拉曼光谱

每次都想把自己学到的新的知识，发上来与大家共享，所以还是一样，共同学习，共同成长吧！

同一物质具有2种或2种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶型现象，一般包括同素异形体和同质多晶体。
一般用于药物晶型控制研究的分析方法主要如下：
1. X射线衍射法：可用于区别晶态和非晶态、鉴别晶体的种类、测定药物晶型结构以及测定晶胞参数。
2. 熔点测定：适用于不同晶型熔点差异较大化合物的鉴别，测定时应避免干燥、研磨对晶型的影响。
3. 热分析法：适合于溶剂化物（特别是水合物）的测定。但不能用于熔点太高或受热分解的药物。
4. 红外分光光度法及近红外分光光度法
5. 拉曼分光光度法：能够反映多晶型药物分子的结构信息；拉曼光谱的展宽小、分辨率高、峰形尖锐，可降低大分子辅料的干扰而实现对柜体物料制剂的直接分析。拉曼光谱对结构变化非常灵敏，细微的分子间作用力的改变也能在谱图中体现，能够应用于所有晶型的检测。
6. 显微镜法：初步判断药物多晶型现象的存在。
7. 固态核磁共振法：一般用于多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。
8. 引湿性实验：吸水等温线测定可用于确定多晶型药物特别是水合物的相对稳定区域。
9. 表观溶解度和特性溶出度试验：药物多晶型的表观溶解度及溶出速度的差异对其生物利用度有重要影响。测定各晶型在不同温度下的表观溶解度，并绘制出溶解度-温度曲线，可区分稳定晶型和不稳定晶型。特性溶出度是指在规定的测定条件下，单位面积固体药物的溶出度，以mg/(min·cm2)表示，常用于原料药物和辅料晶型特性的描述。建立适当的溶出度试验方法也是一种对药物制剂的晶型控制的分析手段之一。
10. 相对密度测定:相对密度、敲实相对密度、比表面积等的测定对了解晶型的特性有重要的意义。
上述分析手段在药物多晶型的晶型分析方面发挥各自重要的作用，单这些分析方法并不是孤立的，在实际工作中，经常综合使用、互相补充。如分析水合物，常用热重分析和差示扫描量热分析，同时需采用溶解度和特性溶出度试验以及X射线衍射法进行试验。

晶型的判断金标准就是XRPD，其他都是辅助手段。

个人不是专门做晶型研究的，所以有错误之处敬请谅解~~感兴趣的人可以去翻下杜冠华的晶型药物这本书。

1) 多晶型，严格意义上讲应该同一化合物的多种形态，可是在原料药中还是不多见的，常见的是化合物+不同的溶剂或是化合物+不同分子量的水。其实后面这些应该称为伪晶~~
2）晶型测试主要以XRPD为主，很多人都很好奇晶型是否可以准确定量，就目前来看暂时还没很常用的方法，很多文献讲晶型定量起始都是结合DSC甚至是熔点来计算，个人感觉准确度有待考量。一般XRPD仪器误差大于3%~5%。
3）由于严格意义上新晶型比较难找，（当然若是找到不同溶剂+化合物的新晶型，本身不是与原研药同一化合物，毒理研究要重做）所以现在还是以研究晶型的稳定性为主。
4）影响晶型稳定性的因素以水分，温度为主，而变温，变湿-XRPD就发挥其用途了。可以考察在不同温湿度条件下化合物的晶型变化。
5）DSC是晶型研究很好的辅助手段。结合热焓变化~
6）若是手边没有XRPD如何判断化合物是否为晶型，以前我们会使用显微镜观察，若是化合物呈五彩色，那就可能是晶型~~~具体原理未知，公司老大教的。
7）不同晶型下化合物的物理性质有时会差异比较大，主要可能为熔点以及溶解度，以后者影响为重，所以不同晶型在人体内的吸收利用率有时有差异。

楼主您好，最近遇到一个客户要我们出具Polymorphism declaration（多晶型声明），我们并没有做过晶型研究，也不知道药物是否存在多晶型，怎样判断一个原料药是否存在多晶型呢？

关于晶型方面的，2015版药典公布的“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”做了比较详细的介绍，如果真的按照指导原则，晶型的研究就非常的有难度了。
如何判断一个原料药是否存在多晶型，首先应该查阅相关文献，一般文献会有相关报道的。

9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则

1) 文献报道。这是查找确认多晶型问题的最重要手段。要不就只能大海捞针，这是很浪费时间的。
2）客户要求出具多晶型声明。那就需要有实验数据支持。
3）晶型有可能会随着结晶的方式（溶剂，操作，温度，搅拌速度）等多个因素改变而改变。没有实验没办法下结论。
4）另外应该确认客户为什么需要我们出具该声明。他一定是有预见或看到某些资料，很多都是涉及到晶型专利的问题，若他是这方面的考虑，那问他要晶型方面的资料即可。
5）若是涉及避晶型专利的问题，那就将样品外送测试即可，若一致就不能出货，若不一致或找不到专利晶型的目标峰，那就可以出货。
6）另外若实在没办法，可以基于现有的结晶方式，做一个类似耐用性的实验，告诉客户在你们的BPR操作下，可以稳定的获得某种晶型~~~~。
7）这方面可以咨询下国内晶型CRO方面的公司，如晶云。

仿制药晶型研究的指导原则

多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则.pdf(337.11k) 在线查看

不明白晶型的定量研究派什么用处