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标题:[讨论帖]一个好的分析试验员是怎么练成的

bananapeople[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:07 资料个人空间短消息加为好友

小中大

2、博观而约取,厚积而薄发
精湛的业务与娴熟的技能，不是一蹴而就的，它要靠用心积累，要靠勤勉采集。
它是日积月累，水滴石穿的过程，它是随风入夜，润物无声的渐进。博览业务书籍、涉猎各种业务论坛、收集各种经验技巧、记录实验中出现的问题和解决的方法、参入各种各样的业务讨论、思索论坛里和实验室中遇见的难题、承接棘手实验任务、独立思考形形色色的问题、查阅各式各样的资料、在网上下载收集有用资源、常与高人切磋技艺……,这些您都能做到了,到了一定时间，想不优秀都不成啊。

就说这些吧，困了，再看看大家的经验啰。

xueyouzhang[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:07 资料个人空间短消息加为好友

小中大

上面的楼主说了一个干燥失重和水分测定的区别.我觉得还没说完全。干燥失重是针对辅料、原料等的，而水分测定（烘干法）主要是针对中药、中成药的。它们的做法也有区别。干燥失重要求最后要恒重，即两次的差异在0.3mg以内，而水分测定要求最后两次的差异在5个mg以内就可以了。干燥的时间也有差异。水分测定明确规定了干燥5小时后再干燥1小时，而干燥失重只要干燥至恒重就可以了。

u234[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:08 资料个人空间短消息加为好友

小中大

响应版主号召，呵呵，说说自已的工作！
本人工作三年，在药厂研究所里做分析工作或者叫质量研究工作，参与了多个项目的质量研究和资料申报工作。有些收获，也有不少教训，说些自已的体会吧。
1、专业知识要扎实，不会就学，多请教。分析工作涉及到的知识很多很杂，全检一个样品要涉及到紫外、红外、显色、溶出、气相、液相、残渣、重金属等等，甚至无菌、微生物、异常毒性等你也要懂！所以你要做一个多面手，各方面知识要多学习。
2、工作要细心，要善于发现别人认为不是问题的问题，从中会收获很多！
我发过几个贴子：为何重金属加盐酸后要水浴而不是直接蒸干？为什么比旋度在药品标准里属于[性状]项？HPLC中完全分离指什么？等等，其中有些问题可能大家都习以为常了！
3、操作要规范，不必多说了，上面战友们都提到了！
4、思路要活跃，善于利用相关资料！尤其是新药研发过程中，已有标准的，你要把所有标准都找到，国内的、国外的、片剂的、胶囊的，所有关于这个品种的！找不到标准的，就要找相关类别的！所有这些东西比较研究，可以使自已的工作更有效率，少走很多弯路！
5、相关知识要熟悉！相对药品研发工作，一定要熟悉药品注册法规和国家相关政策，要多关注SFDA、ICH、审评中心、药典委员会等等，这些是指导工作的大原则，一定要遵守！否则会费力不讨好！

有事要处理了，先说这么多吧！
本人资历尚浅，个人观点，欢迎交流！

u234[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:08 资料个人空间短消息加为好友

小中大

还有，分析工作吗，第一还是要正确的做事，这就要求操作规范准确！其次，就是做正确的事，这就要求实验设计合理可行了！

药徒[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:09 资料个人空间短消息加为好友

小中大

学无所成，略懂一二，拿点小玩意来支持版主活动哈

俺就聊聊破坏试验吧，绝对原创哦

专属性试验总结
1，破坏试验目的：其一，考察药品在剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物；其二，对降解产物的专属性/方法专属性进行验证；

2，审评中心一般对破坏试验的程度在主峰下降20%左右比较满意，故试验中，应尽可能的破坏强烈些，如破坏过度，应摸索着往回调整破坏力度；

3，有关物质分析方法验证的可接受标准简介：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。--即药品的有关物质方法评价应重视分离度方法的评价，在分离度合适的情况下，比较检出杂质才有意义，一般实际破坏试验中某些破坏试验分离度可能达不到2.0，如大于药典HPLC分离度要求（大于1.5）也可接受；

4，破坏强度：一般以1M酸、1M碱、30%H2O2、100℃烘箱、LX4500过夜（约12h）进行酸碱氧化高温光照破坏试验；破坏强度并无硬性规定，可根据原料性质，来制定适宜强度，如氧氟沙星原料药，在光照中不稳定，则光照试验可缩短至4～8h即可；如某药结构式中含有醇羟基，很容易氧化，则可缩短氧化试验时间；如苯磺酰基为较为稳定结构，则可适当加大破坏力度；如破坏过度，则可缩短破坏时间或降低浓度，如将1M该成0.1M；

