生物制药

这个“外购中间体”等同于“起始物料”吗？
我个人理解CDE的这个答疑并不适合楼主的情况，CDE的答复太笼统，应该以QbD以及QRM理论来指导，区分对待这个“中间体”，是“关键中间体”还是“非关键中间体”，控制要求的差别还是挺大的。

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首先同意版主的意见 对于中间体应当区分关键中间体和非关键中间体
CDE答复是针对于原料生产工艺的变更，是指将企业给予成本或其它客观原因将原来自己生产工艺中的中间体改为外购作为起始物料来提交变更申请 因此可以理解为起始物料

在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。

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选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。
这句话说起来简单而且也是理想化的选择，事实上难度是很大的，不是所有的工艺都能如此幸运地找到这样的起始原料，即使幸运地找到了这种起始原料，那么该原料药的工艺在现在这种市场情况下估计不会占什么优势

要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？
【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。
上述是官方的回答。像楼主所说的弄个假的生产工艺，说的比较直白，其实个人认为也是符合现实状态的一个做法（声明仅代表个人观点），一般来说中间体的化学合成路线报道较多，你可以想如果你是这家化工中间体的供货商，会选择怎样的合成路线和质控方法，然后自己起草一个或几个相对而言比较可信生产工艺，和厂家协商是否可以盖章确认，这样即使厂家确实顾虑自己工艺的保密性，也会比较容易接受，否则问题难有转机。同时自己对该起始物料一定要建立较为完成的质量控制标准（包括相应的方法学），确保最终产品的安全和质量可控。
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这个方法貌似可行，但是如果药监局要求审查原料供应商，出了问题就麻烦了。。。

请问SFDA或CDE有对关键起始原料进行定义吗？

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CTD格式申报资料撰写要求：3.2.S.2.3 物料控制——对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
化学药物原料药制备和结构确证研究的指导原则：（三）原料药制备研究的基本内容——2.1 起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。
其实CDE及指导原则并没有说明何种情况提需供详细的制备工艺，这就给审评员提供了一个很大的空间，同时也是一个很大的压力，为了逃避这种压力，就得利用这个空间——宁可错杀一千，不可放过一个！
对于真正做良心药、放心药的企业，以模凌两可的关键起始原料有没有提供详细制备工艺作为否决项，无疑是一道坎，为了跨越这道坎，我们挖空心思，绞尽脑汁，结果，要么放弃，要么被枪毙，要么铤而走险。当然，运气好的话，也许能碰到个友好的供应商，能积极与你合作，协助你产品申报成功。
不知道前辈们是如何跨越这道坎？据说去年到今年按CTD格式申报的原料药，有很多都是因为起始原料的问题而被压了下来。

举个例子：某原料合成小试，除精制步骤共6步，其中某一步污染较大，假设这一步是第三步，或对工人健康影响较大，或操作工程较麻烦，于是直接外购此中间体，而此中间体供应商也较多，直接购买的成本与自己合成的成本相差不大，所以不如外购此中间体，而此中间体又涉及成品母核，按CDE要求理解为关键中间体，供应商一不提供工艺，二无参考质量标准，是否按照前面前辈所提的方法，自己设计合成路线给供应商盖章？如何应对药监局领导的核查？

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工艺路线图的问题，就别指望供应商提供给你了。你自己写一个，他给你盖章就谢天谢地了。当初订料的时候，是否提供路线图也是选择供应商的关键因素。我找供应商的时候，就明确提出这个问题，你可以不提供，但我写好了你要给我盖章。总是能找到能盖章的供应商的。
至于关键中间体，质量标准肯定是自己做的，供应商不可能给你提供很详细的质量标准。关键中间体里面都有杂质控制这些内容，有的还牵涉到异构体杂质或光学杂质的检查，这些供应商更是不可能提供了。我买关键中间体，自己还要在实验室把中间体的合成再做一遍，把其中的主要杂质也合成出来，做全套结构确证的谱图，然后制定内控标准。
比如莫西沙星的侧链，是个有手性的侧链，那么这个侧链的内控标准中，肯定有一项是光学纯度的检查。如果要检查光学纯的，肯定要有光学异构体的对照品。要么去买，要么自己做。我就是自己做的。

这个方法貌似可行，但是如果药监局要求审查原料供应商，出了问题就麻烦了。。。

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起始原料的供应商是化工厂，不归药监局管，所以审查起来比较麻烦，估计短期内实行不了。还是BIAN BA！

CTD格式申报资料撰写要求：3.2.S.2.3 物料控制——对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
化学药物原料药制备和结构确证研究的指导原则：（三）原料药制备研究的基本内容——2.1 起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。
其实CDE及指导原则并没有说明何种情况提需供详细的制备工艺，这就给审评员提供了一个很大的空间，同时也是一个很大的压力，为了逃避这种压力，就得利用这个空间——宁可错杀一千，不可放过一个！
对于真正做良心药、放心药的企业，以模凌两可的关键起始原料有没有提供详细制备工艺作为否决项，无疑是一道坎，为了跨越这道坎，我们挖空心思，绞尽脑汁，结果，要么放弃，要么被枪毙，要么铤而走险。当然，运气好的话，也许能碰到个友好的供应商，能积极与你合作，协助你产品申报成功。
不知道前辈们是如何跨越这道坎？据说去年到今年按CTD格式申报的原料药，有很多都是因为起始原料的问题而被压了下来。
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真的吗？我们去年报了四个都还在那里拖着呢。问题是我们报的路线比较短，起始原料是我们自己厂内生产的，这样就不存在工艺未知的问题了。但是，最开始的原料确实是外购的，要一步步全部体现出来吗？