【讨论帖】疫苗研发的新思路 - 经验共享

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标题:【讨论帖】疫苗研发的新思路

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发表于 2016-4-9 14:55 资料个人空间短消息加为好友

小中大

呵呵,讨论很激烈哦.
关于细胞回输,目前主要集中在DC疫苗上,当然临床应用于白血病,黑色素瘤等已经取得比较好的效果.
各位朋友提到的transfer记忆细胞的问题,不失为一种方法,也在一些文献中报道,当然这里主要目的还是研究疫苗的保护性机理.要是作为一种疫苗的话还需要考虑很多问题,个人认为.
1:T,B和DC(APC)细胞必须来自于个体本人,(或许脾细胞就是比较理想的细胞).体外刺激活化后后回输.(这里还牵涉到T,B记忆细胞的分选),另外相对与DC来说,机体T,B细胞的分化条件是非常复杂的,体外环境难以模拟体内的分化模式.
2,阈值的确定,这一点对于T细胞来说尤为重要,因为过量的活化的T细胞或者CTL细胞的产生可能造成的细胞因子风暴会对机体产生很强的免疫病理损伤.
3,记忆细胞相对来说是长寿的(尤其是TC),尽管记忆细胞的维持是否需要长期的抗原刺激还没有最终明确的答案,但是目前还是有越来越多的证据表明小剂量的抗原刺激(在体内则是FDC表面的IC)是记忆细胞维持所必须的.所以体外的记忆细胞回输不能保证他的长寿.
个人一家之见,觉得transfer记忆细胞的难度还是蛮大的.
DC回输或许在肿瘤疫苗和慢性病毒感染上可以推广,对于传染病的预防,相对注射或其他免疫途径,细胞抽取后回输的痛苦还是比较难以接受.

33号[使用道具]
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发表于 2016-4-9 14:56 资料个人空间短消息加为好友

小中大

其实，在我脑子里一直有这样一种很粗浅的想法。基本上无论是细菌性传染病或者是病毒型传染病，其治病机理多半为抗原在体内侵染正常细胞，进行繁殖，在繁殖过程中产生毒素或其他物质，抑或引起强免疫反应，造成机体损伤。
如果我们可以研制出一类疫苗，将人体正常细胞表面的蛋白结构保护起来，就好像给细胞穿上一件衣服一样。那么无论是来细菌或者是病毒，那么受侵染的可能性会大大降低，甚至达到百毒不清的地步。说白了，就是改变人体细胞表面抗原结合位点来达到免疫的目的。不知这样的研究是否太超前？哈哈，就当是提出的一种见解吧。

ritou1985[使用道具]
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发表于 2016-4-9 14:57 资料个人空间短消息加为好友

小中大

QUOTE:

原帖由 33号 于 2016-4-9 14:56 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '%s')
其实，在我脑子里一直有这样一种很粗浅的想法。基本上无论是细菌性传染病或者是病毒型传染病，其治病机理多半为抗原在体内侵染正常细胞，进行繁殖，在繁殖过程中产生毒素或其他物质，抑或引起强免疫反应，造成机体损伤。
如果我 ...

主意不错!
这就是这个讨论专题的目的,
具不同专业背景的战友肯定对疫苗有不同的看法,
来来来,充分发挥个人的想象力,
根据自己拥有的知识,提出一些不同的思路,想法和看法.
大家知道, 想法/思路对科学发展是非常重要的,
很多看起来似乎不可思议的想法也许就是一个绝妙的出路,
更也许就是一个新理论的雏形!
也非常欢迎和期待讨论对现有疫苗研究理论和技术的改进.
不同专业背景的战友阅览其他战友发的贴子肯定会有不同的理解,
也就肯定有不同的收获.
所以, 任何关于免疫/疫苗学的,有助于提高我们解决研究问题的,增加我们相关生物学知识的帖子, 都非常欢迎.

33号[使用道具]
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发表于 2016-4-9 14:58 资料个人空间短消息加为好友