药徒[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:09 资料个人空间短消息加为好友

小中大

5，破坏强度：WHO- Stability testing：
Heat 60°C
Humidity 7 5% RH or greater
Acid 0.1N HCl
Base 0.1N NaOH
Oxidative 3% H2O2
Photolytic Metal halide, Hg Xe lamp, or UV-B/fluorescent

6，破坏结果：如在上述破坏强度下未能破坏出杂质，则无须进行更强破坏试验，需要从以下几个方面考虑：

A，此类药是否有文献报道专属性试验，其结果是否一致或接近；
B，若为粉末状破坏，可改为先制备成溶液形式（储备液），用储备液进行各破坏试验（一般药物溶液形式较固体形式不稳定）；
C，此方法专属性值得怀疑（此类药是否有其他方法检测有关物质？），可采用DAD检测器来判断破坏后是否有杂质存在于主峰或空白溶剂/空白辅料色谱峰位置，导致破坏后的杂质无法被检出；
如不存在上述ABC现象，则无须进行更强破坏试验，直接说明本品在该条件下稳定即可；

7，如无特殊要求，在制剂破坏试验中，需要同时进行空白溶剂、原料药、空白辅料、制剂破坏试验，来判断相互间是否干扰杂质的检测。如只申报制剂，研究时亦应同时对原料进行破坏试验，如某补充资料则明确指出：“由于未提供原料药自身杂质检测图谱及原料药破坏试验图谱，无法判定辅料峰是否干扰杂质的检测，请重新进行强降解试验，分别对原料药和片剂主成分适度破坏（降解约20%）的样品进行检查，同时考察物料平衡情况，以证明方法的可行性。”-这里所说的物料平衡情况，可理解为：采用归一化法进行含量计算，看各破坏条件下杂质和主峰的比例是否呈平衡关系，如主峰降解20%，那是否能检测出20%杂质；

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发表于 2011-11-18 15:09 资料个人空间短消息加为好友

小中大

8，破坏后的新降解杂质：如原料药，破坏后的杂质是否有可能出现的起始原料/副产物/中间体，欧洲和英国药典的原料药标准后面，大部分都附有可能产生的中间体和副产物的结构，如有杂质对照品则可在破坏试验同时进样杂质对照，采用相对保留时间来表征各有关物质的归属情况，说明某破坏条件下能检测出起始原料/副产物/中间体，增加方法专属性说服力。

9，破坏试验现象1：同样破坏条件下原料酸破坏无杂质，而制剂有杂质，可将制剂酸破坏亦做成无杂质，如制剂酸破坏13min有一杂质，可能是辅料中产生的杂质，因原料破坏条件一样，如果研究的话，则需要对各辅料进行破坏、排除、甚至更改处方，使辅料破坏后无杂质或在样品杂质区域内无干扰；

10，破坏试验现象2：同样破坏条件下原料氧化破坏有杂质，而制剂无杂质，可看处方中是否添加了抗氧剂的原因，如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；

11，破坏试验现象3：标准规定，柱效不低于2000，未破坏样品柱效能满足要求，而破坏后的样品有可能达不到要求，此问题可根据性能报告查看具体数据信息，破坏试验主要考察的是杂质与其他峰的分离度，如分离度均达到要求，柱效可不体现；

12，破坏试验现象4：原料药破坏试验时，样品不溶于酸、碱、H2O2，几乎没有破坏，但如果先用流动相/其他溶剂溶解原料药后，是会破坏的，这时可以先用流动相/其他溶剂溶解样品，然后分别向其中滴加少量酸、碱、氧化试剂，破坏至主峰正常面积的80～90％即可；

13，每种分析方法均具有一定的局限性，必要时可采用不同原理的分析方法间的互相补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的互相补充，HPLC不同检测器结果的互相补充等，详见“检查-有关物质解析”；

14，手性药物杂质研究详见“总结-手性药物试验解析”。

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发表于 2011-11-18 15:10 资料个人空间短消息加为好友

小中大

参考文献
1，CDE电子刊物：关于原料药有关物质检查方法建立的思考；
2，CDE电子刊物：复方制剂中有关物质的定性归属方法；
3，CDE电子刊物：有关物质分析方法验证的可接受标准简介；
4，CDE电子刊物：浅谈强制降解试验
5，化学药物杂质研究的技术指导原则；
6，药检所培训资料；
7，CP2005二部附录；
8，ICH质量研究部分。

