本没有什么希望的药物，只把认为可能/很可能有效的药物投入下一期的临床研发。没有办法，整个药物研发的大头是在临床研发这一块，投入实在太大。
还有一个原因是，现在的化疗药物，越来越多的是靶向性的，总体上，其安全性高于细胞毒类药物。安全性也是一个开展0期的重要考虑。因为0期前，对于药物在人体的疗效知道的很少，所以对于参加0期研究的患者，很少能说可以提供什么疗效，如果已知安全性还有问题，那这样的化合物能否开展0期研究，恐怕需要仔细考虑。
0期的挑战，是如何在满足一定统计学要求的前提下，利用少的样本、短的时间，判断出药物是否值得继续开发。因为0期，对药物的临床疗效知道的很少（包括是否会有效，那个剂量可能有效），投入很多去做临床是不合适的。小样本，10+例，不可能套用传统的研究思路。
在0期时，往往会基于动物研究的结果，先设定要探索的剂量（可能会分几个剂量水平），每个剂量水平可能只有数个患者。这么少的患者，variance的相对影响会比较大，因此需要结合药物的作用机制和靶点，选择灵敏的、能反映药物作用机制（是否对人体也有这样的作用机制）的biomarker作为终点。
通常会选择相同的biomarker，但在两个不同的组织/细胞中进行检测，一个是肿瘤的活检组织（基本上一定会用，只要活检在临床上可行），一个是外周血单个核细胞（PBMCs，常用，但具体是否该用，还需结合药物的机制）。
PBMCs抽血即可得，可以在不同时间多次抽取和检测分析（但是又可能会引出一个重复测定值如何分析、包括如何处理variance的问题——来自同一个患者的不同时期的检测值，可能不是互相独立的，而是彼此相关的，因此不应象完全独立的数据那样处理——因为是来自同一个人的检测），治疗前，治疗后都多次测。
肿瘤活检会麻烦些，反复做不可行（相对于抽血，穿刺活检毕竟风险难度等都要大不少），所以一般可以的话，穿两次，一次是基线，一次是治疗后的某个时点，通常这个治疗后的时点是，从临床前研究得出的治疗后盖biomarker变化最显著的时点，这样可以使治疗前后的差异尽可能达到最大，能体现效果。
指标有了，可能要在两个水平定义患者对药物的应答：
1、单个患者的水平，治疗前后biomarker的变化达到什么程度（PBMCs和肿瘤组织要分别定义），为有response（一般PBMCs和肿瘤组织中一个满足定义，就可以视为有response）
2、在一个剂量水平上，所有接受治疗的患者（单臂研究），多少患者出现1描述的response，视为该剂量的研究药物有效？
前者在很大程度上来源于对该biomarker的前期研究和理解，而后者更多的是基于统计学（二项式变量）的Power、I类误差等的考虑
最后的结论，可能不外乎3个：
1、达到统计学要求，可以进行下一步开发；
2、有一定希望，但未满足统计学要求，可能是回去修改化合物（修饰），或者换用其他基团修饰的化合物（如果手上有系列化合物的话）再来进行0期研究
3、肯定没有效果，放弃同一系列的化合物，不再开发
......
============================================================
据我所知，现在biopsy很少有医院愿意做。在0期更是不可能完成的任务