小中大

可以看出大家的思想很活跃，不过我觉得有几个指导思想上的偏差可能需要纠正：
1、经典免疫学理论非“古典”免疫学理论，更非“过时”免疫学理论，不必硬要揪出个所谓新理论来代替。即便有新理论的出现，也只可能是在原有的理论基础上的修正和补充，例如危险信号理论。而alishang同学所说的transfer 记忆细胞的想法也并未跳出“经典”免疫学（如果非要说“经典”）的理论范畴，实际上从过去到未来，免疫学理论都会是一个不断完善的连续的体系。
2、关于Universal Vaccine的问题，这和讨论研制包治百病的灵丹妙药一样可笑。病毒的种类千差万别，病毒的致病机理机理千差万别，甚至不同的人种和发病群体也存在差异，那么对付病毒的方法必然不同。这也是科研和医学的魅力所在。当然在一定范围内某一种类的疫苗是有一定的通用性的，比如DNA疫苗或活载体疫苗，有时候变换一下抗原就可以做为另外一种疫苗使用。但是这毕竟是有限制的，因为病毒和免疫系统的相互作用实在是太复杂了，甚至不仅仅是抗原抗体或细胞杀伤这么简单，还有很多相互调控因素在起作用。
在我看来，今后的疫苗研究很可能会“真正”向基础研究倾斜（因为“注重基础研究”已经叫嚣很多年了，但又有多少研究机构这样做了呢？特别是在中国），人们越来越深刻地认识到我们对病毒、免疫系统的作用方式和相互关系知道的实在是太少了。Merk的Ad5为载体的HIV疫苗的失败就是一个例子：千辛万苦研制的疫苗不但不起保护，居然还对病毒感染有增强作用！这简直就是对广大科研工作者的迎头痛击，也是当头棒喝！“别轻易追求你不了解的女人”这在疫苗研制中同样适用。
当然疫苗的研制还是要继续，但是短期（起码十年内）不会有大的进展。主要还是在免疫类型、抗原选择改造、载体（包括基因佐剂）改进、免疫途径和策略以及动物模型方面做一些零打碎敲的工作。在这里值得一提的是动物模型：HIV疫苗的研制之所以如此艰难，其中一个重要原因就是缺少合适的动物模型，不管是免疫重建小鼠、Shiv短尾猴还是FIV－猫，这些模型不能很好地模拟HIV－人的实际情况，疫苗可以轻易控制病毒在这些模型中的复制传播，而一到临床阶段，则溃不成军。所以动物模型方面如果能有突破将是非常了不起的成就。
随着认识的深入，病毒和机体的关系越来越象哲学问题，处处充满了辩证的思想：HIV的感染导致免疫抑制，但是不正常的免疫激活所引起的细胞凋亡才是免疫抑制的主要原因；DC细胞是呈递病毒抗原引起免疫的主力军，但也是携带HIV，以接触方式感染T细胞的病毒库和病毒感染的定位系统；T细胞的活化是杀死感染细胞的最有效方法，但是活化的T细胞却更利于病毒的复制和传播...... 病毒和机体之间处处存在着平衡点，而未来的疫苗则应该着眼于大局，对整个网络系统进行全局考虑，以免疫系统调控者的角色在这个天平上进行砝码的加减。这应该是应该是一种广义上的疫苗，也许称之为免疫调控系统会更合适。这条路毫无疑问很难也很远，甚至现在根本看不到可能的目的地。但是如果不向这个方向前进，我们永远只能在诸如细胞免疫好还是体液免疫好这类观点之间左右乱窜，而最后一片茫然。

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发表于 2016-4-9 14:58 资料个人空间短消息加为好友

小中大

本人也非常赞成您的观点, 尤其是关于动物模型的创新和"对整个网络系统进行全局考虑，以免疫系统调控者的角色在这个天平上进行砝码的加减。这应该是应该是一种广义上的疫苗，也许称之为免疫调控系统会更合适。"这句话.
疫苗的研究至今,不能再是盲人摸象的模式了.
需要站在更高的位置来思考如何解决目前面临的棘手问题.
而对此,基础研究毫无疑问是最重要的, 正如"亮助"战友提到的HIV问题, 美国NIH也在前短时间对临床实验屡次失败的进行经验总结后,决定加强基础研究了.
所以,我国的疫苗研究也应该如此反思了.
我,包括几个战友的确希望能有一些理论的突破来开发出相关的Universal Vaccine,
在这里,请容许我稍稍解释下(呵呵,千万误会我的观点哦,,,,,),
我的理想状态的Universal Vaccine是针对单一疾病的,
比如,流感, 大家知道,流感疫苗每年都需要更新.因为,传统的流感疫苗无法抵抗来年的变异株. 如果能用流感保守抗原做疫苗,是不是可以达到这个目的呢? 比如,NP, M蛋白? 这个已经有许多研究报道了,但目前为止,效果仍然不尽人意.
所以,我想我们需要换个角度考虑问题了.

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发表于 2016-4-9 15:00 资料个人空间短消息加为好友

小中大

新理论的出现需要一定量的积累，我觉得现在新理论的出现已经有很多的实际研究基础，针对单一疾病的通用疫苗，我个人也十分希望能够在新理论的指导下建立。新理论必将出现，这个只是时间问题。我抱有很强力的信心。

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发表于 2016-4-9 15:00 资料个人空间短消息加为好友

小中大

共享1篇综述：
European Journal of Pharmaceutical Sciences
Opportunities and challenges in vaccine delivery.

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发表于 2016-4-9 15:01 资料个人空间短消息加为好友

小中大

Bull Acad Natl Med. 2008 Mar;192(3):511-8; discussion 518-9
New vaccination strategies
Pasteur put vaccination on an empiric and experimental basis during the 1880s, and vaccine development proceeded slowly until the second World War. During this period live vaccines against bacterial and viral diseases were developed by attenuation through passage in animals and killed microbes were inactivated without destroying their immunogenicity. Moreover, knowledge of bacterial toxins and polysaccharides permitted the development of new vaccines for several epidemic diseases. At the beginning of the third century of vaccination, classical methods are still providing new vaccines, but molecular biology and genetic engineering have begun to influence vaccine development. In addition, for the first time basic immunology is contributing to the domain of vaccinology. Thus, the current trends in vaccine development are as follows: reassortment of segmented genomes, attenuated strains recombined with genes from pathogens, vectors carrying foreign genes, replication-defective particles, DNA plasmids, and reverse vaccinology, among others. Also, new methods of vaccine delivery besides injection will be used and new adjuvants will be added to vaccines in order to stimulate specific responses . The future of vaccination is promising.

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发表于 2016-4-9 15:01 资料个人空间短消息加为好友

小中大

关于 universal vaccine, 第11届全球疫苗会议也有叙及。参看下面的文献：
IDrugs. 2008 Jul;11(7):471-4.
Vaccine Research--11th Annual Conference: cutaneous formulations, universal vaccinations and recently licensed vaccines.

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发表于 2016-4-9 15:02 资料个人空间短消息加为好友

小中大

如何设计和生产出与天然原体（成分）高度一致的抗原，进而有效刺激DC细胞应该是关键。

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