紫烟[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:11 资料个人空间短消息加为好友

小中大

个人经验的总结，给新手提供的帮助才是巨大的，欢迎同时也鼓励各位战友发表高价值的原创文章，加分从优。

文章可简单也可复杂，需要有鲜明的观点，务求全面。一方面归拢自己的知识，一方面给他人以启示，相信你也会有所收获……

例如：什么样的结构可以采用非水溶液滴定法（冰醋酸-高氯酸体系）？
冰醋酸-高氯酸体系是非水溶液滴定法中最常见的滴定体系，是化学药品含量测定的首选方法。

1.可测定的物质

简单的说有机碱及其盐，按照碱性来说
较强的
弱碱性生物碱或者pKb在8～10范围内的有机碱。

一般的
1.脂肪族胺类伯>仲>叔；
2.芳香胺；
3.某些氨基酸。
芳香胺有吸电子取代基的时候（卤素、苯基、硝基等），其碱性将降低；炔氧基可使碱性稍微增加；一般烷基则无影响。

中等强度的
含氮杂环吡啶、哌啶、吖啶、喹啉、哌嗪、咪唑等。

较弱的
含氮杂环噻唑、恶唑

紫烟[使用道具]
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发表于 2011-11-18 15:11 资料个人空间短消息加为好友

小中大

2.测定方法
按照中国药典要求，一般消耗滴定液8ml，根据滴定度可计算出样品的量；
氢卤酸盐，一般加醋酸汞试液3～5ml，具体算法例如：本品350mg含有HCl约0.0008mol，CL-与Hg2+2比1参与反应形成难以解离的氯化汞，经计算约需要醋酸汞试液（0.5269mol/L）2.5ml，考虑到反应的完全性，加入醋酸汞试液5ml（1-3倍）以排除盐酸的影响。

3.突跃点
一般终点的受突跃点的影响分为指示剂-目视与电位滴定法
硫酸盐的突跃点不够明显（目视与电位滴定），磷酸盐目视时灵敏度也较差。一般情况以醋酐代替冰醋酸将使突跃更明显。但需要注意的是易酰化的不能加入较多的醋酐，如含伯胺、仲胺的结构。
常见指示剂
结晶紫，孔雀绿，α-萘酚苯甲醇，喹哪啶红、百里酚蓝、甲基红、甲基橙等

指示剂的选择（摘自我的另帖子）
cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/11766169_1.html')
3.1结晶紫指示液取结晶紫0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得。药典出现194次（约数，大概统计，下同）大部分的有机碱碱以冰醋酸作滴定介质，高氯酸为滴定剂滴定，结晶紫是最常用的指示剂，必须首先考虑。
结晶紫分子中的氮原子能键和多个质子而表现为多元碱。其接受第一个质子时，变色敏锐，从第二个质子开始，亲和力变弱，变色缓慢。
在滴定中，随着溶液酸度的增加，结晶紫由碱式体（紫色）转变为酸式体（黄色），对于不同强度的碱时，终点颜色变化不同。滴定较强的碱应一般蓝色或天蓝色为终点；滴定较弱的碱一般蓝绿或绿色为终点。需要以电位滴定法作确定重点的颜色。
3.2萘酚苯甲醇指示液取α-萘酚苯甲醇0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得。 9次
萘酚苯甲醇有两个相离很远的变色区，酸性范围为黄至绿色，碱性范围为蓝绿色。适用于在冰醋酸-四氯化碳、醋酐、乙腈中做滴定弱碱的指示剂。
3.3喹哪啶红指示液取喹哪啶红0.1g，加甲醇100ml使溶解，即得。变色范围ph1.4～3.2（无色-红）7次
在冰醋酸中其碱性较结晶紫为强，大多数胺及中等强度的碱在冰醋酸中滴定时，喹哪啶红是常用的指示剂。喹哪啶红是单色指示剂，终点颜色由红色至无色。
3.4二甲基黄指示液取二甲基黄0.1g，加乙醇100ml使溶解，即得。 3次
变色范围 ph2.9～4.0（红-黄）
二甲基黄，其酸式体为肉红色，碱式体为黄色。适用于做冰醋酸-醋酐中滴定碱的指示剂。
3.5甲基橙-二甲苯蓝FF混合指示液取甲基橙、二甲苯蓝FF各0.1g，加乙醇100ml使溶解，即得。 1次
二甲苯蓝FF又称二甲苯蓝。常用其与甲基橙的混合液（乙醇），含量各0.1%，在丙二醇、异丙醇及二氧六环混合液中用高氯酸滴定有机酸的碱金属盐。

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