小中大Health Canada的问答
Q): What level ofdetail for submission purposes is required on the starting material of an APIprepared by chemical synthesis?
问：化学合成制备的原料药所提交的CTD资料中起始物料的信息到底要详细到什么程度呢？
A): It is acknowledged that ICH Q7A provides a definition for "APIStarting Material", which may be distinct from the concept of"starting material for synthesis" discussed in this Q&A document.These are considered complementary definitions, since Q7A defines the point atwhich GMP requirements apply to the synthetic process in some jurisdictions,while requirements for "starting material for synthesis" defines thestarting point in the synthetic process for an API which should be provided toHealth Canada to permit the evaluation of the safety and quality of the API. Inmany cases, the "starting material for synthesis" may precede the ICH"API Starting Material" by several steps in the synthetic process.The level of details required concerning reaction conditions and controls willincrease as synthetic steps get closer to the final API.
答：大家所公认的ICH Q7A提供了“原料药起始物料”的定义，这个可能要与本问答文件中所讨论的“合成的起始物料”的概念相区别。这可以被认为是补充定义，因为Q7A定义了某些监管机构所要求合成工艺中执行GMP管理的起点，然而，“合成的起始物料”的要求定义了为允许评价原料药的安全性和质量而提交给加拿大卫生部的原料药合成工艺的起点，在多数情况下，“合成的起始物料”在合成工艺中要领先于“原料药起始物料”好几个步骤，反应条件和控制的详细程度随着合成步骤与最终原料药越接近而变得更详细。
In general, the starting material forsynthesis in drug submissions should:
通常，在药物提交的合成的起始物料应：
be a synthetic precursor one or more synthetic steps prior to the final API intermediate,
是在最终原料药中间体前一步或多步合成步骤的合成前体；
be a well characterised, isolated and purified substance with structure fully elucidated,
是一个结构充分确证的良好特性的、分离的且纯化的物质；
have well defined specifications which include one or more specific identity tests, and tests and limits for potency, specified and unspecified impurities and total impurities.
具有明确的质量标准，包括一个或多个特定的鉴别试验、检测和含量限度，特定和非特定杂质以及总杂质。
Acids, bases, salts, esters and similarderivatives of the API, and the racemate of a single enantiomeric API are notconsidered final intermediates.
原料药的酸、碱、盐、酯及类似的衍生物，以及单一对映体原料药的消旋体不能作为最终的中间体。
The selection of a particular compound as thestarting material for synthesis and its specifications should be justified.
用作为合成的起始物料的特定化合物的选择及其质量标准应经过确认。
In order to assess the presence of allpotential impurities, including regioisomeric and stereoisomericimpurities, toxic impurities, residual solvents and residues of catalysts inthe starting material, a brief narrative description of the synthesis includingan outline leading to the starting material beginningwith simpler molecules with all the reagents, solvents, and intermediatesspecified and the flow chart of the synthesis should be provided. Potential forthe presence of adventitious agents, including viral and bacterial agents,residual proteins and TSE agents in the starting material selected should bediscussed.
为了评价起始物料中可能存在的包括几何异构体和立体异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂以及残留催化剂的杂质，应提供从更简单的分子至起始物料的包括反应图在内的合成简述，以及所有的试剂、溶剂和特定的中间体，合成的流程图。对所选择的起始物料中存在病毒和细菌、残留蛋白质和TSE等异物的可能性应进行讨论。
A more detailed description of the syntheticprocess should be provided for steps leading from the starting material to thefinal drug substance. The additional details should include quantities of rawmaterials, description of equipment, reaction conditions, in-process controls,percent yields, etc.
从起始物料至最终原料药的合成步骤应提供更为详细的合成工艺描述，应包括原料的用量、设备描述、反应条件、工艺控制和收率等。
编译如下：
问：化学合成制备的原料药所提交的CTD资料中起始物料的信息到底要详细到什么程度呢？
答：大家所公认的ICH Q7A提供了“原料药起始物料”的定义，这个可能要与本问答文件中所讨论的“合成的起始物料”的概念相区别。这可以被认为是补充定义，因为Q7A定义了某些监管机构所要求合成工艺中执行GMP管理的起点，然而，“合成的起始物料”的要求定义了为允许评价原料药的安全性和质量而提交给加拿大卫生部的原料药合成工艺的起点，在多数情况下，“合成的起始物料”在合成工艺中要领先于“原料药起始物料”好几个步骤，反应条件和控制的详细程度随着合成步骤与最终原料药越接近而变得更详细。
通常，在药物提交的合成的起始物料应：
是在最终原料药中间体前一步或多步合成步骤的合成前体；
是一个结构充分确证的良好特性的、分离的且纯化的物质；
具有明确的质量标准，包括一个或多个特定的鉴别试验、检测和含量限度，特定和非特定杂质以及总杂质。
原料药的酸、碱、盐、酯及类似的衍生物，以及单一对映体原料药的消旋体不能作为最终的中间体。
用作为合成的起始物料的特定化合物的选择及其质量标准应经过确认。
为了评价起始物料中可能存在的包括几何异构体和立体异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂以及残留催化剂的杂质，应提供从更简单的分子至起始物料的包括反应图在内的合成简述，以及所有的试剂、溶剂和特定的中间体，合成的流程图。对所选择的起始物料中存在病毒和细菌、残留蛋白质和TSE等异物的可能性应进行讨论。
从起始物料至最终原料药的合成步骤应提供更为详细的合成工艺描述，应包括原料的用量、设备描述、反应条件、工艺控制和收率等。
